Nghiên cứu biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch bằng trắc nghiệm ewing trên bệnh nhân đái tháo đường type 2

Một trong số những biến chứng gây nguy hiểm cũng như gây nhiều khó chịu ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh đó là biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch, xuất hiện trong 50 đ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

= = = = = =

TRẦN THỊ KIM THƯ

NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG THẦN KINH TỰ CHỦ TIM MẠCH BẰNG TRẮC NGHIỆM EWING TRÊN

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

= = = = = =

TRẦN THỊ KIM THƯ

NGHI£N CøU BIÕN CHøNG THÇN KINH

Tù CHñ TIM M¹CH B»NG TR¾C NGHIÖM EWING TR£N BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TYPE 2

Chuyên ngành : Nội - Nội tiết

Mã số : CK 62722015

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS ĐỖ TRUNG QUÂN

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu, tôi đã được sự giúp

đỡ tận tình từ các thầy cô giáo, các bạn đồng nghiệp, từ cơ quan và những người thân trong gia đình Hoàn thành luận văn này, cho phép tôi bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Đỗ Trung Quân, người thầy, người hướng dẫn khoa học, đã hết sức tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình làm luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, các thầy cô giáo trường Đại học Y Hà Nội nói chung cũng như các thầy cô giáo Bộ môn Nội tổng hợp nói riêng đã tạo điều kiện thuận lợi và nhiệt tình giảng dạy truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt hai năm học tập, nghiên cứu và làm luận văn tốt nghiệp

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Ngô Quý Châu - Trưởng Bộ môn Nội tổng hợp, PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân - Phó trưởng

Bộ môn Nội - Trưởng phân môn Nội tiết, những người thầy đã tận tình giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc và tập thể cán bộ Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Bộ môn sinh lý - Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu này

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Học viện YDH CT Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi xin cảm ơn bạn bè đồng nghiệp, gia đình, những người thân đã động viên, chia sẻ và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa học

Hà Nội, ngày tháng năm 2015

Học viên Trần Thị Kim Thư

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Trần Thị Kim Thư, học viên lớp chuyên khoa II khóa XXVII,

chuyên ngành Nội – Nội tiết, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Đỗ Trung Quân

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,

trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở

nơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2015

Học viên

CHỮ VIẾT TẮT

ADA : Amerrican Diabetes Association

ATPIII : Adult Treament panel III

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐTĐ 3

1.1.2 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ học ĐTĐ 3

1.1.3 Chẩn đoán ĐTĐ 4

1.1.4 Phân loại ĐTĐ 4

1.1.5 Bệnh sinh ĐTĐ type 2 7

1.1.6 Các xét nghiệm ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 10

1.1.7 Biến chứng mạn tính của ĐTĐ 11

1.2 BỆNH THẦN KINH TỰ CHỦ 12

1.2.1 Khái niệm 12

1.2.2 Đặc điểm giải phẫu – chức năng của hệ thần kinh tự chủ 13

1.2.3 Thần kinh tự chủ chi phối hoạt động tim mạch 16

1.2.4 Bệnh thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ 17

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh tự chủ tim mạch ĐTĐ 24

1.3 TRẮC NGHIỆM EWING VÀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG TKTCTM Ở NGƯỜI BỆNH ĐTĐ 27

1.3.1 Lịch sử nghiên cứu trắc nghiệm Ewing 27

1.3.2 Tình hình nghiên cứu ở người bệnh ĐTĐ trên trên thế giới 28

1.3.3 Tình hình nghiên cứu ở người bệnh ĐTĐ tại Việt Nam 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 31

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 31

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nhóm nghiên cứu 31

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 31

2.2.3 Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng 32

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 32

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 34

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 34

2.3.4 Trắc nghiệm Ewing phát hiện biến chứng TKTCTM 35

2.3.5 Đánh giá các yếu tố nguy cơ 40

2.3.6 Phương pháp xử lý số liệu 42

2.3.7 Đạo đức trong nghiên cứu 42

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 43

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 43

3.1.1 Đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu: 43

3.1.2 Đặc điểm giới tính nhóm nghiên cứu 44

3.1.3 Đặc điểm BMI của nhóm nghiên cứu 45

3.1.4 Các yếu tố nguy cơ ở nhóm bệnh nhân 45

3.2 NHẬN XÉT VỀ BIẾN CHỨNG TKTCTM 47

3.2.1 Kết quả biến chứng TKTCTM PGC 47

3.2.2 Nhận xét biến chứng thần kinh tự chủ giao cảm 51

3.2.3 Nhận xét biến chứng TKTCTM thực sự của nhóm nghiên cứu 53

3.3 MỐI LIÊN QUAN BỆNH TKTCTM VỚI MỘT SỐ YTNC 53

3.3.1 Mối liên quan với thời gian phát hiện bệnh 54

3.3.2 Mối liên quan với tình trạng béo phì 55

3.3.3 Mối liên quan với chỉ số HbA1C 57

3.3.4 Mối liên quan với tình trạng rối loạn chuyển hóa Lipid 58

Chương 4: BÀN LUẬN 60

4.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 60

4.1.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu 60

4.1.2 Đặc điểm về giới tính của nhóm nghiên cứu 61

4.1.3 Đặc điểm BMI của nhóm nghiên cứu 61

4.1.4 Các yếu tố nguy cơ của nhóm nghiên cứu 62

4.2 BIẾN CHỨNG TKTCTM CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 65

4.2.1 Biến chứng TKTCTM PGC 65

4.2.2 Biến chứng TKTCTM GC 70

4.2.3 Biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch PGC và GC 73

4.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA BC TKTCTM VỚI CÁC YTNC 74

4.3.1 Đánh giá mối liên quan riêng rẽ biến chứng TKTCTM PGC và TKTCTM GC với các YTNC 74

4.3.2 Mối liên quan giữa biến chứng TKTCTM chung với các YTNC 76

KẾT LUẬN 80

KIẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo IDF 6

Bảng 1.2: Chức năng của hệ thần kinh tự chủ 15

Bảng 1.3: Thang điểm đánh giá trắc nghiệm Ewing 23

Bảng 2.1: Kết quả tỷ số hít thở sâu đối chiếu theo tuổi 37

Bảng 2.2: Các mức độ BMI của người Châu Á trưởng thành 40

Bảng 2.3: Đánh giá mức rối loạn lipid máu theo NCEP/ATPIII 41

Bảng 3.1: Tuổi của nhóm nghiên cứu 43

Bảng 3.2: Phân bố theo nhóm tuổi 43

Bảng 3.3: Đặc điểm BMI của nhóm nghiên cứu 45

Bảng 3.4: Thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân 45

Bảng 3.5: Tình trạng béo phì ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu (BMI) 46

Bảng 3.6: Nhận xét chỉ số HbA1C của nhóm bệnh nhân 46

Bảng 3.7: Giá trị trung bình tỷ số R-R/R’-R’ trong NP hít thở sâu 47

Bảng 3.8: Phân bố bệnh nhân trong NP hít thở sâu 48

Bảng 3.9: Giá trị trung bình tỷ số R-R/R’-R’ trong NP đứng 48

Bảng 3.10: Phân bố bệnh nhân trong NP đứng 49

Bảng 3.11: Giá trị trung bình tỷ số R-R/R’-R’ trong NP Valsalva 49

Bảng 3.12: Phân bố bệnh nhân trong NP Valsalva 50

Bảng 3.13: Tỷ lệ bệnh nhân có bệnh thần kinh tự chủ PGC 50

Bảng 3.14: Kết quả phân bố bệnh nhân trong NP hạ HA tư thế đứng 51

Bảng 3.15: Kết quả phân bố Bn trong NP bóp tay lực kế 52

Bảng 3.16: Kết quả phân bố bệnh TKTCTM GC 52

Bảng 3.17: Tỷ lệ biến chứng TKTCTM nhóm nghiên cứu 53

Bảng 3.18: Mối liên quan bệnh TKTCTM PGC với thời gian mắc bệnh 54

Bảng 3.19: Mối liên quan bệnh TKTCTM GC với thời gian mắc bệnh 54

Bảng 3.20: Mối liên quan giữa bệnh TKTCTM với thời gian mắc bệnh 55

Bảng 3.21: Mối liên quan bệnh TKTCTM PGC với tình trạng béo phì 55

Bảng 3.22: Mối liên quan bệnh TKTCTM GC với tình trạng béo phì 56

Bảng 3.23: Mối liên quan giữa bệnh TKTCTM với tình trạng béo phì 56

Bảng 3.24: Mối liên quan bệnh TKTCTM PGC với chỉ số HbA1C 57

Bảng 3.25: Mối liên quan bệnh TKTCTM GC với chỉ số HbA1C 57

Bảng 3.26: Mối liên quan giữa bệnh TKTCTM với chỉ số HbA1C 58

Bảng 3.27: Mối liên quan bệnh TKTCTM PGC với tình trạng RLCH Lipid 58

Bảng 3.28: Mối liên quan bệnh TKTCTM GC với tình trạng RLCH Lipid 59

Bảng 3.29: Mối liên quan giữa bệnh TKTCTM với tình trạng RLCH Lipid 59

Bảng 4.1: Kết quả biến chứng TKTCTM PGC trong các NC 69

Bảng 4.2: Tỷ lệ biến chứng TKTCTM GC trong các nghiên cứu 72

Bảng 4.3: Tỷ lệ biến chứng TKTCTM qua trắc nghiệm Ewing - CAN(+) 73

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố giới tính nhóm nghiên cứu 44 Biểu đồ 3.2: Tình trạng rối loạn chuyển hóa Lipid 47 Biểu đồ 3.3: Phân bố mức độ biến chứng TKTCTM PGC 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh nội tiết chuyển hóa mang tính chất toàn cầu được cả thế giới quan tâm bởi tốc độ phát triển cũng như mức độ nguy hại của bệnh đối với sức khỏe của con người

Theo IDF dự báo năm 2025 sẽ có 300 triệu người được chẩn đoán ĐTĐ nhưng dự báo này đã lạc hậu so với tốc độ gia tăng chóng mặt của bệnh, vì năm 2013 đã có khoảng 382 triệu người mắc ĐTĐ và con số sẽ tăng lên 592 triệu vào năm 2035 [1] Song song với đó là sự tốn kém về chi phí y tế cho chăm sóc và điều trị người bệnh ĐTĐ

ĐTĐ được xem là “kẻ giết người thầm lặng” vì bệnh không có triệu chứng đặc hiệu để người bệnh cảnh giác mà khi phát hiện bệnh thường là lúc xuất hiện rầm rộ các biến chứng nguy hiểm Chính sự tăng glucose huyết kéo dài ở bệnh nhân ĐTĐ là nguyên nhân của rất nhiều biến chứng và người mắc ĐTĐ thường tử vong do những biến chứng cấp tính và mạn tính của bệnh Theo thống kê, tỷ lệ tử vong do ĐTĐ tại Mỹ đứng hàng thứ bảy trong số các

ca tử vong [2] Nhiều nghiên cứu đều cho thấy ĐTĐ làm gia tăng tỷ lệ bệnh lý tim mạch và tỷ lệ tử vong [3],[4] Vì vậy việc phát hiện và chẩn đoán sớm các biến chứng là điều mà các bác sỹ lâm sàng chuyên ngành nội tiết luôn quan tâm Một trong số những biến chứng gây nguy hiểm cũng như gây nhiều khó chịu ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh đó là biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch, xuất hiện trong 50 đến 60% bệnh nhân ĐTĐ [5] Biến chứng này có thể gây tử vong đột ngột, thiếu máu cơ tim im lặng hay nhồi máu cơ tim không đau, nhịp nhanh liên tục hoặc tụt huyết áp tư thế đứng,…và làm tăng tử suất khoảng 5 lần trên bệnh nhân ĐTĐ [6]

Trên thế giới đã có các nghiên cứu về biến chứng này từ năm 1945, nhưng mới chỉ dừng lại ở những đánh giá riêng rẽ biến chứng thần kinh tự

chủ giao cảm hoặc phó giao cảm Từ năm 1992, Khi Hiệp hội ĐTĐ Mỹ và tổ chức Y tế thế giới công nhận trắc nghiệm chuẩn hóa của Ewing thì trắc nghiệm này đã được áp dụng rộng rãi [7],[8],[9],[10] Mức độ và tỷ lệ rối loạn chức năng thần kinh tự chủ tim mạch đã được chứng minh là có liên quan tới một số yếu tố nguy cơ như: thời gian mắc bệnh, tình trạng thừa cân béo phì, chỉ số glucose huyết của người bệnh, tình trạng rối loạn lipid máu và sự đề kháng insulin [11],[12],[13] Bởi vậy việc phát hiện sớm biến chứng thần kinh

tự chủ tim mạch là rất quan trọng, giúp cho các bác sỹ lâm sàng lập kế hoạch quản lý và theo dõi điều trị để có thể mang lại hiệu quả tốt nhất cho Bn

Trắc nghiệm Ewing gồm 5 nghiệm pháp, trong đó có 3 nghiệm pháp dùng đánh giá hệ thống TKTCTM PGC và 2 nghiệm pháp thăm dò hệ thống TKTCTM GC [4],[14],[15] Đây là một trắc nghiệm có giá trị lâm sàng và có tính thực tiễn Tuy nhiên tại Việt Nam, nghiên cứu của các tác giả trước đây đều làm trên máy điện tim thông thường và đo khoảng R-R một cách thủ công, vì vậy kết quả sẽ không thể chính xác bằng thiết bị hiện đại có tích hợp chức năng đo tự động R-R max và R-R min cùng với biểu đồ nhịp thở và áp

lực thở như máy POWER-LAB Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên

cứu biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch bằng trắc nghiệm Ewing trên bệnh nhân ĐTĐ type 2” với mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 bằng trắc nghiệm Ewing

2 Nhận xét mối liên quan một số yếu tố nguy cơ với biến chứng thần kinh

tự chủ tim mạch

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐTĐ (ĐTĐ):

1.1.2 Định nghĩa: [16]

Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization -WHO) thì ĐTĐ là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose huyết do hậu quả của việc thiếu/hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do liên quan đến sự suy giảm trong bài tiết và hoạt động của insulin

Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (Americain Diabetes Association - ADA) lại đưa ra định nghĩa ĐTĐ là một rối loạn mạn tính, có những thuộc tính sau: (1) tăng glucose huyết; (2) kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein; (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch khác

1.1.2 Dịch tễ học ĐTĐ

Tỷ lệ ĐTĐ đang tăng nhanh chóng trên toàn thế giới kéo theo những hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế đối với toàn xã hội Theo Shaw

và cộng sự, năm 2010 tỷ lệ ĐTĐ trên toàn thế giới ở người trưởng thành

20-79 tuổi chiếm 6,4% dân số (285 triệu người) và dự báo sẽ tăng lên 7,4% (439 triệu người) vào năm 2030 [17] Tại Mỹ, năm 2012 có khoảng 29,1 triệu người được chẩn đoán ĐTĐ (chiếm 9,3%) và số ca mắc mới là 1,7 triệu người Trong đó tới hơn 90% là ĐTĐ type 2 [2]

Tại Việt Nam, bệnh đang có chiều hướng gia tăng nhanh theo thời gian

và tốc độ phát triển kinh tế cũng như tốc độ đô thị hóa Năm 1993, Mai Thế Trạch và cộng sự điều tra 5.416 người từ 15 tuổi trở lên ở Thành phố Hồ Chí Minh, kết quả tỷ lệ mắc ĐTĐ là 2,52% [18] Tuổi càng cao càng có nguy cơ

mắc giảm dung nạp glucose và bệnh ĐTĐ Năm 2002, Bệnh viện Nội tiết Trung ương tiến hành điều tra trên toàn quốc, kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐ trong toàn quốc là 2,7%, ở khu vực thành phố là 4,4%, ở miền núi và trung du

là 2,1% và ở đồng bằng là 2,7% [19]

Năm 2013, trong kết quả công bố của “dự án phòng chống ĐTĐ Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm 2012 trên 11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng miền của toàn quốc, tỷ lệ ĐTĐ chung là 5,7%, trong đó

tỷ lệ mắc cao nhất là ở Tây Nam Bộ với 7,2% và thấp nhất là ở Tây Nguyên 3,8% Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng những người trên 45 tuổi có nguy cơ mắc ĐTĐ type 2 cao hơn 4 lần so với người dưới 45 tuổi [20]

1.1.3 Chẩn đoán ĐTĐ:

* Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ của ADA 2014: [21]

Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi:

- Hoặc glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0mmol/l (126mg/l) Bệnh nhân phải nhịn đói ít nhất 8 giờ

- Hoặc glucose huyết tương ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống 75 gam đường (loại alhydrous) với nước

- Hoặc glucose huyết tương bất kỳ ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) kèm theo triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ

- HbA1C ≥ 6,5% được làm bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp

Trong những năm 1999, 2003 và 2006 ADA, Hội ĐTĐ châu Âu và WHO

đã phân loại ĐTĐ theo bệnh căn như sau:

- ĐTĐ type 1: Là có phá hủy tế bào beta và thiếu insulin tuyệt đối, được chia làm 2 thể

+ ĐTĐ qua trung gian miễn dịch: Thể này được đặc trưng bởi sự có mặt của các kháng thể như ICA, anti GAD, IA-2 hoặc kháng thể kháng insulin Nhóm bệnh nhân này thường có các bệnh tự miễn khác kèm theo như Basedow, viêm giáp mạn Hashimoto, Và tỷ lệ tế bào beta bị phá hủy ở nhóm này rất khác nhau, có thể rất nhanh ở trẻ nhỏ nhưng lại rất chậm ở người trưởng thành (thể LADA)

+ ĐTĐ type 1 không rõ nguyên nhân: Thể này hay gặp ở châu Phi và châu Á

- ĐTĐ type 2: Được đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin, giảm tiết insulin, tăng sản xuất glucose từ gan và bất thường chuyển hóa mỡ Tình trạng béo phì, đặc biệt béo tạng hoặc béo trung tâm là phổ biến nhất trong ĐTĐ type 2 Bn thường không được chẩn đoán nhiều năm trước đó do biểu hiện lâm sàng kín đáo, tuy nhiên ngay trong giai đoạn này đã có thể có các biến chứng mạch máu hoặc đôi khi bệnh nhân được khám chẩn đoán với các biến chứng của bệnh Đề kháng insulin có thể cải thiện khi bệnh nhân giảm cân, dùng thuốc nhưng hiếm khi trở lại bình thường

- Các thể đặc hiệu khác: Khiếm khuyết chức năng tế bào beta do gen (Mody 1,2,3,4, ), giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen Do bệnh lý tụy ngoại tiết (sỏi tụy, u, xơ tụy, ), do các bệnh nội tiết khác (hội chứng Cushing, cường giáp…), ĐTĐ do dùng thuốc (acid nicotinic, corticoid ), hội chứng di truyền kết hợp (hội chứng Down, Turner, Klinefelter…),…

- ĐTĐ thai kỳ: Là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất cứ mức độ nào được phát hiện lần đầu lúc mang thai và phần lớn sau khi sinh glucose

huyết trở về bình thường, tuy nhiên những trường hợp này có nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ type 2 trong tương lai

- Tại Việt Nam, tỷ lệ ĐTĐ type 2 chiếm đến 90% Thực tế lâm sàng cho thấy ĐTĐ type 2 cũng là nhóm có biến chứng nhiều hơn và rầm rộ hơn, đặc biệt là các biến chứng mạn tính trong đó có biến chứng về tim mạch

*Chẩn đoán type ĐTĐ:

Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo IDF (2005) [16]

Uống nhiều

Thể trạng béo Tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ type 2

Đặc tính dân tộc, có tỷ lệ mắc bệnh cao

Hội chứng gai đen

Hội chứng buồng trứng đa nang

Nhiễm toan ceton Dương tính Thường không có

Kháng thể ICA dương tính

Anti – GAD dương tính

ICA âm tính Anti – GAD âm tính

Điều trị Bắt buộc dùng Insulin Thay đổi lối sống, thuốc viên

hạ glucose huyết hoặc insulin Kết hợp bệnh

tự miễn khác

1.1.5 Bệnh sinh ĐTĐ type 2

-

-

-

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ hình thành ĐTĐ type 2 [24]

Bệnh sinh ĐTĐ type 2 cho đến nay vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng, nhưng theo nhiều nghiên cứu thấy có những yếu tố đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân gây bệnh như: [24]

- Yếu tố gen và môi trường

- Hiện tượng đề kháng insulin

- Các giả thiết về tính độc của glucose

Yếu tố môi trường

Đề kháng insulin ở cơ, gan Khiếm khuyết tế bào bêta

Yếu tố môi trường + Thai kỳ

+ Bệnh nội tiết + Thuốc gây ĐTĐ + SDD thai kỳ

Ngộ độc glucose

Tăng glucose huyết

Giảm dung nạp glucose

- Tăng sản xuất glucose tân tạo về đêm

- Giảm bài tiết insulin của tế bào beta

*Nguyên nhân giảm tiết insulin:

Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, insulin không đủ khả năng đáp ứng tác dụng như ở người bình thường do tình trạng kháng insulin Quá trình này thường xảy ra ở cơ, gan và mô mỡ Các nghiên cứu đã chỉ ra tình trạng kháng insulin

ở cơ là có vai trò của di truyền, hiện tượng giảm hoạt tính của enzym trong quá trình oxy hóa glucose do tăng acid béo tự do sinh ra từ quá trình phân hủy lipid Còn kháng insulin ở gan là vai trò của tăng glucagon và tăng hoạt tính men PEP – CK

Một số trạng thái sinh lý và bệnh lý gây ra sự giảm nhạy cảm của insulin như béo phì, thai nghén, bệnh lý cấp tính, Khi tiết insulin bị thiếu do kháng insulin và giảm tiết insulin là cơ sở xảy ra tiền ĐTĐ type 2 và ĐTĐ type 2 Quá trình thu nạp glucose tại các cơ quan cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa mức độ nhạy cảm với insulin của các cơ quan và các acid béo tự do Các acid béo tự do ở nồng độ sinh lý ức chế mạnh sự gắn của insulin vào tế bào gan Tăng nồng độ acid béo tự do sẽ kích thích tăng sinh glucose tại gan, do

đó làm tăng glucose huyết và đề kháng insulin Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng có mối liên quan giữa nồng độ insulin với một số rối loạn sinh lý

và chuyển hóa như tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, giảm dung nạp glucose [26] Giai đoạn sớm, kháng insulin biểu hiện bởi sự gia tăng tiết insulin nhằm hạ glucose huyết, lúc này chức năng tế bào beta còn đảm bảo nên glucose vẫn giữ được ở mức bình thường Vào giai đoạn muộn, khi bắt đầu có sự suy giảm của tế bào beta về cả số lượng và chất lượng thì khả năng tiết insulin sẽ giảm xuống và ĐTĐ type 2 sẽ xuất hiện

* Rối loạn sự điều tiết Leptin, Resistin, Adiponectin, yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor alpha - TNF α), Interleukin – 6 và kháng insulin

Mô mỡ tiết ra Leptin, tác động lên các hoạt động của cơ thể như sự điều hòa thể trọng, chuyển hóa, chức năng sinh sản và một số tác dụng khác Đặc biệt là tác dụng trong điều hòa nồng độ glucose trong máu qua hai con đường là kiểm soát sự ngon miệng và tích trữ năng lượng, thông tin cho gan

về sử dụng glucose dự trữ Khi hai con đường trên bị phá vỡ thì ĐTĐ sẽ xuất hiện [27] Khi khối mô mỡ càng tăng thì càng làm gia tăng Leptin cùng với sự chuyển hóa bù trừ cho bảo tồn sự nhạy cảm của insulin [28]

Resistin, Adiponectin và yếu tố hoại tử u (TNF α) đều được tiết ra từ

mô mỡ Trong quá trình biệt hóa mô mỡ thì Resistin tăng lên Nồng độ Resistin máu tăng lên ở người béo phì do chế độ ăn hoặc do nguồn gốc di truyền và chính Resistin là nguyên nhân gây ra ĐTĐ type 2 [29] Adiponectin

có tác dụng chống xơ vữa động mạch và tăng nhạy cảm của insulin Adiponectin có tác dụng làm hạ glucose huyết bằng cách giảm kháng insulin Người béo phì và đề kháng insulin thường có nồng độ Adiponectin trong máu thấp Còn TNF α ảnh hưởng đường tín hiệu insulin Interleukin – 6 (IL-6) do

tế bào mỡ và tế bào miễn dịch sản xuất, nồng độ sẽ tăng ở người béo phì và ĐTĐ type 2 Cả TNF α và IL-6 đều gây kháng insulin [29]

Trong giai đoạn sớm, tụy tăng tiết insulin Khi tiết insulin đạt đến đỉnh

sẽ giảm nhạy cảm của tế bào beta với glucose làm giảm tiết insulin và là lúc ĐTĐ type 2 xuất hiện [22]

Thói quen trong lối sống như: ăn uống quá mức, không điều độ, ít vận động, lối sống công nghiệp với thực phẩm ăn nhanh, ít dinh dưỡng và quá thừa năng lượng kèm theo áp lực công việc trong cuộc sống, tình trạng căng thẳng (stress) kéo dài, là những nhân tố tác động đến khả năng mắc ĐTĐ type 2 [16]

1.1.6 Các xét nghiệm ở bệnh nhân ĐTĐ type 2

- Xét nghiệm Glucose huyết tương lúc đói, bất kỳ hoặc 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp gluocose bằng đường uống để đủ tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

- Nồng độ Insulin và C - peptid: Insulin có thể tăng, bình thường hoặc hơi thấp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 C peptid là thành phần cầu nối 2 chuỗi A và

B của phân tử proinsulin do tụy sản xuất Khi insulin trưởng thành thì peptid bị tách ra khỏi insulin, tồn tại trong máu lâu hơn insulin, thải hoàn toàn qua thận và không bị chuyển hóa nên được dùng để đánh giá khả năng bài tiết insulin của tụy khách quan hơn, nhất là những bệnh nhân có kháng insulin nội sinh hoặc đang sử dụng insulin ngoại sinh [30]

C HbA1c: Là một loại huyết sắc tố gắn glucose, chiếm tới 80% trong nhóm HbA (gồm HbA1a, HbA1b và HbA1c) Khi glucose huyết tăng thì độ tập trung của glucose trong hồng cầu cũng tăng dẫn tới tỷ lệ HbA1c tăng theo HbA1c tồn tại trong suốt đời sống hồng cầu 120 ngày, thay đổi sớm nhất trong 4 tuần lễ Do đó xét nghiệm HbA1c cho ta biết kiểm soát glucose huyết của bệnh nhân trong vòng 12 tuần gần nhất hoặc đã có ĐTĐ lâu chưa với bệnh nhân được chẩn đoán lần đầu Tuy nhiên chỉ số này có thể

bị thay đổi khi bệnh nhân có thiếu máu hay các bệnh lý về huyết cầu [23],[31] Và từ năm 2010, ADA đã đưa chỉ số HbA1c vào tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

- Các xét nghiệm đánh giá các yếu tố nguy cơ, biến chứng và các bệnh phối hợp: Xét nghiệm sinh hóa máu (ure, creatinin, GOT-GPT, Lipid máu), công thức máu, đông máu cơ bản, microalbumin niệu, Chụp xquang phổi, siêu âm doppler mạch chi dưới, khám mắt,…

- Các nghiệm pháp trong trắc nghiệm Ewing phát hiện biến chứng thần kinh

tự chủ tim mạch

1.1.7 Biến chứng mạn tính của ĐTĐ

1.1.7.1 Biến chứng mạch máu: [16],[22],[32]

* Biến chứng mạch máu lớn:

+ Bệnh mạch vành như cơn đau thắt ngực và

nặng nhất là gây nhồi máu cơ tim

+ Bệnh mạch máu não gây đột quỵ: Nhồi máu não, xuất huyết não + Bệnh mạch máu ngoại vi, hay gặp nhất là bệnh mạch máu chi dưới gây hoại tử dẫn đến cắt cụt chi

* Biến chứng mạch máu nhỏ:

+ Bệnh lý võng mạc: bệnh võng mạc không tăng sinh, bệnh võng mạc tiền tăng sinh và bệnh võng mạc tăng sinh Ngoài ra có thể gặp glaucome tăng sinh tân mạch

+ Bệnh lý vi mạch cầu thận: Gây tổn thương xơ hóa cầu thận, bệnh tiến triển qua 5 giai đoạn, từ micoroalbumin niệu và cuối cùng là suy thận ĐTĐ là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận mạn giai đoạn cuối

1.1.7.2 Bệnh lý thần kinh: [16],[33],[34]

Đây là hậu quả của tình trạng tăng glucose huyết và hiện tượng thiếu máu có liên quan đến sự tắc nghẽn của hệ thống mạch nuôi dưỡng thần kinh Tổn thương khởi đầu là phù nề các sợi neuron, chúng sẽ phục hồi khi cân bằng chuyển hóa tốt Dần dần sau đó sẽ là tổn thương của sợi trục thần kinh

và bao Schwann do tình trạng thiếu máu tại chỗ

* Tổn thương thần kinh ngoại biên: Hay gặp bệnh lý thần kinh cảm giác chi dưới, giảm hoặc mất cảm giác da, sau đó giảm hoặc mất phản xạ gân xương

* Tổn thương thần kinh sọ não: tăng áp lực nội sọ,

* Tổn thương thần kinh tự động: Nhiều khi không có biểu hiện lâm sàng, các tổn thương thường gặp:

- Bệnh lý thần kinh tự chủ tim mạch:

- Bệnh lý thần kinh tự động tiêu hóa:

+ Rối loạn chức năng thực quản: gây khó nuốt

+ Bệnh thần kinh tự động dạ dày: Liệt dạ dày gây đầy bụng, chậm tiêu làm ảnh hưởng đến glucose huyết sau ăn

+ Đại tràng: Ỉa chảy, táo bón, đái tiện không tự chủ,

- Bệnh lý thần kinh tự động tiết niệu sinh dục:

+ Rối loạn chức năng bàng quang như liệt bàng quang, càng làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn tiết niệu vốn đã hay gặp ở các bệnh nhân ĐTĐ + Liệt dương do tổn thương mạch máu, do giảm giải phóng Nitric oxide, do thiếu chất giãn mạch, vô sinh nam do không xuất tinh được

- Bệnh lý thần kinh tiết mồ hôi: Ra mồ hôi ở mặt, da đầu, bàn tay,…

1.1.7.3 Bệnh phối hợp giữa thần kinh và mạch máu:

Loét, hoại tử, hoại thư dẫn đến cắt cụt bàn chân

và noradrenalin) và chức năng sinh peptid biểu hiện bằng rối loạn cảm nhận nóng hay tiết mồ hôi (sợi C), cảm nhận lạnh (sợi A-delta) và giảm tác dụng của thần kinh tỏa nhiệt do tổn thương các chất trung gian peptid thần kinh, peptid liên quan với calcitonin Bệnh thần kinh tự chủ tim mạch thực thể thường xuất hiện trước khi có biểu hiện trên lâm sàng, vì vậy có thể phát hiện sớm bằng các trắc nghiệm [11]

Khi sinh thiết thần kinh sẽ phát hiện được tổn thương về mặt tổ chức học đó là sự thoái hóa sợi trục và tình trạng mất myelin từng đoạn Đầu tiên là sorbitol kéo nước vào làm phù nề tế bào Schwann gây chết tế bào và hậu quả

là mất myelin từng đoạn Đối với các sợi thần kinh có myelin, xung động dẫn truyền không phải lan theo từng điểm mà “nhảy” theo các eo Ranvier (vì myelin là một chất cách điện) Bởi vậy tốc độ dẫn truyền thần kinh giảm đi rõ rệt trên những sợi trục bị mất myelin Đây là tổn thương rất đặc trưng ở bệnh nhân ĐTĐ [11],[35]

1.2.2 Đặc điểm giải phẫu – chức năng của hệ thần kinh tự chủ [36],[37]

Hệ thống tự chủ bao gồm hệ phó giao cảm và hệ giao cảm, đóng vai trò quan trọng trong việc điều khiển các hoạt động ngoài ý muốn giúp cho cơ thể luôn giữ thăng bằng đối với thay đổi của môi trường Vùng dưới đồi không những là vùng phân định cao nhất của hệ thần kinh tự chủ mà còn là hệ thống nội tiết

*Hệ giao cảm: Hệ giao cảm có hai chuỗi hạch giao cảm ở hai bên cột tuỷ

sống, hai hạch trước cột sống (hạch tạng và hạch hạ vị) và các sợi thần kinh đi

từ các hạch tới các tạng khác nhau Các dây giao cảm xuất phát từ tủy ở các đốt từ lưng 1 (D1) đến thắt lưng 2 (L2) tới các hạch, rồi từ các hạch tới các tạng hay mô mà nó chi phối

Từ tuỷ sống tới mô chịu kích thích có hai nơron giao cảm: Nơron trước hạch (sợi tiền hạch) và nơron sau hạch (sợi hậu hạch) Nơron hậu hạch bắt

đầu từ hạch trong chuỗi hạch hoặc từ hạch trước cột sống Từ hai nơi này, các

sợi hậu hạch đi tới các cơ quan

*Hệ phó giao cảm:

Các sợi phó giao cảm rời khỏi hệ thần kinh trung ương qua các dây thần kinh sọ III, VII, IX, X, các dây thứ hai và thứ ba của đoạn tuỷ cùng (đôi khi qua cả dây thứ nhất và dây thứ tư) Khoảng 75 % số sợi phó giao cảm nằm trong dây X và tới toàn bộ vùng lồng ngực và ổ bụng Các sợi của dây X tới chi phối tim, phổi, thực quản, dạ dày, toàn bộ ruột non, nửa đầu ruột già, gan, túi mật, tuỵ và phần trên của niệu quản Các sợi phó giao cảm trong dây III tới chi phối cơ co đồng tử, các cơ thể mi của mắt Các sợi trong dây VII đi tới tuyến lệ, tuyến mũi, tuyến dưới hàm, các sợi trong dây IX thì tới tuyến mang tai Các sợi phó giao cảm ở tuỷ cùng tới chi phối đại tràng xuống, trực tràng, bàng quang và phần thấp của niệu quản Các sợi phó giao cảm của tuỷ cùng cũng cho các nhánh tới chi phối (kích thích) cơ quan sinh dục ngoài

Hệ phó giao cảm (PGC) cũng có nơron trước hạch và nơron sau hạch Tuy nhiên trừ một vài dây PGC ở dây thần kinh sọ, sợi tiền hạch PGC đi thẳng tới cơ quan mà nó chi phối Nơron hậu hạch PGC nằm ở trong thành của tạng hay ngay sát tạng; các sợi tiền hạch tạo synap ở đây, các sợi hậu hạch chỉ dài từ một mm đến vài cm đi ngay trong tạng và chi phối tạng đó

Hoạt động của thần kinh tự chủ dẫn truyền qua sinap thông qua các chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm và giao cảm gắn lên các repceptor ở

các cơ quan đáp ứng

Ngoài các chất trung gian dẫn truyền thần kinh rất quan trọng như acetylcholine, adrenalin và noradrenalin, các nhà nghiên cứu cho thấy các chất dẫn truyền thần kinh peptid như chất P-CGRP, peptid liên quan gen calcitonin, peptid tụy, Dưới 10% dây thần kinh phế - vị được tạo ra bằng sợi thần kinh sinh cholin, phần còn lại là sợi thần kinh sinh peptid Một số các

peptid này ảnh hưởng đến cơ tim, mao mạch và chuyển hóa; số còn lại nhạy cảm với hoạt động của hệ thần kinh tự chủ và phần lớn được xem là phức hợp

chủ yếu của hệ thống thần kinh tự chủ

*Chức năng của hệ thần kinh tự chủ: Được tóm tắt ở bảng sau:

Bảng 1.2: Chức năng của hệ thần kinh tự chủ [36],[37]

Mạch Co mạch gây tăng HA Giãn mạch gây hạ HA

Dạ dày – ruột Giảm nhu động Tăng nhu động

Tuyến nước bọt Bài tiết nước bọt đặc Bài tiết nước bọt loãng

Tuyến mồ hôi Tăng tiết mồ hôi Không tác dụng

Hình 1.1: Sơ đồ chi phối của hệ thần kinh tự chủ

1.2.3 Thần kinh tự chủ chi phối hoạt động tim mạch [36]

1.2.3.1 Hệ thần kinh phó giao cảm:

Trung tâm thần kinh phó giao cảm điều hoà hoạt động tim nằm ở hành não, đó là nhân của dây thần kinh số X Các sợi trước hạch của dây X đi tới hạch phó giao cảm nằm ngay trong cơ tim, các sợi sau hạch phó giao cảm chi

phối hoạt động của nút xoang và nút nhĩ - thất

Tác dụng của hệ phó giao cảm đối với hoạt động của tim là:

+ Giảm tần số tim (tim đập chậm hơn)

+ Giảm lực co bóp cơ tim (tim đập yếu hơn)

+ Giảm trương lực cơ tim (cơ tim mềm hơn)

+ Giảm tốc độ dẫn truyền xung động trong tim, thể hiện bằng khoảng

PQ trên điện tâm đồ dài ra

+ Giảm tính hưng phấn của cơ tim

Đối với điều hoà huyết áp động mạch, vai trò của hệ thần kinh phó giao cảm ít quan trọng Dây X có tác dụng chủ yếu tại tim, làm giảm tần số tim, giảm nhẹ lực co cơ tim, do đó làm giảm huyết áp

Hệ thần kinh phó giao cảm tác dụng lên tim thông qua hoá chất trung gian là acetylcholin

1.2.3.2 Hệ thần kinh giao cảm:

Trung tâm thần kinh giao cảm điều hoà hoạt động tim nằm ở sừng bên chất xám tủy sống đoạn lưng 1-3, từ đây có các sợi thần kinh đi tới hạch giao cảm nằm gần cột sống Cũng có một số sợi xuất phát từ sừng bên chất xám tuỷ sống đoạn cổ 1-7 đi đến hạch giao cảm Các sợi sau hạch đi tới nút xoang, nút nhĩ - thất và bó His Kích thích dây giao cảm đến tim gây ra các tác dụng ngược với tác dụng của dây X, cụ thể là:

+ Tăng tần số tim (tim đập nhanh hơn)

+ Tăng lực co bóp cơ tim (tim đập mạnh hơn)

+ Tăng trương lực cơ tim (cơ tim rắn hơn)

+ Tăng tốc độ dẫn truyền xung động trong tim

+ Tăng tính hưng phấn của cơ tim

Vì các sợi giao cảm đi đến hầu hết các mạch máu, trừ mao mạch và cơ thắt trước mao mạch nên khi kích thích sẽ gây tăng huyết áp thông qua tác dụng như sau:

+ Co các động mạch nhỏ và các tiểu động mạch nên làm tăng sức cản, làm tăng huyết áp và giảm lưu lượng máu đến mô

+ Co các mạch máu lớn, đặc biệt là các tĩnh mạch, do đó dồn máu về tim Đây

là một khâu quan trọng điều hoà lưu lượng máu, nhằm đưa máu đến những cơ quan cần thiết (đang hoạt động) từ những nơi ít cần cung cấp máu hơn

+ Các sợi giao cảm đến tim làm tăng tần số tim, tăng lực co cơ tim nên làm tăng huyết áp

Tất cả các tác dụng trên dẫn đến kết quả là huyết áp tăng

Hệ thần kinh giao cảm tác dụng lên hoạt động tim thông qua chất trung gian là noradrenalin

1.2.4 Bệnh thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ

1.2.4.1 Tình hình mắc bệnh:

Nghiên cứu của David J Ewing và cộng sự (1993) trên 774 bệnh nhân ĐTĐ trong 10 năm cho thấy 55% bệnh nhân có tổn thương thần kinh tự chủ phó giao cảm và 20% tổn thương thần kinh tự chủ giao cảm [10]

Ziegler D và cộng sự (1993) nhận thấy tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch gặp ở 25,3% bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 34,3% với bệnh nhân ĐTĐ type 2 [38]

Theo Valensi P, Attali J.R (1997), tần số xuất hiện biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ giai đoạn tiền lâm sàng rất cao, lên

tới 64% và trong đó có 20% ở mức độ vừa và nặng (phát hiện tổn thương trong 2 hay 3 nghiệm pháp) [39]

Còn theo Vinik A I và cộng sự (2003), riêng bệnh thần kinh tự chủ tim mạch đã chiếm tới 7% ngay khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ với cả type

1 và type 2 Ước tính sau mỗi năm con số này sẽ tăng lên khoảng 6% với ĐTĐ type 1 và 2% với ĐTĐ type 2 [11]

Nazeema Khatoon và cộng sự (2010), nghiên cứu trên 82 bệnh nhân ĐTĐ thấy 68 bệnh nhân có bệnh thần kinh tự chủ tim mạch, chiếm 82,9% Và

60 trong số 68 bệnh nhân có QTc kéo dài [40]

Một nghiên cứu tại Rumani (2010), Matel D và cộng sự cho kết quả 36,92% bệnh nhân ĐTĐ type 2 có biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch [41]

Với 5 trắc nghiệm Ewing, nhóm tác giả Hàn Quốc là Chan-Hee Jung và cộng sự (2012) nghiên cứu trên 142 bệnh nhân ĐTĐ type 2 nhận thấy có 46 bệnh nhân (32,4%) có biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch [42]

1.2.4.2 Sinh bệnh học bệnh TKTC ĐTĐ: [11],[43],[44],[45],[46]

Sinh bệnh học chính xác của bệnh thần kinh tự chủ tim mạch rất phức tạp và cho đến nay vẫn còn chưa rõ ràng Khi mổ tử thi Bn ĐTĐ có rối loạn thần kinh thực vật trầm trọng thấy các hạch giao cảm bị xâm lấn bởi những nơron khổng lồ hoặc những hốc nước, còn các sợi myelin của dây thần kinh phế vị và thân dây thần kinh giao cảm thì trở nên khan hiếm Ở chuột bị ĐTĐ

có sự mất myelin và thoái hóa trụ - trục của các sợi giao cảm Có nhiều thuyết tham gia vào quá trình gây tổn thương thần kinh trong ĐTĐ được ghi nhận, trong đó có 2 cơ chế chính là chính cơ chế chuyển hóa và cơ chế mạch máu

*Cơ chế chuyển hóa:

Thương tổn các sợi thần kinh lớn và nhỏ biểu hiện mất myelin từng phần có tần suất cao ở bệnh nhân ĐTĐ có glucose huyết không ổn định

Do thiếu insulin và tình trạng glucose huyết cao kéo dài nên chuyển hoá glucose theo con đường đa đường

NADPH NADP+ NAD+ NAD+

Aldose reductase Sorbitol - dehydrogenase

Glucose nhờ men khử Aldose redutase chuyển thành Sorbitol và nhờ men khử Sorbitol dehydrogenase chuyển thành Fructose, tăng chuyển hoá theo con đường sorbitol, mà sorbitol là chất háo nước gây kéo nước vào tế bào và hậu quả là:

- Phù myelin và tế bào Schwann, gây chết tế bào và mất myelin hóa từng phần Tế bào Schwann là tế bào bao quanh sợi trục có myelin Giữa các tế bào

có khoảng trống không có chất myelin gọi là eo Ranvier, tại đây tính thấm với ion của màng cao hơn 500 lần, ion qua lại dễ dàng, điện thế hoạt động theo kiểu nhảy từ Ranvier này sang Ranvier khác dọc theo chiều dài sợi trục

- Protein bị glycosyl hoá làm giảm myo-inositol mà chất này phụ trách

sự trao đổi ion qua màng tế bào (sự dẫn truyền thần kinh - cơ) Giảm sự đi vào của myo-inositol làm giảm hoạt động của men (Na-K) ATPase, hậu quả làm giảm vận tốc dẫn truyền thần kinh cơ

* Cơ chế mạch máu:

Sự khác biệt về loại tổn thương vi mạch của thần kinh ngoại vi và thần kinh tự chủ trong quá trình bị ĐTĐ Đặc biệt gia tăng khẩu kính mao mạch, dày màng đáy mao mạch, với tăng sản lớp nội mạc Bất thường tuần hoàn vi mạch này sẽ ảnh hưởng dòng máu đến thần kinh, cuối cùng gây thiếu khí Kết quả là dày màng đáy, bất thường tế bào nội mô; nghẽn các mao mạch do lắng đọng Fibrin và giảm tính biến dạng hồng cầu Bất thường tiểu cầu với gia tăng ngưng tập tiểu cầu

*Ảnh hưởng của dinh dưỡng và béo phì:

Thức ăn nhiều mỡ liên quan đến tổn thương thần kinh giao cảm, cũng như ăn nhiều glucide làm giảm hoạt động của thần kinh phó giao cảm

Hơn 70% ĐTĐ type 2 là có thừa cân hay béo phì thật sự Và 40% trong

số họ có đáp ứng bất thường về tần số tim trong quá trình làm nghiệm pháp, nhất là giảm đáp ứng giao cảm Có sự liên quan giữa rối loạn thần kinh tự chủ

và chỉ số khối cơ thể ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [47],[48]

1.2.4.3 Triệu chứng, chẩn đoán xác định và phân biệt bệnh TKTCTM

- Mạch nhanh: Đây được xem là biến chứng điển hình của bệnh thần kinh

tự chủ tim mạch Mạch có thể nhanh thường xuyên hoặc từng lúc và nếu ghi Holter điện tim 24 giờ ta có thể đánh giá chính xác [45],[49]

- Hạ HA tư thế: Cũng là một biểu hiện của bệnh thần kinh tự chủ tim mạch

ở bệnh nhân ĐTĐ, nguyên nhân chính là do tổn thương hệ thần kinh tự chủ tim mạch làm rối loạn phản xạ co mạch, rối loạn tiết noradrenalin Bệnh nhân thường có biểu hiện nhức đầu, chóng mặt, hạ HA, ngất, cơn thiếu máo não thoảng qua và thậm chí nhồi máu não khi đột ngột thay đổi tư thế từ nằm sang

đứng [32],[33],[45]

- Phù phần thấp: Do tổn thương thần kinh giao cảm ngoại biên làm giảm đáp ứng co mạch dẫn tới ứ máu ở ngoại biên, do đó góp phần làm giảm thể

tích máu và hạ huyết áp tư thế

- Thiếu máu cơ tim và nhồi máu cơ tim thầm lặng: Nhiều nghiên cứu cho thấy trên một số bệnh nhân ĐTĐ có thiếu máu cơ tim và hẹp động mạch vành thực sự mà không hề có biểu hiện lâm sàng Nhồi máu cơ tim thầm lặng là nguyên nhân làm gia tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ [50] Vai trò của thần kinh tự chủ tim mạch được chấp nhận khi thấy có tổn thương các sợi thần kinh tự chủ của mô cơ tim trên tử thi bệnh nhân ĐTĐ bị nhồi máu máu

cơ tim không có cơn đau trên lâm sàng Hartmann và cộng sự nghiên cứu trên

11 bệnh nhân có biểu hiện rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch thì phát hiện 9 bệnh nhân (chiếm 82%) có biểu hiện thiếu máu cơ tim im lặng; 10 bệnh nhân không có biểu hiện rối loạn thần kinh tự chủ tim mạch thì phát hiện 4 trường hợp có thiếu máu cơ tim im lặng Những bệnh nhân trên được chẩn đoán nhờ

chụp mạch vành và đều là những bệnh nhân bị ĐTĐ [3], [4],[48]

Biểu hiện nhồi máu cơ tim im lặng ở Bn ĐTĐ không rầm rộ, đôi khi nó chỉ bắt đầu bằng rối loạn nhịp, khó chịu hoặc mệt thỉu Những bệnh nhân ĐTĐ có yếu tố nguy cơ cao như béo phì, nghiện thuốc lá, rối loạn chuyển hoá

mỡ, tiền sử gia đình người có bệnh tim mạch sớm, có tổn thương động mạch ngoại biên, cần thăm dò bằng Holter, nghiệm pháp gắng sức hay chụp mạch vành để phát hiện sớm thiếu máu cơ tim im lặng [51]

- Rối loạn nhịp tim: Ức chế hoạt động giao cảm dễ gây xuất hiện rối loạn nhịp Ở người ĐTĐ có tổn thương thần kinh tự chủ tim mạch, đôi khi có QT kéo dài, QT kéo dài dễ gây ngất và ngừng tim có thể gây xoắn đỉnh hoặc loạn nhịp thất do cơ chế vòng vào lại Hiện nay các nhà nghiên cứu thường đánh giá thời gian QT đã hiệu chỉnh (QTc) [40],[49]

*Chẩn đoán bệnh thần kinh tự chủ tim mạch: Có thể sử dụng các phương

pháp khác nhau để đánh giá biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng trắc nghiệm Ewing Đây

là trắc nghiệm đơn giản, không xâm nhập, dễ thực hiện, an toàn nhưng rất khách quan, giúp chúng ta phát hiện sớm các biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch Trắc nghiệm gồm 5 nghiệm pháp sau: [10],[42],[47],[52]

+ Ba nghiệm pháp gắng sức phát hiện bệnh TKTCTM PGC: Nghiệm pháp

(NP) hít thở sâu, NP đứng và NP Valsalva Tiến hành khảo sát sự thay đổi của khoảng R-R trong khi tiến hành các nghiệm pháp này

 NP hít thở sâu: Bình thường khi hít vào sâu chậm thì nhịp tim sẽ nhanh và thở ra chậm thì nhịp tim chậm lại Kết quả được thể hiện bằng tỉ số hít thở sâu (R-R dài nhất lúc thở ra/R’-R’ngắn nhất lúc hít vào) Nghiệm pháp được coi là dương tính khi hiện tượng xảy ra ngược với sinh lý bình thường, nghĩa là nhịp tim lúc hít vào tăng rất ít hoặc nhịp tim trong lúc thở

ra chậm lại không đáng kể, làm cho tỷ số này giảm xuống Chứng tỏ có giảm đáp ứng của TKTCTM PGC Kết quả được đối chiếu theo lứa tuổi của bảng tiêu chuẩn Ewing Protocol

 NP đứng: Kết quả được tính bằng tỷ số khoảng cách R-R dài nhất trong những giây sau và khoảng cách R-R ngắn nhất trong những giây đầu khi

Bn thay đổi tư thế nhanh từ nằm sang đứng Bình thường, tần số tim tăng trong phút đầu, để đạt đến giá trị tối đa vào khoảng giây thứ 15 (tương ứng với R-R ngắn nhất); rồi chậm lại, để đạt đến giá trị tối thiểu vào giây thứ

30 (tương ứng với R-R dài nhất) nhịp tim chậm lại này chủ yếu do tác dụng thần kinh phó giao cảm

 NP Valsalva: Yêu cầu đối tượng thổi vào một ống thở được nối với máy

để đảm bảo áp lực thổi được duy trì ở mức 30 - 40mmHg, thời gian thổi trong 15 giây Trong khi thở ra tần số tim chậm lại dần và khoảng cách R-

R đạt tối đa, nếu nhanh là có tổn thương thần kinh tự chủ phó giao cảm

+ Hai nghiệm pháp phát hiện bệnh TKTCTM GC: Đo huyết áp tư thế đứng

và NP bóp tay bằng lực kế với sức co cơ bằng 30% sức co cơ tối đa Sau đó khảo sát sự biến đổi của nhịp tim và huyết áp trong khi làm NP

 Nếu sau khi đứng dậy một phút, huyết áp tâm thu giảm >20mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương giảm >10mmHg thì được xem như là hạ huyết áp tư thế (sau khi loại trừ các yếu tố do thuốc hay giảm thể tích) có nghĩa là có biến chứng thần kinh tự chủ giao cảm

 Khi bóp tay lực kế, thần kinh tự chủ giao cảm sẽ đáp ứng bằng cách co cơ đẳng tích, HATT tăng ít nhất 20mmHg và/hoặc HATTr tăng ít nhất 10mmHg, nhịp tim tăng >10 chu kỳ/mỗi phút so với trước khi làm nghiệm pháp Nếu HATT tăng < 20mmHg và/hoặc HATTr tăng <10mmHg, nhịp tim tăng <10 chu kỳ sau 1 phút bóp tay lực kế là chứng tỏ có giảm đáp ứng của hệ thần kinh tự chủ giao cảm

Nhận định kết quả: [4],[10],[47],[48]

Bảng 1.3: Thang điểm đánh giá trắc nghiệm Ewing

Trắc nghiệm Tiêu chuẩn đánh giá Thang điểm

Nghiệm pháp thở sâu

(Deep breathing test) Tần số tim

Bình thường 0 Giới hạn 0,5 Bất thường 1 Nghiệm pháp đứng

(30:15/PTI index) Tần số tim

Bình thường 0 Giới hạn 0,5 Bất thường 1 Nghiệm pháp Valsalva

(Valsalva maneuve) Tần số tim

Bình thường 0 Giới hạn 0,5 Bất thường 1

Hạ HA tư thế

(Orthostatic test) Thay đổi chỉ số HA

Bình thường 0 Giới hạn 0,5 Bất thường 1 Bóp tay lực kế

(Handgrip test) Thay đổi chỉ số HA

Bình thường 0 Giới hạn 0,5 Bất thường 1

+ Chẩn đoán sớm bệnh thần kinh tự chủ tim mạch khi có một bất thường trong các trắc nghiệm của Ewing (Tiêu chuẩn của Ewing và Galat).

+ Chẩn đoán chắc chắn có tổn thương thần kinh tự chủ tim mạch khi có ít nhất 2 bất thường trong 5 trắc nghiệm trên hoặc thang điểm Ewing >2,5

*Chẩn đoán phân biệt: Cần phân biệt các thay đổi nhịp tim và huyết áp do

các nguyên nhân khác ngoài biến chứng ĐTĐ như:

- Hạ HA do giảm khối lượng tuần hoàn

- Hạ HA, biến đổi nhịp tim do thuốc như: các loại thuốc giãn mạch, thuốc chẹn giao cảm

- Hạ HA tư thế không rõ nguyên nhân

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh tự chủ tim mạch ĐTĐ

Có nhiều yếu tố được nói đến làm tăng nguy cơ bệnh thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 như: Tuổi bệnh nhân, hút thuốc lá, thời gian mắc bệnh, tình trạng thừa cân béo phì, chức năng tâm trương thất trái, nồng độ insulin, tình trạng đề kháng insulin, mức độ kiểm soát glucose huyết, tình trạng vữa xơ mạch, rối loạn chuyển hóa lipid, [15],[42],[50],[53] Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá mối liên quan biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch với thời gian chẩn đoán bệnh, tình trạng béo phì (BMI), mức độ kiểm soát glucose huyết (HbA1c) và tình trạng rối loạn lipid máu

* Thời gian phát hiện bệnh:

Thời gian bị bệnh càng lâu càng làm gia tăng các biến chứng ở người bệnh ĐTĐ, trong đó có biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch

Theo Nguyễn Thị Nhạn (2003), với thời gian phát hiện ĐTĐ type 2 dưới 5 năm thì có 45,24% bệnh nhân có bệnh thần kinh tự chủ phó giao cảm Còn nếu từ 5 năm trở lên thì tỷ lệ này lên tới 92,30% [14]

Seong-Su Moom và cộng sự (2010) nghiên cứu trên 118 bệnh nhân ĐTĐ type 2 tại Hàn Quốc cho thấy thời gian bị bệnh cao hơn rõ rệt ở nhóm bệnh nhân có biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch (p<0,01) [15]

Một nghiên cứu khác tại Rumani, Anca M và cộng sự (2013) cũng cho thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa thời gian bị bệnh và biến chứng thần kinh

tự chủ tim mạch trên 149 bệnh nhân ĐTĐ type 2 [47]

Trong nghiên cứu của Hoàng Trung Vinh (2014), sự biến thiên của tần

số tim và huyết áp trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 có liên quan rõ rệt với thời gian phát hiện bệnh [6]

* Tình trạng béo phì:

Béo phì là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2, đồng thời làm tăng nguy cơ xuất hiện các biến chứng của bệnh, đặc biệt là các biến chứng về tim mạch

Hơn 70% ĐTĐ type 2 là có thừa cân hay béo phì thật sự, 40% trong số

họ là có đáp ứng bất thường về tần số tim trong quá trình làm nghiệm pháp, nhất là giảm đáp ứng giao cảm Có sự liên quan giữa rối loạn thần kinh tự chủ

và chỉ số khối cơ thể ở Bn ĐTĐ type 2 [11],[48]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn (2003), bệnh nhân ĐTĐ type 2 có chỉ số khối cơ thể càng cao càng dễ có nguy cơ hạ HA tư thế [14]

Theo Lê Trúc Thủy (2004), những bệnh nhân ĐTĐ type 2 thừa cân, béo phì có nguy cơ hạ HA tư thế cao gấp 2 lần người không béo [46]

Jung I.H và cộng sự (2012) nghiên cứu trên 211 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch có liên quan chặt chẽ với chỉ số khối cơ thể ở cả nam và nữ [48]

Tác giả Anca M và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 149 bệnh nhân ĐTĐ type 2 có kết quả tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch thực sự là 38,9% Tỷ lệ này không những phụ thuộc vào thời gian bị bệnh mà còn phụ thuộc vào BMI, HbA1C và mức độ tăng mỡ máu [47]

Theo Fleischer J và cộng sự (2014), ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch liên quan rõ rệt với BMI (p<0,01) [54]

* HbA1C: Chỉ số này phản ánh mức độ glucose huyết của bệnh nhân khi mới

được chẩn đoán và khả năng kiểm soát glucose huyết khi bệnh nhân đang được điều trị ĐTĐ Nói cách khác là nó phản ánh chất lượng quản lý ĐTĐ có tốt hay không

Khi kiểm soát glucose huyết không đạt yêu cầu thì các biến chứng xảy

ra càng nhiều, trong đó có bệnh thần kinh tự chủ tim mạch

Theo Lê Trúc Thủy (2004), người ĐTĐ type 2 có HbA1C ≥ 7% sẽ có nguy cơ bị hạ HA tâm thu gấp 2,6 lần so với người ĐTĐ type 2 mà có chỉ số HbA1C <7% Đồng thời có mối tương quan chặt chẽ giữa rối loạn thần kinh

tự chủ phó giao cảm với chỉ số HbA1C [46]

Tác giả Chen H.T và cộng sự (2008) nghiên cứu trên 674 bệnh nhân ĐTĐ type 2, biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch ngoài liên quan với lứa tuổi, thời gian bị bệnh còn liên quan chặt chẽ với mức độ kiểm soát glucose huyết (HbA1C) với p<0,001 [55]

Theo Ninkovic V và cộng sự (2008) nghiên cứu trên 100 bệnh nhân gồm cả ĐTĐ type 1 và type 2 cũng cho thấy có liên quan rõ giữa biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch và chỉ số HbA1C và tỷ lệ biến chứng này không phụ thuộc vào type ĐTĐ [56]

* Lipid máu: Rối loạn lipid máu vừa là nguy cơ của bệnh ĐTĐ type 2, đồng

thời làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch nói chung và bệnh thần kinh tự chủ tim mạch nói riêng khi bệnh nhân đã được chẩn đoán ĐTĐ type 2

Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được chẩn đoán có rối loạn chuyển hóa lipid khi có ít nhất một bất thường trong thành phần lipid máu như: Tăng cholesterol, tăng triglycerid, tăng LDL cholesterol hoặc giảm HDL cholesterol

Theo tác giả Lê Trúc Thủy (2004), những bệnh nhân có rối loạn lipid máu nguy cơ bị hạ HA tâm thu tư thế cao gấp 2,3 lần bệnh nhân không có RLCH lipid [46]

Voulgari C và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 400 bệnh nhân ĐTĐ type 2, kết quả tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch không những phụ thuộc vào thời gian bị bệnh, chỉ số HbA1C mà còn phụ thuộc vào mức độ tăng Trigliceride và LDL cholesterol [12]

Nghiên cứu trên 175 bệnh nhân ĐTĐ type 2, tác giả Jung E.H và cộng

sự (2011) cũng nhận thấy có liên quan chặt chẽ giữa tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch với tình trạng tăng Trigliceride và LDL cholesterol Còn mức độ giảm HDL cholesterol có liên quan ở bệnh nhân nữ ĐTĐ type 2 [57]

1.3 TRẮC NGHIỆM EWING VÀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BIẾN CHỨNG TKTCTM Ở NGƯỜI BỆNH ĐTĐ

1.3.1 Lịch sử nghiên cứu trắc nghiệm Ewing [8],[9],[10]

Năm 1985, David J Ewing cùng Christopher Martin và cộng sự đã công bố kết quả nghiên cứu trên 774 bệnh nhân ĐTĐ, trong một thời gian dài

là 10 năm với tên của bài báo “Giá trị của trắc nghiệm thăm dò chức năng thần kinh tự chủ: mười năm kinh nghiệm ở bệnh nhân ĐTĐ” David J Ewing cùng cộng sự đã áp dụng trắc nghiệm thăm dò biến chứng thần kinh tự chủ giai đoạn tiền lâm sàng ở bệnh nhân ĐTĐ Trắc nghiệm gồm năm nghiệm pháp: ba nghiệm pháp gắng sức được đánh giá bằng điện tim, nhằm phát hiện biến chứng thần kinh phó giao cảm; hai nghiệm pháp đánh giá biến chứng thần kinh giao cảm bằng cách đo huyết áp và nhịp tim ở tư thế đứng và khi làm nghiệm pháp bóp tay lực kế

Năm 1992 trắc nghiệm này được chuẩn hóa bằng một máy đo điện tim nhỏ, phân tích kết quả bằng chương trình cài đặt vào hệ thống phần mềm gọi

là “Ewing protocol” được công bố trong chương trình “Monitor One nDx”

sản xuất tại Hoa Kỳ, từ đó đến nay trắc nghiệm này được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [3],[4],[48]

1.3.2 Tình hình nghiên cứu ở người bệnh ĐTĐ trên trên thế giới

Tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch ĐTĐ có thể dao động từ 17 đến 68% trong các nghiên cứu khác nhau [4]

Năm 1960, Sharpey-Shafer và Taylor đã nghiên cứu trên 337 bệnh nhân về phản xạ tim mạch bằng test Valsalva, và đã phát hiện 21% trong tổng

số bệnh nhân có biểu hiện bất thường [10]

M.Veglio và cộng sự (1990) nghiên cứu bệnh thần kinh tự chủ tim mạch trên 221 bệnh nhân ĐTĐ type 2 bằng bốn trắc nghiệm gồm biến đổi nhịp tim khi thở sâu, tư thế đứng, biến đổi mạch và huyết áp khi làm nghiệm pháp bóp tay bằng lực kế Kết quả cho thấy những bệnh nhân có bệnh thần kinh tự chủ lâm sàng có biến đổi rất yếu về nhịp tim (bệnh lý phó giao cảm

rõ) khi đáp ứng với thở sâu và nghiệm pháp đứng [58]

Theo Valensi P và Attali J.R (1997), tần suất biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ giai đoạn tiền lâm sàng rất cao, lên tới 64% [39]

Vinik A I và cộng sự (2003), riêng bệnh thần kinh tự chủ tim mạch đã chiếm 7% ngay khi Bn được chẩn đoán ĐTĐ với cả type 1 và type 2 [45]

Theo Goel và cộng sự (2005) thấy có 29 trong tổng số 75 (39%) bệnh nhân ĐTĐ có bất thường về thần kinh tự chủ tim mạch [59]

Tác giả Feicher J và cộng sự (2006) nghiên cứu trên 271 bệnh nhân ĐTĐ type 2 thấy tỷ lệ biến chứng thần kinh tự chủ tim mạch là 35% [54]

Odusan S và cộng sự (2008) nghiên cứu trên 108 bệnh nhân ĐTĐ type

2 tại Nigeria cũng có tỉ tỉ biến chứng TKTC tim mạch tương tự là 34,2% [60]