Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống tại bệnh viện trung ương qđ 108

ĐẶT VẤN ĐỀBệnh lupus ban đỏ hệ thống Systemic lupus erythematosus: SLE là mộtbệnh tự miễn dịch hay gặp nhất và gây tổn thương hầu hết các cơ quan tổchức của cơ thể do các tự kháng thể tấ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ THỊ HỒNG LUYẾN

HIÖU QU¶ CñA AZATHIOPRIN PHèI HîP CORTICOSTEROID TRONG §IÒU TRÞ BÖNH LUPUS BAN §á HÖ THèNG T¹I BÖNH VIÖN TRUNG ¦¥NG QU¢N §éI 108

Để hoàn thành khóa học Cao học và luận văn này, tôi xin chân thànhcảm ơn:

- Bam giám hiệu, phòng Sau đại học, Bộ môn Da liễu – Trường Đại học

Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới

PGS.TS Đặng Văn Em - chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Bệnh viện Trung Ương

Quân Đội 108, người thầy mẫu mực, tâm huyết với sự nghiệp giáo dục và y

tế, người đã trực tiếp hướng dẫn và luôn tạo mọi điều kiện cho tôi trong quátrình hoàn thành luận văn này Thầy đã cho tôi những kiến thức quý báu trongchuyên môn, nghiên cứu khoa học và tác phong làm việc

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng chấm luận văn

tốt nghiệp đã cho tôi những ý kiến quý báu, xác thực để luận văn của tôi

được hoàn thiện hơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Trần Lan Anh, người thầy đã

luôn nghiêm khắc chỉ bảo, rèn luyện tôi trong suốt quá trình học tập và cónhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lời cám ơn tới PGS.TS Nguyễn Văn Thường – Giám đốc

Bệnh viện Da liễu Trung Ương – Chủ nhiệm Bộ Môn Da liễu cùng các thầy

cô trong Bộ môn, trường Đại học Y Hà Nội đã luôn tạo điều kiện thuận lợi vànhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, những người thân yêu đãluôn ở bên, giúp đỡ về mọi mặt để tôi có thể yên tâm học tập tốt

Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2015

Vũ Thị Hồng Luyến

Tôi là Vũ Thị Hồng Luyến, học viên Cao học khóa XXII, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Da liễu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa thầy PGS.TS Đặng Văn Em

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà nội ngày 25 tháng 10 năm 2014

Tác giả

Vũ Thị Hồng Luyến

ACR American College of Rheumatology

AICAR Aminoimidazole carboxamide ribonucleoside

ACLE Acute cutaneous lupus erythematosus

ANA Anti-nuclear antibodies

CLAI Cutaneous Lupus Activation Index

CLASI Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index CCLE Chronic cutaneous lupus erythematosus

DAS Disease Activity Score

DCs Dendric cells

DLE Discoid lupus erythematosus

dsDNA double-stranded Deoxyribonucleic acid

ĐC Đối chứng

HLA Human leukocytes antigen

IFNα Interferon alpha

IL Interleukin

mDCs myeloid Dendritic cells

MHC Major histocompatibility complex

NC Nghiên cứu

NP SLE Neuropsychiatric manifestations of SLE

pDCs plasmocytoid Dendric cells

SCLE Subacute cutaneous lupus erythematosus

SLE Systemic lupus erythematosus

SLEDAI Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity IndexTNF α Tumor necrosis factor

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Bệnh lupus ban đỏ hệ thống 3

1.1.1 Đại cương 3

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ 5

1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh 5

1.2.1 Yếu tố gen 7

1.2.2 Yếu tố hormon 8

1.2.3 Yếu tố môi trường 9

1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch 9

1.3 Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống 13

1.3.1 Toàn thân 13

1.3.2 Tổn thương da, niêm mạc 14

1.3.3 Tổn thương cơ xương khớp 17

1.3.4 Tổn thương thận 17

1.3.5 Tổn thương cơ quan tạo máu 17

1.3.6 Tổn thương tim mạch 18

1.3.7 Tổn thương phổi 18

1.3.8 Tổn thương thần kinh-tâm thần 18

1.3.9 Tổn thương cơ quan tiêu hóa 19

1.3.10 Tổn thương mắt 19

1.4 Chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống 19

1.4.1 Chẩn đoán xác định 19

1.4.2 Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh 20

1.5 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống 21

1.5.1 Liệu pháp corticosteroid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống 22

1.5.2 Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống 25

1.6 Nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ hệ thống trên thế giới và Việt Nam .27

1.6.1 Trên thế giới 27

1.6.2 Tại Việt Nam 29

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp nghiên cứu 33

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.2.2 Cỡ mẫu 33

2.2.3 Vật liệu nghiên cứu 34

2.2.4 Các bước tiến hành 34

2.2.5 Các chỉ số nghiên cứu 36

2.3 Xử lý số liệu 37

2.4 Cách khống chế sai số trong nghiên cứu 38

2.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 38

2.6 Đạo đức nghiên cứu 38

2.7 Hạn chế đề tài 38

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng SLE 40

3.1.1 Một số yếu tố liên quan 40

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 44

3.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 50

3.2.1 Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm 50

3.2.2 Hiệu quả điều trị bệnh SLE 51

Chương 4: BÀN LUẬN 61

4.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 61

4.1.1 Một số yếu tố liên quan 61

4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 63

4.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 70

4.2.1 Đặc điểm đối tượng của 2 nhóm 70

4.2.2 Hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống 71

KẾT LUẬN 81

KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương da trong SLE 14

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR năm 1997 19

Bảng 3.1 Phân bố SLE theo độ tuổi 40

Bảng 3.2 Phân bố SLE theo giới 41

Bảng 3.3 Liên quan giới tính và tuổi 42

Bảng 3.4 Phân bố theo nghề nghiệp 42

Bảng 3.5 Phân bố theo địa dư 43

Bảng 3.6 Lí do vào viện 44

Bảng 3.7 Thời gian bị bệnh 44

Bảng 3.8 Các triệu chứng lâm sàng theo ACR 1997 46

Bảng 3.9 Các tổn thương da và niêm mạc 46

Bảng 3.10 Tổn thương cơ quan nội tạng 47

Bảng 3.11 Các tổn thương thận- tiết niệu 47

Bảng 3.12 Các tổn thương hệ tạo máu 48

Bảng 3.13 Các tổn thương tâm- thần kinh 48

Bảng 3.14 Chỉ số Protein TP, Albumin và men gan 49

Bảng 3.15 Phân bố bệnh theo thang điểm SLEDAI 49

Bảng 3.16 So sánh tiêu chuẩn chẩn đoán theo ACR 1997 ở 2 nhóm 50

Bảng 3.17 So sánh tuổi, tổn thương thận và SLEDAI của 2 nhóm 51

Bảng 3.18 Kết quả cải thiện lâm sàng theo ACR 1997 51

Bảng 3.19 Hiệu quả điều trị theo các tổn thương da, niêm mạc 52

Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị các tổn thương tim, phổi 52

Bảng 3.21 Hiệu quả điều trị các tổn thương thận và chức năng thận 53

Bảng 3.22 Hiệu quả điều trị các tổn thương chức năng tạo máu 53

Bảng 3.23 Hiệu quả điều trị các tổn thương tâm- thần kinh 54

Bảng 3.24 Hiệu quả điều trị các tổn thương gan 54

Bảng 3.25 Hiệu quả điều trị theo điểm SLEDAI 55

Bảng 3.26 So sánh cải thiện lâm sàng theo ACR 1997 55

Bảng 3.27 So sánh hiệu quả điều trị theo SLEDAI của 2 nhóm 56

Bảng 3.28 So sánh cải thiện biểu hiện da- niêm mạc của 2 nhóm 56

Bảng 3.29 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương khớp của 2 nhóm 57

Bảng 3.30 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương thận của 2 nhóm 57

Bảng 3.31 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương phổi, viêm đa màng và thần kinh của 2 nhóm 58

Bảng 3.32 So sánh hiệu quả điều trị tổn thương cơ quan tạo máu của 2 nhóm 58

Bảng 3.33 So sánh hiệu quả điều trị chức năng gan của 2 nhóm 59

Bảng 3.34 So sánh hiệu quả cải thiện chỉ số miễn dịch của 2 nhóm 59

Bảng 3.35 Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng 60

Biểu đồ 3.1 Phân bố SLE theo độ tuổi 41Biểu đồ 3.2 Phân bố theo địa dư 43Biểu đồ 3.3 Thời gian bị bệnh 45

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Quá trình diễn biến tự nhiên của SLE 6Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của SLE 13Hình 1.3: Các vị trí phân bố đặc trưng của các dưới nhóm của SLE ở da 15Hình 1.4: Hình ảnh ban đỏ cánh bướm kinh điển của SLE 15Hình 1.5: Thương tổn dát đỏ, dày sừng dạng vảy nến ở bệnh nhân SCLE 16Hình 1.6 Thương tổn dạng vòng ở bệnh nhân SCLE 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus: SLE) là mộtbệnh tự miễn dịch hay gặp nhất và gây tổn thương hầu hết các cơ quan tổchức của cơ thể do các tự kháng thể tấn công ,,

Tỷ lệ bị bệnh lupus ban đỏ hệ thống khác nhau tùy theo nghiên cứu củacác tác giả trên thế giới, thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dân.Bệnh có thể gặp ở cả hai giới và bất kỳ lứa tuổi nào, nhưng hay gặp nhất làphụ nữ trẻ tuổi, đặc biệt thời kỳ có thai và cho con bú , Bệnh tiến triển từngđợt, nặng dần lên và có thể gây tử vong Nếu bệnh được phát hiện sớm, điềutrị sớm, đúng quy trình sẽ làm hạn chế tổn thương các cơ quan và kéo dài tuổithọ cho người bệnh

Sinh bệnh học lupus ban đỏ hệ thống đến nay vẫn còn chưa hoàn toàn rõràng Bằng sự phát triển của các ngành khoa học như gen học, sinh học phân

tử, hóa mô miễn dịch…hiện nay người ta xác định bệnh lupus ban đỏ hệthống liên quan yếu tố gen, yếu tố hóc môn, yếu tố môi trường và bất thường

về đáp ứng miễn dịch

Chiến lược điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống hiện nay phải có sự phốihợp tốt giữa bệnh nhân-thầy thuốc để có một kế hoạch cụ thể cho từng bệnhnhân thì mới hy vọng thành công trong điều trị tấn công cũng như lâu dài.Trong đó, chọn các phác đồ điều trị là hết sức quan trọng Một phác đồ tốtphải có hiệu quả, an toàn cho người bệnh, dễ sử dụng và giá thành hợp lý,nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ là nguyện vọng củabệnh nhân, là mong ước của thầy thuốc Tuy đã có sự cố gắng của các bác sĩchuyên ngành Da liễu nhưng bệnh lupus ban đỏ hệ thống vẫn là một bệnh có

tỷ lệ tử vong cao nhất và chủ yếu ở nữ trẻ tuổi ,

Cho đến nay corticosteroid vẫn là một thành phần chính trong điều trịlupus ban đỏ hệ thống và chưa có các nghiên cứu lâm sàng nào loại trừ việc

sử dụng steroid trong điều trị duy trì Tuy nhiên để giảm thiểu các tác dụngphụ của corticoid lâu dài, liều lượng nên được giới hạn Ở Việt Nam đã cónhững nghiên cứu điều trị phối hợp giữa corticosteroid với cyclophosphamid,Methotrexate nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trịcorticosteroid phối hợp với azathioprin trong bệnh SLE , Tại khoa Da liễu-Dịứng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 số lượng bệnh nhân đến điều trịnội trú SLE ngày càng tăng Để góp phần đánh giá hiệu quả về chẩn đoán,tiên lượng và điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống chúng tôi tiến hành thực

hiện đề tài: “Hiệu quả của azathioprin phối hợp corticosteroid trong điều trị

bệnh lupus ban đỏ hệ thống tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108”

nhằm hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại Khoa Da liễu - Dị ứng BVTWQĐ 108 từ 6/2010 - 6/2015.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống bằng azathioprin phối hợp corticosteroid.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1.1.1 Đại cương

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus: SLE) được

mô tả từ thời Hippocrates Thuật ngữ “lupus” xuất hiện lần đầu tiên trong tạpchí “Biography” của Martin từ thế kỉ X Bệnh lupus ban đỏ hệ thống là mộttrong các bệnh hệ thống, bệnh chất tạo keo và hiện nay gọi là bệnh tự miễndịch ,, Bệnh gây tổn thương hệ thống của nhiều cơ quan, tổ chức do sự lắngđọng phức hợp miễn dịch: tự kháng nguyên- tự kháng thể tại các mạch máu,

cơ quan (thận, gan, thần kinh, da ) Bệnh có lâm sàng đa dạng, đặc trưng bởicác đợt vượng bệnh và lui bệnh và là bệnh gây tử vong cao nhất trong bệnh daliễu - dị ứng

Cazanave-1851, đầu tiên mô tả ban đỏ, dày sừng và teo da ở bệnh nhân

mà ông quan sát và ông đưa ra thuật ngữ lupus đỏ (Lupus LE) Kaposi-1872, đã mô tả 11 trường hợp bệnh nhân lupus thì 4 bệnh nhân

erythemateaux-có viêm phổi, đau khớp, sưng hạch Qua đó, ông chia bệnh làm 2 thể bệnhlupus là thể có tổn thương da đơn thuần, khu trú, tiến triển lành tính, ông gọi

là discoid lupus (lupus dạng đĩa) và thể có tổn thương da lan tỏa, kèm theonhiều tổn thương cơ quan như tim, phổi, cơ quan tạo máu, thần kinh gọi làthể hệ thống , Equeria-1902, tìm phát hiện có protein niệu ở bệnh nhân SLE.Osler-1904, đã phân biệt hai thể bệnh: Dạng đĩa có tổn thương da đơn thuần

và dạng lan tỏa có tổn thương da và nhiều cơ quan nội tạng Ông cũng nhậnthấy đặc trưng của bệnh nhân SLE là các đợt tái phát xen lẫn các đợt luibệnh Năm 1906, Wasserman phát hiện test trong chẩn đoán giang mai được

dùng rộng rãi để chẩn đoán SLE Năm 1941, Klemperer đưa ra khái niệm “bệnh collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biến đổi chung như: Thấp tim,viêm khớp dạng thấp, SLE, viêm bì cơ và xơ cứng bì , Năm 1948, Hargravestìm ra tế bào “LE” tạo cơ sở cho những hiểu biết cơ chế bệnh sinh SLE, sau

đó nhiều tự kháng thể khác được phát hiện Haserick-1949, đã tìm ra yếu tốHaserick trong huyết thanh chính là kháng thể kháng nhân (ANA)

Harvey-1952 cùng các cộng sự lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ lupus ban

đỏ hệ thống (symtemic lupus erythematosus:SLE) và được chấp nhận sự dụngrộng rãi cho đến ngày nay Seligman-1957, tìm thấy kháng thể kháng DNA,phát hiện kháng thể chống histon có trong lupus do thuốc, các xét nghiệmmiễn dịch huỳnh quang gián tiếp, trực tiếp để phát hiện các tự kháng thể cótrong máu, tổ chức của bệnh nhân SLE đã giúp đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoánSLE của Hội khớp học Mỹ 1982 và sửa đổi 1997

Từ 1958, corticoid được ứng dụng điều trị SLE, tạo ra những bước tiếnmới trong điều trị, kéo dài cuộc sống người bệnh và trở thành thuốc chủ yếutrong điều trị SLE

Hiện nay, về phân loại, theo các tác giả Mỹ chia làm hai thể: lupus ban

đỏ hệ thống (SLE) và lupus đỏ dạng đĩa (DLE) Mối liên quan giữa SLE vàDLE hiện vẫn còn chưa thống nhất là DLE có thể tiến triển thành SLE không.Đến nay vẫn chưa có câu trả lời chắc chắn Một nghiên cứu của Dubois với

520 trường hợp SLE thấy 10,8% tổn thương ban đầu là DLE Nhưng ngượclại, Beck và Rowell-1996 nghiên cứu trên 120 bệnh nhân DLE và theo dõitrong 5 năm không thấy bệnh nhân nào chuyển sang SLE

Song song với sự phát triển của khoa học nói chung và khoa học y họcnói riêng như miễn dịch học, gen học, sinh học phân tử thì nhiều nghiên cứuchẩn đoán và điều trị SLE đã được công bố

Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE được khởi xướng vào năm 1944 Đến năm

1971, Hội thấp khớp Hoa Kì (ARA nay là ACR) đưa ra bảng gồm 14 tiêu

chuẩn chẩn đoán SLE Năm 1982, Hội rút gọn còn 11 tiêu chuẩn và được Hộisửa đổi năm 1997 gồm 11 tiêu chuẩn được áp dụng đến ngày nay

1.1.2 Đặc điểm dịch tễ

Tỉ lệ mặc SLE thay đổi khoảng 4 đến 250 trường hợp/100.000 dân số Ở

Mỹ, theo thống kê hàng năm của trung tâm kiểm soát bệnh tật (CDC-Centersfor disease control) có khoảng 1,8 đến 7,6 trường hợp mới mắc/100.000 dân,

tỉ lệ mắc bệnh khoảng 52/100.000 dân Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc vàvùng địa lý Tỉ lệ bệnh cao nhất ở người châu Á, tiếp đến người Mỹ gốc Phi,người Caribe gốc Phi, người Mỹ gốc Địa Trung Hải và thấp nhất ở người Mỹgốc châu Âu cùng sống tại Mỹ , Phụ nữ da đen ở Anh và Mỹ mắc SLE caohơn khoảng 4 lần so với phụ nữ da trắng Tuy nhiên, tỉ lệ mắc của phụ nữ dađen tại châu Phi lại thấp hơn Điều này chứng tỏ vai trò của yếu tố môi trườngtrong cơ chế bệnh sinh của SLE Theo Habif-2010, SLE gặp chủ yếu nữ giớivới tỉ lệ nữ/nam là 9/1 và trên 90% khởi phát độ tuổi từ 15 đến 25, 20% khởiphát trước 16 tuổi và 15% khởi phát sau 55 tuổi

Tuổi mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37-55, nam giới da trắng là 37-55tuổi, còn tuổi hay gặp đối với phụ nữ da đen là 15-44 và nam da đen là 45-64tuổi Một điều thú vị là tỉ lệ SLE cao ở những nam giới có hội chứngKlinefelter (kiểu gen XXY) đã ủng hộ thuyết về hormon có vai trò nhất địnhtrong sinh bệnh học SLE Nghiên cứu của Dillon chỉ ra nam giới với hộichứng Klinefelter bị SLE biểu hiện nặng hơn nữ giới

1.2 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của bệnh

Căn nguyên SLE còn nhiều vấn đề chưa hiểu biết hết Những yếu tố dẫndắt bao gồm: gen (20-30%); có liên quan HLA…tiền sử gia đình gặp dưới5%, yếu tố môi trường: Chiếu nắng; một số thuốc: 70 loại; vi khuẩn: trên 50loại; các stress tác động làm bộc lộ gen và những yếu tố hormon

SLE sản xuất nhiều kháng thể bất thường do tế bào lympho B Nhiều tựkháng thể như: ds-DNA, anti-Smith là rất đặc hiệu cho SLE còn anti-RNP,anti-Ro, anti-La…còn có trong những bệnh tự miễn khác Tại sao lại có sựsản xuất bất thường các tự kháng thể, cho đến nay có nhiều giả thuyết nêu ra

là do sự giảm số lượng, chức năng của lympho TCD8 (Ts), hoặc do sự bấtthường của tế bào lympho B Gần đây, có giả thuyết nêu một số chỗ hổng cơbản có thể là trung tâm trong SLE là chết theo chương trình (apoptosis).Những kháng nguyên trong SLE đã được phô bày trong chết theo chươngtrình và kích thích một đáp ứng miễn dịch

Tóm tắt quá trình sinh bệnh học của SLE

Hình 1.1 Quá trình diễn biến tự nhiên của SLE

1.2.1 Yếu tố gen

Vai trò HLA trong cơ chế bệnh sinh của SLE cũng được ghi nhận

HLA-DR B1 alen đã được chứng minh có liên quan chặt chẽ với SLE ở người datrắng, nếu người mang 2 alen trên sẽ có nguy cơ mắc lupus cao gấp 3 lần sovới nhóm chứng Các gen DR2, DR3 cũng liên quan đến sự có mặt của một

số tự kháng thể như: kháng thể kháng Smith, kháng thể kháng chuỗi kép DNA, kháng thể kháng Ro và kháng thể kháng La Tuy nhiên, các gen này lạikhông có liên quan trong cơ chế bệnh sinh chặt chẽ ở các chủng tộc kháckhông phải người da trắng

ds-Bổ thể có vai trò quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch

và sự chết theo chương trình của tế bào Trong một số bệnh nhân SLE ghi nhận

có thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổđiển như C1q, C2, C4 Thiếu hụt gen C4A gặp chủ yếu ở người mang HLA-B8, HLA-DR3, HLA-A1 và đặc biệt các bệnh nhân SLE thiếu hụt gen C4Athường có biểu hiện của viêm cầu thận

Nguy cơ mắc bệnh ở những người có anh, chị, em ruột bị bệnh cao hơngấp 8 đến 29 lần so với người bình thường trong cộng đồng Nghiên cứu ởnhững người sinh đôi cho thấy, tỉ lệ cùng bị SLE ở những cặp sinh đôi cùngtrứng khoảng 24 đến 56%; còn cặp sinh đôi khác trứng, tỉ lệ khoảng 2 đến5% Tính chung nguy cơ mắc bệnh của những cặp sinh đôi này khi một người

bị SLE cao gấp 10 lần so với người bình thường Tỉ lệ mắc SLE ở các chủngtộc là khác nhau Một số nghiên cứu tại Mỹ cho thấy tỉ lệ mắc ở người da đencao hơn người da trắng, hay tỉ lệ mắc SLE ở người Địa Trung Hải cao gấp 3-6lần so với người da trắng Nhiều công bố cho thấy đa số các trường hợp SLE

là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên, một số ít có liên quan đến thiếuhụt một vài gen Các gen liên quan đến các bệnh lý tự miễn khác cũng được

tìm thấy trong bệnh nhân SLE như PTPN22 trong đái tháo đường hay STAT4trong viêm khớp dạng thấp.

1.2.2 Yếu tố hormon

SLE chủ yếu gặp ở nữa giới, chiếm 90% (9 nữ, 1 nam) tổng số bệnh.Trong đó, đa số bệnh khởi phát trong độ tuổi sinh đẻ, đặc biệt từ 20-30 tuổi,hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau mãn kinh Bệnh nặng lên khimang thai Tất cả những điều này chỉ ra sự liên quan của bệnh đối với nội tiết

tố nữ Ngoài ra, người ta thấy những bệnh nhân mắc Klinefelter có tình trạngcường nội tiết tố nữ có nguy cơ bị SLE với tỉ lệ cao và thường nặng hơn Eostrogen có tác dụng kích thích miễn dịch, kích thích tăng sinh tế bàolympho B, tăng sản xuất kháng thể Dựa trên phân tích nguy cơ mắc SLE ởcác đối tượng sử dụng hormon ngoại sinh đã cho kết quả khá thú vị là nguy

cơ mắc SLE ở nhóm dùng thuốc tránh thai đường uống và nhóm dùng liệupháp hormon cao hơn nhóm đối tượng bình thường với tỉ lệ 1.54-1.9 và 2.1-2.8 lần tương ứng ,

Prolactin là hormon do thùy trước tuyến yên tiết ra, có vai trò chủ yếukích thích và bài tiết sữa Ngoài ra, nó cũng có vai trò trong duy trì đáp ứngmiễn dịch cơ thể Một số nghiên cứu nhận thấy khoảng 15-33% bệnh nhânSLE có tình trạng tăng prolactin máu Tuy nhiên, nguồn gốc và vai trò củaprolactin trong bệnh sinh của SLE chưa được biết rõ

Androgen được coi như là đối trọng của eostrogen trong vai trò miễndịch Trong các bệnh nhân SLE nam, nồng độ testosteron giảm thấp vàeostrogen tăng cao hơn bình thường, còn ở bệnh nhân SLE nữ, nồng độandrogen cũng thấp hơn Nhiều nghiên cứu chỉ ra vai trò bảo vệ củaandrogen và testosteron trong bệnh lupus Theo Chang, bệnh nhân SLE dùngDehydroepiandrosterone 200mg/ngày thấy có hiệu quả điều trị bệnh, giảmliều prednisolone tránh được đợt bùng phát bệnh

1.2.3 Yếu tố môi trường

Gen và hormon là yếu tố nhạy cảm dưới sự kích thích của môi trường làmxuất hiện bệnh Các yếu tố môi trường gồm: vật lý, hóa học và nhiễm khuẩn

- Tia cực tím: Ánh sáng mặt trời, đặc biệt là tia cực tím (tia UV:

Ultraviolet), có vai trò trong sinh bệnh học của SLE, UV là yếu tố môitrường quan trọng nhất, đặc biệt trong giai đoạn cảm và tổn thương da.Người ta đã gây được tổn thương lupus ở da trên thực nghiệm bằng cáchchiếu liên tục liều cao UVB (Ultraviolet B) lên cùng một vị trí Tia UVlàm tăng SLE qua một số cơ chế: Gây ra hiện tượng chết theo chương trìnhcủa tế bào sừng; gây giải phóng chất trung gian miễn dịch ở bệnh nhânSLE như interferon-alpha (IFN-α) từ tế bào hình tua (DCs- Dendric cells)

và UV còn đóng vai trò sớm trong giai đoạn cảm ứng bằng cách trực tiếpgây tổn thương DNA, ảnh hưởng đến tế bào miễn dịch bình thường và làmtăng các bất thường trong viêm nhiễm da

- Một số thuốc: Một số thuốc như thuốc điều trị lao (INH, rifampicin),

hạ huyết áp (hydralazin, procainamid), chống co giật (phenintoin), thuốctránh thai, có khả năng gây SLE Thuốc lá có procainamid hoặc một sốloại thức ăn có mầm chứa L-cavanamin cũng có thể gây bệnh cảnh giốnglupus (Lupus-like)

- Nhiễm trùng: nhiễm khuẩn, nhiễm virus cũng được đề cập đến

trong bệnh sinh của SLE như HTLV1, retrovirus, epstein-Barr virus hiệnđang được nghiên cứu thêm Các nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn chỉ cóvai trò khởi phát, tạo điều kiện thuận lợi cho phát sinh bệnh

1.2.4 Các rối loạn đáp ứng miễn dịch

Các tế bào hình tua gai (Dendric cells-DCs) đóng vai trò quan trọngtrong nhận diện kháng nguyên và kích thích hệ thống miễn dịch Bình thường

chúng giúp cơ thể dung nạp các kháng nguyên tự thân Chúng liên tục bắt giữcác tự kháng nguyên và trong trường hợp không có viêm nhiễm, chúng giữ tựkháng nguyên trong tầm hạn chế Trong quá trình viêm nhiễm hoặc nhiễmkhuẩn, chúng trưởng thành và di chuyển đến các hạch lympho, trình diệnkháng nguyên cho lympho T thông qua MHCs (Major hisstocompatibilitycomplex) Sau đó tế bào lympho T và B sẽ khởi động đáp ứng miễn dịch thíchhợp Trong lupus ban đỏ hệ thống, người ta thấy các DCs mất khả năng dungnạp các tự kháng nguyên, đồng thời tăng cường hoạt hóa tế bào lympho T và

B tự phản ứng DCs có hai dòng là dòng tủy (myeloid DCs-mDCs) và dòngtương bào (plasmacytoid DCs-pDCs) Các pDCs có vai trò sản xuất IFN-anpha, phức hợp miễn dịch có vai trò kích thích sự trưởng thành, phát triển và

tự hoạt hóa của các mDCs Người ta tìm thấy một lượng lớn IFN-α có trongtổn thương da đặc hiệu của lupus Nồng độ INF-α tăng cao do hậu quả củabiến đổi gen hoặc bởi các kích thích lâu dài của virus

Hiện tượng chết theo chương trình của tế bào (apoptosis cells) trong SLEdiễn ra quá mức bình thường dưới tác động của tia UV hoặc tự phát Bìnhthường, tế bào chết theo chương trình, DNA trong nhân sẽ còn nguyên vẹnkhi chết Tuy nhiên, nếu quá trình đào thải tế bào apoptosis không nhanhchóng, nó sẽ bị hoại tử, hòa tan màng nhân và giải phóng ra các thành phầncủa nhân như ribonu-cleoprotein, ds-DNA và kháng nguyên Ro/SS-A Bệnhnhân bị SLE có bất thường cả hiện tượng apoptosis và thanh thải tế bàoapoptosis Bình thường bổ thể sẽ gắn vào các tế bào apoptosis, sau đó trìnhdiện cho các đại thực bào Khi bổ thể bị thiếu hụt, một đặc điểm gặp của bệnhnhân SLE là không nhận ra tế bào apoptosis, các tế bào này sẽ được nhận rabởi mDCs và gây kích thích đáp ứng miễn dịch chứ không phải là hiện tượngthực bào Các DCs mang các tự kháng nguyên gắn với thụ thể của tế bàolympho T dẫn đến hoạt hóa tế bào lympho T Lympho T kích thích lympho B

sản xuất tự kháng thể đồng thời gây ra tổn thương tại cơ quan đích và đặc biệt

là tổn thương da của lupus Lympho B sản xuất ra các tự kháng thể có thểtrình diện kháng nguyên cho lympho T tự phản ứng và xa hơn nữa khuyếchđại hoạt hóa lympho T Các tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên tạothành các phức hợp miễn dịch, gây tổn thương tổ chức bằng cách trực tiếplàm chết tế bào, hoạt hóa tế bào, cố định tế bào (opsonin) và ngăn cản hoạtđộng của tế bào ở mức độ phân tử

Các tự kháng thể gặp trong SLE gồm: Kháng thể kháng nhân (ANA):gặp trên 95%-98% bệnh nhân SLE; kháng thể kháng chuỗi kép (anti dsDNA):gặp trên 75% bệnh nhân SLE, có liên quan đến tình trạng viêm cầu thận antids-DNA có thể từ dương tính trở về âm tính khi bệnh hoạt động giảm Dovậy, anti ds-DNA có giá trị tiên lượng bệnh, đánh giá hiệu quả điều trị; khángthể kháng Smith (anti Sm): lấy theo tên của bệnh nhân được phát hiện đầutiên, gặp khoảng 30-40%, liên quan đến viêm cầu thận lupus; kháng thể khángribonucleoprotein (anti RNP); kháng thể kháng SSA (kháng Ro) và kháng thểkháng SSB (kháng La): vai trò trong chẩn đoán lupus sơ sinh và block timbẩm sinh; kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE.Hội chứng kháng phospholipid có liên quan chặt chẽ với viêm cầu thận lupus

và có tiên lượng xấu Hiện nay, nếu bệnh nhân có kháng thể khángphospholipids thì không nên sinh con vì thai nhi dễ có dị tật bẩm sinh về họp

sọ, tim mạch và một số tự kháng thể khác như kháng thể kháng hồng cầu, tiểucầu, bạch cầu

TNF- cũng là cơ chế bệnh sinh của SLE tại da TNF- gây ra hiệntượng apoptosis Nó gây ra hiện tượng bộc lộ HLA-DR trên tế bào sừng và lànguyên nhân kích thích đáp ứng miễn dịch TNF- được sản xuất nhiều từ tếbào sừng ở thượng bì ở SLE bán cấp

Tổn thương các mô và cơ quan trong SLE là hậu quả tác động củanhiều yếu tố Sự lưu hành và lắng đọng của phức hợp miễn dịch cùng với bổthể gây tổn hại thông qua hoạt động của các tế bào viêm, giải phóng cácoxygen hoạt hóa, các cytokine và rối loạn đông máu Trên mô thần kinh các

tự kháng thể gắn với thụ thể glutamate của các tế bào thần kinh gây độc và rốiloạn chức năng tế bào Các cytokine tại chỗ như IFN, TNF trực tiếp làm tổnthương mô và gián tiếp thông qua quá trình viêm Các trung gian viêm cũngđược giải phóng từ các đại thực bào, bạch cầu đa nhân, lympho bào, DCs.Trong SLE tổn thương mạch máu gia tăng và liên quan với tình trạng xơ vữamạch Các homocystein và các trung gian viêm làm tổn thương tế bào nội môcũng như làm giảm nguồn tế bào nội mô dự trữ có vai trò sửa chữa khi tế bàonội mô bị tổn thương Như vậy, tổn thương trong SLE là hậu quả của giảiphóng ồ ạt các trung gian viêm theo nhiều con đường khác nhau

Hệ thống điều biến miễn dịch trong SLE bị rối loạn thể hiện sự tăng hoạthóa không kiểm soát được của các tế bào lympho B, lympho T và hậu quả làkhông kiểm soát và nhận biết chính bản thân trở thành các tự kháng nguyên từ

đó sản sinh tự phát các tự kháng thể Như vậy, cơ chế bệnh sinh của SLE là dobệnh lý của nhiều gen, được khởi động bởi các yếu tố môi trường và hoocmongiới tính, đưa đến sự mất cân bằng và mất kiểm soát của hệ thống miễn dịch,đặc biệt trong sự nhận diện “ta và không phải ta” từ đó sản sinh tự phát các tựkháng thể chống lại ngay chính tế bào, tổ chức của mình, hình thành nên phứchợp miễn dịch KN-KT lắng đọng ở các cơ quan tổ chức liên kết, mạch máutương ứng trong cơ thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng đa dạng

Hình 1.2 Cơ chế bệnh sinh của SLE

1.3 Lâm sàng bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Bệnh tiến triển âm thầm, dần dần và thường qua hai giai đoạn: Giai đoạn

khởi phát: Bệnh có thể khởi phát từ từ, ban đầu tổn thương thường một hay

vài cơ quan như: Đau khớp, sốt thất thường…, có trường hợp bệnh khởi phátrầm rộ, sốt, mệt mỏi, chán ăn, gầy, sút cân, máu lắng tăng cao, kèm theo biểuhiện ban cánh bướm, nhạy cảm ánh sáng, đau khớp, rụng tóc, protein niệu, trụniệu…và tổn thương nhiều cơ quan ngay từ đầu, trong một thời gian ngắn.Tuy nhiên, đa số bệnh nhân đều có yếu tố tác động sau một chấn thương tâm

lý mạnh, sau phẫu thuật, dùng thuốc…và giai đoạn toàn phát: Biểu hiện rầm

rộ các triệu chứng toàn thân, da-niêm mạc và tổn thương cơ quan nội tạng

1.3.1 Toàn thân

Sốt thất thường, có thể xuất hiện sau một ngày làm việc ngoài trời haylao động…, gầy sút cân, gầy sút cân từ từ, có thể do sự hoạt động của bệnh vàmệt mỏi là biểu hiện đầu tiên để đề phòng bắt đầu đợt hoạt động

1.3.2 Tổn thương da, niêm mạc

Tổn thương da, niêm mạc gặp ở hầu hết các bệnh nhân SLE, bao gồmcác tổn thương đặc hiệu và không đặc hiệu theo bảng dưới đây

Bảng 1.1 Phân loại tổn thương da trong SLE

Tổn thương đặc hiệu Tổn thương không đặc hiệu

2 Tổn thương bán cấp (subacute

cutaneous LE-SCLE)

- Tổn thương dạng hình nhẫn (vòng)

- Tổn thương dạng vảy nến

2 Rụng tóc không sẹo: tóc lupus

“lupus hair”, rụng tóc telogen, rụng tóc từng vùng

3 Tổn thương mạn tính (chronic

cutaneous LE-CCLE)

- Tổn thương dạng đĩa (discoid

LE-DLE): khu trú và lan toả

- Tổn thương niêm mạc DLE: miệng,

Hình 1 3: Các vị trí phân bố đặc trưng của các dưới nhóm của SLE ở da [2]

- Tổn thương cấp tính (ACLE): điển hình là dát đỏ vùng má có hình

cánh bướm ở vùng phơi nhiễm với ánh sáng mặt trời, tổn thương có thể khutrú hoặc lan toả, kéo dài vài ngày cho đến nhiều tuần, khỏi không để lại sẹo.Một số tổn thương tồn tại lâu dài do hậu quả của tình trạng giãn mạch Trênmặt tổn thương cần phân biệt với một số bệnh lý khác như trứng cá đỏ, viêm

da dầu, viêm da cơ địa và viêm da tiếp xúc

Hình 1.4: Hình ảnh ban đỏ cánh bướm kinh điển của SLE

- Tổn thương bán cấp (SCLE): khoảng 10% bệnh nhân SLE có biểu

hiện tổn thương da bán cấp Có hai loại tổn thương là dạng hình nhẫn và dạngvảy nến Tổn thương điển hình lúc đầu là các sẩn đỏ có thể có vảy, giới hạn

rõ, kích thước nhỏ sau kết hợp lại tạo hình đa cung, vị trí hay gặp ở vùng vai,cẳng tay, cổ, thân trên, ít khi gặp ở mặt Một số bệnh nhân SCLE có tổn

thương không điển hình giống hồng ban đa dạng Bệnh nhân có tổn thươngSCLE thường liên quan đến sự có mặt của kháng thể kháng Ro, kháng La và

có tính nhạy cảm với ánh sáng cao

Hình 1.5: Thương tổn dát đỏ, dày sừng

dạng vảy nến ở bệnh nhân SCLE

Hình 1.6.Thương tổn dạng vòng ở

bệnh nhân SCLE

- Tổn thương mạn tính (CCLE): gặp khoảng 25% bệnh nhân SLE Bệnh

nhân DLE có khoảng 5 đến 10% nguy cơ phát triển thành SLE tuỳ thuộc vào

số lượng và tính chất lan toả của tổn thương Tổn thương điển hình là dát đỏhoặc mảng thâm nhiễm nhẹ đứng riêng rẽ, giới hạn rõ, bề mặt bao phủ bởi vảysừng dính đặc biệt ở nang lông tạo nên các nút sừng Tổn thương có xu hướngphát triển dần ra ngoại vi, thường để lại sẹo teo da vùng trung tâm, có thể cógiãn mạch và rối loạn sắc tố Thường gặp ở mặt, cổ, đầu, tai

- Rụng lông, tóc: bao gồm rụng tóc sẹo và không sẹo Rụng tóc sẹo

thường là hậu quả của DLE đặc biệt vùng da đầu

- Tổn thương niêm mạc: gặp 25-40% bệnh nhân SLE, các tổn thương

DLE ở môi, cấp tính có tổn thương loét niêm mạc mũi họng, các vết loét nàythường ít đau ,

- Viêm mao mạch da: Thường viêm mao mạch da ở các ngón tay, ngón

chân, loét đầu ngón tay, chân, móng khô, dòn, dễ gẫy Viêm mao mạch, xuấthuyết hay gặp ở bệnh nhân có kháng thể chống phospholipid

- Hiện tượng Raynaud: Gặp khoảng 20% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống.

1.3.3 Tổn thương cơ xương khớp

Tổn thương cơ xương khớp gặp 53-95% bệnh nhân SLE và khá nhiềubệnh nhân có biểu hiện đau khớp trước các biểu hiện lâm sàng khác của bệnh.Biểu hiện tổn thương khớp của SLE là đau, viêm một hoặc nhiều khớp nhưngthường không có bào mòn và biến dạng khớp Các khớp hay bị tổn thươngtương tự như trong viêm khớp dạng thấp như các khớp bàn, ngón tay, cổ tay,đầu gối, tiến triển thành từng đợt Viêm khớp có thể đơn thuần hoặc kèm theocác biểu hiện khác của SLE, đặc biệt trong giai đoạn bùng phát của bệnh Đau

cơ, loãng xương cục bộ gây đau vai, cổ, háng thường gặp khi dùng corticoidkéo dài Một số bệnh nhân gặp tình trạng viêm gân như gân achille, gân bánhchè…Khoảng 5-10% bệnh nhân SLE có biểu hiện viêm cơ với triệu chứngđau, yếu, mỏi cơ gốc chi và tăng men CK (creatininkinase) ,

1.3.4 Tổn thương thận

Hầu hết bệnh nhân SLE đều có sự lắng đọng Ig tại các cầu thận, nhưngchỉ khi tồn thương đã rõ mới có biểu hiện viêm thận Tổn thương thận gồm cóprotein, hồng cầu, bạch cầu trong nước tiểu, trụ niệu Giai đoạn đầu thườngkhông có triệu chứng, về sau xuất hiện phù, hội chứng thận hư, xét nghiệm cótổn thương chức năng thận Khi bệnh nhân có nồng độ kháng thể kháng ds-DNA cao và giảm bổ thể thì tiên lượng bệnh nhân nhanh chóng có tổn thươngthận Tổn thương thận có nhiều mức độ khác nhau xác định bằng sinh thiếtthận Với thể viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa, cần được điều trị sớm và liềucao, kết hợp corticoid với ức chế miễn dịch sớm

1.3.5 Tổn thương cơ quan tạo máu

Tổn thương cơ quan tạo máu trong SLE gặp giảm cả 3 dòng (hồng cầu,

bạch cầu, tiểu cầu) hoặc chỉ giảm 1 dòng, hoặc chỉ giảm chất lượng hồng cầu,hay chỉ giảm dòng lympho Thiếu máu huyết tán gặp ở 50% bệnh nhân SLE,

xuất huyết giảm tiểu cầu gặp ở 50% bệnh nhân, trong đó 10% có tiểu cầugiảm < 50.000 gây xuất huyết Gan, lách, hạch có thể to, rối loạn đông máu,nguy cơ tăng đông gây huyết khối động mạch, tĩnh mạch.

1.3.6 Tổn thương tim mạch

Tổn thương tim hay gặp nhất trong SLE là viêm tim, viêm màng ngoàitim gây tràn dịch màng ngoài tim gặp 48%, thường tràn dịch mức độ ít vàvừa, hiếm khi gặp tràn máu màng tim Nhịp nhanh xoang cũng hay gặp ởbệnh nhân SLE Viêm mạch vành có thể gây nhồi máu cơ tim…

1.3.7 Tổn thương phổi

Tổn thương phổi hay gặp là tràn dịch màng phổi (gặp 24%), viêm màngphổi (gặp 45%) Có thể có tổn thương như viêm phổi lupus kết hợp với nhiễmkhuẩn gặp 29% Viêm phổi kẽ cũng thường gặp và lâu dài đưa đến xơ phổi,cao áp động mạch phổi gặp 5-14% Bệnh nhân có hội chứng khángphospholipid tiên lượng nặng về cả lâm sàng, sinh đẻ và khống chế bệnh.Bệnh có thể gây cơn đau bụng cấp (co thắt, tắc mạch mạc treo ruột), xuấthuyết võng mạc, xuất huyết tắc mạch đầu chi, tắc mạch phổi, gây suy hô hấpcấp và chảy máu phế nang, thường gây tử vong nhanh là biểu hiện phổi nặngnhất ở bệnh SLE

1.3.8 Tổn thương thần kinh-tâm thần

Tổn thương thần kinh-tâm thần thường hiếm gặp, chiếm 2-10%, chủ yếu

là đau đầu, co giật kiểu động kinh toàn thể hoặc cục bộ, hội chứng thần kinhkhu trú, viêm thần kinh ngoại vi, viêm màng não nước trong…Ngoài ra, cókhoảng 70% bệnh nhân tổn thương thần kinh có biểu hiện bất thường trênsóng điện não, protein trong dịch não tủy tăng cao, chụp động mạch não cóthể phát hiện các trường hợp xuất huyết, viêm mạch

1.3.9 Tổn thương cơ quan tiêu hóa

Biểu hiện buồn nôn, đi lỏng, đôi khi có viêm hoặc tắc mao mạch ruột

non gây đau bụng dữ dội, nôn, đi lỏng và có thể thủng ruột, hoại tử ruột…Viêm tụy cấp thường là hậu quả của giai đoạn hoạt động mạnh của bệnh SLEhoặc do dùng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch kéo dài Tổn thươnggan: SGPT, SGOT tăng cao và có thể trở về bình thường khi bệnh hoạt độngnhẹ

1.3.10 Tổn thương mắt

Viêm các mao mạch võng mạc là một triệu chứng hay gặp khi có khángthể chống phospholipid, có thể dẫn đến mù lòa nhanh chóng trong vài ngày,đòi hỏi phải điều trị khẩn cấp bằng corticoid liều cao Ngoài ra, có thể bị viêmkết mạc, viêm thần kinh võng mạc…

1.4 Chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống

1.4.1 Chẩn đoán xác định

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE theo ACR năm 1997 ,

1 Ban đỏ Kết hợp ban mặt đỏ phẳng hoặc cộm

2 Ban hình đĩa Những đám đỏ da dày cộm với vẩy sừng và nút

chân lông, sẹo teo có thể xuất hiện trong những tổnthương cũ

3 Nhạy cảm ánh

sáng

Ban đỏ xuất hiện khác thường khi tiếp xúc ánhnắng đã có trong tiền sử hoặc quan sát của bác sĩ

4 Loét miệng Những loét miệng hoặc mũi hầu, thường ít đau

được quan sát bởi bác sĩ

5 Viêm khớp Viêm khớp không biến dạng gồm 2 khớp ngoại vi

có đặc điểm: đau lúc ấn, phù hoặc tràn dịch

6 Tràn dịch các

màng

+ Viêm màng phổi: tiền sử có đau hoặc nghe cótiếng cọ màng phổi được bác sĩ xác định hoặc+ Viêm màng ngoài tim: được xác định bởi điệntim, tiếng cọ hoặc hiện đang viêm màng ngoài tim

TT Tiêu chuẩn Mô tả

9 Rối loạn về máu Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới, hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiềulần, hoặc:

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiềulần, hoặc:

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầmtrong dùng thuốc

10 Rối loạn miễn

dịch

+ Chống DNA: anti-double-stranded DNA, hoặc+ Anti-Sm: thể hiện kháng thể chống kháng nguyênnhân Sm, hoặc

+ Tìm thấy kháng thể chống phospholipid trên:

▪ bất thường về nồng độ huyết thanh của IgG hoặcIgM những kháng thể chống cardolipin,

▪ Test dương tính cho chất làm đông lupus (lupuscoagulant) bằng phương pháp chuẩn, hoặc

▪ Kết của test huyết thanh (+) giả giang mai cho ítnhất 6 tháng và xác nhận bởi bất động xoắn khuẩntest hoặc test kháng thể huỳnh quang giang mai;phương pháp chuẩn được dùng test sự hiện diệncủa chống phospholipid

đã đưa đến hội chứng lupus”

Chẩn đoán xác định SLE dựa theo bảng tiêu chuẩn của Hội thấp khớphọc Hoa Kỳ-ACR (American College of Rheumatology) năm 1997 Bệnhnhân có 4/11 tiêu chuẩn được chẩn đoán xác định là SLE với độ nhạy 98% và

độ đặc hiệu 96%

1.4.2 Chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh

Đánh giá mức độ bệnh và đề ra chiến lược điều trị phù hợp cho từngngười SLE là rất cần thiết Một số thang điểm thông dụng để đánh giá mức độ

hoạt động và độ nặng của SLE, bao gồm: SLEDAI (SLE disease activityindex); LACC (the lupus activity criteria count); SLAM (Systemic lupusactivity measure); SLICC/ARC damage index for SLE (The systemic lupusintern-tional collaborating clinics/American college of Rheumatology) Hiệnnay, các tác giả nước ngoài dùng là SLEDAI và SLAM.

Thang điểm SLEDAI do các nhà khoa học trường Đại học Canada đề xướng và đã được sử dụng rộng rài

TOROTO Ưu điểm: Nhạy cảm với các thay đổi lâm sàng và cận lâm sàng, trong

đợt cấp khi SLEDAI tăng thêm 3 điểm; theo dõi đáp ứng điều trị khi SLEDAIgiảm 6 điểm; yếu tố chủ quan là có thể tránh được sai số hệ thống; thời gianđánh giá ngắn, thuận tiện cho nghiên cứu và đánh giá toàn diện bệnh nhân

- Nhược điểm: Người đánh giá phải có kinh nghiệm.

- Giá trị của SLEDAI: Dự báo và tiên lượng đợt cấp, hướng dẫn điều trị,

dùng trong các thử nghiệm lâm sàng theo dõi đáp ứng của thuốc

1.5 Điều trị lupus ban đỏ hệ thống

Hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu đối với SLE, chủ yếu làđiều trị kiểm soát các đợt cấp, giảm các triệu chứng, duy trì chức năng các cơquan nội tạng, hạn chế bùng phát

Hiện có 5 nhóm thuốc điều trị bệnh SLE chủ yếu, đó là:

- Các thuốc chống viêm không steroid: dùng trong trường hợp nhẹ, chủyếu làm giảm triệu chứng đau-viêm khớp, đau cơ, sốt, viêm màng hoạt dịchnhẹ,…chú ý các tác dụng phụ trên đường tiêu hoá

- Thuốc kháng sốt rét tổng hợp: điều trị các trường hợp có sốt, ban đỏ,nhạy cảm ánh sáng, loét miệng, đau-viêm khớp, rụng tóc Liều dùng từ200-400mg/ngày, không dùng cho bệnh nhân suy gan, suy thận và phụ nữ

có thai

- Corticoid: với thể nhẹ dùng đường uống liều thấp, thể nặng liều dùng là1-2mg/kg/ngày, khi bệnh được kiểm soát thì giảm liều từ từ Liều “pulse” chỉđịnh với trường hợp đe doạ tính mạng bệnh nhân, bệnh khó kiểm soát, chú ýtác dụng phụ của corticoid Liệu pháp "Pulse" methylprednisolon được coikhi dùng ≥10mg/kg/ngày (thường liều 1g methylprednisolon được sử dụng),dùng trong 3 ngày liên tiếp ,.

- Thuốc ức chế miễn dịch (methotrexate, cyclophosphomid, azathiopin,cyclosporine, ) chỉ định trường hợp không đáp ứng corticoid hoặc phối hợpvới corticoid trong các trường hợp tổn thương nội tạng nặng, bệnh hoạt độngnặng để giảm liều corticoid, hạn chế tác dụng phụ của thuốc; cần chú ý tácdụng không mong muốn của các thuốc nhóm này ,

- Các hoạt chất sinh học (rituximab, belimumab…) ức chế hoạt độnghoặc tiêu diệt lympho B có vai trò sản xuất tự kháng thể trong bệnh SLE Cácthuốc này được chỉ định trong trường hợp bệnh hoạt động mạnh và không đápứng với các phương pháp điều trị trên Ưu điểm của nhóm thuốc này là tácdụng nhanh, tuy nhiên vấn đề giá thành cao, tác dụng phụ như nhiễm trùnghay nguy cơ ung thư vẫn còn là điều cần phải cân nhắc

1.5.1 Liệu pháp corticosteroid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống

- Cortisone: Cortisone - hormone vỏ thượng thận được hai nhà bác học

Reichstain T và Hench P phát hiện ra lần đầu tiên năm 1948 và dùng để điềutrị bệnh viêm khớp dạng thấp Cortisone có nhiều tên gọi khác nhau như:steroid, glucocorticoid, corticosteroid hay corticoid Coticosteroid là mộthormon steroid nên có khả năng xuyên màng tế bào Ở trong tế bàocoticosteroid gắn đặc hiệu với thụ thể (receptor) của nó tạo thành phức hợpCorticosteroid-Glucocorticoid receptor Phức hợp này đi vào nhân tế bào vàgắn vào vị trí đặc hiệu trên ADN làm tăng hoạt động sao chép gen tổng hợp

các protein chống viêm và ức chế sao chép gen tổng hợp các protein viêm.Tác dụng chống viêm mạnh thông qua ức chế sự di chuyển của bạch cầu đến

ổ viêm, làm giảm hoạt động của đại thực bào; làm giảm sản xuất và giảm hoạttính của nhiều trung gian viêm như histamin, serotonin, bradykinin, các dẫnxuất của acid arachidonic… Hơn nữa, corticoid ức chế sản xuất các chất tiềnviêm như IL1 (Interleukin), TNF, ức chế cyclooxygenase, ức chế giải phóngcác enzyme tiêu thể, các ion superoxyd… của các đại thực bào, bạch cầu đơnnhân đồng thời làm giảm hoạt tính của các yếu tố hoá ứng động, các chất hoạthoá của plasminogen, collagenase, elastase Tác dụng ức chế miễn dịch thôngqua ức chế, làm giảm sản xuất các cytokin như giảm IL-1 làm giảm hoạt hoá

và ức chế tăng sinh lympho T, ức chế sự tăng sinh và trưởng thành củalympho B, ức chế sản xuất các globulin miễn dịch; giảm IL-2 làm giảm tế bàoTCD8 và tế bào NK Giảm IFN, TFN làm giảm tính diệt gây độc tế bào vànhận dạng kháng nguyên của đại thực bào

Tác dụng không mong muốn của corticoid rất thường gặp Các tácdụng này liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng thuốc, biểu hiện khácnhau tuỳ thuộc vào tính nhạy cảm của từng cơ thể Các tác dụng không mongmuốn ngay lập tức như choáng váng, nhìn mờ, thay đổi tâm trạng thoángqua…Các tác dụng không mong muốn về lâu dài dần dần xuất hiện như gâyrối loạn chuyển hoá (tăng đường máu, rối loạn mỡ máu, loãng xương), hộichứng Cushing, teo cơ, ức chế tuyến thượng thận, teo da, giãn mạch dưới da,rối loạn tâm thần, viêm loét xuất huyết đường tiêu hoá…

- Methylprednisolon: là một dẫn chất corticoid tổng hợp dưới dạng bột

kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng Tên khoa học là Pregna 1,4 diene

-3, 20 - dione, 11,17,21 - trihydroxyl - 6 - methyl -, (6α, 11β).).Methylprednisolon chuyển hoá chủ yếu qua gan với các chất chuyển hoáchính là 20 - β) - hydroxy methylprednisolon và 20 - β) - hydroxyl - 6α

methylprednisolon, bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng glucuronides vàsulfates Thời gian bán huỷ là 3 giờ, thời gian tác dụng sinh học khoảng 12-36giờ Tác dụng chống viêm của methylprednisolon cao gấp 5 lần so vớihydrocortison, cao gấp 1,2 lần so với Prednisolone, ít gây rối loan điện giải, ítgây giữ nước và natri ,.

- Corticoid trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống: Chính nhờ tác dụng

chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh mà từ những năm 1950 corticoid đãđược sử dụng để điều trị SLE và nhanh chóng trở thành thuốc điều trị bệnhchủ yếu giúp cải thiện hầu hết các triệu chứng của bệnh Corticoid được dùngtrong cả đợt bùng phát cũng như trong giai đoạn điều trị duy trì Trong đợtbùng phát dùng liều tuỳ mức độ bệnh, sau đó giảm liều dần và duy trì liều tốithiểu có tác dụng

Methylprednisolon (Medrol): lọ 40 mg, viên 16 và 4mg

Liều trung bình: 20 mg/ngày (0,5mg/kg/24h), uống liều duy nhất buổisáng, được chỉ định trong viêm khớp, viêm thanh mạc nhẹ, viêm thận nhẹ.Liều cao: 1-2mg/kg/24h uống hoặc tiêm tĩnh mạch Chỉ định trong viêmmao mạch, viêm phổi, giảm tiểu cầu, thiếu máu huyết tán Thời gian dùng khôngvượt quá 4 tuần Thường giảm liều sau 1-2 tuần giảm khoảng 10mg

Pulse methylprednisolon viết tắt (MP-TM) là sử dụng liều caomethylprednisolon (250-1000mg) đường tĩnh mạch trong 3 ngày liên tiếp.Liệu pháp này được sử dụng rộng rãi để điều trị các biểu hiện cấp nặng ởbệnh nhân SLE cũng như các bệnh tự miễn khác Tác dụng của MP-TM làlàm giảm nhanh triệu chứng, kiểm soát hoạt động bệnh, cải thiện cuộc sốngcho người bệnh Do có tác dụng chống viêm mạnh, khởi phát tác dụng nhanh vàkéo dài nhiều giờ MP-TM được chỉ định trong các trường hợp cần kiểm soát cáctriệu chứng cấp tính trước khi chờ tác dụng của các thuốc gây độc tế bào Khi

bệnh đã được kiểm soát, cần giảm liều corticosteroid một cách thận trọng đủ

để khống chế các dấu hiệu tăng hoạt động của bệnh, tránh giảm quá nhanhhoặc quá chậm, sau đó cần chuyển 1 liều duy trì uống vào buổi sáng Trườnghợp đạt được thời kỳ lui bệnh, có thể ngưng corticosteroid hoặc duy trì liềuthấp nhất có thể Trường hợp không cắt được liều corticosteroid cần phải duytrì liều dưới 10mg/24h Cần phải có các biện pháp để đề phòng tác dụng củacorticosteroid khi điều trị kéo dài.[48]

1.5.2 Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống

- Dược lý và cơ chế tác dụng: Azathioprine có cấu trúc hóa học 6 -

[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) thio] -1H-purine công thức cấu tạo củaazathioprine là:

Là một dẫn xuất imidazolyl của 6-mercaptopurine và nhiều tác dụng sinhhọc tương tự như của các hợp chất gốc Azathioprin là một chất chống chuyểnhóa có cấu trúc purin Thuốc tác dụng chủ yếu là ức chế miễn dịch.Azathioprin có thể ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein Thuốc có thể liênkết vào acid nucleic, dẫn đến gẫy nhiễm sắc thể, làm acid nucleic dịch sai mãgây việc tổng hợp protein bị sai lệch Thuốc có thể cản trở chuyển hóa tế bào

và ức chế gián phân

- Dược động học: Azathioprin hấp thụ được dễ dàng qua đường tiêu hóa

và đạt nồng độ đỉnh trong máu 1-2 giờ sau khi uống, bị phân giải nhanh thành

mercaptopurin do chuyển hóa mạnh và chỉ còn một phần nhỏ là azathioprin.Với liều thường dùng, nồng độ azathioprin và chất phân giải mercaptopurintrong máu thường dưới 1micro gam/ml Cả hai chất này liên kết vừa phải vớiprotein huyết tương (30%) và có thể thẩm tách được Chuyển hóa tiếp đượcthực hiện chủ yếu ở gan nhờ enzym xanthin oxydase và ở hồng cầu Các chấtchuyển hóa của azathioprin được đào thải ra nước tiểu Chỉ có một lượng nhỏazathioprin và mercaptopurin đào thải nguyên vẹn (1-2%) Nồng độ thuốctrong máu ít có giá trị để tiên đoán hiệu quả điều trị, vì mức độ và hiệu quảđiều trị lâm sàng tương quan với nồng độ nucleotid thiopurin trong mô hơn làhuyết tương Nửa đời các chất chuyển hóa có chứa S khoảng 5 giờ Cácazathioprin và mercaptopurin đều bị oxy hóa hoặc methyl hóa ở hồng cầu vàgan Thuốc và các chất chuyển hóa và thải trừ qua nước tiểu Sau 8 giờ khôngthấy azathioprin hoặc mercaptopurin trong nước tiểu Sự chuyển thành acid 6-thiouric không hoạt tính nhờ xanthin oxidase là một quá trình giáng vị quantrọng Nếu người bệnh dùng azathioprin để ức chế quá trình giáng vị này, thìphải giảm liều azathioprin.

- Azathioprin trong điều trị lupus ban đỏ hệ thống: Azathioprin là một

thuốc ức chế miễn dịch, thường được điều trị ung thư, có hiệu quả trong điềutrị lupus ban đỏ hệ thống, đặc biệt là thận lupus Azathioprin thường được kếthợp với liều trung bình và cao với corticoid

- Dạng bào chế: viên nén 50mg

- Liều dùng: Lupus ban đỏ hệ thống: 1-1,5mg/kg cân nặng/24giờ.

- Chỉ định: Lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, tăng bạch

cầu cấp hoặc mạn tính

- Chống chỉ định: Mẫn cảm với thuốc, tổn thương gan, phụ nữ có thai,

cho con bú

- Tác dụng phụ: có thể có sốt, chán ăn, buồn nôn, nôn, viêm tụy, đau cơ

khớp, nhiễm khuẩn nặng, hạ huyết áp, xuất huyết, thủng ruột, viêm phổi kẽ,

ức chế tủy xương, thiếu máu…

1.6 Nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ hệ thống trên thế giới và Việt Nam 1.6.1 Trên thế giới

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về SLE và các yếu tố liên quan.Theo C.C.Mok, trên 100 bệnh nhân bị SLE ở Trung Quốc năm 2000, cho thấy

tỷ lệ mắc SLE ở nữ cao gấp 7,1 lần nam giới, với độ tuổi trung bình 33,6; Tỷ

lệ mới mắc của SLE có tổn thương thận, huyết học, da và niêm mạc tăng đáng

kể Trong mô hình hồi quy đa biến Cox thấy có liên quan ở hệ thống thầnkinh trung ương, lupus dạng đĩa đã được điều trị với liều cao steroid TheoChakravarty và cộng sự-2007, tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150trường hợp/100.000 Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang có đông dân cư đô thị vàdân tộc thiểu số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỉ lệ mắc ởphụ nữ Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5-3 lần ở phụ nữ da trắng Bệnh xuất hiện nhiều

ở vùng đô thị so với vùng nông thôn Tỉ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnhhưởng của hormon estrogen Điều này được chứng minh bằng sự khác biệtcủa tỷ lệ mắc SLE khi so sánh nam và nữ giữa các nhóm tuổi Ở trẻ em khi

mà hormon sinh dục nữ chưa ảnh hưởng nhiều thì tỉ lệ mắc bệnh nữ: nam là3:1 Ở người lớn tỉ lệ nữ: nam dao động từ 7-15:1 Rahman P và cộng sự-

1998, hồi cứu trên 17 bệnh nhân dùng methotrexate và 17 bệnh nhân nhómchứng tất cả đều có biểu hiện viêm khớp kháng điều trị với thuốc kháng sốtrét Sau 6 tháng, 15/17 bệnh nhân (88%) điều trị với methotrexate cải thiện ítnhất 60% biểu hiện của khớp trong khi đó chỉ có 2/17 bệnh nhân (12%) nhómchứng (p<0,001), giảm có ý nghĩa SLEDAI trong nhóm methotrexate hơnnhóm chứng Tuy nhiên, việc giảm liều prednisolon không có ý nghĩa giữahai nhóm

Tiếp theo nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm chứng dùng giả dượccủa Carneiro JRM đánh giá trên 41 bệnh nhân SLE hoạt động nhẹ, biểu hiểuchủ yếu ở da và khớp Đánh giá sau 6 tháng điều trị methotrexate liều 15-20mg/tuần, điểm SLEDAI giảm thấp có ý nghĩa so với nhóm giả dược Tổnthương khớp, da cũng như liều prednisolon giảm có ý nghĩa Tác dụng khôngmong muốn: chủ yếu biểu hiện của dạ dày và tăng men gan Nghiên cứu mớinhất của Petri và cộng sự tiến hành nhằm đánh giá hiệu quả của liệu phápcyclophosphamide (CYC) tĩnh mạch truyền thống (mỗi tháng 1 lần liều0,75g/m2 trong da trong 6 tháng) so sánh với liệu pháp CYC tĩnh mạch liềucao được đăng tải trên tạp chí lupus năm 2010 Sau 6 tháng (giai đoạn tấncông), 11 của 21 bệnh nhân (52%) trong nhóm điều trị liều cao có đáp ứnghoàn toàn so với 9 của 26 bệnh nhân (35%) trong nhóm điều trị truyền thống(P=0,13) Tại lần thăm khám cuối cùng (sau 30 tháng), 10 của 21 bệnh nhân(48%) trong nhóm điều trị liều cao có đáp ứng hoàn toàn so với 13 của 20bệnh nhân (65%) đã tiếp tục với điều trị truyền thống (p=0.13) 6 bệnh nhânsau điều trị bằng liệu pháp truyền thống tiếp tục được điều trị liều cao vì đápứng kém, kết quả 3/6 bệnh nhân có đáp ứng với liều cao Từ nghiên cứu nàycác tác giả cho rằng không có bằng chứng nào cho thấy truyền tĩnh mạchcyclophosphamide hàng tháng và cyclophosphamide tĩnh mạch liều cao khácnhau về tỉ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn trong hoặc bất kỳ đáp ứng (hoàn toàn hoặcmột phần) cả trong giai đoạn điều trị tấn công và duy trì Tuy nhiên, nhữngbệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp cyclophosphamide tĩnh mạch hàngtháng có thể đáp ứng với cyclophosphamide liều cao Nazrul Islam Md năm

2012, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của methotrexate ở các bệnh nhân SLE(13 bệnh nhân) biểu hiện tổn thương da và khớp, với nhóm chứng dùngcloroquin (24 bệnh nhân) Hai nhóm tương đương nhau về điểm SLEDAI,điểm tổn thương khớp, da trước nghiên cứu Sau 6 tháng điều trị cả hai nhóm

đều giảm điểm SLEDAI có ý nghĩa, tuy nhiên không có sự khác nhau giữa hainhóm; thời gian cứng khớp buổi sáng của nhóm dùng methotrexate thấp hơn có

ý nghĩa so với nhóm chứng; tổn thương da giảm ở nhóm dùng methotrexatecao hơn nhóm chứng Tác dụng phụ chủ yếu buồn nôn, nôn, chán ăn

1.6.2 Tại Việt Nam

Đã có rất nhiều nghiên cứu về bệnh lupus ban đỏ tại Việt Nam TheoNguyễn Công Chiến-2006, nghiên cứu 35 bệnh nhân được chẩn đoán xác địnhSLE và được điều trị tại khoa Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Maibằng methyprednisolon liều cao tĩnh mạch ngắn ngày kết hợp prednisolon chothấy các triệu chứng lâm sàng: mệt mỏi 100%, rụng tóc 74,3%, ban đỏ ở mặt65,7%, viêm khớp 65,7% sau điều trị đều giảm tương ứng là 0%, 3,0%, 21,2%,0%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,001 Các triệu chứng loét miệng,sốt, ban hình đĩa, viêm cơ…đều không còn Theo Vi Thị Minh Hằng-2007,nghiên cứu 153 bệnh nhân được chẩn đoán xác định SLE điều trị tại khoa Dịứng- Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai thấy trên tổng số bệnh nhân SLE

có tổn thương phổi- màng phổi thì tỉ lệ tổn thương phổi 36,7%; tổn thươngmàng phổi 32% Trong đó nữ chiếm 50,3% và nam là 2,6% Không có sự khácbiệt về nguy cơ tổn thương phổi giữa nam và nữ Theo Nguyễn Văn Đĩnh-

2011, nghiên cứu 33 bệnh nhân SLE có hội chứng thận hư điều trị bằngcyclophosphamid (Endoxan) tại trung tâm Dị ứng- Miễn dịch lâm sàng Bệnhviện Bạch Mai cho thấy chỉ số tuổi trung bình là 30,18+/- 9,65, tỷ lệ phân bốnam: nữ là 1:10, số năm mắc bệnh trung bình là 3,18+/- 2,78 năm Chỉ sốSLEDAI trung bình còn 10,61 +/- 4,43 điểm sau 6 tháng điều trị Giảm liềucorticoid hàng ngày từ 49,37+/- 39,92 xuống còn 10,19+/- 7,72 với p<0,01.Nguyễn Văn Toàn-2011, nghiên cứu 235 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thốngđược cấp cứu tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai cho thấy SLE gặp nhiềunhất ở nữ giới (91,1%), thuộc nhóm tuổi 16-45 tuổi (87,2%) Gặp nhiều làm

nghề nông (44,4%) Bệnh nhân vào cấp cứu vì bệnh tiến triển đợt cấp với tỉ lệcao (30,7%) Ở tiến triển đợt cấp, tổn thương hay gặp nhất là tổn thương thận98,6% và ANA dương tính (98%), ds-DNA dương tính (98%) Trong 24 triệuchứng của thang điểm SLEDAI, các triệu chứng gặp với tần xuất cao là giảm

bổ thể (96,1%), tổn thương thận với biểu hiện protein niệu (88,7%), đái máu(98,6%), đái mủ (80,3%), tăng ds-DNA (87,8%), viêm màng phổi với tràn dịchmàng phổi (67,6%)…các biểu hiện ít gặp là tổn thương tâm thần kinh TheoNguyễn Thị Tuyến-2013, nghiên cứu 61 bệnh nhân được chẩn đoán xác địnhSLE được điều trị nội và ngoại trú tại Bệnh viện Da liễu Trung ương bằngmethotrexate cho thấy dùng corticoid phối hợp với methotrexate tốt hơn có ýnghĩa dùng corticoid đơn thuần, điểm SLEDAI giảm tốt hơn ở nhóm nghiêncứu từ 9,20±1,61 xuống 2,27±1,36 so với nhóm đối chứng từ 9,19±2,10 xuống4,51±2,47

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng và vật liệu nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 1/2010 - 31/7/2015 tạikhoa Da liễu – Dị ứng Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108, số lượt bệnhnhân được chẩn đoán xác định SLE (theo tiêu chuẩn của Hội khớp học MỹACR năm 1997) vào điều trị nội trú là khá lớn Tuy nhiên, chúng tôi lựa chọnđược 80 hồ sơ bệnh án của 80 bệnh nhân đáp ứng đầy đủ các tiêu chuẩnnghiên cứu Trong đó:

- Hồi cứu: gồm 70 bệnh nhân (từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2014)

- Tiến cứu: gồm 10 bệnh nhân (từ tháng 9/2014 đến 31/7/2015)

2.1.1.1 Tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân: Bệnh nhân chẩn đoán xác định là SLE, không phân biệt

giới, mọi lứa tuổi và đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh án: Sử dụng bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán xác định là

bệnh SLE có đầy đủ thông tin chi tiết về triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng,phương pháp điều trị đáp ứng đầy đủ các tiêu chí cần cho nghiên cứu

2.1.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân:

+ Bệnh nhân vào viện lần thứ hai trong thời gian nghiên cứu.

+ Đang dùng Cyclophosphamid hoặc Methotrexate trong vòng 4 tuầngần đây

+ Không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh án: Bệnh án không đủ các tiêu chí cần cho nghiên cứu.

2.1.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE (theo tiêu chuẩn ACR năm 1997)

1 Ban đỏ ở mặt: dát đỏ má vắt ngang sống mũi không bao gồm rãnh mũi má

2 Ban dạng đĩa: dát đỏ hình tròn hoặc bầu dục, dày sừng và nút sừngnang lông, teo da

3 Ban đỏ nhạy cảm với ánh sáng

4 Loét miệng: loét miệng hoặc mũi họng, thường không đau

5 Viêm khớp: viêm khớp không hủy hoại khớp ở hai hoặc nhiều khớp

6 Viêm các màng:

+ Viêm màng phổi: tiếng cọ màng phổi, hoặc tràn dịch màng phổi

+ Viêm màng ngoài tim: tiếng cọ màng tim, hoặc tràn dịch màng tim

7 Tổn thương thận: protein niệu thường xuyên cao hơn 0,5g/24h, hoặc

từ (+++) nếu không định lượng; hoặc cặn tế bào: là hồng cầu, huyết sắc tố, trụhạt, trụ ống hoặc hỗn hợp

8 Rối loạn về tâm, thần kinh: động kinh mà không sai lầm dùng thuốc,không có rối loạn chuyển hoá, hoặc urê huyết cao, hoặc ceto-acidosis, hoặcmất cân bằng điện giải hoặc loạn thần trong điều kiện tương tự động kinh

9 Rối loạn huyết học:

+ Thiếu máu tan máu có tăng hồng cầu lưới, hoặc:

+ Giảm bạch cầu dưới 4 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm lympho dưới 1,5 G/l trong hai hoặc nhiều lần, hoặc:

+ Giảm tiểu cầu dưới 100 G/l khi không có sai lầm trong dùng thuốc

10 Rối loạn miễn dịch:

anti- DNA nồng độ bất thường, hoặc:

anti-Sm dương tính, hoặc:

kháng thể kháng phospholipid dương tính: