Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ gemcitabine cisplatin tại bệnh viện phổi trung ương

Từ khoảng hơn một thập kỷnay, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ ba như Taxane, Gemcitabine,Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chấtUTPKTBN giai đoạn IV

NGUYỄN THANH DƯƠNG

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IV B»NG PH¸C §å GEMCITABINE & CISPLATIN T¹I BÖNH VIÖN PHæI TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Ung thư

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau Đại học, Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện PHỔI TRUNG ƯƠNG đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS LÊ TRUNG THỌ, người thầy trực tiếp hướng dẫn luận văn, đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn Thầy dạy tôi không chỉ kiến thức chuyên môn mà cả đạo đức nghề nghiệp, phương pháp luận khoa học.

Xin cảm ơn tập thể các Bác sỹ và nhân viên Khoa Ung bướu – Bệnh viện Phổi trung ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập .

Xin chân thành cảm ơn công sinh thành, dưỡng dục của cha mẹ;cảm ơn những người thân trong gia đình đã sát cánh cùng tôi, giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện cho tôi trong những năm học vừa qua.

Tôi xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên để tôi có thể hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016

NGUYỄN THANH DƯƠNG

Tôi là NGUYỄN THANH DƯƠNG, học viên cao học khóa 23, chuyên

ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của Thầy PGS TS LÊ TRUNG THỌ.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sởnơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016

Người viết cam đoan

NGUYỄN THANH DƯƠNG

ASCO : Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ

(American society of clinical oncology)

ECOG : Liên hiệp hội ung thư học phía đông

(Eastern Cooperative Oncology Group)KPS : Chỉ số toàn trạng Karnofski

MBH : Mô bệnh học

UICC : Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế

(Union International Contre la Cancer)

UT : Ung thư

UTBM : Ung thư biểu mô

UTP : Ung thư phổi

UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN : Ung thư phổi tế bào nhỏ

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Orgnization)

SWOG : Hội ung thư học Tây nam (Southwest Oncology Group)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ 5

1.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 8

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 8

1.2.2 Cận lâm sàng 10

1.2.3 Chẩn đoán xác định 17

1.3 Chẩn đoán giai đoạn 17

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI 19

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn 21

1.4.2 Điều trị hóa chất giai đoạn IIIB-IV 24

1.4.3 Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN 28

1.5 MỘT SỐ HÓA CHẤT ĐANG SỬ DỤNG 29

1.5.1 Gemcitabine 29

1.5.2 Cisplatin 30

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 33

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 34

2.2.3 Các biến số nghiên cứu 34

2.2.4 Một số chỉ tiêu đánh giá 36

2.2.5 Quy trình tiến hành nghiên cứu 39

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 MỘT SỐ ĐẶC TRƯNG CÁ NHÂN ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 44

3.1.1 Phân bố người bệnh theo giới 44

3.1.2 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi 44

3.1.3 Tình trạng hút thuốc 45

3.2 Triệu chứng lâm sàng 46

3.3 Triệu chứng cận lâm sàng 47

3.4 Đáp ứng điều trị 50

3.5 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PHÁC ĐỒ 51

3.6 THỜI GIAN SỐNG THÊM 52

Chương 4: BÀN LUẬN 54

4.1 VỀ PHÂN BỐ BỆNH NHÂN THEO NHÓM TUỔI VÀ GIỚI 54

4.2 TÌNH TRẠNG HÚT THUỐC 55

4.3 THỜI GIAN CÓ TRIỆU CHỨNG ĐẦU TIÊN ĐẾN LÚC NHẬP VIỆN 56

4.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG 57

4.5 CẬN LÂM SÀNG 59

4.6 MÔ BỆNH HỌC 60

4.7 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 60

4.7.1 Tỉ lệ đáp ứng 61

4.7.2 Thời gian sống thêm 61

4.8 TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA HÓA TRỊ 63

KẾT LUẬN 66

KHUYẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Đột biến gen trong UTPKTBN 8

Bảng 1.2 Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của TCYTTG 2014 16

Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh 19

Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine kết hợp Cisplatin hoặc Carboplatin với các phác đồ khác 27

Bảng 3.1 Phân bố người bệnh theo nhóm tuổi 44

Bảng 3.2 Tình trạng hút thuốc 45

Bảng 3.3 Thời gian hút thuốc 45

Bảng 3.4 Lý do vào viện 46

Bảng 3.5 Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện 46

Bảng 3.6 Vị trí u trên phim CT 48

Bảng 3.7 Tình trạng di căn hạch trung thất 48

Bảng 3.8 Hình ảnh tổn thương qua nội soi phế quản 48

Bảng 3.9 Tỷ lệ các typ mô bệnh học 49

Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân theo số liều điều trị hóa chất 49

Bảng 3.11 Tỷ lệ đáp ứng theo typ mô bệnh học 50

Bảng 3.12 Tác dụng không mong muốn của hóa chất trên hệ tạo máu 51

Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn của hóa chất ngoài hệ tạo máu 51

Bảng 4.1 So sánh với kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên của các tác giả 62

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012 4

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012 5

Biểu đồ 3.1 Phân bố người bệnh theo giới tính 44

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng toàn thân .47

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân sút cân 47

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ vị trí u ở hai phổi .47

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ đáp ứng điều trị .50

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn bộ 52

Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm theo tình trạng hút thuốc 52

Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm theo giới 53

Biểu đồ 3.10.Thời gian sống thêm theo typ mô bệnh .53

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu đồngthời cũng là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thư Tỷ lệ mắc ungthư phổi rất khác biệt giữa các nước và chỉ có 15,6% số bệnh nhân sống qua 5năm kể từ khi phát hiện bệnh Theo Globocan 2012, toàn thế giới có khoảng1,8 triệu người mới mắc UTP và khoảng 1,6 triệu người chết vì căn bệnh này

Ở Việt Nam, cũng theo Globocan 2012 nước ta có 21865 người mới mắc UTPchiếm 24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19559 người chết vì UTP chiếm21,8%

Theo phân loại của Tổ chức y tế thế giới, UTP được chia làm 2 nhómchính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bàonhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85%

UTP là bệnh có độ ác tính cao, tiến triển nhanh, di căn sớm vào nhiềutạng như gan, xương, não bởi thế tiên lượng xấu Triệu chứng lâm sàng củabệnh lại nghèo nàn, không đặc hiệu, dễ nhầm lẫn với bệnh khác Do vậy dù đã

có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán nhưng phần lớn bệnh nhân (khoảng 70%)đến viện ở giai đoạn muộn, không thể điều trị bằng phẫu thuật Lúc này, việcđánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý là rấtquan trọng Trong điều trị ung thư phổi, phẫu thuật là phương pháp hiệu quảnhất đối với giai đoạn tổn thương còn khu trú trong lồng ngực Hóa chất và xạtrị là những phương pháp được áp dụng khi bệnh ở giai đoạn muộn hơn

Trước thập kỷ 80, điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạnmuộn rất kém hiệu quả và nhiều tác dụng phụ Từ khoảng hơn một thập kỷnay, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ ba như Taxane, Gemcitabine,Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị hóa chấtUTPKTBN giai đoạn IV Sau đó nhiều nghiên cứu phối hợp các thuốc mới

kể trên với nhóm platin nhanh chóng được tiến hành và hầu hết các nghiêncứu đều cho thấy các phác đồ phối hợp này không những làm tăng tỉ lệ đápứng, kéo dài thời gian sống thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống vàkiểm soát các triệu chứng của bệnh

Gemcitabin là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTP không

tế bào nhỏ giai đoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với platin trongcác thử nghiệm lâm sàng Do những hiệu quả và tính an toàn đã được chứngminh qua nhiều thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin– Cisplatin đã trởthành một trong những phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1UTPKTBN giai đoạn muộn trên thế giới

Đã có nhiều nghiên cứu cả trong nước và trên thế giới đánh giá hiệu quảcủa phác đồ này với tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm kéo dài và tácdụng phụ chấp nhận được Tại bệnh viện Phổi Trung ương, phác đồGemcitabin - Cisplatin cũng đã được sử dụng trong điều trị UTPKTBN từnăm 2013 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ

này Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV bằng phác đồ Gemcitabine & Cisplatin tại bệnh viện Phổi Trung ương” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV tại bệnh viện Phổi Trung ương

từ 2013 – 2016.

2 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính của phác

đồ Gemcitabine- Cisplatin.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTP

nữ có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư Ở Mỹnăm 2011 ước tính có khoảng 221.000 ca mới mắc UTP (115.000 ở nam và106.000 ở nữ) và 159.000 người chết vì UTP ( 85.600 ở nam và 71.300 ở nữ).Năm 2012, trên toàn thế giới có khoảng 1,82 triệu trường hợp UTP mới mắc,

và 1,56 triệu người chết do UTP, chiếm 19,4% tổng số trường hợp chết doung thư Trên thế giới, nam giới có tỉ lệ mới mắc UTP cao nhất là vùng Bắc

Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông, nữ giới có tỉ lệ mắc cao nhất làvùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc, Nhật Bản,Singapore, Anh Quốc

Tại Việt Nam, các cố gắng để tìm hiểu tình hình UTP nói riêng và ungthư nói chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứucủa các tác giả đều có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất

ở nam giới là UTP, dạ dày, gan…Ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ ChíMinh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân Tại Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theotuổi của UTP đã tăng từ 34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 –2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ Tại HàNội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành phía Bắc, UTP đứng hàng đầu ởnam và đứng hàng thứ ba ở nữ Ở cả hai giới, tỉ lệ mới mắc UTP bắt đầu tăngnhiều ở lứa tuổi sau 40, nam tăng nhiều hơn nữ Tại Hà Nội, nam giới nhómtuổi 65-69 có tỉ lệ mới mắc UTP lên đến 320/100.000

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc UTP trên thế giới năm 2012

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ tử vong do UTP trên thế giới năm 2012

1.1.2 Một số yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Bằng các bằng chứng khoa học người ta đã chứng minh được

thuốc lá là nguyên nhân của 85% UTP Những người hút thuốc lá có nguy cơ

bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút, đặc biệt những ngườihút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần Nguy cơ mắctăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầuhút Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơ mắc UTP sẽ hạ thấpbằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc Hút thuốc lá thụ động có

tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên tới 50%

- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ

trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1

- Các yếu tố môi trường

+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từđộng cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,hydrocarbon

+ Một số chất hóa học:

 Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khíRadon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP

 Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ

- Bệnh lý mạn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và UTPKTBN khác nhau về các đặc

trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng Sự khác nhau này có liênquan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả nhữnggen có ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào Người ta đã thấy những biến đổi về hìnhthái ở trên có bằng chứng thay đổi về di truyền cả trong các tổn thương tiền

ác tính và ung thư xâm nhập Những bất thường di truyền được tích lũy tăngdần theo mức độ loạn sản và ung thư Tuy nhiên, đột biến liên quan đến mộtgen duy nhất nói chung là không đủ để gây ung thư Đột biến trong ung thưđược tìm thấy ảnh hưởng đến 10-20 gen khác nhau Những thay đổi di truyềnthúc đẩy chuyển đổi ác tính trong nhiều cách khác nhau, bao gồm tăng cườngphát triển tế bào bằng kích hoạt gen gây ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối

u, ức chế quá trình apoptosis, sửa chữa DNA bị thay đổi dẫn đến sự bất tử của

tế bào u và thúc đẩy sự hình thành mạch

Sơ đồ 1.1 Ung thư phế quản là một quá trình gồm nhiều bước tích tụ dần của các di tuyền phân tử bất thường (Redrawn from a diagram provided by

Prof S Lantuejoul, Grenoble, France) .

Bảng 1.1 Đột biến gen trong UTPKTBN Gen đột biến Nhiễm sắc thể tham gia Loại đột biến

Kích hoạt gen tiền ung thư

EGFR-2 (Her-2/neu, c-erb-B2)

c-myc, L-myc, N-myc

c-erb-B2 (Her-2/neu)

(epidermal growth factor receptor

gene)

bcl-2 c-myc, L-myc, N-myc 14-18 Đảo đoạn

Ức chế gen áp chế ung thư

FHIT (fragile histidine triad

Hoạt hóa Telomerase

1.2 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờđược chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa sốcác ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàngphong phú và được chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bíttắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi cònnhỏ Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi bội nhiễm

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố địnhmột vùng thành ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặtngược.

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành.+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bênphải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vaigáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên do tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên vìcác tế bào u xâm lấn thành tĩnh mạch hoặc gây ra huyết khối, loại hay gây ra hộichứng này nhất là typ UTBMTBN Hội chứng này gặp 85% các trường hợp; trong

đó, 60% do khối u ở thuỳ trên phải hoặc hạch di căn ở trung thất phải

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to

ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây

thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chaihoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

- Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

+ Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não

+ Đau xương do di căn xương

+ Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan

- Các triệu chứng toàn thân:

+ Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng

Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hìnhthái tổn thương (u và hạch) Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,

áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí Phim Xquang thườngcho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm

- Chụp C.T Scanner

+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm, không

thấy được tổn thương < 0,5 cm.

+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thườngkhông cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối unguyên phát Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn Hiệu quả phát hiện sựxâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

Hình 1.1 Đám mờ ở phổi trên phim

XQ thường quy (mũi tên) [19].

Hình 1.2 Đám mờ ở phổi trên phim

CT (mũi tên) [19].

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương

cùng lúc Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị đượctổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màngtim, mạch máu lớn và thành ngực

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng

đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trongchẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTPchính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đápứng hóa trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%, độ đặchiệu 100%, độ chính xác trên 90%

- Chụp PET - CT: là một phương pháp tương đối mới để đánh giá những

bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên l là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá

đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ

fluoro-2-và được ghi hình Độ nhạy fluoro-2-và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến90% Tuy nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.

1.2.2.2 Nội soi phế quản: Năm 1968, Shigeto Ikeda (Nhật bản) phát minh ra

ống soi mềm phế quản bằng sợi thuỷ tinh quang học với nguồn sáng lạnh, mở

ra một kỷ nguyên mới cho nội soi phế quản ống mềm Ngày nay, loại ống soi

có đường kính 4,9-6,4 mm hiện được dùng phổ biến trong nội soi phế quảnngười lớn Nhờ vậy, 59-74% các UTP được nhìn thấy, 13-39% các tổn thươngkhông thể nhìn thấy bằng ống soi cứng đã được phát hiện bằng ống soi mềm.Đây là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát đượctổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánhgiá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi đượcđến nhánh phế quản thứ 6, không thấy được tổn thương ngoại vi

Hình 1.3 U thâm nhiễm phế quản Hình 1.4 U nhô vào lòng phế quản

da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.

Hình 1.5 Ung thư biểu mô tế

bào vảy không sừng hóa Tế bào học

chải phế quản x 400.

Hình 1.6 Ung thư biểu mô tuyến thứ typ Lepidic HE x 200.

1.2.2.5 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên

lượng và theo dõi nhưng ít giá trị

- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể

có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt

1.2.2.6 Phân loại mô bệnh học

Bàn về UTP, Donald L Morton (1998) đã nhận xét rất chính xác rằng:

“UTP đang tăng lên một cách đều đặn và thay đổi nhanh so với một số ungthư khác” Cùng với sự thay đổi về hình thái học, sự ra đời của các kỹ thuậthóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, nuôi cấy tế bào đã làm thay đổi rất nhiềucách nhìn nhận của chúng ta về UTP Đó chính là lý do của nhiều phân loại

mô bệnh học UTP đã được công bố từ đầu thế kỷ trước đến nay Kể từ phânloại lần thứ nhất (1067) đến phân loại lần thứ 3 của WHO (1999) và lần thứ 4không có thay đổi nhiều, chỉ bổ sung thêm một số biến thể so với phân loại

1981 [20] Tuy nhiên, UTBMT phổi là một thách thức lớn vì nhiều lý do:

a Các khối u là rất không đồng nhất từ mọi khía cạnh: bệnh học, phân

tử, lâm sàng, X quang và phẫu thuật Trong thập kỷ qua đã có rất nhiều tiến

bộ đã diễn ra trong nhiều chuyên ngành liên quan đến UTBMT phổi, đặc biệt

là trong sinh học phân tử đã phát hiện ra những đột biến EGFR là một dấuhiệu cho sự đáp ứng với chất ức chế tyrosine kinase

b Các nghiên cứu về bệnh học và phóng xạ cũng đã cho thấy có sự khácbiệt rất đáng kể về tiên lượng bệnh của các thứ typ UTBMT

c Theo phân loại của WHO (2004), thứ typ hỗn hợp chiếm tới >60 % cácUTBMT phổi và điều này là không hợp lý về cả điều trị lẫn tiên lượng

Vì những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trịUTBMT phổi nên có một nhu cầu cải tiến trong phân loại các typ mô họctheo tiên lượng không giống với các phân loại trước đó Đây chính là cơ sởcủa sự ra đời phân loại mô học mới của WHO (2014) về UTP Trong phânloại mới này có một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:

- Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa,

bỏ các biến thể nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiềnxâm nhập

- Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần nhưđổi mới hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan đêì trị trúng đích

và tiên lượng bệnh Các thay đổi bao gồm:

* Thuật ngữ UTBMT tiểu PQ - PN không còn được sử dụng và mô hìnhtăng trưởng của BAC không chế nhầy được gọi là mô hình lepidic;

* UTBMT tại chỗ (AIS) được đề xuất cho những UTBMT có kích thướcnhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu tăng trưởng lepidic thuần khiết và không cóbằng chứng của sự xâm nhập;

* UTBMT xâm lấn tối thiểu (MIA) được đề xuất cho những UTBMT cókích thước nhỏ ≤3 cm, đơn độc với mẫu cấu trúc lepidic chiếm ưu thế và xâmnhập mô đệm ≤0.5 cm;

* UTBMT xâm lấn được phân loại theo các thứ typ chiếm ưu thế sau khithực hiện kiểm tra mô học toàn diện với việc đánh giá theo phương pháp bánđịnh lượng bằng cách đánh giá ngẫu nhiên trong khoảng 5% mô u;

* UTBMT vi nhú (Micropapillary adenocarcinoma) được thêm vào như

là một thứ typ chính vì ý nghĩa tiên lượng xấu của nó đã được chứng minhtrong nhiều nghiên cứu UTBMT phổi giai đoạn sớm [28, 29, 30]

* Các UTBMT tiểu PQ - PN chế nhầy được phân loại là ung thư tuyếnnhầy xâm lấn vì hầu hết các khối u này sẽ có các thành phần xâm lấn, ít biểuhiện dấu ấn TTF-1, thường xuyên có đột biến KRAS, trên CT phát hiện chủyếu là đám đặc, tiên lượng xấu hơn so với loại ung thư có mẫu cấu trúclepidic và không chế nhầy chiếm ưu thế, đồng thời chúng không đáp ứng vớicác thuốc ức chế tyrosine kinase [31]

- Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể

Bảng 1.2 Bảng phân loại các typ mô học ung thư biểu mô phổi của

- Tổn thương tiền xâm lấn:

- UTBMT xâm lấn tối thiểu

- UTBMT xâm lấn bao gồmcác thứ typ: Lepidic /Chùmnang/ Nhú/Vi nhú/Đặc/ UTtuyến nhầy xâm nhập

Biến thể : Dạng keo/ Tuyến thai và biến thể typ ruột

tử sacôm hay dạng sacôm, đa hình

- UTBM có tế bào hìnhthoi và/hoặc tế bào khổnglồ

- UTBM giống u lympho biểumô

- Ung thư biểu mô NUT

7 UTBM typ tuyến

Điểm đặc biệt là phân loại 2014 cho phép chẩn đoán xác định typ ung thư dựa trên các mảnh sinh thiết nhỏ và/hoặc tế bào học (chải phế quản, dịch

màng phổi)

1.2.3 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CTscanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hútxuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tếbào học

1.3 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC năm 2010

T: khối u nguyên phát

T x: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiếthay dịch rửa phế quản nhưng không thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T 0: không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ.

T 1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phếquản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T 3: khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thànhphần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối unằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặckhối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay cómột hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi.

T 4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong nhữngthành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quảnquặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rảirác ở thùy phổi khác cùng bên

N: hạch vùng

Nx: hạch vùng không xác định được N 0: không di căn hạch vùng

N 1: di căn hạch cạnh phế quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên vàhạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâm lấn trực tiếp

N 2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N 3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậcthang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M: di căn xa

Mx: Không đánh giá được di căn xa

M 0 : Không có di căn xa M 1: Di căn xa

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy phổi đối bên, màng phổi hoặc tràndịch màng phổi (màng tim) ác tính

M1b: Di căn xa

Bảng 1.3: Đánh giá giai đoạn bệnh

T/M Dưới nhóm N0 N1 N2 N3

T3

T3 (> 7) IIB IIIA IIIA IIIBT3 xâm nhập IIB IIIA IIIA IIIBT3 vệ tinh IIB IIIA IIIA IIIB

T4 T4 xâm nhậpT4 hạch cùng bên IIIAIIIA IIIAIIIA IIIBIIIB IIIBIIIB

M1

M1a hạch đối bên IV IV IV IV

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI

Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, trong đóđiều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất Khi khôngthể chọn phẫu thuật cho các ung thư còn cắt được thì xạ trị được dùng để kiểmsoát u nguyên phát và các hạch lympho vùng Hóa trị hiếm khi trị khỏi ung thưphổi, nhưng đôi khi cũng có đáp ứng hoàn toàn và kéo dài sống thêm đối vớicăn bệnh tiến xa tại chỗ tại vùng, cũng như di căn xa Liệu pháp đa mô thức(kết hợp phẫu trị, xạ trị và hóa trị) đã và đang tiếp tục được vận dụng tối đa đểtăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích là chiếnlược mới trong điều trị UTP hiện nay Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộcvào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng bệnh nhân

- Phẫu thuật

Vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư còn ởmột bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được Ở giai đoạn I và II, khi các tổnthương chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏluôn được thực hiện Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạchN2 Đối với giai đoạn IIIA cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc bổ trợ sau mổ, có xạtrị thêm hay không đã cải thiện tiên lượng các bệnh nhân Các ung thư giaiđoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn tim, mạch máu lớn, không mổđược Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có cáchạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được Tuy nhiên di căn đơnđộc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn Hiện nay cắtthùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u Nếu u ăn lan quarãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi.Mới đây, có sự trỗi dậy khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ,hạch không di căn ung thư Trong 50 năm qua, tỉ lệ tử vong sau mổ đã giảmđáng kể nhờ kỹ thuật mổ và gây mê hồi sức

- Hóa trị

Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã trở thành chuẩn để điều trị cácUTPKTBN tiến xa Hóa trị cũng được khuyến khích dùng trong liệu pháp đa

mô thức cho căn bệnh còn trong giai đoạn sớm Vào năm 1998, Rapp và cộng

sự báo cáo hóa trị dựa trên Cisplatin đã cải thiện sống còn của các bệnh nhân bịUTPKTBN tiến xa Chẳng bao lâu sau hóa trị kiểu này được công nhận có tácdụng ở các bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa Cisplatin hay Carboplatin kết hợpvới Paclitaxel, Gemcitabin, Pemetrexed, Docetaxel hay Vinorelbin là liệu phápchuẩn cho các bệnh nhân ở giai đoạn IV Hóa trị cải thiện kết quả điều trị chocác bệnh nhân mà bệnh còn khu trú tại chỗ tại vùng Tiêu diệt các ổ di căn vithể là cơ chế chủ yếu mà hóa trị cải thiện sống còn cho bệnh nhân Hóa trị tân

bổ trợ trước mổ có hiệu quả đối với các tổn thương tiến xa tại chỗ So với hóatrị luân phiên, hóa xạ trị đồng thời được ủng hộ, mục tiêu chính là gia tăng tácdụng diệt u của xạ trị Hóa trị có vai trò tích cực trong giai đoạn IIIA (N2) Hóatrị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị sau mổ làm tăng tỉ lệ sống còn rõ ràng sovới phẫu thuật đơn thuần với bệnh N2 Sau năm 2002, kết quả từ các thửnghiệm rộng lớn đã khuyến khích dùng hóa trị hỗ trợ với Cisplatin kết hợp sauphẫu thuật tận gốc bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn II, IIIA.

- Xạ trị

Được dùng riêng lẻ hay kết hợp với các phương pháp khác Xạ trị ngoài

có thể là liệu pháp chính, đặc biệt dùng cho những người bệnh không chịu nổicuộc mổ Xạ trị có thể dùng đồng thời với hóa trị (hóa xạ trị đồng thời) vàhoặc phẫu thuật, để làm teo bớt khối u nhằm giảm đau, bớt chảy máu hoặclàm thông thoáng đường thở Tuy nhiên, điều trị ung thư phổi bằng tia là mộtthách thức do khối u thường rộng, hình thù không đều, di động theo nhịp thở

và nằm sát với các mô lành quyết định sinh tồn Tổn thương mô phổi lành dobức xạ thường gặp và được phân làm độc tính sớm hay muộn Sau xạ trị, chứcnăng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốnchèn ép đường thở Tuy nhiên thường thì chức năng thở giảm đi Độc tính xạtrên thực quản và tim cũng rất đáng quan tâm

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn

* Giai đoạn I, IIA, IIB (T1-2, N0-1)

Nhìn chung những bệnh nhân ở giai đoạn này thường có chỉ định điều trịbằng phẫu thuật

- Ở giai đoạn I, phẫu thuật cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnhnhân Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuật nhưng nếuchức năng phổi tốt, bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trị đơn thuần liều cao

- BN giai đoạn IA (T1ab, N0) có diện cắt dương tính có thể: cắt lại (ưa

chuộng hơn cả), hóa xạ trị hoặc xạ trị đơn thuần Nếu diện cắt âm tính bệnhnhân được theo dõi là đủ, không cần điều trị bổ trợ.

- BN giai đoạn IB (T2ab,N0) diện cắt âm tính cũng thường được theodõi, hóa chất bổ trợ được khuyên dùng cho những trường hợp có các nguy cơcao như : u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đường kính u >4cm, xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx Nếu diện cắt dương tính ở những BNgiai đoạn này thì BN nên được cắt bỏ lại sau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu khôngcắt lại thì điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất

- Đối với BN giai đoạn IIA, IIB (T1ab-2ab,N1), bờ âm tính thì nên hóatrị bổ trợ Còn nếu BN có những yếu tố không thuận lợi như vét hạch trungthất không thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thìnên hóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp Đối với BN T1ab-2ab, N1

bờ dương tính thì có hai quan điểm: cắt lại và hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trịđồng thời sau đó hóa chất bổ trợ

* Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA

- Đối với IIB (T3N0) và IIIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào vịtrí u ví dụ như u ở thùy trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất

+ Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1(giai đoạn IIB) ở thùytrên sau phẫu thuật nếu bờ âm tính nên hóa xạ trị xen kẽ, nếu bờ dương tínhthì hóa xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất

+ Đối với những BN có u thùy trên không cắt bỏ được (T4 xâm lấn, 1) thì nên điều trị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất

N0-+ Đối với BN có các khối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, trung thất(T3-4, N0-1) thì cắt bỏ là quan điểm ưa thích

- Nếu giai đoạn IIIA (T1-2,N2) được phát hiện trong khi phẫu thuật thìnếu diện cắt âm tính sẽ hóa trị trước sau đó xạ trị, nếu diện cắt dương tính sẽhóa xạ trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ

- Đối với T4 không cắt bỏ được, N0-1 không có tràn dịch màng phổi thìđiều trị bằng hóa xạ trị đồng thời trước sau đó là hóa chất

* Giai đoạn tiến xa tại chỗ IIIB

- Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: u cùng hạch trung thất đối bên T1-3N3

và T4N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được Nhóm 1 nên được điều trị bằnghóa xạ trị đồng thời sau đó củng cố thêm bằng hóa chất Còn nhóm 2 thì điều trịhóa xạ trị đồng thời còn hóa chất củng cố sau đó hiện vẫn chưa được ủng hộhoàn toàn

- Xạ trị rất có giá trị trong giảm nhẹ bệnh ở các BN thể trạng yếu Cũngnhư giai đoạn IIIA, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhómđiều trị bằng xạ trị đơn thuần

- BN di căn hạch thượng đòn có tỷ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 năm khiđiều trị bằng xạ trị đơn thuần Một điều chắc chắn là hóa trị liệu kéo dài đượcthời gian sống cho BN ở giai đoạn này

* Giai đoạn IV

Tràn dịch màng phổi, màng tim theo phân loại mới năm 2010 được xếpvào giai đoạn IV, M1a 90-95% BN có tràn dịch màng phổi ác tính có thể dẫnđến các biến chứng khác như viêm phổi tắc nghẽn, xẹp phổi, tắc tĩnh mạchhoặc bạch mạch, nhồi máu phổi Việc điều trị triệu chứng là rất cần thiết, BN

có thể phải đặt cateter màng phổi, gây xơ dính màng phổi, mở cửa sổ tim.Trường hợp di căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó xạtrị toàn não, tỷ lệ sống thêm sau 5 năm là 10-20% và sống thêm trung bình 40tuần Di căn tuyến thượng thận khá hay gặp trong UTP Tuy nhiên có rất nhiềukhối u thượng thận không phải là ác tính Vì vậy khi UTP có khối u tuyếnthượng thận thì nên được sinh thiết để loại trừ u lành tính

Nhìn chung ở giai đoạn IIIB - IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời giansống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng

1.4.2 Điều trị hóa chất giai đoạn IIIB-IV

1.4.2.1 Quá trình hình thành và phát triển

Có thể nói lịch sử của hóa trị liệu ung thư có nguồn gốc từ chiến tranhhóa học trong Thế giới lần thứ nhất của Đức Những mối quan tâm dẫn đếnviệc phát hiện ra nitơ mù tạt, một tác nhân chiến tranh hóa học lại như là mộttác nhân điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư Hai nhà dược học là Louis S.Goodman và Alfred Gilman, được bộ quốc phòng Hoa Kỳ tuyển dụng đểnghiên cứu ứng dụng tiềm năng điều trị ung thư của một số tác nhân hóa học

sử dụng trong chiến tranh Họ đã thực hiện trao đổi một phân tử nitơ cho lưuhuỳnh và đã tạo ra một hợp chất ổn định hơn trong nitơ mù tạt Kết quả khámnghiệm tử thi của >1000 người nhiễm nitơ mù tạt cho thấy tủy xương và hạchlympho bị ức chế nặng nề Phân tích những điểm này, Stewart FrancisAlexander đưa ra giả thuyết khi tiếp xúc khí mù tạt thì tất cả các tế bào sẽngừng phân chia (bản chất những tế bào này là phân chia nhanh), nó có thểcũng có khả năng được đưa vào sử dụng trong việc giúp đỡ để ngăn chặn sựphân chia của một số loại tế bào ung thư Ứng dụng thông tin này, Goodman

và Gilman cho rằng chất này có thể được sử dụng để điều trị ung thư hạch, kể

từ khi u lympho được xác nhận là một u của các tế bào bạch huyết Họ tiêmmustine (nguyên mẫu nitơ mù tạc hóa trị liệu chống ung thư) vào một bệnhnhân bị u lympho không Hodgkin và quan sát thấy giảm đáng kể khối lượngkhối u của bệnh nhân Một thời gian ngắn sau chiến tranh thế giới lần II,Sidney Farber đã tiến hành nghiên cứu về vai trò của acid folic và sử dụngchất tương tự folic (đầu tiên là aminopterinand sau đó amethopterin, nay làmethotrexate), đối lập với acid folic và đã đạt hiệu quả lui bệnh bạch cầu ở trẻ

em Năm 1951, Jane C Wright đã chứng minh việc sử dụng methotrexatetrong các khối u đặc và cho thấy thuyên giảm trong bệnh ung thư vú Vài nămsau đó tại Viện Ung thư Quốc gia, Roy Hertz và Min Chiu Li chứng minh phụ

nữ bị choriocarcinoma thuyên giảm hoàn toàn khi sử dụng methotrexate.Chính nhờ các nghiên cứu này mà hàng loạt các hóa chất chống ung thư đã rađời Lịch sử điều trị ung thư bằng hóa chất có thể tóm tắt trong hai sơ đồ dướiđây :

Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV bắtđầu được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng những kết quả banđầu rất hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và cókhá nhiều tác dụng phụ Trong số hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thửnghiệm đầu những năm 1980 thì chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng

u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine

và Vinblastine Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao độngtrong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này Nhiều nghiên cứuvào giữa những năm 1990 đã chứng minh được tác dụng kéo dài đáng kể thờigian sống của những phác đồ hóa chất cũ so với điều trị triệu chứng, mặc dùtác dụng này lúc đầu còn rất khiêm tốn, thời gian sống thêm chỉ khoảng 6tuần và 10% sống thêm 1 năm Theo một nghiên cứu thì thuốc duy nhất cókhả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng là Cisplatin.Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cảithiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân đượcthừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiện đại.Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời gian sống thêmcủa hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ(ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho

những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trịhóa chất cho UTPKTBN giai đoạn IV Sau những minh chứng về tác dụng củanhững tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiến hànhnhững nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin so sánh vớinhững phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp vớiEtoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sự kết hợp mới này cho nhữnghiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiềunghiên cứu Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khácbiệt về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác

đồ phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khảnăng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây,những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong

điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển

1.4.2.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV

Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làmgiảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm sovới nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sốngthêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụngtrong việc điều trị UTPKTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, GemcitabineIrinotecan và Pemetrexed đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâmsàng Tuy nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn

vì hiệu quả của các phác đồ gần tương đương nhau

Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabine kết

hợp Cisplatin hoặc Carboplatin với các phác đồ khác

Phương pháp điều trị

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm 1 năm (%)

Grigorescu 2002 198 VP

GC

1527

7,911,6

1336Zatloukal 2002 176 GP

GC

4847

8,18,1

-Sederholm 2002 332 G

-GC

1230

910

3241Rudd 2005 422 MVP

GC

2737

6,410

-

-Ghi chú: Vinblastin: V, Cisplatin: P, Carboplatin: C, Gemcitabin: G, Mitomycin : M

1.4.3 Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càngtăng lên và nhiều đích mới cho điều trị được phát hiện Một trong những biệnpháp đó là tác động vào thành phần tyrosin kinase của thụ thể yếu tố pháttriển biểu bì- EGFR (Epidermal Growth Fector Receptor) Có nhiều thuốc đãđược nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau Trong đó

có Gefitinib (AZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã đượcnghiên cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị Hai loại nhắm trúngđích mới này mới được cho phép dùng điều trị bước 1 cho UTPKTBN tiến xa

Ngoài ra, bây giờ trên thế giới hiện đang tiến hành các thử nghiệm lâmsàng về điều trị miễn dịch trong ung thư Kết quả của các thử nghiệm mới này

sẽ sớm được công bố trong năm 2017 và các năm sau đó

Cũng có một số xu hướng mới trong điều trị là kết hợp điều trị hóa chất

và thuốc nhắm trúng đích nhằm tăng tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm chobệnh nhân

* Điều trị UTPKTBN tái phát

BN tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa có thể điềutrị bằng phẫu thuật cắt bỏ u tái phát Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạngkhông được tốt, hóa trị liệu hay xạ trị chỉ đóng vai trò điều trị giảm nhẹ Trongtrường hợp bệnh chưa lan tràn rộng, hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian sống choBN.,

1.5 MỘT SỐ HÓA CHẤT ĐANG SỬ DỤNG

1.5.1 Gemcitabine

Công thức hóa học của Gemcitabin

Thuốc sử dụng trong nghiên cứu có tên biệt dược là Gemzar, xuất xứ:Hãng dược phẩm Eli-Lily (Anh)

* Cơ chế tác dụng:

Gemcitabine biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước hết diệt tế bào nàothông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và cũng phong bế sự phát triển của tế bàoqua ranh giới pha G1/S Gemcitabin được chuyển hóa trong tế bào qua xúc táccủa enzym nucleosid triphosphat và diphosphat có hoạt tính Tác dụng độc với tếbào của Gemcitabin là do phối hợp tác dụng của 2 nucleosid diphosphat vàtriphosphat dẫn tới ức chế sự tổng hợp DNA

* Độc tính

- Ức chế tủy xương: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạttrung tính, giảm tiểu cầu

- Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu

- Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim

- Các tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón

1.5.2 Cisplatin

Công thức hóa học của Cisplatin

Tên khoa học: Diammindichloroplatin, Cis-diammindichloroplatin

Dạng thuốc: Lọ tiêm 1mg/ml x 10ml x 1 lọ hoặc 50ml x 1 lọ

- Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô nhiều nhất là

ở thận, gan, ruột già và ruột non Thuốc khuếch tán vào hệ thần kinh rất ít

- Thời gian bán hủy trong trong huyết tương theo 2 pha: pha 1 có T1/2 =25-49 phút, pha 2 có T1/2 = 58-73 giờ

- Ở pha 2, sự liên kết với protein ở máu trên 90% Thải trừ chủ yếu quanước tiểu

Cơ chế tác dụng:

Thuốc thuộc nhóm alkyl hóa Thuốc tạo ra liên kết chéo bên trong vàgiữa chuỗi ADN, làm thay đổi cấu trúc ADN và ức chế sự tổng hợp ADN.Ngoài ra Cisplatin còn ức chế sư tổng hợp Protein và ARN Tác dụng nàykhông có tính đặc hiệu trong chu kỳ tể bào

Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc với thận và tai, nên không đượcphối hợp với các aminosid Nếu có nhôm, thuốc sẽ kết tủa và mất hoạt tính.Chỉ định:

- Ung thư phế quản phổi

- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang)

- Ung thư tinh hoàn

- Ung thư buồng trứng

Thuốc thường được phối hợp với thuốc chống ung thư khác

Cách dùng:

-Dùng một mình: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100mg/m2 diện tích

cơ thể, cứ 3-6 tuần/lần trong ngày, hoặc chia ra 2-5 ngày

- Trước khi dùng thuốc phải truyền 1-2 lít dung dịch glucose 5% trong -12giờ Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dịch để lợi niệu trong vòng 24 giờ

- Dùng phối hợp: Liều lượng cần thay đổi tùy theo bản chất và độc tínhcủa thuốc phối hợp

Trong điều trị UTP đây là thuốc cơ bản và thường phối hợp với thuốcchống ung thư khác với liều lượng khoảng 100 mg/m2 diện tích cơ thể

Liều dùng trong nghiên cứu

- Cisplatin 75mg/m2 da Truyền TM ngày 1, chu kỳ 21 ngày

- Không phối hợp với thuốc kháng sinh nhóm aminosid

- Theo dõi thính lực và kiểm tra về tinh thần

để được 8 giờ.