Đặc điểm lâm sàng, các yếu tố liên quan của nấm da trên bệnh nhân dùng corticoid (tinea incognito) và hiệu quả điều trị bằng uống itraconazol

Nhưng chưa có một nghiên cứu cụ thể, có hệ thốngvề việc sử dụng itraconazol trong điều trị TI cũng như nghiên cứu về TI được công bố.. Tổng quan về bệnh nấm da do bôi corti

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nấm da là một bệnh tương đối phổ biến tại các nước trên thế giới, đặcbiệt hay gặp ở những nước nhiệt đới Nấm tồn tại ở khắp mọi nơi, khi gặpđiều kiện thuận lợi như thời tiết nóng, ẩm, sức đề kháng cơ thể giảm nấm sephát triển và gây bệnh Bệnh gặp ở mọi giới, mọi lứa tuổi, có thể gặp ở cảngười lớn và trẻ em

Trong số nhiều nguyên nhân làm cho bệnh nấm nông phát triển, thì tỉ lệnguyên nhân do dùng corticoid tại chỗ (hoặc kết hợp cả uống) kéo dài xuấthiện ngày càng nhiều và có xu hướng tăng cao

Tinea Incognito (TI) là thuật ngữ được dùng để chỉ tình trạng nhiễmnấm sau đó chẩn đoán sai và dùng corticoid kéo dài, làm thay đổi tình trạngnhiễm nấm Kể từ lần đầu tiên TI được Ive và Marks đề cập đến năm 1968 ,một số trường hợp đã được báo cáo trên các tạp chí tiếng Anh chuyên đề về

TI ,,,, Mặc dù nhiễm nấm điển hình trên hầu hết các bề mặt da ngoại trừ dađầu, lòng bàn tay, lòng bàn chân và móng, đó là tổn thương hình vành khuyêncó bờ hồng ban, ranh giới không rõ ràng Vì vậy, TI có thể bị nhầm lẫn vớicác bệnh da khác như u hạt vòng, lupus ban đỏ dạng đĩa, vảy phấn hồng,eczema, bệnh Lyme, hay các thương tổn da khác Đa số các sách hoặc các tạpchí đều khuyến cáo kiểm tra sự xuất hiện của nấm trong phòng thí nghiệmtrước khi đưa ra các biện pháp điều trị kháng nấm bởi vì chẩn đoán nấm trênlâm sàng nhiều khi có thể không chính xác Tuy nhiên, trong thực hành lâmsàng, điều này không hề dễ dàng vì áp lực thời gian, trang thiết bị không đủ,kinh nghiệm thiếu, vv , Việc chẩn đoán nhầm có thể dẫn đến việc điều trịvới corticoid không đúng và điều này đã làm cho tỉ lệ nhiễm TI ngày càngtăng cao, bệnh trở nên khó chẩn đoán và điều trị

Về điều trị, những loại thuốc kháng nấm dùng tại chỗ thường được chỉđịnh khi số lượng thương tổn ít, diện tích thương tổn nhỏ và ở vị trí dễ bôi Mộttrong những hạn chế của thuốc bôi trong bệnh TI là không bao trùm được hết cácdát hay các thương tổn rộng, ở vị trí khó tiếp cận Đó cũng chính là nguyên nhânkhiến cho bệnh TI dễ tái phát hơn khi chỉ dùng điều trị tại chỗ Ngược lại, cácloại thuốc kháng nấm đường toàn thân có chỉ định rộng rãi cho hầu hết cáctrường hợp bệnh, cho đáp ứng điều trị tốt hơn, tỷ lệ tái phát thấp hơn

Tại Việt Nam, itraconazol đã được đưa vào sử dụng để điều trị bệnh nấmtrong nhiều năm gần đây Nhưng chưa có một nghiên cứu cụ thể, có hệ thốngvề việc sử dụng itraconazol trong điều trị TI cũng như nghiên cứu về TI được

công bố Chính vì thế chúng tôi tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, các

yếu tố liên quan của nấm da trên bệnh nhân dùng corticoid (Tinea

Incognito) và hiệu quả điều trị bằng uống itraconazol” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nấm da trên bệnh nhân dùng corticoid (Tinea Incognito-TI) tại Bệnh viện Da liễu Trung ương.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị TI bằng uống itraconazol.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Khái niệm về nấm da được biết đến lần đầu tiên bởi SchÖnlein (1839)khi phát hiện thấy sợi nấm gây bệnh trên da người dưới kính hiển vi quanghọc Nấm da là loại nấm ký sinh, đa số các loài nấm là hiếu khí (aerobic) Tếbào nấm có nhân điển hình và có màng bảo vệ dày chủ yếu bằng Chitin Nấmkhông có diệp lục tố Phương thức sinh sản của nấm có thể là hữu tính hoặc

vô tính Đối với nấm bậc cao (như đa số nấm da) phần quan trọng của nấm lànhững tế bào dính sát nhau tạo thành vách ngăn và hình thành sợi nấm xuyênngầm trong giá thể (cơ chất) gọi là thân nấm dinh dưỡng; phần nhô lên khỏigiá thể là cơ quan sinh bào tử của nấm (thân nấm phát triển - thể quả) [22],[23],[24]

1.1.1.2 Đặc điểm cấu tạo hình thái và sinh lý học của nấm da

 Đặc điểm cấu tạo về hình thái học

Một số loại nấm có cấu tạo đơn bào (nấm men), nhưng phần đông cácchủng nấm có cấu tạo đa bào (nấm sợi) (xem hình 1.1 và 1.2.) Nấm dạng sợicó những vách ngăn chia bào tương thành từng ngăn hay đốt Cũng có loạinấm có sợi nhưng không chia đốt; trong mỗi ngăn có một hoặc nhiều nhân Tếbào nấm có kích thước từ một vài mcm đến hàng trăm mcm tuỳ thuộc vàochủng nấm hoặc môi trường thay đổi khác nhau Phần lớn các chủng nấm khiđược nuôi cấy se phát triển thành những quần thể nấm - hay khuẩn lạc (hoặccòn gọi là khóm nấm)

Hình 1.1: Tế bào nấm men [23]

Hình 1.2: Tế bào nấm sợi [23]

(A: Sợi nấm đặc; B:Sợi nấm có vách ngăn; C: Vách ngăn)

Đặc điểm nổi bật của tế bào nấm là có vỏ (thành) tế bào rất dày, tiếp đếnlà màng nguyên sinh chất, bào tương hay nguyên sinh chất, nhân và còn có

mạng lưới nội chất, các kho dự trữ, ty thể và một số yếu tố khác [22],[23].

- Vỏ tế bào nấm là màng bảo vệ dày và rất chắc, được cấu tạo chủ yếubằng Chitin (bản chất là polysaccharid được cấu tạo từ các phân tử N.acetyl -glucosamine nhờ các liên kết β - osid) hoặc Glucan (chất trùng hợp mạchnhánh của Glucopyranoza) [22],[23],[28] Các enzyme ở người không có khảnăng thuỷ phân các liên kết này Vì vậy mỗi khi nấm xâm nhập và gây bệnh,chúng se gây rất nhiều khó khăn trong quá trình thực bào ở cơ thể vật chủ

- Nhân: Nhân của tế bào nấm là nhân điển hình gồm có màng nhân, bêntrong là chất dịch nhân có chứa hạch nhân Số lượng là một nhân (với nấm men),hoặc có nhiều nhân (nấm sợi) Nhân của tế bào nấm đã được tổ chức thànhnhiễm sắc thể điển hình (số lượng tuỳ từng loài nấm) và có quá trình phân bàonguyên nhiễm (mitosis) giống như ở các sinh vật bậc cao khác [23],[28]

 Đặc điểm sinh lý học của nấm da

- Dinh dưỡng của nấm: Nấm không có chất diệp lục nên thuộc loại sinhvật dị dưỡng hoá năng hữu cơ Chúng chỉ có khả năng thu nhận năng lượngnhờ quá trình oxy hoá hiếu khí hoặc lên men kỵ khí các chất hữu cơ ngoại bào.Người ta gọi đó là kiểu dinh dưỡng cacbon dị dưỡng (heterotroph), có thể dướihình thức hoại sinh hay ký sinh hoặc cả hai Nấm da lấy các chất dinh dưỡng từmôi trường xung quanh do cơ thể vật chủ tổng hợp được, bao gồm các nguồnthức ăn cacbon, nitơ (đặc biệt nitơ hữu cơ: protein, các loại pepton), cácnguyên tố khoáng và chất sinh trưởng khác Đa số các chủng nấm là hiếu khí,

vì vậy chúng phát triển mạnh ở môi trường có nhiều oxy [22],[23],[28].

- Nhiệt độ và độ ẩm thích hợp rất cần thiết cho sự phát triển của cácloài nấm Theo nghiên cứu của nhiều tác giả: ở nhiệt độ phòng thí nghiệm,nhiều loài nấm da phát triển mạnh trong môi trường độ ẩm 80% - 90% Trên

da người, nấm hay phát triển ở những vùng ẩm ướt như bẹn, ke chân, thắtlưng Nấm thường phát triển ở nhiệt độ 250 - 380C, tốt nhất 30 - 350C [22],[29],[30],[31]

- pH môi trường: Nấm nói chung phát triển ở môi trường có độ pH khárộng từ 3 - 10, nhưng tốt nhất là môi trường pH: 6 - 6,5 [22] Phần lớn cácloại nấm khi nuôi cấy không đòi hỏi chất dinh dưỡng cao Nó có thể mọc trênmôi trường thường hoặc môi trường Sabouraud có độ ẩm cao [22]

- Sinh sản của nấm: bằng hình thức hữu tính hoặc vô tính, nhưngthường là vô tính (vì vậy có khi nấm da được xếp vào lớp nấm bất toàn)

(Adelomycetes) [22]

- Nấm ở dạng sợi có vách ngăn: sinh sản chủ yếu bằng bào tử Nếu làbào tử làm nhiệm vụ sinh sản hữu tính, cơ chế cũng tương tự như ở tất cả cácdạng sinh vật khác: Đó là quá trình xen ke giữa hợp nhất nhân và phân bàogiảm nhiễm (meiosis) Còn sinh sản vô tính - hình thức phổ biến nhất ở các

loài nấm thì hoàn toàn là quá trình phân bào nguyên nhiễm (mitosis) Các bào

tử có thể rụng ra, rời khỏi sợi nấm và phát tán ra môi trường tự nhiên theo gió,bụi đất, côn trùng , khi gặp điều kiện thuận lợi (như vật chủ thích hợp) chúngphát triển thành một quần thể rất nhiều nấm mới [23],[28],[30],[32]

1.1.1.3 Sinh thái nấm da

Dựa vào đặc tính sinh học của các loài nấm da về khả năng ái tính củachúng với vật chủ ký sinh và môi trường tự nhiên, nhiều tác giả đã phân chianấm da thành 3 nhóm: nhóm ưa người (Anthropophilic), nhóm ưa động vật(Zoophilic) và nhóm ưa đất (Geophilic) [19],[22],[33]

- Nấm da thuộc nhóm ưa người là những loài nấm chỉ ký sinh ở người, lâytruyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người hoặc gián tiếp qua những đồdùng vật dụng chung như quần áo, giường chiếu, giày tất, mũ, lược Đại diện

của nhóm này có các chủng nấm: T rubrum , T mentagrophytes, E floccosum,

T concentricum, T tonsurans, T schoenleinii, T gouvrili

- Nấm da thuộc nhóm ưa động vật là các chủng nấm có thể ký sinh ở ngườivà động vật, lây truyền từ động vật sang người Các chủng nấm thường gặp gồm

có: M canis, T mentagrophytes var quinckeanum T mentagrophytes var

granulosum, T mentagrophytes var erinacei, T equinum

- Nấm da thuộc nhóm ưa đất là những loài nấm sống hoại sinh trong đấtvà có thể gây bệnh cho người khi tiếp xúc với đất Đại diện của nhóm này có:

M Gypseum, M cooki , M fulvum, T terestre, T ajelloi, T simii

1.1.2 Phân loại bệnh nấm da

Bệnh nấm da được chia thành 4 nhóm chính:

1.1.2.1 Bệnh nấm ngoài da do nấm sợi (Dermatophytoses): gồm các loại

bệnh nấm da thân, nấm bẹn, nấm bàn chân, nấm da đầu

1.1.2.2 Bệnh nấm lang ben (Pityriasis versicolor).

1.1.2.3 Bệnh nấm móng (Onychomycoses): tác nhân do nấm sợi, nấm men và

các loại nấm khác (nấm mốc)

1.1.2.4 Bệnh da do nấm Candida (Cutaneous candidiasis).

1.1.3 Căn nguyên bệnh nấm da [50],[51],[52]

Nấm da (Tinea corporis - Ringworm of the body - Tinea circinata) lànhững tổn thương dạng hình tròn có khoảng trống ở giữa giống như hìnhchiếc nhẫn và có màu đỏ đóng vảy ở chung quanh Biểu hiện lâm sàng lànhững vết tròn hay bầu dục, có mụn nước và vảy da ở bờ Tổn thương haygặp ở tay, chân, thân mình [52],[53]

Tất cả giống nấm sợi đều có thể gây bệnh nấm da, nhưng đặc biệt hay

gặp là do các chủng T rubrum, T mentagrophytes, và M.canis ở miền

Bắc, miền Trung Việt Nam, ở các nước Đông Nam Châu Á còn có chủng

T concentricum gây bệnh vảy rồng (Tinea imbricata - Tokelau ringworum).

Bệnh lây từ người qua người do dùng chung quần áo, vệ sinh kém, nên cóthể thành dịch

1.1.4 Cơ chế bệnh nấm da

Các bào tử hay sợi nấm thường bám vào trên da người ở những vùng daẩm ướt, nhiều mồ hôi như nách, vú, ke mông, thắt lưng, ke chân và từ đấyphát triển rộng ra, len lỏi vào lớp sừng

Sợi nấm phát triển theo hướng ly tâm từ tổn thương ban đầu và tiết racác độc tố kích thích các đầu dây thần kinh gây cảm giác ngứa ngáy, khó chịu.Đáp ứng miễn dịch xảy ra sau khoảng 1-3 tuần ở nhiều mức độ khác nhau.Các chủng nấm có nguồn gốc từ động vật thường gây ra đáp ứng miễn dịchrất mạnh, vì vậy bệnh nhân thường đến khám và điều trị sớm Trong khi đó,

các chủng nấm có nguồn gốc từ người đáp ứng miễn dịch yếu hơn, vì vậy làmcho bệnh nặng hơn, tổn thương chiếm diện tích lớn và thường mạn tính.

1.1.5 Một số yếu tố nguy cơ đối với bệnh nấm da

1.1.5.1 Môi trường bề mặt da

Da bao phủ toàn bộ cơ thể, có diện tích từ 1,5 - 2 m2 và là cơ quan đặcbiệt giới hạn giữa môi trường bên ngoài và bên trong cơ thể Da có nhiềuchức phận quan trọng, một trong các chức phận đó là bảo vệ cơ thể tránhđược những tác động lý, hoá và sinh học (trong số đó có vi sinh vật và nấm)

1.1.5.2 pH bề mặt da:

Độ acid bề mặt da chủ yếu được điều khiển bởi acid lactic, pyruvic cótrong thành phần của mồ hôi và các sản phẩm phân huỷ của các acid bay hơinhư: acid acetic, acid propionic Độ pH của mồ hôi nguyên chất thường là từ

5 - 6 Khi cơ thể hoạt động hoặc lao động với cường độ cao, mồ hôi tiết nhiều,sau một vài giờ se biến thành amoniac, lúc này pH da trở nên kiềm tính hơn,có thể lên tới khoảng 6,8 - 8,2 [59] Tình trạng bít tắc của da cũng là yếu tốlàm cho pH da tăng cao hơn so với trạng thái bình thường Nghiên cứu ảnhhưởng ở da trong tình trạng bít tắc, nhiều tác giả đã theo dõi thấy pH da tăng

từ 5,6 đến 6,7 (ở ngày thứ 3) [61] Đa số các loại nấm da đều phát triển trongmôi trường có độ pH thích hợp ở khoảng 6,9 - 7,2 (hướng kiềm) [22],[59].Trên cơ thể người pH da thay đổi tuỳ theo vị trí trên cơ thể và độ tuổi khácnhau Những vị trí da có độ pH hơi kiềm là các ke: nách, bẹn, chân (6,3 - 7,1),

vì vậy người ta thấy bệnh nấm da thường là bị ở các ke da [22] Tại Hy Lạp(1977), một số tác giả đã phát hiện thấy có sự khác nhau về pH mồ hôi ởnhững người bị lang ben so với người bình thường [62] Nguyễn Thị TuyếtMai nghiên cứu pH da trên bệnh nhân nấm lang ben đã nhận xét: pH da ởngười bị bệnh cao hơn so với người bình thường ở cùng vị trí tương ứng [63].Nguyễn Quý Thái (1999) nghiên cứu pH da ở công nhân bị bệnh lang ben

cũng nhận thấy: ở những người có pH da cao, nguy cơ mắc bệnh cao gấp 2,7lần so với những người có pH da thấp hơn (với OR = 2,7; p < 0,05) [64].

1.1.5.3 Chất lượng lớp sừng của da:

Sừng là một loại proteinoid có cấu trúc gồm những chuỗi polypeptide,ở giữa có những dây liên kết đồng hoá trị = S - S hoặc dây liên kết khôngcùng hoá trị: cầu nối hydro, cầu nối sulfua kép và có đặc điểm rất dễ bị phá vỡbởi những chất pH kiềm [59] Nhiều tác giả nghiên cứu sinh lý da liên quanvới nấm da cho rằng chất lượng lớp sừng kém thì khả năng đệm của da, mà cụthể là khả năng trung hoà kiềm và kháng kiềm (đây là hai khả năng quantrọng trong sự phát sinh phát triển bệnh da nói chung) của da cũng kém, và dovậy thường dễ mắc bệnh nấm da [55],[56],[57],[58],[60]

Đặc điểm chung của các loại nấm da là có ái tính đặc biệt với chấtsừng, vì vậy những vùng ke da dễ bị cọ xát làm tổn thương lớp sừng se dễ bịbệnh hơn các vùng khác Rõ ràng chất lượng lớp sừng của da là yếu tố quantrọng giúp cho da có khả năng chống đỡ với các yếu tố ngoại cảnh, vi sinh vậtvà nấm da

1.1.5.4 Nhiệt độ và độ ẩm của da:

Để phát triển nấm cần hai điều kiện rất quan trọng là nhiệt độ và độ ẩmvà cả hai yếu tố này cùng phải được kết hợp với nhau [30] Theo nhiều tác giảthì nhiệt độ tại chỗ bề mặt da vào khoảng 27 - 300C là phù hợp cho sự pháttriển của các loài nấm da [22] Nhiều tác giả nghiên cứu trong phòng thínghiệm cũng đều nhận thấy đa số nấm phát triển thích hợp ở môi trường có độẩm 70% - 100%, và tốt nhất ở 80 - 100% (trong điều kiện nhiệt độ phòng 280C)[29],[31],[55] Trên da người, theo Niomiya J (2000): khả năng phân huỷ cơ

chất (xâm nhập lớp sừng) của nấm T rubrum và T mentagrophytes phụ thuộc

nhiều vào độ ẩm trên da [65] Một số tác giả khác có nhận xét ở người bị bệnhnấm da có độ ẩm và nhiệt độ da gần với nhiệt độ và độ ẩm thích hợp của nấm

hơn so với người bình thường (p < 0,05) [29] Vì vậy tại vùng da thường có độẩm cao như: thắt lưng, bẹn, nếp gấp, nhất là ke chân ngón chân thứ 4 (độ ẩm

thường xuyên: 95% - theo Niomiya J [65]) cũng là nơi dễ bị nấm da

1.1.5.5 Suy giảm miễn dịch

Da có khả năng tổng hợp, huy động kháng thể tham gia các phản ứngmiễn dịch nhờ có nhiều tế bào dạng lympho có tính hướng thượng bì, các đạithực bào làm nhiệm vụ nhận diện và trình diện kháng nguyên, có các hạchlympho tham gia đáp ứng và điều khiển miễn dịch ở da Sự điều hoà miễndịch da do chính tế bào của da thực hiện [59]

Một số tác giả nhận xét rằng đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào có vaitrò quan trọng trong bệnh nấm da và sự thiếu hụt miễn dịch làm cho bệnh lanrộng, tiến triển mạn tính, khó điều trị và hay tái phát [67] Theo Phạm Trí Tuệ(2000), yếu tố thuận lợi cho bệnh nấm cơ hội dễ phát triển chủ yếu là sự thiếuhụt miễn dịch tế bào và nấm da cũng được xem như các tác nhân nhiễm nấm

cơ hội [68]

1.1.5.6 Yếu tố môi trường bên ngoài

 Môi trường tự nhiên:

Các yếu tố môi trường tự nhiên liên quan tới bệnh nấm da cũng đãđược nhiều tác giả đề cập tới, nhất là yếu tố về thời tiết, khí hậu Theo ĐàoNgọc Phong (2000) [69]: “ảnh hưởng của mùa và khí tượng lên độc lực củacác mầm bệnh tuy chưa được tìm thấy, nhưng người ta lại biết sự tăng trưởngvà phát triển của các mầm bệnh có liên quan trực tiếp đến những tính chất líhọc của môi trường: nhiệt độ, độ ẩm, bức xạ và ion không khí” Với thời tiếtkhí hậu “Bệnh da bị tổn thương trong điều kiện nhiệt độ làm thay đổi bài tiếtmồ hôi và axit da Độ ẩm tăng liên quan đến các bệnh hăm, nấm da, viêm kechân lông” Nhiều tác giả khác có nhận xét: độ ẩm và nhiệt độ không khí ảnh

hưởng rõ rệt đến sự phát triển của nấm da và bệnh nấm da; nấm phát triểnthuận lợi ở nhiệt độ không khí từ 250 - 380C, tốt nhất 300 - 350C [22],[29]

Mặc dù bệnh nấm da là phổ biến và có ở khắp nơi, nhưng nó vẫn đượcxem như chiếm ưu thế hơn ở các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới Với đặctrưng khí hậu nóng và ẩm, do vậy môi trường ở khu vực này rất thuận lợi chocác loài nấm da phát triển và gây bệnh Theo dõi sự thay đổi theo mùa ảnhhưởng tới bệnh da ở Gambia (Keneba), tác giả Porter M.J (1980) đã nhận thấy

sự thay đổi của khí hậu ảnh hưởng nhiều nhất là tới tỷ lệ hiện mắc các bệnhnấm da [70]

Ở Việt Nam, theo nhận xét của nhiều tác giả thì khí hậu nước ta nóngvà ẩm là rất thuận lợi cho các bệnh nấm da phát triển [22] Các tác giả nghiêncứu bệnh nấm da ở trong quân đội cũng nhận thấy tỷ bệnh nấm da ở các thángmùa hè (6, 7, 8) tăng cao hơn so với các tháng khác trong năm [29] Đỗ Hàmvà CS (1997) theo dõi diễn biến bệnh da theo mùa tại một xã thuộc miền núiphía Bắc cũng phát hiện thấy: tỷ lệ mắc bệnh nấm da ở thời điểm giao mùaXuân Hè là rất cao (35,8%) và giảm dần so với ở mùa Thu (26,3%) [71]

 Môi trường xã hội:

Ở bệnh nấm da cũng như nhiều bệnh nhiễm trùng khác, quá trình phátsinh, phát triển của bệnh không chỉ phụ thuộc vào các yếu tố môi trường sinhthái tự nhiên mà còn phụ thuộc rất nhiều vào các yếu tố môi trường xã hộikhác (tập quán, hành vi, lối sống, thói quen vệ sinh cá nhân, điều kiện laođộng, các hoạt động của con người gây ô nhiễm môi trường )

Theo Hazen KC (1995), tỷ lệ mới mắc các bệnh nấm da đã gia tăngtrong thập niên qua ở khắp nơi không chỉ về tần xuất mắc bệnh mà cả sự phânbố các chủng loại nấm khác nhau là do ô nhiễm môi trường, nhất là ô nhiễm

do công nghiệp [72] Schmutz JL và CS (1996) cho rằng tỷ lệ mới mắc các

bệnh nấm da cao (15%) hiện nay ở Pháp là do sự gia tăng về lối sống tự dovà các hoạt động thể dục thể thao [73]

Ở nước ta, theo ý kiến nhận xét của các tác giả Nguyễn Thị Đào, LêKinh Duệ, Nguyễn Xuân Hiền thì khả năng lây truyền của bệnh nấm da chủyếu liên quan tới việc vệ sinh cá nhân và thói quen dùng chung các đồ dùngsinh hoạt và các vật dụng cá nhân khác Bệnh nấm ke và nấm bàn chânthường hay gặp ở những người đi giày da hoặc giày cao su kín và ẩm ướt, ởcác vận động viên thể dục thể thao, bơi lội [22]

1.1.6 Điều trị nấm da

1.1.6.1 Nguyên tắc điều trị bệnh nấm da

Theo nhiều tác giả, điều trị bệnh nấm da cần tuân thủ các nguyên tắc ,[22]:

∗ Phát hiện và điều trị sớm

Khi bệnh còn đơn giản, chưa có biến chứng, chưa lây lan ra cộng đồng

∗ Điều trị liên tục, kiên trì

Điều trị liên tục, kiên trì trong 3-4 tuần lễ Sau khi khỏi về lâm sàng cầnđiều trị thêm một thời gian để tránh tái phát

∗ Dùng thuốc thích hợp

Thuốc phải thích hợp với từng vùng da, lứa tuổi và mức độ bệnh

∗ Tránh kỳ cọ mạnh, tránh cạo hay gãi trước khi bôi thuốc

Cạo, gãi, kỳ cọ mạnh trong khi bôi thuốc có thể dẫn đến eczema hóa,nhiễm khuẩn, gây độc cho cơ thể và các biến chứng khác

∗ Điều trị kết hợp với phòng bệnh

Để tránh tái nhiễm bệnh, cần phải thay, luộc quần áo, chăn chiếu…,cách ly người bệnh trong thời gian điều trị, thực hiện các biện pháp vệ sinh…

∗ Điều trị kết hợp nhiều mặt

Kết hợp điều trị tại chỗ với điều trị toàn thân bằng các thuốc kháng sinhchống nấm khi cần thiết

1.1.6.2 Điều trị tại chỗ bệnh nấm da:

Có nhiều loại thuốc bôi truyền thống, không đặc hiệu đã được sử dụngđể điều trị bệnh nấm da như: cồn ASA (Aspirin, Salicylic Natri,, Alcohol),BSI 1-3% (Acid Benzoic, Acid Salicylic, Iod), mỡ Whitfield 3-5%, mỡSalicylic 3-5%,…Nhìn chung các thuốc bôi trên đều có thể đem lại kết quảđiều trị tốt sau 2-4 tuần Cơ chế tác dụng của thuốc chủ yếu là sát khuẩn, bong

da, làm cho nấm bị đào thải nhanh khỏi vật chủ ký sinh, diệt nấm do làm đôngvón protein của màng tế bào nấm [4], [22]

1.1.6.3 Điều trị toàn thân bệnh nấm da:

Trong những năm qua đã có rất nhiều loại thuốc và biệt dược được sửdụng để điều trị các bệnh nấm da [4], [16], ví dụ:

∗ Nhóm Polyen gồm: Nystatin, Amphotericin B và Candicidin

∗ Griseofulvin: Fulcin, Gricin

∗ Nhóm Azol gồm có: Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Ketoconazol,Itraconazol và Fluconazol

∗ Nhóm Allylamin gồm có: Terbinafine (Lamisil) và Naftifine

1.1.7 Tình hình bệnh nấm da trên thế giới và Việt Nam

1.1.7.1 Tình hình bệnh nấm da trên thế giới

Ở Nepal (2001), theo Agarwalla A và cộng sự, trong 100 trường hợp bịnấm nông thì nấm da chiếm 43%, nấm bẹn 33%, nấm ke chân 20% Trong đó

tỷ lệ nam : nữ là 2,5: 1 và tỷ lệ nuôi cấy thành công là 94% Các tác nhân gây

bệnh gồm: T rubrum 45,74% T mentagrophytes 26,6%, T tonsurans 11,7%,

M audouinii 8,36% và các chủng khác [39].

Ở Nhật (2001), Kasai T và cộng sự đã nghiên cứu 7314 bệnh nấm nông

do các loài nấm sợi gây bệnh (chiếm 13,3% trong số bệnh da), cho kết quả:nấm ke chân 63,8%, nấm móng 20,7%, nấm da 7,2%, nấm bẹn 5,1% Kerion

de Celse 0,01% Các chủng nấm phân lập được là T rubrum 71,6%, T.

mentagrophytes 27,2%, E floccosum 0,4% và một số chủng khác [40].

Năm 1986 trong số 719 nấm da được nghiên cứu ở Thái Lan bệnh gặpchủ yếu ở lứa tuổi 12-21 Tỷ lệ mắc các bệnh nấm nông ở nữ là nấm da 29%,nấm bẹn 23%, nấm ke chân 16% và ở nam giới là nấm bẹn 39%, nấm da 28%,nấm ke chân 14% Các nhà nghiên cứu đã phân lập được 4 chủng gây

bệnh: T rubrum 66%, T mentagrophytes 15%, E floccosum 13% và M.

gypseum 6% [41].

Ở Ba Lan (1999), trong số 7393 bệnh nhân bị nấm nông có 2204 bệnh

nhân bị nấm da (29,8%) Các chủng gây bệnh bao gồm M canis (23,5%), T.

mentagrophytes (21,6%), T rubrum (17,8%), T tonsurans (10,4%), E floccosum (7,7%) [42].

Năm 1999, tại Zarga Jordan, trong số 199 bệnh nhân bị bệnh nấm nông,phần lớn bệnh nhân bị bệnh ở ke chân (35,2%), sau đó là ở tóc (23,1%),móng (21,6%) và nấm da chỉ có 10,6% Các nhà nghiên cứu đã phân lập được

các chủng gây bệnh là: T mentagrophytes var interdigital 32,7%, T rubrum 28,6%, E floccosum 20,1% và các chủng khác [43].

Ở Iran, Chadeganipou M và cộng sự (1997) đã nghiên cứu 2204 bệnhnhân bị bệnh nấm nông cho kết quả như sau: nấm tóc 54,1%, nấm da 23,8%,

nấm ke chân 8,9% Các tác nhân gây bệnh được phân lập là T verrucosum 32,8%, E floccosum 17,6%, T mentagrophytes 16,2%, M canis 12,3% [44].

Các nghiên cứu trên cho thấy bệnh nấm da còn khá phổ biến ở các vùngkhác nhau trên thế giới Tỷ lệ bệnh nấm da trong khoảng 30% - 40% trong

các bệnh nấm nông Các tác nhân gây bệnh chủ yếu là T rubrum, T.

mentagrophytes, E floccosum.

1.1.7.2 Tình hình nấm da tại Việt Nam

Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh nấm nông trong tổng số các bệnh da tương đốicao: 9,71% Theo một nghiên cứu của Trần Liên Hương, tỷ lệ nấm nông ở cáctỉnh phía Bắc là 32,19%, trong đó tỷ lệ nam: nữ bị bệnh là 1,5 : 1 Thường gặpnhất là nấm da nhẫn: 38,44%, nấm bẹn: 22,84%, sau đó là nấm ke: 3,9%, nấmmóng: 10,17%, nấm tóc: 4,04%, Kerion de Celse: 1,95% Các tác nhân nấm

gây bệnh đã phân lập được bao gồm: T rubrum 62,71%, T mentagrophytes 9,75%, C albicans 8,87%, T violaceum 5,82%, E floccosum 3,93%, M.

canis 2,53% Bệnh xảy ra chủ yếu từ tháng 4 đến tháng 11 [46].

Trong quân đội, do điều kiện sinh hoạt thiếu thốn, vệ sinh kém nênbệnh nấm nông chiếm tỷ lệ cao hơn Năm 1997 tại viện Quân Y 103 trong sốcác bệnh da thường gặp thì bệnh nấm nông chiếm tỷ lệ 23,06% sau đó đếnghẻ, viêm da mủ Trong số bệnh nhân bị bệnh nấm nông thì hắc lào (nấm bẹnvà nấm da hình nhẵn (ringworm)) chiếm 80,7%, lang ben 16,14%, nấm móng

2,46% Các chủng nấm được phân lập là T rubrum 47,37%, T.

mentagrophytes 26,32%, E floccosum 21,05%, T tonsurans 5,26% [47].

Năm 1998, Trương Thị Minh Hương đã điều tra ở một đơn vị bộ đội,cho thấy tỷ lệ bị nấm da là 48,3% Trong số 46 mẫu bệnh phẩm soi có nấm,

nuôi cấy và phân lập được các loài nấm khác nhau với tỷ lệ T rubrum 30% ,

T mentagrophytes 20%, E floccosum 20%, T violaceum 17,5%, T tonsurans

12,5% [48]

Năm 1996, theo Nguyễn Thị Lai, tại Bệnh viện Hữu Nghị, trong số

1257 bệnh nhân bị bệnh da có 140 trường hợp bị nấm nông (11,1%), trong đócó 96 bệnh nấm da, 32 bệnh nấm ke, 12 bệnh nấm móng [49]

1.2 Tổng quan về bệnh nấm da do bôi corticoid (Tinea Incognito-TI)

TI là bệnh xảy ra sau khi ban đầu bị nhiễm nấm da nhưng chẩn đoánnhầm và đã được điều trị bằng một hoặc một vài loại thuốc bôi có chứacorticoid Những loại thuốc này trong khi được dùng để điều trị những bệnhđược chẩn đoán như chàm hoặc vảy nến, có thể làm trầm trọng thêm tìnhtrạng nhiễm nấm Bệnh nhân thường gặp các triệu chứng như ngứa, đỏ hoặctăng kích thước của thương tổn ban đầu Việc điều trị TI có thể khác nhau tùythuộc vào những triệu chứng mà bệnh nhân trải qua, nhưng thường bao gồmmột thuốc kháng nấm tại chỗ hoặc thuốc chống nấm đường uống

Có nhiều loài nấm khác nhau, bao gồm cả những loài thuộc chủng

Epidermophyton, Trichophyton, và Microsporum có thể lây nhiễm sang các

khu vực bề mặt của cơ thể Các loài nấm này thường được gọi chung là nhiễmnấm nông, và chúng có thể gây ra rất nhiều bệnh bao gồm cả những bệnhthường gặp như nấm bàn chân (Athlete’s foot), Jock Itch, viêm da tiết bã Đôikhi tình trạng nhiễm nấm bị chẩn đoán nhầm, và thay vì được điều trị bằngthuốc chống nấm, bệnh nhân lại được điều trị bằng kem bôi da có chứa chấtchống viêm như steroid Nhiễm nấm nông bị thay đổi hình thái do cortico-steroids đường toàn thân hoặc bôi Thuốc được chỉ định cho một số bệnh lý

có từ trước hoặc chỉ định sai cho bệnh nấm nhưng bị chẩn đoán nhầm lẫn vớicác bệnh da khác,

Sau nhiều lần điều trị nấm da bằng steroid có thể không gây ra bất cứ triệuchứng nào Tuy nhiên, trong một vài trường hợp điều đó có thể gây ra một bệnhgọi là nấm ẩn danh, nấm cải trang hay không nhận biết (Tinea incognito) Bệnhnhân thường gặp phải các biểu hiện như đau hoặc ngứa tại vị trí nhiễm nấm Bềmặt da có thể đỏ hơn hoặc chuyển sang tím, cũng có thể bờ của thương tổn trởnên dày hơn Thỉnh thoảng tình trạng này có thể gây nhiễm trùng các nang lônggây ra tình trạng đau như trong bệnh viêm nang lông

Việc chẩn đoán TI có thể khó khăn Bệnh nhân thường được chẩn đoánnhầm ngay từ ban đầu với các bệnh như vảy nến, chàm, viêm da dị ứng, viêm

da tiếp xúc, viêm da cơ địa hoặc thậm chí là rạn da, thay vì được chẩn đoánchính xác về một tình trạng nhiễm nấm nông ngoài da Sau khi các biểu hiệntrở nên trầm trọng hơn do việc dùng kem có chứa steroid xuất hiện, các bác sĩmới nhận ra chẩn đoán ban đầu có thể sai Và việc xác nhận chẩn đoán nhiễmnấm da có thể được thực hiện bằng cách cạo vảy da tại thương tổn và soi dưới

sự trợ giúp của kính hiển vi hoặc nuôi cấy trong phòng thí nghiệm để địnhdanh loài nấm cụ thể

Việc điều trị TI nhiều khi phụ thuộc vào những triệu chứng mà bệnhnhân mắc phải Một số bệnh nhân có triệu chứng nhẹ đáp ứng tốt với kemchống nấm bôi ngoài da Tuy nhiên, với những trường hợp nặng hơn, việc điềutrị có thể cần sự kết hợp giữa cả thuốc bôi và thuốc kháng nấm dưới dạng thuốcviên theo đường uống Điều này là rất cần thiết nếu như tình trạng bệnh đã tiếntriển đến viêm nang lông Các thuốc dùng dưới dạng đường uống thường cónhiều tác dụng phụ hơn, chính vì thế cần sự theo dõi sát sao hơn trong quá trìnhdùng thuốc so với các loại thuốc chống nấm bôi trực tiếp lên da

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Tổn thương ở bệnh TI thường có nhiều hình ảnh khác nhau do nhiều tácnhân khác nhau Tổn thương thường bắt đầu ở vùng da hở: thân, mặt, cổ, cánhtay, sau đó lan ra các vùng da khác, do những vùng da này là nơi dễ tiếp xúcvới các bào tử hay sợi nấm Tổn thương cơ bản điển hình là các đám da đỏhoặc hồng, có hình tròn hay bầu dục, ranh giới không rõ ràng, có bờ viềnthấp, trên bờ viền có mụn nước Tổn thương rải rác toàn thân, ngày càng lớndần, liên kết với nhau thành đám bờ đa cung, xu hướng lành ở giữa không rõ,vảy nhỏ khô thường ở bờ viền, nhưng vảy cũng có thể ở bề mặt của tổnthương, bờ tổn thương thường liên tục tuy vậy có nơi bờ không liên tục

Bệnh nhân thường ngứa, đặc biệt là khi ra nhiều mô hôi, khi đi ra nắng.Khi bệnh nhân gãi nhiều hay bôi thuốc không thích hợp làm cho tổn thương

dễ nhiễm khuẩn, da sưng tấy, sốt, và có hạch ở vùng lân cận Nếu không điềutrị đúng và đủ liều bệnh trở thành mạn tính và biến chứng chàm hóa haylichen hóa, thậm chí viêm da mủ, nhiễm trùng huyết, viêm cầu thận [74]

Trong những bệnh gây ra do các chủng nấm có nguồn gốc từ súc vật,tổn thương thường thấy ở vùng da hở: đầu, nách, mặt và tay và tổn thươngthường viêm tấy, bề mặt có nhiều vảy, kích thước nhỏ

Tổn thương do các loài có nguồn gốc từ người có ở bất kỳ vùng nàotrên cơ thể Ở vùng hay bị sang chấn tổn thương có kích thước lớn, bờ có

nhiều vảy, hoạt tính, trung tâm thường sạch T rubrum có thể gây nên các u ở

xung quanh nang lông, và mức độ viêm tấy không rõ rệt bằng các chủng nấmcó nguồn gốc từ súc vật Một số trường hợp tổn thương không điển hình rấtkhó chẩn đoán như:

- Ở mặt: dát đỏ, bề mặt phủ vảy, không có mụn nước, đối xứng hai bên,

dễ nhầm với bệnh Lupus đỏ

- Tổn thương gờ cao, ranh giới rõ, có một vài sẩn xung quanh giống vớiphong thể củ.

- Tổn thương nhiều mụn nước dễ nhầm với chàm, mày đay [75]

- Tổn thương do M canis, thường đỏ, có nhiều vảy ở bề mặt dễ nhầm

với bệnh vảy nến [76]

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

1.2.2.1 Soi nấm

Lấy vảy da ở tổn thương, ngâm vào dung dịch KOH hoặc NaOH 20%, soi dưới kính hiển vi thấy sợi nấm hay đoạn sợi nấm có thành tế bàođậm, bào tương đục, dày, mềm mại Ngoài ra còn thấy bào tử nấm

10%-1.2.2.2 Nuôi cấy

Lấy vảy da ở tổn thương sau khi đã sát trùng cho vào môi trườngSabouraud Sau 2-3 tuần nấm mọc, căn cứ vào hình dạng, cấu tạo, màu sắckhuẩn lạc, hình ảnh vi thể và sự thay đổi màu sắc trong môi trường urê đểđịnh loại nấm

1.2.3 Điều trị

Trong những thập niên vừa qua có rất nhiều công trình nghiên cứu củanhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng các chủng gâybệnh và việc điều trị các bệnh nấm Tuy nhiên, những nghiên cứu về điều trị

TI thì chưa có nhiều Việc sử dụng các thuốc bong sừng cũng có kết quả, tuynhiên các thuốc này có mùi khó chịu và gây ra cảm giác bỏng rát Ngày naycác nhà nghiên cứu đã xác định được ở màng tế bào nấm thành phần chủ yếulà ergosterol Từ đó họ đã tổng hợp ra các thuốc kháng nấm làm ức chế quátrình tổng hợp ergosterol của màng tế bào nấm

Việc điều trị nấm da nói chung và TI nói riêng cũng có nhiều ý kiếnkhác nhau Thông thường nếu mới bị và diện tích tổn thương nhỏ thì chỉ cần

bôi là đủ Tuy nhiên, nếu tổn thương mạn tính và diện tích tổn thương rộng thìphải kết hợp bôi tại chỗ và uống kháng sinh chống nấm.

Bonifaz A, Saul A (2000) đã điều trị cho 65 bệnh nhân nấm da và nấmbẹn, (33 bằng Lamisil và 32 bằng ketoconazol) Sau 2 tuần, kết quả điều trịkhỏi của nhóm Lamisil 94%, ketoconazol 69% và 4 bệnh nhân có biểu hiệnviêm da tiếp xúc (1 của Lamisil, 3 của ketoconazol) [78]

Lester M (1995), đã điều trị bằng thuốc bôi ketoconazol 2% cho 232bệnh nhân bị nấm ke chân, nấm bẹn và nấm da Sau 4 tuần tỷ lệ khỏi bệnh là82%, trong đó 7,2% có biểu hiện tái phát, 1,2% có tác dụng phụ [79]

Palacio A., Cuatara S (1999) và cộng sự đã điều trị 60 bệnh nhân trongđó 47 bệnh nhân do dermatophytosis và 13 bệnh nhân do candida bằng bôiketoconazol 2% và flutrimazol ngày 1 lần Kết quả sau 6 tuần điều trị, tỷ lệkhỏi do flutrimazol là 57%, và do ketoconazol là 70% Bệnh nhân có biểu

hiện tái phát là 3,3% ở nhóm ketoconazol và 13,3% ở nhóm flutrimazol Có 1bệnh nhân (3%) của nhóm điều trị ketoconazol phải ngừng điều trị do có tácdụng phụ [80].

1.2.3.2 Điều trị toàn thân

Từ năm 1950 đến nay hàng loạt thuốc kháng nấm đã được tổng hợp, vìvậy, việc điều trị nấm da trở nên dễ dàng hơn và thời gian điều trị cũng giảmđáng kể

Những năm gần đây nhiều loại kháng sinh kháng nấm ra đời như nhómImidazoles (clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, oxiconazol ),nhóm triazoles (itraconazol, terconazol, fluconazol), nhóm allylamine(terbinafine) cho kết quả điều trị tốt

 Liều điều trị:(dành cho nấm da không có thương tổn móng)

+ Griseofulvin: 10mg/kg/ngày x 10-15 ngày

+ Itraconazol: 3-4 mg/kg/ngày x 10-15 ngày

+ Fluconazol: 8mg/kg/tuần x 4 lần

20-40 kg : 125mg/ngày

Thời gian điều trị 10-15 ngày

Bùi Văn Đức và cộng sự (2007) đã điều trị cho 72 bệnh nhân bị lang benchia làm 2 nhóm: nhóm 1 điều trị bằng itraconazol, nhóm 2 điều trị bằngfluconazol Sau 6 tháng tỷ lệ khỏi bệnh ở nhóm 1 là 72,73% và nhóm 2 là73,53% Trong đó tỷ lệ thất bại ở nhóm 1 là 27,27%, ở nhóm 2 là 26,47% [14]

S T M Nuijten và cộng sự (1987) đã điều trị cho 18 bệnh nhân nấm dabằng itraconazol đường toàn thân trong 4-6 tuần Sau 2 tuần điều trị thì triệuchứng lâm sàng giảm đáng kể ở tất cả các bệnh nhân, và cấy nấm âm tínhkhoảng 50% Sau 6 tuần điều trị, 94% bệnh nhân khỏi và 89% trong số đó cấynấm âm tính Nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nào có tác dụng phụxuất hiện [81].

Mônica Bastos de Lima Barros và cộng sự (2011) đã nghiên cứu điều trịitraconazol cho 645 bệnh nhân với liều 50-400 mg/ngày Kết quả nghiên cứucho thấy, có 94,6% bệnh nhân khỏi bệnh, điều trị thất bại và tác dụng phụ có

tỷ lệ thấp không đáng kể [82]

1.2.4 Tình hình bệnh TI trên thế giới

Bệnh TI được IVE FA và Marks R đề cập đến lần đầu tiên năm 1968.Các ông đã thông báo 14 trường hợp mắc TI với tiền sử sử dụng fluocinoloneacetonide và betamethasone, trong đó tỷ lệ nam/nữ là 1/1 Các tác nhân gây

bệnh chính là E floccosum và T rubrum, với chẩn đoán ban đầu là chàm,

viêm nang lông và bệnh phong [5]

Tại Đức (2001), Jan A Jacobs và cộng sự cũng đã thông báo 1 ca lâmsàng mắc TI sau 2 tháng điều trị bằng corticoid bôi tại chỗ Theo thông báo,

tác nhân gây bệnh là T rubrum và corticoid ban đầu được sử dụng là

clobetasol popropionate, triamcinolone acetonide 0,1% [90]

Năm 2006, Romano C và cộng sự đã nghiên cứu 200 bệnh nhân mắc TItại Italy cho kết quả: 100% xét nghiệm nấm dương tính với các chủng hay gặp

nhất là T rubrum, T mentagrophytes, E floccosum và M cannis Biểu hiện

lâm sàng thường gặp nhất là dạng chàm (44,5%), viêm da mủ (17%), và trứngcá đỏ (8,5%) [6]

Tại Tây Ban Nha (2009), Del Boz J và cộng sự nghiên cứu 54 trườnghợp trẻ em mắc TI và cho kết quả: 51,9% là nữ, 48,1% là nam, trong đó

46,3% là trẻ ở lứa tuổi từ 10-14, 37% là từ 4-9 tuổi Nghiên cứu cũng chothấy, tất cả các trường hợp đều có tiền sử sử dụng corticoid, trong đó 68,5%

sử dụng corticoid tại chỗ đơn thuần Xét nghiệm soi tươi cho kết quả dươngtính ở 91,5% và nuôi cấy dương tính 85,2% các trường hợp Các ông cũngnhận thấy rằng, vị trí hay gặp nhất là mặt (38,9%) và đứng thứ 2 là thân mình(20,4%) [7]

Năm 2016 tại Libya, Ebtisam Elghblawi cũng thông báo 1 trường hợpđầu tiên nhiễm TI do corticoid tại nước này Đó là bệnh nhân nữ 22 tuổi bịbệnh trước đó 1 tháng và tự điều trị trong 2 tuần bằng betamethasone 0,1%

Khi đến khám, bệnh nhân được chẩn đoán là TI, và tác nhân gây ra bệnh là T.

rubrum Sau 1 tuần điều trị bằng kháng sinh chống nấm, các thương tổn đã

sạch và bệnh nhân được xuất viện [17]

1.3 Thuốc itraconazol và ketoconazol

1.3.1 Itraconazol (Sporal, Itramir)

- Dược lực:

• Công thức hóa học của itraconazol:

• Itraconazol là một dẫn xuất của triazol, có hoạt tính đối với vi nấm

Epidermophyton floccosum), nấm men, các chủng Aspergillus, và các

vi nấm khác

• Itraconazol thuộc nhóm azol, chúng gắn với phần heme củacytochrome P450, làm rối loạn các chức năng oxy hóa, quá trìnhdemethyl của lanosterol bị ức chế dẫn đến tích lũy µ-14 methyl, sterol.

Từ đó gây rối loạn việc tổng hợp ergosterol (một thành phần thiết yếu)của màng tế bào vi nấm Hai tác dụng này làm tổn thương nghiêmtrọng màng tế bào và làm cho nấm ngừng phát triển Với nồng độ caohơn thuốc có tác dụng diệt nấm

Cơ chế tác dụng của itraconazol

- Dược động học

• Khả dụng sinh học khi uống của itraconazol đạt tối đa khi viên nangitraconazol được uống ngay sau khi ăn no Nồng độ đỉnh ở huyết tươngđạt được 3-4 giờ sau một liều uống

• Sự thải trừ thuốc khỏi huyết tương có hai pha với thời gian bán hủy saucùng là 1 đến 1,5 ngày.

• Chuyển hóa: Itraconazol kết hợp với protein huyết tương là 99,8% Nồngđộ itraconazol trong máu toàn bộ bằng 60% nồng độ trong huyết tương

Sự xâm nhập của thuốc vào các tổ chức sừng, đặc biệt là da, đến 4 lần caohơn ở huyết tương, và sự thải trừ itraconazol liên quan với việc tái sinhbiểu bì

• Thải trừ: Sự bài xuất thuốc ở dạng chưa chuyển hóa thay đổi từ 3-18%

so với liều dùng Thuốc ở dạng chưa chuyển hóa đào thải qua thận íthơn 0,03% liều dùng Khoảng 35% của liều uống được thải trừ dướidạng các chất chuyển hóa trong nước tiểu trong vòng một tuần

- Chỉ định:

• Phụ khoa: Candida âm đạo - âm hộ.

• Ngoài da, nhãn khoa: Lang ben, nhiễm nấm ngoài da, viêm giác

mạc mắt do nấm và nhiễm Candida ở miệng Nấm móng dodermatophyte và/hoặc nấm men

• Nấm nội tạng: Nhiễm nấm nội tạng do nấm Aspergillus và Candida,

nhiễm nấm Cryptococcus (kể cả viêm màng não do Cryptococcus),nhiễm nấm Histoplasma, Sporothrix, Paracoccidioides, Blastomyces vàcác nhiễm nấm nội tạng hoặc nhiễm nấm vùng nhiệt đới hiếm gặp khác

- Chống chỉ định:

• Những bệnh nhân quá mẫn với thuốc hoặc các thành phần của thuốc

• itraconazol chống chỉ định cho phụ nữ có thai trừ khi nhiễm nấm đedoạ tính mạng, và lợi ích điều trị lớn hơn so với nguy cơ tiềm tàng đốivới thai nhi

• Những thuốc sau chống chỉ định dùng chung với itraconazol:terfenadine, astemizol, cisapride, quinidine, pimozide, các thuốc ứcchế HMG-CoA reductase được chuyển hóa bởi CYP3A4 như làsimvastatin và lovastatin, các thuốc triazolame và midazolame uống

- Thận trọng khi dùng:

• Tính acid dạ dày giảm

Sự hấp thu thuốc se kém khi tính acid dạ dày giảm Ở những bệnh nhânđang dùng thuốc trung hòa acid (ví dụ như: hydroxyd nhôm) các thuốc nàynên được uống ít nhất là 2 giờ sau khi uống itraconazol

• Sử dụng trong nhi khoa

Các dữ kiện lâm sàng về việc dùng itraconazol ở bệnh nhi còn hạn chế,

vì vậy không nên dùng itraconazol ở trẻ em trừ khi lợi ích điều trị cao hơnnguy cơ có thể xảy ra

•Nên giám sát chức năng gan

Ở những bệnh nhân dùng thuốc điều trị liên tục trong hơn một tháng vànhững bệnh nhân thấy có những triệu chứng gợi ý viêm gan như biếng ăn,buồn nôn, nôn, mệt mỏi, đau bụng hoặc nước tiểu sậm màu Nếu có bấtthường xảy ra, nên ngưng điều trị

Ở những bệnh nhân tăng men gan hay có bệnh gan tiến triển hoặc bịnhiễm độc gan do thuốc khác, không nên bắt đầu điều trị trừ khi lợi ích mongđợi nhiều hơn nguy cơ tổn thương gan Trong những trường hợp như vậy,theo dõi sát men gan là cần thiết

•Suy gan

Itraconazol được chuyển hóa chủ yếu ở gan Thời gian bán hủy tận cùngcủa itraconazol ở bệnh nhân xơ gan kéo dài Khả dụng sinh học đường uống ở

bệnh nhân xơ gan có hơi giảm Nên giám sát nồng độ itraconazol trong huyếttương để điều chỉnh liều khi cần thiết

• Bệnh nhân có thai và nuôi con bu

Khi dùng liều cao itraconazol trên chuột nhắt có thai (≥ 40 mg/kg/ngày)và chuột cống có thai (≥ 80 mg/kg/ngày), thấy tăng tai biến bất thường trênthai và gây ra tác dụng ngoại ý trên phôi Hiện chưa có các nghiên cứu về việc

sử dụng itraconazol trên phụ nữ có thai Vì vậy, ở những phụ nữ có thai chỉnên dùng itraconazol trong các trường hợp nhiễm nấm nội tạng đe dọa tínhmạng và khi ở các trường hợp này lợi ích điều trị cao hơn nguy cơ có hại chobào thai Chỉ một lượng rất nhỏ itraconazol được tiết ra trong sữa mẹ Vì vậy,nên cân nhắc lợi ích điều trị bằng itraconazol với nguy cơ tiềm tàng ở phụ nữđang cho con bú

- Tác dụng phụ:

Các tác dụng phụ thường gặp là những tác dụng phụ trên đường tiêu hóanhư ăn không tiêu, buồn nôn, đau bụng và táo bón Các tác dụng ngoại ý ítgặp được báo cáo bao gồm nhức đầu, tăng men gan có phục hồi, rối loạn kinhnguyệt, choáng váng và phản ứng dị ứng (như ngứa, ban, mề đay, phù mạch).Đặc biệt ở bệnh nhân dùng thuốc điều trị dài hạn (khoảng 1 tháng), người tanhận thấy một vài trường hợp có giảm kali huyết, phù, viêm gan và rụng tóc

- Liều lượng, cách dùng:

Để đạt sự hấp thu tối đa, cần thiết phải uống itraconazol ngay sau khi ăn

no Viên nang itraconazol nên được uống trọn 1 lần

• Phụ khoa

Nhiễm Candida âm đạo, âm hộ

Ngoài da / nhãn khoa: Lang ben

Liều 200 mg, 2 lần/ngày x 3 ngày hoặc 200 mg, 1 lần/ngày x 1 ngày

• Ngoài da, nhãn khoa

Nhiễm nấm ngoài da: Liều 200 mg, 1 lần/ngày x 7 ngày hoặc 100 mg, 1lần/ngày x 15 ngày

Lang ben: Liều 200 mg, 1 lần/ngày x 7 ngày

Các vùng sừng hóa cao như ở trường hợp nhiễm nấm ở lòng bàn chân,lòng bàn tay: 200 mg, 2 lần/ngày trong 7 ngày, hoặc 100 mg, 1 lần/ngày trong

30 ngày

Nhiễm C Albicans ở miệng: 100mg, 1 lần/ngày x 15 ngày

•Nấm móng: 200 mg/ngày x 3 tháng.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Bệnh nhân nghiên cứu

Tất cả 60 bệnh nhân đến khám và điều trị tại phòng khám Bệnh viện

Da liễu Trung ương từ 7/2014 đến 10/2015 được chẩn đoán là TI

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán là bị bệnh TI với các tiêu chuẩn:

- Có tiền sử sử dụng corticoid tại chỗ

- Thương tổn cơ bản: là những dát đỏ hoặc hồng, có hình tròn hay bầudục, ranh giới không rõ, có bờ viền trên bờ viền có mụn nước, vảy khô, bờ đacung Ngứa tại tổn thương và tăng lên khi ra mồ hôi

- Triệu chứng cận lâm sàng: soi nấm từ vảy da tại thương tổn có sợi nấm

- Không chống chỉ định dùng itraconazol

- Có xét nghiệm soi tươi tìm nấm trước điều trị (+)

- Diện tích thương tổn ≥200 cm2

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trư

- Bệnh nhân nữ có thai, có ý định mang thai và đang cho con bú

- Bệnh nhân nhiễm HIV và các bệnh làm suy giảm miễn dịch khác

- Dị ứng

- Có bệnh lý về gan, thận

- Diện tích thương tổn < 200 cm2

- Có xét nghiệm soi tươi tìm nấm trước điều trị âm tính

- Bệnh nhân không đồng ý hay không hợp tác điều trị

2.2 Vật liệu nghiên cứu:

- Itramir 100mg: viên nang chứa 100mg itraconazol, hộp 1 vỉ x 10 viên, công ty Miracle Lab (P) Ltd, sản xuất tại Ấn Độ

- Sporal 100mg: viên nang chứa 100mg itraconazol, hộp 1 vỉ x 10 viên, công ty Janssen Cillag Ltd, sản xuất tại Thái Lan

- Nizoral cream: tube chứa 20mg ketoconazol 2%, công ty Olic Ltd, sản xuất tại Thái Lan

2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.3.1 Địa điểm nghiên cứu

Đề tài nghiên cứu được tiến hành tại phòng khám Bệnh viện Da liễuTrung ương

2.3.2 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được bắt đầu từ tháng 7/2014 đến tháng 10/2015

2.4 Phương pháp nghiên cứu

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1: mô tả cắt ngang cả hồi cứu và tiến cứu

- Mục tiêu 2: thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh và tiến cứu

- : cỡ mẫu nhóm nghiên cứu điều trị bằng uống itraconazol.

- : cỡ mẫu nhóm đối chứng được điều trị bằng uống itraconazol kếthợp với bôi Nizoral

- α: sai lầm loại 1, tính bằng 0,05; β: sai lầm loại 2, tính bằng 0,1

- Kết quả cỡ mẫu của mỗi nhóm: n1=n2=30

2.4.3 Nội dung nghiên cứu

- Nghiên cứu các yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàngcủa TI

- Nghiên cứu điều trị TI bằng uống itraconazol

2.4.4 Các bước tiến hành

Thu thập số liệu dựa trên bệnh án mẫu

2.4.4.1 Lâm sàng

Địa điểm: Khoa khám bệnh, Bệnh viện Da liễu Trung ương

Kỹ thuật tiến hành:

- Khám lâm sàng trước điều trị

- Làm bệnh án theo mẫu (Xem phần phụ lục)

+ Phần hành chính: Họ tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, ngày bắt đầu điều trị

+ Phần đặc điểm lâm sàng

Cơ năng:

Vị trí tổn thương:

Diện tích tổn thương:

Thời gian bị bệnh: < 3 tháng, 3 - 6 tháng, > 6 tháng.

Tổn thương cơ bản:

+ Chụp ảnh trực tiếp bệnh nhân TI trước và sau điều trị

Tiêu chuẩn đánh giá:

Đánh giá mức độ thương tổn theo Avner Shemer MD [34]

- Đánh giá theo tổng điểm

- Liệu trình điều trị:

Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm để điều trị (nhóm nghiêncứu và nhóm chứng, mỗi nhóm 30 bệnh nhân)

Nhóm 1: Tiến hành điều trị uống itraconazol 100mg, ngày 2 lần trong 4

tuần

Nhóm 2: Tiến hành điều trị bôi kem Nizoral 2%, ngày 2 lần kết hợp

uống viên itraconazol 100mg với liều lượng:

Với trọng lượng < 30kg 100mg/ngày

Với trọng lượng > 30 kg 200mg/ngày

Thời gian điều trị: 4 tuần [34] Sau 4 tuần điều trị, khám lại bệnh nhân vàđánh giá kết quả Tiếp tục khám và đánh giá kết quả sau 6 tuần

THUỐC TERBINAFINE ITRACONAZOL FLUCONAZOL KETOCONAZOL

NẤM

THÂN/BẸN

*Kem A : bôi 1-2 lần/ngày x 1-4 tuần

*Dung dịch 1% A : bôi 1-2 lần/ngày trong 1 tuần

*Uống:

250mg/ngày trong 2-4 tuần

*Uống:

200mg/ngày trong

4 tuần

*Uống: 300mg

150-1 lần/150-1 tuần trong 2-4 tuần

*Kem 2% A : Bôi 1 lần/ngày trong

2 tuần

*Uống A : 400mg/ngày trong 4

*Ultramicronized 330-375mg/ngày trong 2-4 tuần

*Micronized 500mg/ngày A

*Ultramicronized 330- 375mg/ngày trong 2-4 tuần

*Ciclopirox 0.77% A dạng kem và gel 2 lần/ngày

x 4 tuần

*Ciclopirox 0.77% A dạng kem và gel 2 lần/ngày x

4 tuần A: được FDA chứng nhận (Food and Drug Administration)

Cập nhật điều trị bệnh nấm da [77]

Các xét nghiệm soi tươi tìm nấm được đánh giá lại bởi các bác sỹphòng xét nghiệm vi sinh Bệnh viện Da liễu Trung ương.

2.4.4.3 Đánh giá kết quả điều trị

* Kết quả điều trị:

- Đặc điểm thương tổn:

Đánh giá kết quả dựa theo cách tính điểm của Avner Shemer MD [34]như cách đánh giá mức độ bệnh:

Tính tổng số điểm sau khi kết thúc đợt điều trị (6 tuần):

- Diện tích thương tổn:

- Xét nghiệm nấm:

+ Xét nghiệm soi nấm dương tính: 1 điểm

* Tác dụng phụ của thuốc:

- Ngứa tại vùng bôi hoặc toàn thân, buồn nôn, nhức đầu, ban đỏ

- Các xét nghiệm chức năng gan: SGOT, SGPT được tiến hành trướcđiều trị và sau điều trị 4 tuần.

2.5 Xử lý số liệu

- Số liệu thu thập được nhập liệu bằng exel và phần mềm epidata 3.1

- Làm sạch và xử lý số liệu: Bằng phần mềm thống kê Y học SPSS 16.0

- Các thuật toán thống kê Y học được sử dụng:

+ Mô tả

Biến định lượng: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max.

Biến định tính: Tần suất và tỷ lệ %

+ Kiểm định so sánh:

Kiểm định với biến định tính: sử dụng test so sánh test χ2, các so sánh có

ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (Sử dụng test Fisher-exact có hiệu chỉnh khi hệsố mong đợi nhỏ hơn 5)

Kiểm định với biến định lượng: T- student để so sánh giá trị trung bình.

có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

- Số liệu được trình bày bằng bảng và biểu đồ minh họa

2.6 Cách khống chế sai số trong nghiên cứu

- Sử dụng mẫu bệnh án nghiên cứu chi tiết, đầy đủ, giống nhau cho bệnh nhân ở cả 2 nhóm

- Công cụ thu thập thông tin được thiết kế phù hợp theo mục tiêu nghiên cứu

- Người nghiên cứu trực tiếp tiến hành thu thập thông tin

2.7 Hạn chế của đề tài

- Do hạn chế về thời gian nghiên cứu nên chưa đánh giá được tỷ lệ tái phát sau điều trị trong thời gian lâu hơn.

- Cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên không thể đại diện cho tình hình bệnh TI nói chung

2.8 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Các đối tượng nghiên cứu đều được nghiên cứu viên thông báo và giảithích đầy đủ về mục đích, yêu cầu và nội dung nghiên cứu để họ hiểu và tựnguyện tham gia

- Đề cương nghiên cứu đã được hội đồng nghiên cứu khoa học Đại học YHà Nội thông qua tại Bộ môn Da liễu

- Các thông tin cá nhân của bệnh nhân được giữ kín

- Trường hợp bệnh nhân từ chối, không tham gia vào nghiên cứu vẫnđược khám, tư vấn và điều trị chu đáo

- Đề tài chỉ nhằm phục vụ mục đích nghiên cứu, không phục vụ cho bất

kỳ lợp ích nào khác

2.9 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhân TIKhám lâm sàng

Làm xét nghiệm cận lâm sàng: soi tươi tìm nấm

Làm xét nghiệm cận lâm sàng: soi tươi tìm nấm

Chẩn đoán xác định

Đánh giá hiệu quả điều trị Đánh giá hiệu quả điều trị

-Itraconazol 100mg x 2 lần/ngày, sáng-tối -Nizoral 2% x 2 lần/ngày, sáng-tối

-Itraconazol 100mg x 2 lần/ngày, sáng-tối -Nizoral 2% x 2 lần/ngày, sáng-tối

Đánh giá kết quả

Đánh giá kết quả

-Itraconazol 100mg x 2 lần/ngày, sáng-tối

- Nizoral 2% x 2 lần/ngày, sáng-tối

-Itraconazol 100mg x 2 lần/ngày, sáng-tối

- Nizoral 2% x 2 lần/ngày, sáng-tối

MỤC TIÊU 1

M Ụ C

T I Ê U 1

MỤC TIÊU 2

M Ụ C

T I Ê U 1