Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hoá

bệnh nhân UTĐT ở nhiều nước trên thế giới với thời gian theo dõi 3 - 6 năm,đã cho thấy phác đồ FOLFOX4 ưu thế hơn hẳn so với phác đồ 5FU/LV vốn đãđược coi là chuẩn trong điều trị bổ trợ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước pháttriển và đang có xu hướng tăng nhanh ở các nước đang phát triển TheoGlobocan 2012, mỗi năm thế giới ước tính có 1.367.000 bệnh nhân mới mắc

và có 694.000 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, gần 50% trong số đó làung thư đại tràng (UTĐT) UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở

nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư

Ở Việt Nam, theo ghi nhận của Globocan 2012 mỗi năm có khoảng8.768 bệnh nhân mắc mới và 5.976 bệnh nhân chết do căn bệnh UTĐTT, tỷ lệmắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ Cùngvới sự phát truyển của công nghiệp hóa, đô thị hóa thì tỉ lệ mắc của UTĐTTtại Việt Nam có xu hướng tăng nhanh ở cả hai giới ,

Chẩn đoán UTĐT ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt là nhờ cácphương pháp nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chính xáchơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nâng caohiệu quả điều trị, đặc biệt là thời gian sống thêm cho người bệnh

Trong điều trị UTĐT thì phẫu thuật là phương pháp chính để lấy bỏ khối

u nguyên phát và nạo vét hạch vùng Tuy nhiên, phẫu thuật là phương phápđiều trị tại chỗ, tại vùng Để nâng cao hiệu quả điều trị, việc phối hợp với cácphương pháp điều trị toàn thân thường được áp dụng và hoá trị liệu đã đượcchứng minh đóng vai trò ngày càng quan trọng trong điều trị UTĐT

Trên thế giới, điều trị bổ trợ UTĐT đã có rất nhiều phác đồ được ápdụng dựa trên nền tảng của 5FU Sự ra đời của Oxaliplatin, đã cho phép cácthầy thuốc có thêm nhiều lựa chọn hơn phác đồ điều trị phù hợp nhất cho từngbệnh nhân Trong số các phác đồ đã áp dụng, phác đồ FOLFOX4 tỏ ra có hiệuquả và an toàn hơn cả Theo kết quả nghiên cứu MOSAIC (2009) trên 2.246

bệnh nhân UTĐT ở nhiều nước trên thế giới với thời gian theo dõi 3 - 6 năm,

đã cho thấy phác đồ FOLFOX4 ưu thế hơn hẳn so với phác đồ 5FU/LV vốn đãđược coi là chuẩn trong điều trị bổ trợ UTĐTT từ những năm trước Tại thờiđiểm 3 năm thời gian sống thêm không bệnh của phác đồ FOLFOX4, 5FU/LVlần lượt là 78,2% và 72,6%; tại thời điểm 6 năm thời gian sống thêm không bệnhtương ứng là 73,3% và 67,4% ,

Tại Việt Nam, ở các trung tâm ung thư lớn đã áp dụng phác đồFOLFOX 4 từ nhiều năm, nhưng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa phác

đồ mới chỉ được sử dụng trong điều trị UTĐT từ năm 2011 và chưa có mộtnghiên cứu nào đánh giá kết quả của phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II, III bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ FOLFOX 4 tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá” với 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư đại tràng giai đoạn II, III tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ năm 2011 đến năm 2014

2 Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật phối hợp hoá chất bổ trợ phác đồ FOLFOX 4 ung thư đại tràng giai đoạn II, III

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học, sinh bệnh học

1.1.1 Dịch tễ học

Trên thế giới theo Globocan 2012, mỗi năm ước tính có 796.298 bệnhnhân nam và có 614.384 bệnh nhân nữ mới mắc, tỉ lệ nam/nữ là 1,42/1; tuổimắc thường gặp từ 20-70 tuổi UTĐTT là ung thư có sự phân bố rất khác biệtgiữa các nước và giữa các châu lục, gần 55% số bệnh nhân gặp ở các nước pháttriển và ngày càng có xung hướng tăng lên ở cả các nước đang phát triển Tỷ lệmắc cao nhất ở các nước Nam Âu, Bắc Âu ,Tây Âu với tỉ lệ mắc chuẩn theotuổi ở nam và nữ trên 100.000 dân lần lượt là 31,1/30,4/31,4; tỉ lệ mắc thấpnhất ở các nước Trung Phi, Tây Phi, Nam Trung Á, với tỉ lệ 4,8/4,1/6,1 tươngứng Tỷ lệ mắc vừa ở các nước Nam Mỹ, Đông Nam Á và Tây Á với tỉ lệ mắcchuẩn theo tuổi trên 100.000 dân ở cả hai giới lần lượt là 15,0/18,0/14,8.Trong số các nước thì Hà Lan, Đan Mạch có tỉ lệ mắc cao nhất với tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi ở nam và nữ lần lượt 40,2 và 40,5/100.000 dân, ở Mỹ tỉ lệ này

là 35,8/100000 dân Tỉ lệ tử vong cao nhất ở Trung và Đông Âu với tỉ lệ tửvong chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 20,3 và 11,7 trên 100.000 dân, thấp nhất ởTây Phi với 3,5 và 3,0 tương ứng

Tỉ lệ mắc ung thư đại trực tràng ở các nước châu Á nói chung và ở ViệtNam nói riêng đang tăng nhanh Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan

2012, tỷ lệ mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan,phế quản và dạ dày; đứng vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạdày và ung thư cổ tử cung Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam, nữ là 11,5 và 9,0trên 100.000 dân Theo số liệu từ “Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống

ung thư giai đoạn 2011-2014” của tác giả Bùi Diệu, mỗi năm Việt Nam cókhoảng 7.568 bệnh nhân nam và 6.110 bệnh nhân nữ mới mắc UTĐTT, ướcđoán năm 2020 con số này sẽ tăng lên 13.269 ở nam và ở 11.124 ở nữ Tỷ lệmắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sautuổi 75 ở cả 2 giới

D và calci cũng làm tăng nguy cơ ung thư Bên cạnh đó thói quen uống rượu

và hút thuốc lá cũng đã được chứng minh là nguyên nhân thuận lợi mắcUTĐT ,

1.1.2.2 Các thương tổn tiền ung thư

- Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn: khoảng 20 - 25% bệnhnhân viêm đại tràng chảy máu có nguy cơ bị ung thư sau thời gian trên 10năm ,

- Polyp đại trực tràng được xem là những thương tổn tiền ung thư Cónhiều loại polyp như polyp tuyến, polyp tăng sản, polyp loạn sản phôi Nguy

cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học, những polyp cókích thước >2 cm nguy cơ ung thư cao

+ Bệnh đa polyp đại tràng gia đình;

+ Hội chứng Peutz – Jeghers;

+ Hội chứng Gardner

- Gen sinh ung thư

Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ungthư Quá trình sinh UTĐT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thươngnhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư Tác giảVogelstein (1994) đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐT bắt đầu với sự đột

biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 có chức năng mã hóa protein làm kết

dính giữa các tế bào, gây ra biến đổi từ biểu mô bình thường thành biểu mô

tăng sản Đột biến kế tiếp liên quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở

nhánh ngắn NST số 12, có chức năng mã hóa một loại protein điều hòa đườngtruyền tín hiệu phân bào, khi gen đột biến tạo nên u tuyến trung gian Tiếp

theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới sự phát triển u

tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy trong

UTĐT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17, là gen bảo vệ cho bộ gen

người phát truyển bình thường, sự bất hoạt của gen P53 được coi là một yếu

tố tiên lượng xấu

Sơ đồ 1.1 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [8]

1.1.3 Phương pháp phòng ngừa

Một trong các biện pháp hiệu quả nhất trong phòng chống UTĐT làphòng ngừa tiên phát Do đó cần phải chủ động tuyên truyền, giáo dục, nhậnthức và hiểu biết của người dân cách phòng tránh các yếu tố, nguy cơ có thểgây ra bệnh UTĐT Theo tổ chức y tế thế giới:

- Giảm phần calo chất béo xuống 25-30%

- Tăng cường hoa quả, ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày

- Hạn chế thức ăn muối, lên men, xông khói, sấy khô (xì dầu, thịt ám khói )

- Hạn chế tiêu thụ những gia vị có thể gây ung thư

- Tránh những chất gây đột biến gen trong thức ăn như thuốc trừ sâu,diệt cỏ, thuốc kích thích tăng trọng

- Không lạm dụng rượu, bia và các chất lên men rượu khác

- Cắt polyp ĐT đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình bị ung thư

- Trong các khám về tiêu hóa thường quy cần thăm trực tràng

- Sau 50 tuổi xét nghiệm máu trong phân, soi đại trực tràng 3-5 năm một lần

Loạn sản

U tuyến sớm

U tuyến TG

U tuyến muộn

Ung thư

Di căn

khác

Tế bào

biểu mô

APC

1.2 Giải phẫu, mô học và chức năng sinh lý đại tràng

1.2.1 Giải phẫu

1.2.1.1 Hình thể ngoài và trong của đại tràng

Hình 1.1 Giải phẫu đại tràng

Đại tràng dài trung bình khoảng 150 cm, được sắp xếp như một chữ U

ngược, quây lấy tiểu tràng, bao gồm: manh tràng và ruột thừa, đại tràng phải,đại tràng góc gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng trái, đại tràngsigma Đại tràng có các dải cơ dọc, bờm mỡ và các bướu Chỗ nối giữa hồitràng và manh tràng là van Bauhin

1.2.1.2 Liên quan định khu của đại tràng

- Đại tràng phải: ở phía sau liên quan tới hố chậu phải và hố thắt lưng

phải, các nhánh đám rối của thần kinh thắt lưng, thần kinh bụng sinh dục, thần

kinh sinh dục đùi, thần kinh đùi, bó mạch sinh dục, niệu quản phải và các mạchchậu Phía trên liên quan với cực dưới thận phải Phía trước tiếp giáp với thànhbụng Phía trong liên quan tới các quai ruột non và đoạn 2 tá tràng

- Đại tràng góc gan: liên quan tới mặt dưới của gan và túi mật

- Đại tràng ngang: mặt trước nằm sau thành bụng, có mạc nối lớn dính và

che phủ Mặt sau tiếp giáp với đầu tụy, cùng với đoạn 3 và 4 của tá tràng, vớiruột non, qua phúc mạc thành liên quan tới thận trái Ở dưới, liên quan các quairuột non Phía trên liên quan bờ cong lớn của dạ dày, lách và thân tụy

- Đại tràng góc lách: nằm ngay dưới lách, liên quan tới thận trái và

thành bụng trái

- Đại tràng trái: phía trong và sau liên quan tới niệu quản trái, bó mạch

thần kinh sinh dục trái, phía trên là thận trái

- Đại tràng sigma: liên quan tới các quai ruột non ở phía trên, đối với nữ

còn liên quan với tử cung và buồng trứng ở phía dưới

1.2.1.3 Mạch máu nuôi dưỡng đại tràng: đại tràng được cung cấp máu nuôi

dưỡng bởi hệ thống động mạnh và tĩnh mạnh

- Động mạch: gồm có động mạch mạc treo tràng trên và động mạch mạc

treo tràng dưới

+ Động mạch mạc treo tràng trên: có ba nhánh nuôi đại tràng phải

bao gồm: động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và độngmạch hồi - đại tràng

+ Động mạch mạc treo tràng dưới: có các nhánh đại tràng trái, đại tràng

sigma và phân ra hai nhánh cùng là các động mạnh trực tràng trên: một nhánh

đi đến mặt phải, một nhánh đi tới mặt trái trực tràng

- Tĩnh mạch: máu của toàn bộ đại tràng và phần trên của trực tràng được

đổ vào hai tĩnh mạch là: tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch mạc treotràng dưới rồi cuối cùng đều được đổ vào tĩnh mạch cửa Điều này phần nàogiải thích được tại sao UTĐT khi di căn theo đường tĩnh mạch, thì cơ quanđầu tiên bị di căn thường là gan

1.2.1.4 Dẫn lưu bạch huyết của đại tràng

Bạch huyết của ĐT phân chia thành 2 hệ thống: một ở thành ĐT và một

ở thành ngoài ĐT Các lưới mao mạch trên thành ĐT ở lớp cơ và lớp dướithanh mạc đi từ bờ tự do đến bờ mạc treo dọc các cung viền, tạo thành chuỗihạch cạnh ĐT Quá trình di chuyển của tế bào ung thư nhìn chung theo thứ tựcác chặng hạch nhưng đôi khi có trường hợp nhảy cóc Sự hiểu biết đầy đủ vềgiải phẫu, cấu trúc, vị trí, mạch máu chi phối đại tràng giúp quá trình phẫuthuật được an toàn và hiệu quả

1.2.1.5 Thần kinh chi phối

Đại tràng các nhánh của dây thần kinh giao cảm được tạo nên từ các rễ sống chui ra từ lỗ đốt sống lưng X, XI, XII tạo thành hệ thống thần kinh tạng đi từ ngực đến đám rối tạng trong ổ bụng rồi đến các đám rối trước động mạnh chủ bụng và động mạnh treo tràng trên và các nhánh đến đại tràng phải Đại tràng trái được chi phối bởi các dây thần kinh giao cảm có nguồn gốc xuất phát từ các rễ thần kinh đốt sống thắt lưng I,

II

1.2.2 Mô học

Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong bao gồm:

- Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao quanh đại tràng, dính với lớp

cơ bởi tổ chức liên kết dưới thanh mạc

- Lớp cơ: có 2 loại sợi

Sợi dọc: tụ thành 3 dải cơ dọc chạy theo chiều dài của đại tràng, khi đếntrực tràng nó toả ra thành các dải nhỏ, phân bố đều đặn trên bề mặt trực tràng.Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn, nhưngkhi xuống đến trực tràng các thớ cơ dày lên và tới phần ống hậu môn thì tạothành cơ thắt trơn hậu môn nằm phía trong của cơ thắt vân hậu môn.

- Lớp dưới niêm: là một lớp liên kết chứa nhiều mạch máu, thần kinh vàcác nang bạch huyết

- Lớp niêm mạc: gồm các biểu mô trụ đơn chế tiết nhày tạo thành cáctuyến Liberkuhn

1.2.3 Chức năng sinh lý

Đại tràng có chức hấp thu, bài tiết, vận động và các chức năng sinh lýkhác Đối với đại tràng thì mỗi đoạn đại tràng có chức năng khác nhau đểcùng hoàn thành nhiệm vụ tiếp nhận cặn bã của quá trình tiêu hóa thức ăn từruột non rồi đẩy chúng xuống trực tràng sau đó tống chúng ra ngoài Trướckhi tống ra ngoài đại tràng hấp thụ một phần nước từ các chất cặn bã đó Nếuchức năng hấp thụ phần nước này kém, tăng co bóp sẽ xuất hiện sôi bụng, đaubụng, phân nát, lỏng, tiêu chảy Nếu hấp thụ nước nhiều, nhu động kém sẽdẫn đến phân cứng, táo bón

1.3 Đặc điểm bệnh học

1.3.1 Tổn thương đại thể

Vị trí u: có khoảng 60 - 70% ung thư đại trực tràng nằm ở nửa trái của

đại trực tràng Theo tác giả Corman (1989), nghiên cứu trong 10 năm trên1.008 bệnh nhân thấy 43% ung thư trực tràng, 25% ung thư đại tràng sigma,5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% đại tràng lên Tại viện K phânloại tổn thương riêng ung thư đại tràng từ 1983-1993 cho thấy: đại tràng

sigma 29,67%; đại tràng phải 20,88%; manh tràng 15,48%; đại tràng ngang4,2%; đại tràng trái 16,48% và 2,2% không rõ vị trí

Hình thể ngoài:

- Thể sùi: đây là thể hay gặp nhất, khối u lồi vào trong lòng đại tràng.

Mặt u không đều có thể chia thành nhiều múi, thuỳ Màu sắc loang lổ, trắng,

đỏ tím Độ bền vững kém, mủn dễ chảy máu Khi u phát triển to gây bán tắcruột hoặc tắc ruột, u có thể hoại tử ở trung tâm, tạo giả mạc lõm xuống làmthành ổ loét Thể này ít di căn hơn các thể khác ,

- Thể loét: khối u là một ổ loét hình tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm vào

thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc,nhẵn Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn

bở, ranh giới u rõ ràng, toàn bộ khối u quan sát giống hình một ''núi lửa''.Khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển vào cáclớp thành ruột theo chu vi thành ruột, xâm lấn các cơ quan khác, tỷ lệ dicăn hạch cao ,

- Thể thâm nhiễm hay thể chai: dạng này tổn thương lan toả không ranh

giới Mặt tổn thương hơi lõm nhưng có nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màumất bóng Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.Khối u này thường phát triển theo chiều dọc, chiều dày theo chu vi, nhiều khi

u phát triển làm cho ruột cứng tròn như đoạn ống ,

- Thể chít hẹp: thường ở nửa trái đại tràng, nhất là đại tràng sigma, u

nhỏ, mặt u thường giống thể loét, u phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kínhđại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía phình ra tạo tổn thương như vànhkhăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm ,

- U thể dưới niêm: u đội niêm mạc đại trực tràng phổng lên, niêm mạc

phía trên bình thường Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho áctính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng ,

- UTBM tuyến (Adenocarcinoma)

- UTBM tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)

- UTBM tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma)

- UTBM tế bào nhỏ (Small cell carcinoma)

- UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- UTBM tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

- UTBM không biệt hóa (Undifferentiated carcinoma)

Trong đó ung thư biểu mô tuyến là thể hay gặp nhất chiếm khoảng 95%tổng số các UTĐT Tùy theo mức độ biệt hóa của các tế bào và tuyến trong

mô ung thư, người ta chia ra:

- UTBM tuyến biệt hóa cao: cấu trúc tuyến đơn dày đặc, biệt hoá cao,nhân của các tế bào gần với nhân bình thuờng, ít có xu hướng xâm nhập vào

mô xung quanh và số nhân chia ít

- UTBM tuyến biệt hóa vừa: khối u giữ được cấu trúc tuyến đơn nhưngthưa thớt Nhân tế bào biến đổi rõ rệt, khuynh hướng xâm lấn và xuất hiệnnhiều nhân chia.

- UTBM tuyến biệt hóa thấp: cấu trúc của tuyến đơn hầu như khôngcòn Các tế bào tập hợp ở dạng khối chắc hoặc dạng tuyến kép Sự phân cực

tế bào rất nhiều, xâm lấn lan tràn và rất nhiều nhân chia

- UTBM không biệt hóa: các tế bào và mô ung thư có đặc điểm rất thayđổi, không có cấu trúc và sự biệt hóa về hình thái học hay những đặc điểm đểxác định một sự biệt hóa rõ rệt như các thể trên

* Phân độ ác tính UTĐT:

- Độ ác tính thấp (low-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

- Độ ác tính cao (high-grade): gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp vàUTBM không biệt hóa UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũng đượccoi như là ung thư kém biệt hóa (biệt hóa thấp)

1.3.3 Tiến triển tự nhiên của UTĐT

- Xâm lấn thành đại tràng: tổ chức ung thư xuất phát từ niêm mạc đạitràng, phát triển ở chu vi và xâm lấn sâu dần vào các lớp của thành ruột, từlớp dưới niêm mạc đến lớp cơ và cuối cùng là thanh mạc, sau đó là cáctạng lân cận Sự xâm lấn lớp dưới niêm mạc thường không vượt qua bờkhối u 2 cm ,

- Di căn theo đường bạch huyết: sự xâm lấn hạch bạch huyết được bắtđầu từ chặng hạch ở thành đại tràng, cạnh đại tràng, nhóm hạch trung gian,nhóm hạch trung tâm ở gốc các cuống mạch mạc treo đại tràng, cuối cùng làcác nhóm hạch trước động mạch chủ, sau tuỵ và tá tràng ,

- Di căn theo đường máu: chủ yếu là qua đường tĩnh mạch Chính vì thếung thư trực tràng thường di căn gan và di căn rất sớm ,

- Di căn xa: thường là di căn gan, phúc mạc; di căn phổi, não, xương ítgặp hơn ,.

1.4 Chẩn đoán

1.4.1 Chẩn đoán lâm sàng: UTĐT thường phát triển âm thầm không có triệu

chứng đặc hiệu Bệnh có thể phát hiện sớm ngay từ khi chưa có triệu chứnglâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn trong phân ,

1.4.1.1 Triệu chứng cơ năng: những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân

+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi haygặp ở ung thư đại tràng trái

+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ungthư đại tràng phải

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn haygặp ở ung thư đại tràng trái

+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệuchứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng

+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua

+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruộthoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổnthương lan tràn ổ phúc mạc ,

1.4.1.2 Triệu chứng toàn thân ,

+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu + Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoán muộn,thường là thiếu máu nhược sắc

+ Gầy sút cân

1.4.1.3 Triệu chứng thực thể ,

- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng

- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn

- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng

- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêu hóabệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi.

- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ

- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn

- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật

Nội soi ống mềm: soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên

bề mặt niêm mạc, đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắtpolyp trong khi soi ,

Nội soi capsule: đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera

nhỏ gắn vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc dichuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng

Siêu âm nội soi: đây là phương pháp chẩn đoán rất có giá trị trong ung

thư đại tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xungquanh, tình trạng di căn hạch

1.4.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Xquang

Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn

đoán tắc ruột hoặc thủng u

Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong một

số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn đoánnội soi thất bại ,.

Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng hưởng từ: đây là những phương pháp

hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấn của u, tình trạng dicăn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng ,

PET Scans: được ứng dụng trong chẩn đoán UTĐT trong một số trường

hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEA tăng cao màcác phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, các tổn thươngtrong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị ,

SPECT: được ứng dụng chẩn đoán trong các trường hợp nghi ngờ có dicăn xương

1.4.2.3 Các xét nghiệm

Xét nghiệm CEA: CEA không có vai trò trong chẩn đoán UT nguyên

phát mà vai trò chủ yếu của nó là tiên lượng, theo dõi đáp ứng điều trị và theodõi tái phát, di căn CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi táiphát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lượng bệnh ,

Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: là một Test sàng lọc có giá trịlớn trong sàng lọc phát hiện sớm UTĐT ,

1.4.3 Chẩn đoán giai đoạn

Đối với UTĐT hiện nay trên thế giới có nhiều hệ thống phân loại trong

đó phân loại Dukes và phân loại TNM thường hay sử dụng

1.4.3.1 Phân loại Dukes cổ điển

Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốtlen lầnđầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn UTĐT làm 3 giai đoạn: A, B, C

+ Dukes A: ung thư xâm lấn tới lớp cơ giới hạn ở thành ĐT, chưa di căn hạch.+ Dukes B: ung thư xâm lấn thanh mạc, hoặc qua thanh mạc đến tổ chứcxung quanh nhưng chưa di căn hạch

+ Dukes C: có di căn hạch

+ Dukes D: di căn xa

Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánhgiá tiên lượng.

1.4.3.2 Phân loại Dukes cải tiến

Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giaiđoạn Dukes:

- Giai đoạn A: u giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B1: u xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B2: u xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn C1: u chưa xâm lấn hết thành của ĐT nhưng có di căn hạch

- Giai đoạn C2: u đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch

Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so vớiphân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiệnhơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị UTĐT

1.4.3.3 Phân loại TNM trong UTĐT theo AJCC 2010

* T: u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: u xâm lấn lớp dưới niêm

T2: u xâm lấn lớp cơ

T3: khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc

T4a: u thâm nhiễm bề mặt thanh mạc

T4b: u xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng

M1a: có di căn một cơ quan, vị trí, hạch xa.

M1b: có di căn nhiều cơ quan, phúc mạc

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn ,

B1

B1

Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIC

B2

B2

B3

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC

C1

C2

C3

Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đềuđược đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, cógiá trị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh UTĐT

1.5 Điều trị

1.5.1 Điều trị phẫu thuật

1.5.1.1 Phẫu thuật triệt căn: theo tiêu chuẩn của AJCC 2010 các phẫu thuật

được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏ triệt để khối ung thưvới khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn nếu có Bao gồm:

+ Cắt đại tràng phải: được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng

đến góc gan

+ Cắt đại tràng trái: chỉ định cho ung thư đại tràng từ góc lách tới đại

tràng sigma

+ Phẫu thuật Hartmann: là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín

đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thể đượcthực hiện ở lần phẫu thuật sau Phẫu thuật áp dụng với ung thư ở đại tràngsigma hoặc phần cao trực tràng

+ Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: áp dụng cho ung thư ở đoạn cuối

của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigma với trực tràng

+ Cắt toàn bộ đại tràng: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở

cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở cácphần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình - FAP

+ Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại

tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộngcủa u hoặc di căn xa ,,

1.5.1.2 Phẫu thuật tạm thời: là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu

chứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt đểđược các khối ung thư đó ,,

+ Cắt u không triệt để: đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại

bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không cókhả năng cắt khối di căn

+ Hậu môn nhân tạo: đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân

và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc cónguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ

+ Nối tắt - dẫn lưu trong: là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng

cách nối hồi - đại tràng hoặc đại tràng - đại tràng nhằm tạo lưu thông ruộttheo đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắcruột mà không có khả năng cắt bỏ

Tia xạ triệu chứng: giảm đau, chống chèn ép, chảy máu

1.5.3 Điều trị hoá chất

Từ những năm 1980, fluorouracil (5-FU) và leucovorin (LV) đã được coi

là phương pháp điều trị bổ trợ được lựa chọn đầu tiên sau phẫu thuật UTĐT.Hiện nay với sự phát triển của khoa học công nghệ và dược phẩm đã cho rađời nhiều loại hóa chất mới được sử dụng điều trị UTĐT Một số phác đồđược ưu dùng hiện nay là FOLFOX 4, FUFA, FOLFIRI, FLOX, XELOX Các bác sỹ sẽ chọn lựa phác đồ phù hợp với từng bệnh nhân, giai đoạn bệnh,thể giải phẫu bệnh ,,

Điều trị hoá chất trong UTĐTT hiện nay bao gồm:

Điều trị tân bổ trợ: áp dụng cho UTĐTT giai đoạn muộn, hóa chất hạ

thấp giai đoạn của u nguyên phát và hạch di căn, tạo điều kiện thuận lợi chophẫu thuật hoặc xạ trị

Điều trị bổ trợ: áp dụng cho UTĐTT giai đoạn Dukes B2, Dukes C saukhi đã được phẫu thuật triệt căn

Điều trị triệu chứng: áp dụng cho các bệnh nhân không còn khả năng

phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chốngchèn ép, chảy máu,

Điều trị tại chỗ (truyền hoá chất tĩnh mạch cửa): truyền hoá chất tĩnh

mạch cửa là một biện pháp can thiệp tại chỗ để điều trị di căn gan

Đối với UTĐT, tại thời điểm chẩn đoán 75 - 80% các trường hợp có thểphẫu thuật triệt căn Mục đích của điều trị hóa chất bổ trợ là tiêu diệt nốtnhững ổ di căn vi thể và làm giảm nguy cơ tái phát Hóa chất bổ trợ sau phẫuthuật với UTĐT giai đoạn II, III được chứng minh là kéo dài thời gian sốngkhông bệnh, thời gian sống toàn bộ và được coi là phương pháp điều trị chuẩntheo khuyến cáo của NCCN 3.2015

1.5.4 Điều trị kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng bevacizumab, cetuximab đã chứng minh được hiệuquả kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân UTĐT giai đoạn muộn Tuynhiên theo khuyến cáo của NCCN 3.2015 thì kháng thể đơn dòng không có ýnghĩa trong điều trị bổ trợ UTĐT Việc sử dụng hóa chất cùng vớibevacizumab cũng không được khuyến cáo như là phương pháp điều trị chuẩntrong bổ trợ với UTĐT Lợi ích của cetuximab, bevacizumab trong điều trị bổtrợ được thực hiện trong nghiên cứu N0147 trên 1.760 bệnh nhân UTĐT giaiđoạn III có K-ras wild-type và nghiên cứu NSABP- C08 Tuy nhiên cácnghiên cứu đã kết thúc sớm do không có bệnh nhân nào được hưởng lợi từviệc sử dụng cetuximab, bevacizumab ,

1.5.5 Cơ sở thực tiễn để sử dụng phác đồ Folfox 4 trong điều trị bổ trợ.

Năm 1995, nhóm IMPACT nghiên cứu trên 1493 bệnh nhân đã công bốphác đồ FUFA trong điều trị bổ trợ UTĐT, làm tăng thời gian sống thêm 3năm không bệnh từ 62% lên 71%, tăng thời gian sống thêm toàn bộ từ 78%lên 83%, giảm tỷ lệ tái phát 31%, giảm tỷ lệ tử vong 25%, so với nhóm chỉđược điều trị phẫu thuật đơn thuần Từ đây phác đồ FUFA được coi là chuẩntrong bổ trợ UTĐT

Năm 2005, tác giả Chris Twelves nghiên cứu 1.987 bệnh nhân ĐT giaiđoạn III sau phẫu thuật điều trị bổ trợ capecitabine uống hoặc truyền

fluorouracil cộng với leucovorin trong khoảng thời gian 24 tuần Kết quả cho

thấy thời gian sống không bệnh và thời gian sống toàn bộ ở hai nhóm là nhưnhau, OS là 68% với 67%, DFS là 79% ở cả 2 nhóm, bên cạnh đó độc tínhcủa nhóm được điều trị với capecitabine lại là thấp hơn Với kết luận này,capecitabine được coi là lựa chọn hợp lý cho điều trị bổ trợ UTĐT

Năm 2007 nhóm Quasar nghiên cứu trên 2963 bệnh nhân UTĐTT giaiđoạn II đã đưa ra kết quả giảm nguy cơ tái phát 22,0% và giảm nguy cơ chết18% ở nhóm điều trị bổ trợ phác đồ FUFA sau phẫu thuật so với nhóm chỉđiều trị phẫu thuật đơn thuần

Năm 2007 nghiên cứu DETACC-3 trên 2.094 bệnh nhân ở giai đoạn III,

chia làm 2 nhóm, điều trị LV5FU2 và điều trị irinotecan / LV5FU2, tỷ lệ DFS 5năm tương ứng là 56,7% và 54,3%, tỉ lệ OS tương ứng là 73,6% và 71,3%.Nghiên cứu kết luận thêm irinotecan vào LV5FU2 điều trị bổ trợ đã không đưađến sự cải thiện đáng kể về DFS hay OS ở bệnh nhân giai đoạn III ung thư ĐT Như vậy irinotecan không được xem là một hóa chất bổ trợ cho UTĐT

Nghiên cứu MOSAIC thực hiện tại 146 trung tâm ung thư ở 20 quốc giaquốc gia trên 2.246 BN, tổng kết tại thời điểm 3 năm cho thấy DFS ở nhóm điềutrị FUFA là 72,9% và ở nhóm điều trị Folfox 4 là 78,2% cho giai đoạn III , vớigiai đoan II tương ứng là 87% và 84,3% Phác đồ Folfox 4 tăng thời gian sốngthêm không bệnh có ý nghĩa so với các phác đồ FUFA, giảm nguy cơ tái phátxuống 23% tại thời điểm 3 năm Tại thời điểm 6 năm cho thấy OS là 72,9% chogiai đoạn III và 86,9% cho giai đoạn II, cao hơn hẳn so với các phác đồ FUFA,vốn được coi là chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐTT trước đó Nghiên cứu cũng đãchỉ ra đối với bệnh nhân giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ(khối u T4, khối u bị thủng tắc ruột, khối u biệt hóa kém, xâm lấn mạch máu,

bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch) phác đồ Folfox 4 cải thiện thời giansống thêm tương tự như các BN ở giai đoạn III.

Về độc tính của phác đồ, MOSAIC chỉ ra rằng Folfox 4 là cao hơn hẳnFUFA, tuy rằng độc tính là ở mức quản lý được Theo khuyến cáo của NCCNphiên bản 3.2015, Folfox 4 là lựa chọn đầu tiên và chuẩn cho điều trị bổ trợ UTĐT giai đoạn III và giai đoạn II với sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ

Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợptrong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyển hoátích cực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làmngăn cản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khi dùng cùng với 5

FU sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đếnlàm tăng hiệu quả của 5FU

Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạdày, rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng.

- Calcium folinate

Dược động học: là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời gian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym

thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp DNA, RNA, cuối

cùng ảnh hưởng đến sự phân bào

Hình 1.3 Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU

- Oxaliplatin: thuốc được dùng trong nghiên cứu có biệt dược là eloxatin.

+ Tác dụng độc tế bào được tăng cường khi kết hợp với 5FU

+ Eloxatin được bài tiết qua nước tiểu Độ thanh thải giảm có ý nghĩa ởbệnh nhân suy giảm chức năng thận

+ Tác dụng phụ: độc tính thần kinh, độc tính trên hệ tiêu hóa (nôn, buồnnôn, đau thượng vị ), độc tính trên hệ tạo huyết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 63 bệnh nhân được chẩn đoán xác định UTĐT giai đoạn III và giaiđoan II có các yếu tố nguy cơ, được điều trị phẫu thuật triệt căn, điều trị hóachất bổ trợ phác đồ Folfox 4 tại trung tâm Ung Bướu, bệnh viện đa khoa tỉnhThanh Hoá từ tháng 1/2011 đến 31/12/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân

* Được chẩn đoán xác định UTĐT các giai đoạn sau theo phân loại củaAJCC năm 2010

+ Giai đoạn III

+ Giai đoạn II có yếu tố nguy cơ: khối u T4, khối u bị thủng, tắc ruột, khối

u biệt hoá kém, xâm lấn mạch máu, bạch huyết, phẫu thuật nạo vét < 12 hạch

* Được điều trị phẫu thuật triệt căn

* Kết quả mô bệnh học là UTBM tuyến

* Sau mổ được điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ FOLFOX4

* Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ

* Chức năng hệ tạo máu, gan, thận còn tốt

* Không có bệnh ung thư khác kèm theo

* Không mắc các bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ gây tửvong gần

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

* Những bệnh nhân UTĐT tái phát hoặc di căn từ nơi khác đến hoặc mắcbệnh ung thư thứ 2

* Những bệnh nhân không phù hợp với một trong các tiêu chuẩn lựachọn ở trên, bỏ điều trị, hồ sơ lưu trữ không đầy đủ.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu mô tả có theo dõi dọc

- Hồi cứu từ 01/2011 đến 6/2014

- Tiến cứu từ 06/2014 đến 31/12/2014

- Phương pháp chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: tại bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất và dựa trên:

- Hồ sơ bệnh án đối với nhóm hồi cứu

- Trực tiếp thăm khám và đánh giá với nhóm tiến cứu

Để đánh giá kết quả điều trị, bệnh nhân được lấy lại thông tin bằng 2 cách:

- Hẹn bệnh nhân đến khám lại định kỳ 3 tháng/lần trong 2 năm đầu tiên,

6 tháng/lần từ năm thứ 3 tại phòng khám Ung bướu của bệnh viện Đa khoatỉnh Thanh Hóa để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng đồng thời đánh giá tácdụng phụ sau điều trị

- Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thậpthông tin qua điện thoại

2.3 Các thông tin cần thu thập

2.3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm BN nghiên cứu

2.3.1.1 Đặc điểm lâm sàng: ghi nhận một số đặc điểm sau: tuổi, giới tính

(nam, nữ) nghề nghiệp (làm ruộng, hưu trí, trí thức, công nhân), nơi cư trú, sốđiện thoại liên lạc

2.3.1.2 Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian kể từ khi phát hiện dấu

hiệu đầu tiên của bệnh đến khi vào viện điều trị, tính theo tháng

2.3.1.3 Triệu chứng lâm sàng.

* Triệu chứng cơ năng:

- Đau bụng

- Đi ngoài nhày máu

- Rối loạn tiêu hoá

- Thay đổi thói quen đại tiện

- Tự sờ thấy u

* Triệu chứng toàn thân:

- Gầy sút: giảm sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng

- Thiếu máu: chẩn đoán thiếu máu dựa vào tiêu chuẩn sau

+ Lâm sàng có các biểu hiện da xanh, niêm mạc nhợt+ Xét nghiệm:

Số lượng hồng cầu giảm dưới mức bình thường: dưới 4,2

2.3.1.4 Triệu chứng cận lâm sàng:

- Nội soi đại trực tràng: kích thước u so với chu vi ruột: < 1/4 chu vi ;

< 2/4 chu vi; <3/4 chu vi; toàn bộ chu vi; kèm theo trĩ, kèm theo polyp

- Đánh giá CEA trước phẫu thuật: nồng độ CEA < 5 ng/l; từ 5 – 10 ng/l;

> 10 ng/l

- Giải phẫu bệnh: từ mô tả của phẫu thuật viên và mẫu bệnh phẩm sauphẫu thuật

-Vị trí tổn thương: ĐT trái; ĐT phải; ĐT sigma; ĐT ngang; vị trí khác

- Hình dạng u: thể sùi; thể sùi – loét; thể loét; thể thâm nhiễm

- Thể mô bệnh học: ung thư BM tuyến; UTBM tuyến nhầy; UTBM tếbào nhẫn

- Độ biệt hoá: biệt hoá thấp; biệt hoá vừa; biệt hoá cao

- Độ ác tính:

+ Độ ác tính thấp: gồm UTBM tuyến biệt hóa cao và vừa

+ Độ ác tính cao: gồm UTBM tuyến biệt hóa thấp và UTBMkhông biệt hóa, UTBM tuyến nhầy và UTBM tế bào nhẫn cũngđược coi như là ung thư biệt hóa thấp

- Đánh giá giai đoạn TNM theo AJCC 2010

Giai đoạn IIA T3NoMo Giai đoạn IIIA T1-2N1Mo

Giai đoạn IIC T4bNoMo Giai đoạn IIIC T bất kỳ N2 Mo

2.3.2 Kết quả điều trị

2.3.2.1 Điều trị phẫu thuật

- Phương pháp phẫu thuật

+ Cắt đoạn ĐT phải

+ Cắt đoạn ĐT trái

+ Phẫu thuật Hartmann

Leucovorin 200 mg/m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1, 2,15,165FU 400 mg/m2 da/ngày tiêm TM ngày 1,2,15,16

600 mg/m2 da/ngày truyền TM 22 giờ ngày 1,2,15,16

Oxalipatin 85 mg/m2 da/ngày truyền TM trong 2 giờ ngày 1, 15

Chu kỳ 4 tuần, liệu trình gồm 6 CK

- Đánh giá BN trước điều trị về các chỉ số : diện tích da, chỉ số toàn trạng

PS, sinh hóa, huyết học

- Ghi nhận thời gian từ khi phẫu thuật đến khi bắt đầu hóa trị

- Ghi nhận thời gian kết thúc điều trị

- Ghi nhận thời gian của từng chu kỳ hóa trị

Thời gian sống thêm không bệnh (DFS- Disease free survival): làkhoảng thời gian từ sau phẫu thuật triệt căn tới khi bệnh có tái phát và hoặc dicăn hoặc đến ngày kết thúc nghiên cứu mà không có dấu hiệu của bệnh, ngày31/12/2014.

Thời gian sống thêm toàn bộ: là khoảng thời gian được tính từngày sau phẫu thuật triệt căn đến khi bệnh nhân tử vong hoặc đến ngày kếtthúc nghiên cứu mà bệnh nhân còn sống

- Sống thêm theo các yếu tố:

 Tuổi: chia thành 2 nhóm dưới 50 tuổi và ≥ 50 tuổi

 Giới: chia theo nam và nữ

 Giai đoạn bệnh: chia theo giai đoạn II và giai đoạn IIIa, IIIb, IIIc

 Nồng độ CEA trước phẫu thuật theo 2 nhóm < 10 ng/l; ≥ 10 ng/l)

 Giải phẫu bệnh: chia theo Ung thư BM tuyến và UTBM tuyến nhầy

 Độ ác tính: thấp và cao

 Một số yếu tố khác như tình trạng gầy sút, thiếu máu, khám lâmsàng có u bụng

- Độc tính của hoá chất bổ trợ phác đồ FOLFOX 4.

Các độc tính trên hệ tạo huyết được ghi nhận qua kết quả kiểm tra côngthức máu Các độc tính trên gan, thận dựa trên kết quả sinh hóa máu theo từngchu kỳ điều trị Những độc tính trên hệ tiêu hóa, thần kinh, tim mạch và một

số độc tính hiếm gặp được theo dõi và ghi nhận trong quá trình truyền hóachất tại bệnh viện và trong thời gian bệnh nhân ngoại trú

Bệnh nhân gặp các độc tính ở mức độ nhẹ được nghỉ ngơi, nâng cao thểtrạng trong vài ngày, làm lại xét nghiệm về mức bình thường sẽ tiếp tục điều trị.Các độc tính mức độ nặng sẽ được xử lý tại bệnh viện bằng dùng các thuốc đặctrị

+ Đánh giá tác dụng phụ của hóa chất dựa vào tiêu chuẩn của WHO.

Bảng 2.1: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO

Cần điều trị thuốc mạnh tích cực

Không kiểm soát được bằng thuốc

Thủng hoặc chảy máu

mạch nông

viêm tắc TM sâu

Tắc TM lớn, não, phổi, gan

Viêm miệng Không Nổi ban trợt,

Cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hoá Sốt Không 37.1 - 38 0 C 38.1 - 40 0 C > 40

0 C trong 24 h

> 40 0 C kéo dài > 24 h Huyết học

3 - 3.9 1.5 - 1.9

75 - BT

100 - BT

2-2.9 1-1.4 50-74.9 80-100

1-1.9 0.5-0.9 25-49.9 65-79

< 1

< 0.5

< 25

< 65 Gan

SGOT/AST

SGPT/ALT

BT < 2.5 lần BT 2.6-5 lần BT 5.1-20 lần BT > 20 lần BT

Creatinine BT < 1.5 lần BT 1.5-3 lần BT 3.1-6 lần BT > 6 lần BT

+ Đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG

Bảng 2.2: Chỉ số toàn trạng PS theo ECOG

Điểm E COG

0 Hoàn toàn chủ động, có thể thực hiện trên tất cả các hoạt động

như trước khi bị bệnh

1 Hạn chế trong những hoạt động thể chất, nhưng có khả năng thực

hiện các công việc nhẹ, như làm việc nhà, công việc văn phòng…

2 Có khả năng tự chăm sóc, nhưng không làm việc Phải nằm

giường hoặc ngồi ghế bé hơn 50% thời gian thức

3 Khả năng tự chăm sóc bị hạn chế, phải nằm giường hoặc ngồi

ghế hơn 50% thời gian thức

4 Hoàn toàn bị vô hiệu hóa Không thể thực hiện bất kỳ khả năng

tự chăm sóc Nằm liệt giường

2.4 Xử lý số liệu

- Các thông tin được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

- Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh 2 Trong trường hợp mẫunhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher

- Đối với biến định lượng: so sánh các giá trị trước và sau điều trị bằngtest T ghép cặp, so sánh giá trị trung bình giữa hai nhóm bằng T test, giữanhiều nhóm bằng test ANOVA

- Tính thời gian sống thêm bằng phương pháp ước lượng thời gian theo

sự kiện của Kaplan- Meier, sử dụng log-rank test để so sánh sự khác biệt

- Các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

2.5 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóavới sự đồng ý của lãnh đạo bệnh viện và sự đồng ý của bệnh nhân

Các thông tin và kết quả nghiên cứu của bệnh nhân đều được giữ kín.Nghiên cứu không ảnh hưởng đến quá trình điều trị của bệnh nhân

Kết quả của nghiên cứu phục vụ cho công tác chăm sóc sức khỏe của nhân dân

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

BN UT ĐT phẫu thuật triệt căn

Xếp giai đoạn III và

II có nguy cơ cao

Hóa chất bổ trợ FOLFOX 4Phương pháp

phẫu thuật

Đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng

Đánh giá độc tính

Thời gian sống thêmMục

tiêu 1

Mụctiêu 2

Chương 3 KẾT QUẢ

3.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

69 tuổi; nhóm bệnh nhân trẻ tuổi dưới 40 chiếm tỷ lệ 6,34%

- Nam chiếm tỷ lệ 53,97%, nữ chiếm 46,03%; tỷ lệ nam/nữ = 1,17

3.1.1.2 Thời gian phát hiện bệnh

Biểu đồ 3.1: Thời gian phát hiện bệnh

Nhận xét:

- Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện dưới 12 tháng chiếm95,2%; trong đó khoảng thời gian dưới 3 tháng là 30,16%; từ 3 - 6 tháng là30,16%; từ 6 -12 tháng là 34,92% và trên 12 tháng chiếm 4,80%

- Thời gian phát hiện bệnh trung bình là 6,38 ± 5,0 tháng

22 BN

3 BN

Nhận xét:

- Trong triệu chứng cơ năng, đau bụng chiếm tỷ lệ cao nhất với 84,1%; tỷ

lệ đi ngoài phân nhày máu là 57,1%, rối loạn tiêu hóa là 47,6% và tự sờ thấy ubụng tương ứng là 15,9%

- Tỷ lệ khám lâm sàng có u bụng chiếm 38,1%, tắc ruột chiếm 6,3%

- Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện gầy sút cân là 46,0%

- Tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện thiếu máu là 34,9%, trong đó thiếu máu nhẹ17,45%, thiếu máu vừa 17,45%

3.1.1.5 Vị trí u với triệu chứng lâm sàng

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo vị trí u và triệu chứng lâm sàng

phải

ĐT ngang ĐT trái

ĐT sigma Tổng Triệu chứng cơ năng

- Tự sờ thấy u chiếm đa số ở ĐT phải với 8/10 trường hợp chiếm 80%

- Khám lâm sàng sờ thấy u bụng gặp chủ yếu ở ĐT phảivới 21/24 trườnghợp chiếm 87,5%

- Gầy Sút chiếm gặp nhiều ở ĐT phải và ĐT Sigma với 25/29 trườnghợp chiếm 86,2%

- Triệu chứng thiếu máu gặp chủ yếu ở gặp nhiều ở ĐT phải và ĐTSigma với 20/22 trường hợp chiếm 90,1%

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng