Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn iiib iv bằng phác đồ paclitaxel cisplatin tại trung tâm ung bướu thái nguyên

Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngàyGemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngàyVinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần * Chiến lược mới trong điều trị UT

ÐẶT VẤN ÐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyênnhân gây tử vong hàng đầu do ung thư ở nhiều nước trên thế giới Ước tínhtrên thế giới có khoảng 1,8 triệu trường hợp ung thư phổi mới mắc trong năm

2012, chiếm khoảng 13% trong tổng số bệnh nhân ung thư Ở nam giới, tỷ lệmắc ung thư phổi cao nhất ở châu Âu, Ðông Á, Bắc Mỹ và thấp nhất ở châuPhi, cận Sahara Với nữ giới, tỷ lệ mắc ung thư phổi cao ở các vùng Bắc Mỹ,Bắc Âu, Tây Âu, Australia, NewZealand và Ðông Á Tại Hoa Kỳ, có khoảng225.000 trường hợp mới mắc bệnh UTP và hơn 160.000 người chết mỗi năm Tại Việt Nam, theo Globocan 2012, tỷ lệ mắc chuẩn UTP đứng thứ nhất ởnam giới, với 38,8/100.000 dân và đứng hàng thứ ba ở nữ giới, với10,5/100.000 dân ,

Chẩn đoán xác định UTP thường khó khăn nguyên do phổi là một cơquan nằm trong lồng ngực Ở giai đoạn sớm của bệnh thường không có biểuhiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầmvới các bệnh lý về phổi khác Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệuchứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn

Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phương pháp hiệu quả nhấtnhưng chỉ khi tổn thương còn khu trú Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổđược, hóa trị và xạ trị là những phương pháp điều trị chính

Ngay từ năm 1994, Johnson đã báo cáo nghiên cứu áp dụng paclitaxelđiều trị ung thư phổi, cho thấy tăng tỷ lệ đáp ứng và đây là tiền đề để pháttriển các nghiên cứu giai đoạn III Ðến năm 1996, tác giả Bunn nghiên cứu

và báo cáo cho thấy kết hợp paclitaxel/cisplatin tốt hơn rõ rệt với phác đồetoposide/cisplatin kinh kiển Năm 2000, tác giả Gatzemeier công bố kết quảnghiên cứu giai đoạn III với 414 bệnh nhân (BN) UTPKTBN cho thấy mặc dù

phác đồ paclitaxel/cisplatin không kéo dài thời gian sống thêm, song làm tăng

tỷ lệ đáp ứng khi so sánh với phác đồ cisplatin liều cao, trong khi chất lượngcuộc sống lại tương tự nhau

Như vậy, paclitaxel là một dẫn chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trịUTPKTBN giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với nhóm platintrong các thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên, cần lưu ý tới các độc tính trên hệtạo huyết, thính giác, thận và thần kinh Ðã có những tranh luận về việc kếthợp paclitaxel với cisplatin hay carboplatin và tác giả Jiang (2007) công bốkết quả phân tích gộp từ 18 thử nghiệm với 4240 bệnh nhân cho thấy hóa trịvới cisplatin trội hơn với carboplatin về tỷ lệ đáp ứng, kéo dài sống thêm màkhông gia tăng độc tính nghiêm trọng Ðể củng cố thêm cơ sở khoa học, tácgiả de Castria (2013) phân tích 10 thử nghiệm với 5017 BN, kết quả cho biết:Không có sự khác biệt giữa carboplatin và cisplatin về sống thêm, mà nhóm

có cisplatin có tỷ lệ đáp ứng cao hơn

Tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên, phác đồ Paclitaxel-Cisplatin đã

sử dụng trong điều trị UTPKTBN và trở thành phổ biến từ năm 2010, nhưngchưa có một nghiên cứu nào đánh giá tổng thể về kết quả điều trị của phác đồnày Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu sau:

1 Ðánh giá đáp ứng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ung bướu Thái Nguyên năm 2012-2016.

2 Ðánh giá thời gian sống thêm và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học, bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Vào những năm 1930, UTP vẫn còn là một bệnh ít gặp, nhưng cho đếnnay căn bệnh này đã trở thành loại UT phổ biến nhất trên thế giới với số camới mắc trung bình mỗi năm tăng khoảng 0,5% Theo Globocan năm 2012,các bệnh nhân UTP chủ yếu là nam giới với 1.242.000 ca và ở nữ giới là583.000 ca Chính vì thế tỷ lệ mắc UTP đứng hàng đầu ở nam giới và đứngthứ 3 ở nữ giới sau UT vú và UT đại trực tràng , ,

Tại Việt Nam, ghi nhận cho thấy UTP có tỷ lệ mắc cao ở cả 2 giới Tạithành phố Hồ Chí Minh năm 2003, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là29,5/100.000 dân và 12,4/100.000 dân ở nữ Tại Hà Nội giai đoạn 2004-2008

tỷ lệ này là 39,9/100.000 ở nam và 13,2/100/000 ở nữ

Tại Bệnh viện K trong 10 năm từ 2001-2010 có 11.555 trường hợp UTPnguyên phát được chẩn đoán và điều trị Trong đó tỷ lệ nam/nữ gần bằng 4/1

và nhóm tuổi 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất

1.1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

Thuốc lá, thuốc lào: Hút thuốc lá, thuốc lào là nguyên nhân chính gâynên UTP, khoảng 90% trong số các ca được chẩn đoán UTP trên thế giới làngười hút thuốc lá Các nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự Trong khói thuốc lá chứa hơn 7000 loại hóa chất, hơn 200 loại có hại cho sứckhỏe, hơn 60 chất được xác định là tác nhân gây ung thư So với người chưahút thuốc thì người hút thuốc có nguy cơ bị UTP cao gấp 10-20 lần Nhữngngười sống trong môi trường có khói thuốc lá (hút thuốc lá thụ động) cũng có

tỷ lệ mắc UTP cao hơn người không hút thuốc khoảng 1,2 đến 1,5 lần ,

Tuổi: Ở cả hai giới tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 50-69, đỉnh cao là lứa tuổi 50-59.Ðây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao

Giới: Nam nhiều hơn nữ, ước tính trên thế giới tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệnày khoảng 4:1 do số người mắc bệnh UTP là nữ giới ngày càng tăng

Một số chất độc hóa học khác và các yếu tố môi trường như: Arsen,Amiăng, khí Radom, khói Diesel, Nickel, dầu khoáng… được chứng minh là

có vai trò gây UTP

Ngoài các tác nhân trên còn có một số yếu tố hỗ trợ như những tổnthương cũ ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao và đặc biệt làbệnh viêm phế quản có dị sản dạng biều bì

Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bàoUTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, họ gen Ras, thụthể phát triển yếu tố biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR) làmột loại của nhóm protein dẫn truyền tín hiệu xuyên tế bào Khi các receptornày kết hợp với các yếu tố tăng trưởng peptid sẽ gây hoạt hóa các dấu hiệutruyền tin trong tế bào làm kích thích tế bào ung thư phát triển Đột biếnEGFR thường gặp trong UTBM tuyến, tiểu phế quản phế nang, nữ giới,không hút thuốc ,

Các yếu tố kinh tế xã hội: Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTPhay xảy ra ở tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp Tình trạng kinh tế xãhội thấp còn làm cho họ được chẩn đoán muộn hơn Ngoài ra nguy cơ mắcUTP tăng qua chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với các chất độc hại trong môitrường làm việc và môi trường sống nói chung

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

* Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất của bệnh nhân UTP Ho trong UTP donhiều nguyên nhân, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn…

- Ho ra máu: Có nhiều mức độ khác nhau thường số lượng ít lẫn với đờmthành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc ra máu đơn thuần

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTPgiai đoạn sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm:Khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịchmàng ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Viêm phổi, áp xe phổi: Do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăngkhả năng nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên được soi phế quảnống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không

* Các biểu hiện tiến triển của bệnh:

- Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn làm tổn thương dây thần kinh quặtngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái

- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị

- Khó nuốt, nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản

- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu do khối u xâm lấn vàokhí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn

ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái)

- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đauvai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, khóthở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch và tư thế.

- Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u

ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếuoxy tăng dần theo mức độ của sự xâm lấn

* Các hội chứng cận u

- Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phùhợp ADH (SIADH) Hội chứng tăng tiết ACTH Hội chứng tăng sản sinh βHCG.Tăng calci huyết, tăng sản sinh hormon: Calcitonin, prolactin, serotonin

- Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược

cơ giả) Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính Hội chứng Pierre Marie

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc

đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: Viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết

- Các biểu hiện ở thận: Viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các biểu hiện di căn xa:

- Di căn não: Là di căn thường gặp nhất của UTP, các biểu hiện của di cănnão đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não, chảy máu não

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, các xương trụcgồm xương sọ, xương sườn, cột sống và các xương dài thường hay bị di căn

- Di căn tuyến thượng thận: Thường được phát hiện trên phim chụp cắtlớp vi tính, hầu hết tổn thương này không có triệu chứng

- Di căn gan: Khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sútcân, đau vùng hạ sườn phải

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như da, mô mềm, tụy,buồng trứng và tuyến giáp nhưng ít gặp trên thực tế lâm sàng

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

* Chụp Xquang phổi thường thẳng/nghiêng:

Chụp Xquang phổi thẳng - nghiêng là xét nghiệm quan trọng cho mọibệnh nhân nghi ngờ UTP Chụp Xquang phổi chuẩn có thể xác định được vịtrí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch) Các hình ảnh kèm theo nhưxẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí.Đánh giá được mức độ xâm lấn trung thất, thành ngực, cột sống Trên phimnghiêng thấy được hạch to trung thất qua đó giúp cho chẩn đoán Tuy nhiênXquang phổi thẳng/nghiêng cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm

* Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực (CLVT):

- Được chỉ định ở hầu hết các trường hợp UTP, bên cạnh giá trị xác địnhchẩn đoán, hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực.Chụp CLVT có giá trị đặc biệt quan trọng trong việc đánh giá giai đoạn bệnh,xác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng bệnh

- Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưngkhông thấy được tổn thương < 0,5 cm

- Đối với hạch: Trên phim CLVT thấy hạch < 1cm chủ yếu là hạch viêmphản ứng không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt

bỏ khối u nguyên phát Hạch > 2 cm thường là hạch di căn

* Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI):

Là phương pháp có giá trị trong thăm khám lồng ngực Ưu điểm nổi bậtcuả MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương mô mềm và hình ảnh

đa bình diện, đánh giá mạch máu, di căn xâm lấn cột sống, tủy sống, hệ thầnkinh trung ương mà không bị ảnh hưởng bởi bức xạ ion hóa Tuy nhiên MRIkhông có vai trò nhiều trong chẩn đoán các bệnh lý nhu mô phổi do độ phângiải không gian kém Nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý của phổi, độ nhạy tínhiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp

* Chụp Xạ hình xương (SPECT):

Sử dụng các đồng vị phóng xạ có chuyển hoá tương đồng với canxi

(Sr-85, Tc-99m gắn MDP ) để ghi hình Các chất này sẽ tập trung với nồng độcao ở các vùng xương bị tổn thương do di căn so với tổ chức xương bìnhthường Có thể phát hiện được những tổn thương mà trên chẩn đoán hình ảnh(X quang, cắt lớp vi tính) chưa thấy trước 6 tháng, đánh giá được toàn bộ hệthống xương của cơ thể Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh đượcchính xác và điều trị chống hủy xương, giảm đau cho bệnh nhân

* Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp CLVT (PositronEmission Tomography/Computed Tomography: PET/CT):

Là một phương pháp mới để đánh giá những bệnh nhân UTPKTBN Vớinguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần sovới tế bào lành, người ta tiêm chất 18FDG (18F- fluoro-deoxy-D-glucose) vàotĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Cácmáy PET cung cấp hình ảnh có độ phân giải không gian cao thậm chí nhữngtổn thương có đường kính <1cm cũng có thể phát hiện được dựa vào sự tănghấp thu của FDG PET/CT phát hiện di căn hạch có đường kính từ 8mm trởlên với độ nhạy >95 %, phát hiện u nguyên phát ở phổi có di căn xa 30-60%các trường hợp mà kỹ thuật chẩn đoán thông thường cho kết quả âm tính.Ngày nay người ta sử dụng PET/CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và

định vị tổn thương, giúp chẩn đoán giai đoạn bệnh, đánh giá đáp ứng điều trị,

mô phỏng lập kế hoạch xạ trị, theo dõi tổn thương tái phát và di căn sau điềutrị tuy nhiên phương pháp này khá tốn kém

* Nội soi phế quản ống mềm:

Là một kỹ thuật quan trọng trong chẩn đoán UTP Phương pháp nàytương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát được tổn thương qua đó lấyđược bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật.Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6(vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

* Nội soi phế quản huỳnh quang:

Là thủ thuật sử dụng ánh sáng xanh trong nội soi khí quản để quan sátnhững tổn thương ác tính và tiền ác tính làm đổi màu ánh sáng mà không cầnthuốc khuếch đại huỳnh quang để phát hiện những tổn thương loạn sản, u tạichỗ và những ung thư xâm lấn sớm không phát hiện được với nội soi khí quảnánh sáng trắng

* Tế bào học:

Là một phương pháp quan trọng trong chẩn đoán UTP Trong nhiềutrường hợp không thể sinh thiết u phổi làm mô bệnh học, khi đó chẩn đoán tếbào học là hết sức quan trọng và cần thiết Xét nghiệm tế bào học các bệnhphẩm như: Đờm, dịch chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phếquản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hútkim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực, dịchmàng phổi, dịch màng tim tìm tế bào ác tính Với các trường hợp di căn hạch,xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

* Xét nghiệm mô bệnh học:

- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT

- Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với u ở trung tâm

- Sinh thiết u qua nội soi lồng ngực trong trường hợp u nhỏ, soi trungthất sinh thiết hạch trung thất.

- Bệnh phẩm sau phẫu thuật

- Sinh thiết hạch ngoại vi: Hạch thượng đòn, hạch nách

- Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp u nguyên phát khó tiếnhành lấy bệnh phẩm có thể sinh thiết tổ chức di căn (thành ngực, gan, tủyxương, màng phổi…) nhuộm hóa mô miễn dịch xác định nguồn gốc

* Siêu âm ổ bụng: Giúp phát hiện tổn thương di căn ổ bụng như gan,tuyến thượng thận, hạch ổ bụng

* Xét nghiệm khác:

- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA, CYFRA 21-1, SCC, CA 19.9

có giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng không đặc hiệu

Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiếnđược áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thưphổi nói riêng [7], , , , ,

1.3 Chẩn đoán

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụpXquang ngực thẳng nghiêng, CLVT, MRI, nội soi phế quản Kết hợp với môbệnh học, tế bào học của bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiếtxuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn Kết quả môbệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo Hiệp hội ung thư Mỹ(AJCC) năm 2010

* Xếp loại TNM

T: Khối u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào ungthư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hìnhảnh hoặc nội soi phế quản

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Đường kính u ≤ 3cm, xung quanh là tổ chức lành Soi phế quản chưathấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn

T1a: Đường kính u ≤ 2cm

T1b: Đường kính u > 2cm nhưng ≤ 3cm

T2: Đường kính u > 3cm nhưng ≤ 7cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổnthương phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùngrốn phổi Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốcnhưng cách carina ≥ 2cm

T2a: Đường kính u > 3cm nhưng ≤ 5cm

T2b: Đường kính u > 5cm nhưng ≤ 7cm

T3: Đường kính u có kích thước > 7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơhoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim Soi phế quản thấy tổn thương phếquản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn carina, hoặc khối u phốihợp với xẹp phổi hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi

T4: Khối u với mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạchmáu lớn, khí quản, thực quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thân đốtsống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/ hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượngđòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên

M: Di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn

M0: Chưa có di căn xa

M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng phổihay màng tim ác tính, có tế bào ung thư

1.3.3 Chẩn đoán tế bào học: Là phương pháp đơn giản, có giá trị định hướng

chẩn đoán, không cho phép phân loại mô bệnh học

1.3.4 Chẩn đoán mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư phổi Phân

loại mô học của UTPKTBN theo tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 1999 [25]

a Ung thư biểu mô tuyến (UTBM tuyến): UTBM tuyến chùm nang, UTBM

tuyến nhú, UT tiểu phế quản-phế nang, UTBM tuyến đặc tạo nhầy, UTBMtuyến với các nhóm hỗn hợp, và các biến thể

b Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Các biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, tế

bào đáy

c Ung thư biểu mô tế bào lớn: Các biến thể: UTBM thần kinh nội tiết tế bào

lớn, UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp, UTBM dạng đáy, UTBMdạng biểu mô lympho, UTBM tế bào sáng, UTBM tế bào lớn với phenotyphình gậy

1.3.5 Phân tích đột biến gen: Phân chia UTP theo mô bệnh học không đủ để

điều trị, bệnh học + sinh học giúp chọn liệu pháp thích hợp

Các loại đột biến định hướng đối với bệnh nhân UTPKTBN có dạng môbệnh học UTBM tuyến: 63,6% có đột biến, 36,4% chưa biết [14], [15]

1.4 Các phương pháp điều trị UTPKTBN

Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,tia xạ, hóa chất, điều trị đích trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương phápmang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhânđến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được , , [17]

1.4.1 Ðiều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV

* Giai đoạn IIIB

- Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3thì không có chỉ định phẫu thuật

mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất

- Xạ trị rất có hiệu quả trong giảm nhẹ triệu chứng ở các bệnh nhân

thể trạng yếu Kết hợp với hóa trị sẽ giảm được 10% tỷ lệ tử vong so vớinhóm điều trị bằng xạ trị đơn thuần

Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày

Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngàyVinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần

* Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những nghiên cứu của con người về sinh học ung thư ngàycàng tăng lên, những phát hiện mới trong điều trị UTPKTBN đã được báo cáo

và áp dụng trong thực tiễn điều trị như điều trị đích, kháng thể đơn dòng.Những biện pháp đó tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu

tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Fector Receptor), con đườngdẫn truyền tín hiệu tế bào, kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọnlọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu

người (VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor) Các thử nghiệm lâm

sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố pháttriển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức chế thụ thểyếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết hợp vớihóa chất hoặc điều trị đơn thuần sau khi thất bại với hóa chất trước đó có tácdụng kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc

di căn xa [17], ,

1.4.2 Các nghiên cứu điều trị hoá chất cho BN UTPKTBN trong và ngoài nước.

1.4.2.1 Các nghiên cứu ngoài nước

Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV bắtđầu được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng những kết quả banđầu rất hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và cónhiều tác dụng phụ Nhiều nghiên cứu vào giữa những năm 1990 đã chứngminh được thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so vớiđiều trị triệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư họcTây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triểncũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó,platinum đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi tronghầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả trong lâm sàng

về ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng,Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năngkéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiếntriển , ,

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trịhóa chất cho UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV Sau những minh chứng về tácdụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanhchóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặcCarboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần.Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỷ lệ đáp ứngcũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu Kể từ đây, những tácnhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platinum trong điềutrị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển , , , ,

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỷ

lệ đáp ứng 21-24% và tỷ lệ sống thêm 1 năm là 38-40% đối với bệnh nhânUTPKTBN Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatinhoặc Carboplatin Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhânUTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) vớiPaclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác

đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác

đồ EP , , Do những tác dụng như trên và độc tính chấp nhận được của phác

đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử dụng rộngrãi nhất trên thế giới

Bảng 1.1 Một số nghiên cứu ứng dụng taxanes điều trị UTPKTBN

Nghiên cứu Số

Sống thêm (tháng)

Paclitaxel, cisplatin

362723

_

Bảng 1.2 Các nghiên cứu so sánh hiệu quả của cisplatin với carboplatin

OR = tỷ lệ chênh; CI = khoảng tin cậy; P = cisplatin; E = etoposide;

C = carboplatin; M = mitomycin; Vd = vindesine; TPZ = tirapazamine;

T = paclitaxel; G = gemcitabine; D = docetaxel; Vb = vinblastine.

1.4.2.2 Các nghiên cứu trong nước

Tác giả Bùi Công Toàn và cộng sự (2013) nghiên cứu 49 BN UTPKTBNgiai đoạn III tại Bệnh viện K được hóa xạ trị đồng thời, sau đó bổ trợ bằngdocetaxel Kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ 81,6% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 12tháng là 68%, 24 tháng là 46%, 36 tháng là 30% Thời gian sống thêm toàn bộtrung bình là 25 tháng

Tác giả Nguyễn Thị Lựu và cộng sự (2014) nghiên cứu 51 BN UTP biểu

mô tuyến giai đoạn IV chưa di căn não được hóa trị phác đồ PC tại Bệnh việnBạch Mai từ 1/2010-12/2012 Kết quả có 35,3% BN đáp ứng trong đó có 01

BN chiếm 2% đáp ứng hoàn toàn

Tác giả Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn

IIIB-IV tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội được điều trị bằng phác đồ

Paclitaxel-Carboplatin Kết quả tỷ lệ đáp ứng một phần là 31,1% Sống thêm 12 tháng là34,7%, sống thêm 24 tháng là 6,9% Thời gian sống thêm trung bình là 10,65tháng ±1,6 tháng

Tác giả Nguyễn Việt Hà (2013) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạnIIIB-IV tại bệnh viện 74TW được hóa trị bằng phác đồ Palitaxel-Cisplatin chokết quả: Đáp ứng toàn bộ là 33,3% (không có đáp ứng hoàn toàn) Thời giansống thêm trung bình là 10,45 tháng Tỷ lệ sống thêm 12 tháng là 33,3%; sốngthêm sau 24 tháng là 6,7% Tác dụng phụ ở mức chấp nhận được

Tác giả Nguyễn Huy Lực và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 74 BNUTPKTBN được điều trị hóa chất bằng phác đồ Gemcitabin-Cisplatin tạiBệnh viện 103 cho kết quả: Đáp ứng hoàn toàn chiếm 18,9%; Đáp ứng 1 phần40,5%; Bệnh giữ nguyên 28,45%; Bệnh tiến triển 12,15%; Thời gian sốngthêm trung bình đạt 8,94 tháng

Tác giả Lê Thị Huyền Sâm (2012) nghiên cứu 67 BN UTPKTBN giaiđoạn IIIB – IV tại TT Ung bướu Hải Phòng được hóa trị bằng phác đồPaclitaxel- Carboplastin thời gian 2007-2011 Kết quả đáp ứng chung củaphác đồ là 35,8% không có đáp ứng hoàn toàn Thời gian sống thêm trungbình là 9,6 tháng ± 4,2 tháng, sống thêm 1 năm là 35%, sống thêm 2 năm là5,9%

Tác giả Nguyễn Công Minh nghiên cứu đánh giá kết hợp đa mô thứctrong điều trị UTPKTBN tại Bệnh viện Chợ Rẫy trong 9 năm 1999-2007 đãđưa ra kết luận: Với UTPKTBN giai đoạn I,II và IIIA chọn lọc phẫu thuật cắtphổi cho tiên lượng khả quan hơn, kết hợp đa mô thức cả phẫu thuật lẫn hóa

xạ trị đã mang kết quả thuận lợi hơn phẫu thuật đơn thuần

1.4.3 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

* Paclitaxel

- Cơ chế tác dụng: Thuốc làm tăng sự hình thành và ổn định của các viquản không chức năng hoặc vi quản bị thay thế, ngăn cản sự hình thành thoi

vô sắc Sự phân bào bị ngừng lại do polyme hóa các vi quản

- Chỉ định: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, UTBM buồng trứng, ungthư vú, ung thư đầu mặt cổ, ung thư bàng quang, ung thư cổ tử cung, ung thưchưa rõ nguyên phát

- Chống chỉ định: Tiền sử quá mẫn với paclitaxel và các thành phần tá dượccủa thuốc cremophor; Bạch cầu đa nhân trung tính giảm nặng (<1,5 G/L)

- Liều lượng và cách sử dụng: Để điều trị UTPKTBN tiên phát hay thứphát liều khuyến cáo của Paclitaxel là 175mg/m2 truyền tĩnh mạch trong hơn

3 giờ với chu kỳ 3 tuần

- Tác dụng phụ:

+ Ức chế tuỷ xương: Hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạnliều Ngoài ra: giảm tiểu cầu, hồng cầu

+ Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng, rụng tóc

+ Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp, có thắt phế quản, nổi mềđay, nổi rát đỏ mặc dù có dự phòng trước

+ Các tác dụng phụ khác: Rối loạn cảm giác, ỉa chảy, đau cơ khớp, rốiloạn nhịp tim ,

- Chống chỉ định:

+ Tuyệt đối: Những người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin,phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

+ Tương đối: Có tổn thương chức năng thận Về nguyên tắc nếucreatinin gấp hai lần bình thường thì không dùng, có tổn thương thính giác

- Liều lượng và cách sử dụng:

+ Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100mg/m2 diện tích cơ thể truyềntĩnh mạch mỗi 3-6 tuần/lần trong ngày, hoặc 15-20mg/m2 truyền tĩnh mạch/ngày mỗi 3-4 tuần Bệnh nhân được tiếp nước đầy đủ trước và 24 giờ sautruyền để bài tiết nước tiểu và giảm độc tính trên thận

- Tác dụng phụ:

+ Máu: Suy tủy xương

+ Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn

+ Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại biên, mất vị giác

+ Tai: Ù tai, giảm thính lực

+ Niệu- sinh dục: Hoại tử ống thận kèm thoái hóa ống thận và phù kẽ+ Các tác dụng phụ khác: Tăng acid uric máu, rối loạn điện giải, tăngenzym gan… ,

Chương 2 ÐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Ðối tượng nghiên cứu

81 bệnh nhân (BN) ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IVđược điều trị bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm ung bướu

Thái Nguyên từ tháng 07/2012 đến tháng 03/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- BN được chẩn đoán xác định là UTPKTBN dựa vào kết quả mô bệnhhọc

- Xếp giai đoạn là giai đoạn IIIB, IV theo hệ thống xếp loại UICC, AJCC

2010 phiên bản VII ,

- Tuổi từ 18 tuổi trở lên

- Chỉ số toàn trạng PS (Performance Status) từ 0-2 (theo thang điểmECOG- Eastern Cooperative Oncology Group) ,

- Không mắc ung thư thứ hai

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất: Bạch cầu  3,5 G/L, bạch cầuhạt  1,5 G/L, tiểu cầu  100 G/L; AST  100 U/L, ALT  100 U/L, creatininhuyết  300 mol/L, urê huyết  19,5 mmol/L, bilirubin  55,5 mol/L

- Ðiều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- BN UTP có kết quả mô bệnh học là loại ung thư tế bào nhỏ

- Ðã được điều trị ung thư trước đó

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Từ chối hợp tác vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu

- Công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ:

2

2 2 / 1

d

pq Z

- q = 1-p: Tỷ lệ không đáp ứng của UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV vớiphác đồ hóa chất Paclitaxel - Cisplatin → q = 0,72

Paclitaxel: 175mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 (trên 3 giờ)

Cisplatin: 80mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1 (1-3 giờ)

Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳBước 1 Ringerlactat 500ml Truyền tĩnh mạch

LX giọt/phútBước 5 Cisplatin 80mg/m2

Natriclorua 0,9%

Lọ500ml

Truyền tĩnh mạch

L giọt/phútBước 6 Manitol 20% 125ml Truyền tĩnh mạch

LX giọt/phútBước 7 Ondansetron 8mg

Dimedrol 0,01g

01 ống

02 ống

Tiêm tĩnh mạchTiêm bắp

Bước 8 Natriclorua 0,9 % 1500ml Truyền tĩnh mạch XL giọt/phút

- Các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu được cung cấp từ Khoa dượccủa bệnh viện

- Các BN đủ tiêu chuẩn sẽ được điều trị theo phác đồ trên (tuân thủ đầy đủquy trình truyền hóa chất); Sau mỗi đợt điều trị họ sẽ được khám lại để đánh giálâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc chothích hợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng các thuốc hỗ trợ khi sửdụng hóa chất (thuốc chống nôn, chống sốc trước và sau truyền)

- Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đápứng, nếu có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: Như hạ bạch cầu,nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉtruyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

- Với bệnh nhân UTPKTBN di căn xương phối hợp điều trị với thuốcchống hủy xương Với bệnh nhân di căn não đa ổ phối hợp điều trị chăm sóctriệu chứng

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước và sau điều trị

* Các dữ liệu về lâm sàng:

- Tuổi, giới

- Tiền sử: Hút thuốc lá, thuốc lào

Tiền sử hút thuốc: Có so với không Tiêu chuẩn nghiện thuốc lá theo quyđịnh của Phân loại quốc tế về bệnh tật ICD-10 (1992), trong đó Rối loạn tâm

thần và hành vi do sử dụng các chất tác động tâm thần có mã ICD: F10-F19:

Để lượng hóa tiêu chuẩn trong nghiên cứu, chúng tôi quy định BN nào hútđều đặn trung bình 10 điếu/ngày liên tục trong vòng 1 năm trở lên được coi làđối tượng nghiện thuốc lá

- Các bệnh kèm theo (nếu có)

- Lý do vào viện, thời gian phát hiện bệnh

- Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân

+ Các triệu chứng hô hấp: Ho khan, ho có đờm, ho ra máu khó thở, đaungực

+ Các triệu chứng, hội chứng khác: Đau ngực, đau xương khớp, vú to,sốt, sút cân

+ Các triệu chứng của cơ quan khi bị di căn

+ Hạch ngoại vi, chỉ số toàn trạng PS

+ Nội soi phế quản: Vị trí u, các tính chất bề mặt của tổn thương như hìnhảnh u sùi, thâm nhiễm, chít hẹp hoặc xung huyết, xâm lấn carina.

+ Xạ hình xương, SPECT phổi, PET/CT

- Các xét nghiệm khác:

+ Xét nghiệm máu: Công thức máu; Sinh hóa máu đánh giá chức nănggan, thận trước, sau mỗi đợt điều trị

+ Xác định nồng độ CEA trước mỗi chu kỳ điều trị

- Kết quả chẩn đoán mô bệnh học: ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu môtuyến, ung thư tế bào lớn…

2.3.2 Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng phụ không mong muốn.

Các thời điểm đánh giá:

- Đánh giá đáp ứng cơ năng, toàn thân, thực thể sau 3 và 6 chu kỳ hoá chất

- Đánh giá sống thêm toàn bộ tại thời điểm dừng nghiên cứu (7/2016)

* Thông tin đánh giá:

- Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng (tình trạngtoàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng và sosánh với các thông tin trước điều trị)

- Các thông tin trong các lần tái khám và thông tin cuối cùng trước khidừng thời điểm nghiên cứu

* Đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu:

- Đáp ứng cơ năng: So sánh sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước và sauđiều trị như ho, đau ngực, khó thở, gầy sút cân…dựa trên các tiêu chuẩn củaWHO: hết hoàn toàn triệu chứng; thuyên giảm một phần triệu chứng; giữ nguyêntriệu chứng; triệu chứng nặng thêm hoặc xuất hiện thêm triệu chứng mới

- Chỉ số toàn trạng PS trước và sau điều trị theo phân loại của nhóm hợptác ung thư phương Tây (ECOG)

Bảng 2.1 Phân độ chỉ số toàn trạng PS

0 Sức khỏe bình thường, không bị hạn chế, mặc dù có biểu hiện bệnh

1 Hạn chế rất ít về thể lực nhưng vẫn có thể tự chăm sóc bản thân

cũng như có thể làm việc được

2

Tự chăm sóc được bản thân nhưng không có khả năng làm việc.Bệnh nhân có dưới 50% thời gian trong ngày là phải nằm trêngiường

3 Khả năng tự chăm sóc bản thân rất giới hạn Hơn 50% thời gian

trong ngày bệnh nhân phải nằm trên giường

4 Hoàn toàn nằm trên giường, không tự chăm sóc được bản thân Phụ

thuộc hoang toàn vào sự chăm sóc của nhân viên y tế

- Chỉ số chất chỉ điểm khối u CEA trước và sau điều trị

- Đánh giá đáp ứng thực thể: Đánh giá theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứngkhối u đặc (RECIST- Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) , , dựatrên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh:

 Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhấtmột đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phươngpháp thông thường hoặc ≥ 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc

 Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nóitrên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương phápthông thường hoặc < 10mm bằng chụp cắt lớp xoắn ốc và tổn thương xương,dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng không thể khẳng định hoặctheo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh

 Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổnthương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơquan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị Các tổnthương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hình

ảnh hoặc lâm sàng ) về sau.

Bảng 2.2 Đánh giá các tổn thương đích theo RECIST

(BTT)

Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thương đích sovới tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trịhoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyên

(BGN)

Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ đểđánh giá ĐƯMP và cũng không tăng đủ để đánh giáBTT so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầuđiều trị trong thời gian ít nhất 4 tuần, và không xuấthiện tổn thương mới

* Đánh giá thời gian sống thêm:

- Phân tích sống thêm (ST) toàn bộ, thời gian sống thêm sau 12 tháng, 24 tháng

- Sau khi kết thúc điều trị chúng tôi tiến hành hẹn khám định kỳ 2-3tháng/lần cho bệnh nhân tại phòng khám bệnh của bệnh viện để đánh giá vềlâm sàng, cận lâm sàng, đồng thời đánh giá các tác dụng phụ sau điều trị.Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tinqua điện thoại hoặc qua thư có phiếu điều tra

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: Thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc theo dõi: Tháng 7/2016

- Thời gian sống thêm: Ðược tính từ thời điểm gốc của nghiên cứu chotới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, hoặc ngày mất theodõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, sau đó không còn thông tin nào

khác, hoặc ngày chết do những nguyên nhân khác, ngày xuất hiện tái phátvà/hoặc di căn).

- Phân tích sống thêm theo phương pháp ước lượng thời gian sống thêmcủa Kaplan-Meier ,

* Đánh giá độc tính cấp tính:

- Phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của CTCAE phiên bản 4.03 năm

2009 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) : Trong cùng mộtbệnh nhân ghi nhận các độc tính sau mỗi chu kỳ hoá chất

Bảng 2.3 Đánh giá độc tính hệ tạo huyết và chức năng gan thận

lần bt

1,26 - 2,5lần bt

2,6 - 5lần bt

5,1 - 10lần bt

> 10 lầnbtCreatinin ≤ 1,25

lần bt

1,26 - 2,5lần bt

2,6 - 5lần bt

5,1 - 10lần bt

> 10 lầnbt

lần bt

1,26 - 2,5lần bt

2,6 - 5lần bt

5,1 - 10lần bt

> 10 lầnbt

(bt:Bình thường)

Bảng 2.4 Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết

Độ độc tính

Buồn nôn Không Có thể

ăn được Khó ăn

Không thể

ăn được

Không thể ănđược

> 10lần/24hhoặc cần nuôidưỡng ngoài

đường tiêu hóa

Phản ứng

Rát nhỏ,sốt dothuốc

<38

Nổi mềđay, sốt

do thuốc

>38

Bệnh huyếtthanh, cothắt phếquản, yêucầu nuôidưỡng ngoài

xạ gânxương

Giảmnhẹ hoặctrungbình cảmgiác sâu

dị cảmmức độnhẹ

Giảm nặngcảm giácsâu, dị cảmgây ảnhhưởng tớichức năng

Rụng tóc

Khôngrụngtóc

Rụng sốlượng ít

Rụng gầnhết hoặcrụng toànbộ

7 - 9lần/ngày ỉasón, hoặcchuột rútmức độnặng

≥ 10lần/ngày,

ỉa máu đại thểhoặc cần nuôidưỡng ngoàiđường tiêuhóa

2.3.3 Theo dõi sau điều trị

- Tất cả các BN đều được theo dõi tối thiểu 6 tháng sau khi kết thúc liệutrình điều trị

- Theo dõi các độc tính cấp tính: Vào các tuần 3, 6, 9, 12 của liệu trìnhđiều trị bằng khám lâm sàng, các xét nghiệm sau từng đợt điều trị theo cáctiêu chuẩn chẩn đoán của CTCAE phiên bản 4.03 của Viện Ung thư quốc giaHoa Kỳ

- Theo dõi đáp ứng ngay sau kết thúc liệu trình điều trị từ 2 đến 3 thángbằng khám lâm sàng, chụp C.T lồng ngực để so sánh trước và sau điều trị

2.4 Phương pháp quản lý, thống kê và xử lý số liệu

- Mỗi bệnh nhân sẽ có một bộ hồ sơ riêng biệt, theo dõi trong suốt quátrình trước, trong, sau khi kết thúc điều trị và thời điểm dừng nghiên cứu

- Các thông tin thu nhận được nhập vào máy tính và xử lý trên phầnmềm SPSS16.0

- Phân tích ước lượng thời gian sống thêm (ST) toàn bộ hay không bệnhtheo phương pháp Kaplan - Meier:

+ Thời gian ST: Là khoảng thời gian từ thời điểm bắt đầu nghiên cứu vàthời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu

+ Tình trạng người bệnh: Sống/chết, tái phát và/hoặc di căn hoặc không + Thời gian ST toàn bộ được tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc tử vonghoặc đến khi có thông tin cuối cùng

+ Thời gian ST không bệnh được tính từ khi bắt đầu điều trị tới lúc táiphát và/hoặc di căn

- Các thuật toán thống kê được sử dụng:

+ Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

+ Kiểm định so sánh:

Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh 2 định tính, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 cóhiệu chỉnh Fisher

T- student để so sánh trung bình (p < 0,05)

- Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu

tố liên quan bằng kiểm định Log-rank.

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Phác đồ Paclitaxel-Cisplatin đã được nhiều thử nghiệm pha III nghiêncứu và tổng kết cho thấy kết quả tốt hơn một số phác đồ khác

- Phác đồ điều trị này đã được các BV chuyên ngành ung bướu đầungành trong nước sử dụng và được sự đồng ý của Hội đồng y đức Bệnh viện

Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

- Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu này là cácđộc tính cấp tính khi truyền hóa chất Để đảm bảo tính an toàn những BN cầntheo dõi sát, kịp thời giải quyết các vấn đề nảy sinh trong quá trình điều trị

- Việc nghiên cứu áp dụng hoá trị có taxanes trong điều trị UTP giaiđoạn muộn với mong muốn cải thiện tỷ lệ kiểm soát tại chỗ/tại vùng, tỷ lệkiểm soát tại chỗ cũng như kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chấtlượng sống đã được chứng minh qua các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cóđối chứng giai đoạn III

- Nghiên cứu này là hoàn toàn tự nguyện và chỉ nhằm mục đích nâng caochất lượng điều trị cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác Tất cả

các thông tin chi tiết về tình trạng bệnh tật của người bệnh được mã hoá vàbảo mật kỹ càng.

SƠ ÐỒ NGHIÊN CỨU

81 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là UTPKTBN giai đoạn

IIIB-IV

Điều trị phác đồ Paclitaxel-Cisplatin

Đánh giá tác dụng phụ

Chuyển phác đồ hoặc

điều trị triệu chứng

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạnIIIB-IV được điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ungbướu Thái Nguyên từ tháng 07/2012 đến tháng 03/2016, chúng tôi đưa ra kếtquả sau:

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị

- Tuổi trung bình là 58,9 ± 8,6 thấp nhất là 38, cao nhất là 77.

- Nhóm tuổi mắc nhiều nhất là 51-60 với tỷ lệ 40,7%

Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo giới

- Tỷ lệ bệnh nhân đến viện với lý do về hô hấp là chủ yếu trong đó lý

do đau tức ngực chiếm lớn nhất với 33,3% tiếp sau là ho kéo dài với 30,9%

- Ngoài ra còn có những bệnh nhân đến viện với lý do như tự sờ thấyhạch thượng đòn, khàn tiếng hay sút cân

- Số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá khá cao chiếm 72,8%

- Có 22 bệnh nhân không hút thuốc trong đó 08 bệnh nhân là nam giới

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng.

Bảng 3.4 Ðặc điểm tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh

Nhận xét: Vị trí u nguyên phát ở phổi phải gặp nhiều hơn ở phổi trái với 63%

so với 34,6% Tổn thương thường gặp ở cả 2 thùy trên và dưới Kích thước

khối u lớn thường gặp từ 3-7 cm chiếm 64,2% Tổn thương u kèm theo xẹpphổi chiếm 39,5% Hạch trung thất và hạch thượng đòn thường gặp ở giaiđoạn này

Biểu đồ 3.3 Kết quả mô bệnh học

Biểu đồ 3.4 Giai đoạn bệnh

Nhận xét: Số bệnh nhân giai đoạn IV chiếm tỷ lệ cao hơn với 63% so với

37% bệnh nhân ở giai đoạn IIIB

3.1.3 Đáp ứng điều trị của phác đồ Paclitaxel-Cisplatin trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV

- Chúng tôi đã tiến hành tất cả 415 chu kỳ hóa chất cho 81 bệnh nhân, số

chu kỳ hóa chất trung bình 5,1 chu kỳ/01BN

- Trong đó đa số bệnh nhân điều trị hết 06 chu kỳ (63%)