Đánh giá kết quả và một số yếu tố ảnh hưởng điều trị trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn ii – iiia có thụ thể nội tiết và her 2 dương tính tại bệnh viện k

Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thườngđáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời giansống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết â

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là một trong những bệnh lý ác tính thường gặpnhất trên thế giới và là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu ởphụ nữ Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Australia, Châu Âu và tỷ lệthấp nhất ở Châu Á, vùng phía nam sa mạc Sahara Theo Tổ chức ung thưtoàn cầu năm 2012 trên toàn thế giới có gần 1,7 triệu ca mới mắc ung thư

vú và chiếm khoảng 25% trong số các ca được chẩn đoán ung thư ở phụ nữ[1] Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (American Cancer Society, ACS) công bố sốmắc mới UTV ở đây năm 2012 là 408.000 trường hợp và 92.000 trườnghợp tử vong [2],[3],[4],[5] Tại Việt Nam, theo báo cáo của Hội ung thưChâu Á Thái bình dương, năm 2012 có 11,000 ca mới mắc và gần 5000 ca

tử vong [6],[7]

Mặc dù UTV đứng hàng đầu trong các bệnh lý ung thư thường gặp ở

nữ, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh đang dần được giảm xuống nhờ sự tiến bộtrong chẩn đoán và điều trị bệnh Ở Việt Nam, trước những năm 1970 bệnhnhân thường được phát hiện ở giai đoạn muộn, tỷ lệ không mổ được rất cao.Ngày nay bệnh nhân thường được chẩn đoán chủ yếu ở giai đoạn II, III(>70%) [8] do đó lợi ích về sống thêm được cải thiện đáng kể

Tuy vậy, chẩn đoán UTV giờ đây không chỉ giới hạn là chẩn đoán xácđịnh mà đi vào chẩn đoán theo từng giai đoạn bệnh, độ mô học, chẩn đoántừng phân nhóm về thụ thể nội tiết, yếu tố phát triển biểu mô và cả đặc điểmphân tử Mỗi phân nhóm có tỷ lệ khác nhau, phác đồ điều trị và tiên lượngbệnh hoàn toàn khác biệt [3-9]

Phân nhóm ER và/hoặc PR (+), Her2 (+) chiếm khoảng 6-10% cáctrường hợp UTV Trong nhóm này, thụ thể nội tiết dương tính được coi là yếu

tố tiên lượng tốt vì đáp ứng với liệu pháp nội tiết nhưng Her2 bộc lộ quá mứclại là một yếu tố tiên lượng xấu [10-12] [13-15] [16-17] Điều trị chuẩn choUTV thuộc phân nhóm này là sự kết hợp đa mô thức giữa phẫu thuật, tia xạ

(theo chỉ định), hóa chất, nội tiết và kháng thể đơn dòng Tuy nhiên thực hiệntrọn vẹn được phác đồ này với các bác sỹ lâm sàng là rât khó vì điều trịkháng thể đơn dòng kháng EGFR rất đắt và ít bệnh nhân tại Việt Nam đủ điềukiện chi trả

Đặc điểm tiên lượng đặc biệt, thực tế điều trị khó khăn nhưng lại chưa

có nhiều nghiên cứu được tiến hành trên phân nhóm UTV nêu trên để giúpnâng cao hiệu quả điều trị và đưa ra tiên lượng bệnh rõ ràng Đó là lí do vì saochúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu này với 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân UTV

giai đoạn II – IIIA có thụ thể nội tiết và yếu tố phát triển biểu mô HER2 dương tính.

2 Đánh giá kết quả sống thêm và một số yếu tố ảnh hưởng, từ đó rút ra

các yếu tố tiên lượng cho nhóm nghiên cứu.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

Biểu đồ 1.1 Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của các bệnh ung

thư thường gặp [2]

Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Bắc Âu, Bắc Mỹ và một số nơikhác như Australia, New Zealand, Uruguay và Argentina Tại Hoa Kỳ, tính từnăm 1999 đến 2007 tỷ lệ mới mắc tăng dần khoảng 1,8% một năm và đếnnăm 2012 thì có tới 408.000 trường hợp mới mắc với 92.000 trường hợp tử

UT thân tử cung

vong do căn bệnh này Còn tại Châu Âu, chỉ số ASR (age standardized rate:

tỷ lệ chuẩn theo tuổi) đạt tới 71,1/100.000 phụ nữ, tỷ lệ chết là 25/100.000 phụ nữ [3-4-19]

10-Châu Phi và các nước 10-Châu Á, tỷ lệ UTV ít hơn Tại Trung Quốc, tỷ

lệ mới mắc và tỷ lệ tử vong do UTV theo Trung tâm ung thư quốc giaTrung Quốc lần lượt là 25,9/100.00 dân và 6,6/100.000 dân UTV ít gặpnhất ở Mozambique với ASR là 3,9 và Haiti với ASR là 4,4 [4]

Tại Việt Nam, theo công bố của Hiệp hội Ung thư Châu Á Thái BìnhDương đăng trên trang của Tổ chức Ung thư toàn cầu mới nhất năm 2012,

có khoảng 11.000 ca chẩn đoán UTV mới mỗi năm và tử vong khoảng gần

5000 người [6]

1.1.2 Yếu tố nguy cơ

1.1.2.1 Tuổi và giới

Nguy cơ mắc UTV tăng dần theo tuổi UTV rất hiếm gặp ở lứa tuổi dưới

30, đặc biệt là dưới 20 Tỷ lệ mới mắc bệnh tăng gấp đôi sau mỗi 10 năm tuổicho đến tuổi mãn kinh Sau 50 tuổi, tỷ lệ này tăng chậm và ở một số nước thìkhông đổi [3-20-22]

UTV xuất hiện với tần suất ở nữ cao hơn 100 lần ở nam [21]

1.1.2.2 Tiền sử gia đình

Phụ nữ trong gia đình có người bị UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh nàytăng gấp 1,5 – 3 lần so với phụ nữ bình thường Nguy cơ cao nhất khi mẹ bịUTV trước thời kỳ mãn kinh với 50% trong số họ mắc căn bệnh này [23]

1.1.2.3 Tiền sử sản khoa

Phụ nữ có kinh sớm, mãn kinh muộn là yếu tố làm tăng nguy cơ UTVcao hơn những phụ nữ khác Phụ nữ không mang thai có nguy cơ mắc UTVcao 1,4 lần so phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơcao gấp 2 – 5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19 [24-25].

1.1.2.4 Dùng thuốc tránh thai và điều trị Hormon thay thế

Việc sử dụng các thuốc tránh thai trên 4 năm trước khi mang thai lần đầulàm gia tăng nguy cơ UTV trước mãn kinh Nếu dùng thuốc tránh thai trên 8năm, nguy cơ mắc UTV gấp 1,7 lần còn nếu dùng trên 10 năm thì nguy cơnày tăng lên 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai

Ở những phụ nữ dùng liệu pháp hormon thay thế 10 – 15 năm có nguy

cơ mắc UTV cao hơn người bình thường [22]

1.1.2.5 Chế độ dinh dưỡng

Người ta thấy tỷ lệ UTV cao ở người mắc bệnh béo phì, chế độ ăn nhiềuchất béo làm tăng nguy cơ UTV

1.1.2.6 Các yếu tố môi trường

Bức xạ ion hóa tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ UTV, nguy cơmắc tùy thuộc vào liều lượng, thời gian phơi nhiễm, tuổi phơi nhiễm

1.1.2.7 Gen gây ung thư và ức chế ung thư

Trong cơ thể người bình thường luôn tồn tại 2 loại tiền gen ung thư vàgen ức chế ung thư Nếu các tiền gen ung thư bị đột biết tạo thành gen ungthư kết hợp với việc các gen ức chế ung thư cũng bị đột biến thì quá trình tạokhối u ung thư sẽ bắt đầu Các gen có liên quan tới UTV đã được tìm ra làBRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA

1.1.2.8 Yếu tố virus

Chưa rõ ràng [20-26-28]

1.2 Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú

1.2.1 Giải phẫu tuyến vú

Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm từ xương sườn 2 – 6, từ giữaxương ức tới đường nách giữa, kích thước 10 – 12cm, dày 5-7 cm Hình dạngtuyến vú thường hình chóp nhưng khác nhau theo từng cá thể, theo thời gian

và sau sinh đẻ

Cấu trúc tuyến vú gồm 3 phần: da, mô dưới da và mô vú Phần mô tuyến

vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗi tiểuthùy tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài, đứng riêng rẽ hay tập trung từngđám Các túi 2-3 nang đổ chung vào nhánh cuối cùng của các ống bài xuấttrong tiểu thùy Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và hợp lạithành ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ống của mọi tiểu thùy đều đổ vào mộtống duy nhất đưa đến núm vú và mở ra bề mặt núm vú Giữa các nang tuyến

và các tiểu thùy là mô mỡ và các mô liên kết Số lượng các nang tuyến ở cácphụ nữ thường ít khác biệt nhưng mô mỡ và mô liên kết nhiều hay ít tạo tuyến

vú có kích thước lớn nhỏ khác nhau [29-30]

Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu cắt dọc tuyến vú [31]

1.2.1.3 Hệ thống bạch huyết

 Mạng lưới bạch huyết: chia làm hai lớp

- Đám rối bạch huyết nông (dưới quầng vú): Nhận bạch huyết từ phầntrung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoàirồi đổ vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạch dưới đòn

- Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngựclớn, chia thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó

đỏ vào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đếncác hạch trung thất [32]

 Hệ thống hạch vùng của vú

- Hạch vùng nách: Có khoảng 97% lượng bạch huyết của vú chạyđến các hạch này Hạch nách gồm 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước),nhóm vai (nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch TM nách, nhóm hạ đòn(nhóm đỉnh nách)

- Nhóm hạch vú trong: Nhận lượng bạch huyết từ nửa trong và quầng

vú, nhóm này gồm 6 – 8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứngkhoang liên sườn 1, 2, 3

- Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết

từ quầng vú, từ đó lại dẫn đến nhóm hạch trung tâm hoặc hạ đòn

- Dựa vào vị trí của cơ hạ đòn, người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch ở phía ngoài cơ ngực bé+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch ở phía sau cơ ngực bé baogồm hạch trung tâm và hạch Rotter

+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm phía trên cơ ngực bé,bao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [32]

1.2.2 Sinh lý tuyến vú

Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen vàprogesteron, hai hormon này kích thích tuyến vú phát triển và chịu sự điềuhòa của FSH và LH từ tuyến yên [29-33]

Estrogen làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phânbào tại nang sữa, tăng sinh mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở môliên kết

Progesteron làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể của chu kỳrụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, các TB biểu mô nang sẽ biệt hóa thànhcác TB chế tiết

Ngoài ra, tuyến vú còn chịu tác động của các nội tiết khác nhưProlactin, Androgen, Gluco-corticoid [30-34].

1.2.3 Đặc điểm sinh học phân tử

Với sự phát triển của y học phân tử, người ta đã tìm thấy các yếu tố liênquan tới sự phát triển của bệnh UTV

a Thụ thể hormon estrogen (ER) và progesteron (PR):

- Là các thụ thể của 2 nội tiết tố estrogen và progesteron nằm trong tếbào UTV Khoảng 75% ung thư vú có ER và/hoặc PR dương tính Các yếu tốtác động đến sự gia tăng nhân đôi tế bào u, giảm thời gian sửa chữa ADN vàlàm tăng tỷ lệ đột biến Tuy nhiên, UTV có thụ thể nội tiết dương tính thườngđáp ứng tốt với điều trị bằng hormon do đó tỷ lệ tái phát thấp hơn, thời giansống thêm lâu hơn so với các bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính

- Thụ thể ER và PR là hai thụ thể có giá trị tiên lượng độc lập UTV cóthụ thể ER(+) có tiên lượng tốt hơn so với ER(-) UTV có ER(+) và PR(+) thìtiên lượng lại tốt hơn nhóm ER(+) và PR(-)

- Để đánh giá sự bộc lộ của các thụ thể này, người ta thường sử dụngphương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC: Immunohistochemocal technique)Hóa mô miễn dịch là kỹ thuật xác định sự hiện diện và vị trí của khángnguyên trong các thành phần TB như bào tương, màng TB, nhân bằng cácphản ứng miễn dịch và hóa học thông qua việc xác định phức hợp khángnguyên - kháng thể nhờ một kháng thể đặc hiệu Sau đó, nhờ hệ thốngkhuyếch đại bằng chất phát huỳnh quang (miễn dịch huỳnh quang) hoặc mộtloại men (miễn dịch men) để phóng đại hệ thống nhận biết, tăng độ nhạy và

độ chính xác của phương pháp

Một bảng điểm đã được sử dụng để chuẩn hóa phương pháp này:

+ Khi TB có ít hơn 20.000 thụ thể thì mẫu mô sẽ không bắt mầu chấtnhuộm: 0 điểm.

+ Khi TB có khoảng 100.000 thụ thể thì mô sẽ bắt mầu chất nhuộm mộtphần và có ít hơn 10% TB bắt màu hoàn toàn chất nhuộm (1+)

+ Khi TB có khoảng 500.000 thụ thể thì sẽ có khoảng hơn 10% TB bắtmàu chất nhuộm trên bề mặt hoàn toàn mức độ từ nhẹ đến trung bình (2+).+ Và khi TB có khoảng 2.000.000 thụ thể thì khoảng hơn 10% TB sẽbắt màu chất nhuộm hoàn toàn mức độ mạnh (3+)

Ưu điểm: giá thành rẻ, tiện lợi, mẫu thử nghiệm dễ bảo quản sau khi đãphẫu tích và chỉ cần sử dụng kính hiển vi quang học thông thường khi quan sát.Nhược điểm: kết quả sẽ chịu ảnh hưởng của điều kiện bảo quản trước

đó, thời gian và kỹ thuật cố định bệnh phẩm, loại kháng thể dùng để nhuộm(đơn dòng hay đa dòng) và khó khăn khi áp dụng bảng tính điểm để có kếtluận chính xác

b Yếu tố phát triển biểu mô:

Một số nghiên cứu cho thấy có khoảng 15 – 20% UTV có sự bộc lộ quámức thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her2, điều này gây ra tình trạng tăngsinh tế bào biểu mô vô hạn độ

Họ Her là một họ gồm có 4 thụ thể là EGFR (erbB1 hay Her1), Her2(erbB2, hoặc p185, neu, hay còn được gọi cách khác là Her2/neu), Her3(erbB3) và Her4 (erbB4) Chúng là các thụ thể tyrosine kinase xuyên màng

có liên quan chặt chẽ với nhau [13-35]

Cấu trúc của các thành viên họ Her rất giống nhau gồm một vùng ngoạibào để gắn với phối tử, tiếp đó là vùng xuyên bào xoắn ốc và một vùng nộibào có hoạt tính men tyrosine kinase, nhưng chúng khác nhau ở phối tử gắn

vào chúng, từ đó khác nhau về chức năng trong TB Hiện nay, có ít nhất 11phối tử liên quan với quá trình dẫn truyền tín hiệu TB của họ Her Mỗi mộtloại thụ thể thuộc họ Her đều tồn tại ở dạng đơn trùng (monomer) khi bấthoạt Khi gắn với các phối tử, chúng chuyển thành các đồng nhị trùng(homodinomer, như Her1/Her1) hoặc dị nhị trùng (heterodinomer, như Her1/Her2) có hoạt tính, và từ đó hoạt hóa men tyrosine kinase Men tyrosinekinase

là men xúc tác sự vận chuyển phosphate từ ATP đến tyrosine trong cácpolypeptide (quá trình phosphoryl hóa) Chính sự phosphoryl hóa là hoạtđộng sống của TB Trong TB ung thư, sự phosphoryl hóa kích thích một loạtcác con đường dẫn truyền tín hiệu, từ đó ảnh hưởng lên sự tăng sinh, tân tạomạch máu và ngăn cản quá trình TB chết theo chương trình [13]

Hình 1.2 Minh họa cấu trúc các thụ thể Her [36]

EGFR là thụ thể đầu tiên trong họ Her được phát hiện vào năm 1978[15] Her2 là thụ thể thứ hai trong họ Her người được phát hiện vào năm

1984 Her2 mã hóa một thụ thể tyrosine kinase xuyên màng, tương đồng vớiEGFR Cho đến nay, Her2 là thành viên duy nhất thuộc họ Her mà không có

phối tử nào trong họ này có thể hoạt hóa sự đồng nhị trùng hóa của nó Thayvào đó Her2 giữ chức năng đầu tiên như là một đối tác dị nhị trùng hóa đốivới các thành viên khác trong họ Her như EGFR, Her3 hoặc Her4 Her2thường bộc lộ quá mức trong UTV, buồng trứng, phổi và dạ dày Do vậy,Her2 là một dấu ấn phân tử thường được dùng làm chỉ số tiên lượng cùng vớiEGFR trong nhiều loại ung thư [15] Trên cơ sở hiểu biết về các con đườngdẫn truyền tín hiệu này và vai trò của các thụ thể thuộc họ Her trong quá trìnhung thư, người ta đã phát triển nhiều loại thuốc theo hướng ức chế một hoặcnhiều trong số các con đường này với hy vọng có thể ngăn chặn quá trình pháttriển của TB ung thư [14].

Các phương pháp đánh giá Her [37-38]

Ngày nay, Her2 đã trở thành một yếu tố tiên lượng quan trọng của UTV

Có nhiều kỹ thuật đo lường Her2 được sử dụng:

Kỹ thuật hóa mô miễn dịch – IHC:

Là phương pháp mô tả trong phần đánh giá ER và PR

Hiện có hai bộ sản phẩm dùng để đánh giá thụ thể Her2 theo phươngpháp này được cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm của Mỹ - FDA côngnhận đó là bộ Hercep Test (của tập đoàn DAKO – Đan Mạch) và bộ VentanaPATHWAY (của Ventana – Mỹ)

Kỹ thuật lai tại chỗ huỳnh quang FISH (Fluorescence in situ hybridization)

Đây là phương pháp đánh giá mức độ khuếch đại của gen

Ưu điểm: đánh giá kết quả khách quan hơn, độ chính xác và độ nhạycao Đây được coi là một xét nghiệm tiêu chuẩn để phát hiện sự khuếch đạibất thường của gen Her2 FISH có sự tương hợp khá tốt về kết quả so vớiHóa mô miễn dịch (IHC) với các trường hợp IHC 3+ nhưng chính xác hơntrong trường hợp IHC 2+ do đó giúp cho sự tiên lượng, và chỉ định điều trịTrastuzumab tốt hơn

Nhược điểm: giá thành cao, thiết bị đắt tiền, việc đọc kết quả khó khănhơn, mất nhiều thời gian hơn, phải quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang vàkhông bảo quản được lâu [38-39].

Kỹ thuật lai tại chỗ cố định màu CISH – Chromogenic In Situ Hybridization

Đây cũng là phương pháp đo mức độ khuếch đại gen, được coi là mộtchọn lựa thay thế cho FISH Phương pháp này kết hợp ưu điểm của cả haiphương pháp IHC và FISH Với kỹ thuật này, gen Her2 được phát hiện bằngphản ứng peroxidase quan sát dưới kính hiển vi quang học thường [40]

Các kỹ thuật khác:

+ Kỹ thuật khuếch đại gen RT-PCR – Reverse transcription –polymerase chain reaction (phát hiện RNA thông tin của gen Her2 trong máungoại vi và trong tủy xương)

+ Phương pháp ELISA – Enzyme –Link ImmunoSorbent Assays: thựchiện trên dịch bào tương lấy từ bệnh phẩm tươi

Phân nhóm UTV dựa trên thụ thể nội tiết và Her2:

Ngày nay, xét nghiệm hóa mô miễn dịch đã trở thành thường quy trongUTV Dựa trên các đặc điểm về sự bộc lộ ER, PR, Her2 và Ki67 hội nghịđồng thuận Saint Gallent 2013 đã đưa ra bảng phân loại UTV thành các nhómlòng ống A, B, nhóm Her2 dương, nhóm dạng đáy …với các cách thức điềutrị và sự tiên lượng hoàn toàn khác nhau Nhóm 3 thụ thể âm tính và nhómthụ thể nội tiết âm,Her2 (+) có tiên lượng xấu nhất, tỷ lệ tái phát, di căn cao,thời gian sống thêm ngắn Nhóm có ER(+) và/hoặc PR(+), Her2(-) có tiênlượng tốt nhất Còn nhóm có Her2(+) và ER(+) và/hoặc PR(-) thì tiên lượngcũng tương đối tốt đặc biệt là nhóm có 3 thụ thể cùng dương tính [41-42]

c Catheprin D: Đây là hoạt chất giữ vai trò quan trọng trong sự xâm

nhập và di căn của mô ung thư Sự bộc lộ quá mức của Cathepsin D chiếmkhoảng 60% các trường hợp UTV liên quan đến nguy cơ tái phát cao và tỷ lệsống thêm thấp, ngay cả ở những bệnh nhân chưa có di căn hạch [19-27]

1.2.4 Sự phát triển tự nhiên của ung thư vú

Phần lớn UTV là loại ung thư có thời gian phát triển chậm, chỉ có khoảng3% UTV diễn tiến nhanh dẫn đến tử vong trong khoảng thời gian ngắn Thờigian nhân đôi của tế bào UTV là khoảng 600 ngày Người ta ước tính thời gian

để từ 1 TB ác tính đầu tiên phát triển đến khi trở thành 1 khối u đường kinh 1cm

là khoảng 7 – 8 năm với số lượng TB khoảng 1 tỷ Thời gian trung bình để utăng kích thước từ 1 cm đến 2 cm là khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi

a Giai đoạn phát triển tại chỗ:

Ban đầu, khối u phát triển từ các TB biểu mô của tuyến hay tiểu thùy củatuyến, sau đó phát triển dần, lan vào các mô lân cận, xâm nhập, tăng sinhmạch, phát triển ra xung quanh vào các tổ chức như da và tổ chức thành ngực

b Giai đoạn lan tràn:

+ Theo đường bạch huyết: Các TB ung thư theo đường bạch huyết tớicác tầng hạch nách, hạ đòn, thượng đòn Tuy nhiên, có khoảng 3% – 3,8% cácUTV di căn hạch kiểu nhảy cóc Ngoài ra các TB ung thư còn di căn tới cáchạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong và

từ đó lan đến bạch huyết của trung thất

+ Theo đường máu: Khoảng 20% – 30% UTV chưa di căn hạch náchnhưng đã di căn xa chứng tỏ hai con đường này là riêng biệt TB ung thư cókhả năng xuyên qua thành mạch vào hệ thống tuần hoàn và chu du khắp cơthể Chúng có thể dừng lại ở các cơ quan khác và phát triển tạo ra các khối u

ác tính thứ phát có bản chất tương tự u nguyên phát UTV thường di căn đếnphổi, não, xương [19]

Hình 1.3 Sự phát triển tại chỗ, xâm lấn và di căn của ung thư tuyến vú

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Dựa trên phân loại giai đoạn bệnh của Hội Ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010 [18]:

T

(U nguyên phát)

N (Hạch vùng theo lâm sàng)

pN (Hạch vùng sau mổ)

Tx: Không xác định

được u nguyên phát

Nx: Không xác định được hạch vùng

pNx: Không xác định được hạch vùng

T0: Không có dấu hiệu

có biểu hiện lâm sàng) + pN1a: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên.

+ pN1b: Vi di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng).

pN1c: pN1a + pN1b T2:

2 cm < đường kính u ≤

5 cm

N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh.

+ N2a: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào mô xung quanh.

+ N2b: Lâm sàng có di căn hoạch

vú trong cùng bên nhưng không

có di căn hạch nách.

pN2: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng.

+ pN2a: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên.

+ pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không có di căn hạch nách

T3:

U có đường kính > 5 cm

N3: Di căn hạch hạ đòn hoặc di căn hạch nách cùng với hạch

vú trong cùng bên hoặc di căn hạch thượng đòn.

+ N3a: Di căn hạch hạ đòn.

+ N3b: Di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên.

+ N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên.

pN3: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và hoặc di căn hạch hạ đòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạch thượng đòn cùng bên:

+ pN3a: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/ hoặc di căn hạch hạ đòn + pN3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo dí căn hạch nách.

+ pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên T4: U với mọi kích

thước nhưng xâm lấn tới

thành ngực hoặc da

(thành ngực bao gồm

xương sườn, cơ liên

sườn, cơ răng trước,

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

Ml: Di căn xa

Xếp loại Giai đoạn

Giai đoạn IIIA: T0, 1, 2 N2 M0 ; T3 Nl, 2 M0Giai đoạn IIIB: T4 N0, 1, 2 M0

1.3.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú [18-43]

Theo phân loại mô bệnh học ung thư vú của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [44]

* Không xâm nhập (tại chỗ):

- Ung thư biểu mô nội ống

- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

- UTBM tế bào toan

- UTBM tế bào túi

- UTBM tế bào sáng giầu glycogen

- UTBM dị sản

+ Dị sản vẩy + Dị sản tế bào hình thoi + Dị sản xương và sụn +Loại hỗn hợp

* Các loại khác:

+ Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập

+ Các loại đặc biệt khác: u thần kinh nội tiết

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80% UTV

* Kỹ thuật chẩn đoán mô bệnh học ung thư tuyến vú và chẩn đoán hạch

di căn: bằng phương pháp nhuộm Hematoxylin – Eosin Phương pháp này sửdụng Hematoxylin và chất nhuộm Eosin để nhuộm tiêu bản Quy trình baogồm các bước: nhận bệnh phẩm, cắt lọc bệnh phẩm, khử nước, đúc khối, cắtmỏng, nhuộm sau đó đọc kết quả

1.3.4 Chẩn đoán độ mô học: Dựa trên tiêu chuẩn của Scarff-Blom-Richarsdon .

Phân độ này dựa vào ba yếu tố: Sự hình thành các ống nhỏ, mức đa hình thái

nhân và hoạt động nhân chia Mỗi yếu tố được cho từ 1 đến 3 điểm Độ môhọc được xếp là tổng số điểm của ba yếu tố cộng lại Độ I: biệt hóa rõ (3-5điểm); Độ II: biệt hóa vừa (6-7 điểm); Độ III: biệt hóa kém (8-9 điểm) [70]

1.4 Điều trị ung thư vú

Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trị tạichỗ, tại vùng (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị,nội tiết, miễn dịch)

1.4.1 Điều trị phòng bệnh

Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Mỹ cho thấy dùng tamoxifen20mg/ngày cho các phụ nữ có nguy cơ mắc UTV giảm được tỷ lệ mắc cănbệnh này so với nhóm chứng [44]

Cắt buồng trứng, cắt tuyến vú hai bên ở phụ nữ đã sinh con cũng được

đề cập tới, đặc biệt đối với các trường hợp có đột biến trên BRCA-I

1.4.2 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giaiđoạn chưa di căn Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từnggiai đoạn của bệnh

- Phẫu thuật cắt tuyến vú: Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộngrãi nhất trong UTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuậtPatey) Phẫu thuật được thực hiện khi có chẩn đoán xác định UTV giaiđoạn I – IIIA (trừ N2)

- Phẫu thuật cắt thùy tuyến vú được áp dụng cho những trường hợp kíchthước u nhỏ hơn 3cm và cần đảm bảo diện cắt âm tính Phẫu thuật bao gồmcắt bỏ u rộng rãi rìa u 2cm và vét hạch nách cùng bên sau đó phối hợp với xạ

trị cho thấy kết quả sống thêm tương đương với phẫu thuật cắt tuyến vú triệtcăn cải biên [45].

- Phẫu thuật tạo hình tuyến vú có thể được thực hiện theo nhiều cáchthức khác nhau và kèm theo chỉ định xạ trị thường quy sau phẫu thuật Trongtrường hợp ung thư thể nội ống, có thể phẫu thuật tạo hình ngay tức khắc

- Phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt cách rìa khối u ≤ 1cm

- U đa ổ

Xạ trị hạch nách khi có di căn hạch Thường xạ trị vào hạch vú trongnếu u ở vị trí ½ trong hoặc ở trung tâm Xạ trị hạch hạ đòn trong trường hợphạch hạ đòn dương tính, kích thước > 2mm trên đại thể giải phẫu bệnh

Xạ trị đơn thuần được chỉ định đối với những u tái phát tại chỗ, tại vùng,giai đoạn lan tràn có triệu chứng chèn ép, giảm đau trong di căn xương [18]

1.4.4 Điều trị toàn thân

Hóa trị, nội tiết và miễn dịch- sinh học là ba phương pháp được áp dụngđiều trị toàn thân cho BN UTV Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mục tiêu

điều trị của ba phương pháp là khác nhau Đối với UTV giai đoạn sớm, điềutrị bổ trợ toàn thân nhằm mục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát [46] Ởgiai đoạn muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư,giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiệnthời gian sống thêm cho bệnh nhân.

1.4.4.1 Điều trị hóa chất

Hóa chất có thể được chỉ định điều trị tiền phẫu, hậu phẫu với mục đíchlàm giảm nguy cơ tái phát và di căn Năm 1960 các nhà lâm sàng đã bắt đầu sửdụng hóa chất nhưng chỉ để điều trị cho những UTV giai đoạn di căn Ban đầucác nhà khoa học đã phối hợp rất nhiều hóa chất bao gồm: uống Prednisolon,Cyclophosphamide kết hợp tiêm tĩnh mạch Vincristin, Methotrexate vàFluorouracil Sự phối hợp này đã được chứng minh đạt đáp ứng tới 80% và kéodài thời gian sống còn trung bình lên 1 năm cho UTV giai đoạn muộn

Giữa những năm 1970, Fisher and Bonadonna lần đầu tiên công bố tạicuộc họp ASCO là hóa chất bổ trợ trên bệnh nhân UTV đã được phẫu thuậttriệt căn làm tăng thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống còn toàn

bộ [46-47] Sau đó hàng loạt các công trình nghiên cứu được tiến hành vàchứng minh hiệu quả lớn của hóa trị trong điều trị UTV Đa hóa chất có hiệuquả cao hơn đơn hóa chất và phác đồ có anthracycline thì tốt hơn là không cóanthracycline [9] [48] [49]

Bước ngoặt tiếp theo là sự phối hợp hóa chất và nội tiết trong điều trịung thư vú cho BN có thụ thể nội tiết dương tính Taxane ra đời vào thế kỷ

19, đầu thế kỷ 20 tiếp tục đánh dấu một bước tiến mới trong hóa trị bổ trợ ungthư vú Cho đến nay đây vẫn là một hoạt chất hiệu quả cao nhất và là lựa chọnhàng đầu của điều trị UTV tân bổ trợ và bổ trợ [9-50-52]

1.4.4.2 Điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể estrogenvà/hoặc progesteron dương tính [10-28-53].

a Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết

Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogenkhông gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tếbào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV

b Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình trạngthụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân

+ Cắt buồng trứng:

Phương pháp này lần đầu tiên được Albert Schinzinger báo cáo tại hộinghị ngoại khoa của Đức năm 1889 và đã được áp dụng rộng rãi đến bây giờ.Sau này, người ta còn tiến hành cắt buồng ứng bằng tia xạ

Bên cạnh phẫu thuật, tia xạ, gần đây các dẫn chất GnRH như goserelin(Zoladex), leuprolide (Lupron) được dùng để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố

+ Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM)

Tamoxifen được phát hiện năm 1962, đến năm 1971 được Mary Cole và

CS sử dụng để điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh Kể từ đónhiều nghiên cứu về tamoxifen được tiến hành giúp Tamoxifen mở ra một chântrời mới cho điều trị UTV có thụ thể nội tiết dương tính

+Các thuốc ức chế aromatase (AI)

Men aromatase - một loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyếnthượng thận thành các estrogen là estrone và estradiol Thuốc ức chế men nàykhông có tác động tới sản xuất estrogen tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãnkinh vì vậy chỉ được chỉ định ở phụ nữ đã mãn kinh [54]

Các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ Thế hệ 1 và 2 là aminoglutethimideformestane, fadrozole có hiệu quả nhưng nhiều tác dụng phụ nên hiện ít được

sử dụng AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole vàexemestane Trong số các thuốc này, chỉ có exemestane thuộc loại steroid cònlại là non steroid.

+ Các thuốc khác:

Các progestin: Megestrol acetate và medroxyprogesterone Tỷ lệ đáp ứng

tương đương với tamoxifen nhưng có nhiều tác dụng phụ

Dùng thuốc đối vận estrogen: Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể

estrogen Thuốc có hiệu quả chỉ định cho các trường hợp UTV đã kháng vớicác biện pháp điều trị nội tiết khác

c Hiệu quả của điều trị nội tiết

Điều trị nội tiết bổ trợ cho UTV giai đoạn sớm đã phẫu thuật, hóa trị vàcó/không xạ trị, có thụ thể nội tiết dương tính bằng Tamoxifen làm giảm táiphát, giảm tỷ lệ tử vong Kết quả này đã được chứng minh với nhiều nghiêncứu lớn, thời gian theo dõi 5 năm, 10 năm và tới 15 năm [28]

Thử nghiệm ATAC tiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm

9366 phụ nữ UTV đã mãn kinh sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ saukhi điều trị ban đầu theo chỉ định và thụ thể nội tiết dương tính [10] [55] Kếtquả cho thấy thời gian sống thêm không bệnh,thời gian đến khi tái phát, thờigian đến khi di căn của BN được điều trị anastrozole thấp hơn có ý nghĩa sovới các BN sử dụng tamoxifen Không có sự khác biệt về thời gian sống còntoàn bộ Anastrozole còn làm giảm đáng kể các tác dụng phụ

Mới đây 3 nghiên cứu lớn là ABCSG 8 (Austrian Breast and ColorectalCancer Study Group tại Áo), ARNO 95 (Arimidex-nolvadex tại Đức) và ITA(Italian Tamoxifen Arimidex tại Ý) được phân tích gộp cho kết quả: dùng

tamoxifen 2 năm sau đó chuyển anastrozole 3 năm giúp giảm nguy cơ táiphát, di căn so với dùng liên tục tamoxifen 5 năm [56-58].

1.4.4.3 Điều trị đích: Trastuzumab là bước tiến mới trong điều trị UTV có

thụ thể Her2 bộc lộ quá mức [9-59-62]

Her2 bộc lộ quá mức là một yếu tố tiên lượng xấu của UTV Một sốnghiên cứu cho thấy những khối u dù có thụ thể nội tiết dương tính nhưngbiểu hiện quá mức Her2 thì kháng với điều trị nội tiết [63] Nhưng lại cónhững nghiên cứu khác cho là tình trạng Her2 ở những khối u có ER+ khônggiúp tiên đoán sự đáp ứng với điều trị tamoxifen

Trastuzumab là một kháng thể IgG1 đơn dòng được chỉ định trongnhững bệnh nhân UTV giai đoạn di căn có thụ thể Her2 dương tính, được sửdụng đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu Thử nghiệm pha III H0648g chothấy kết hợp trastuzumab với paclitaxel cho thời gian sống còn toàn bộ trungbình ở bệnh nhân Her2 dương tính 3+ (IHC) cao hơn những bệnh nhân dùngpaclitaxel đơn thuần 40% [64]

Việc sử dụng trastuzumab trong điều trị UTV cần thận trọng Một báocáo đã so sánh việc dùng thuốc trên những bệnh nhân có IHC 3+ cho tỉ lệ đápứng đạt 35% trong khi nhóm IHC2+ là 0% Đối với xét nghiệm FISH thì tỉ lệđáp ứng với FISH (+) và FISH (-) lần lượt là 34% và 7%

Độc tính nặng nề nhất của trastuzumab là trên hệ thống tim mạch Vì vậytheo khuyến cáo sự phối hợp trastuzumab với nhóm anthacyclin làm gia tăngcác biến cố tim mạch nguy hiểm [64]

Những trường hợp UTV có bộc lộ quá mức Her2 nhưng không có khảnăng điều trị Trastuzumab thì việc điều trị bệnh với hóa chất paclitaxel và/hoặchóa chất anthacyclin đem lại những lợi ích sống còn không bệnh và sống còntoàn bộ có ý nghĩa Anthacycline là một chất ức chế men topoisomerase, trongkhi đó men này thường được thấy đồng khuếch đại cùng Her2 [49-50]

1.5 Các yếu tố tiên lượng

- Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan

với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng Ở nhómbệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm trên 5 năm giảm từ98% đối với các trường hợp kích thước u dưới l cm xuống còn 95% đối với u cókích thước từ 1 - 1,9cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5cm [5] [65]

- Tích trạng hạch nách: Đây là một trong các yếu tố tiên lượng quan

trọng nhất trong UTV Tỷ lệ sống thêm không bệnh của bệnh nhân không có

di căn hạch là 83,3% so với 73% cho bệnh nhân có 1–3 hạch di căn, 45.7%với 4–12 hạch và 28.4% nếu có ≥13 hạch dương tính [66] Như vậy bên cạnhtình trạng di căn, số lượng hạch nách bị di căn cũng có liên quan chặt chẽ với

tỷ lệ tái phát, di căn và thời gian sống thêm của người bệnh

- Loại mô bệnh học: Là yếu tố quan trọng liên quan đến tái phát di căn

và sống thêm, nó gắn liền với bản chất của tế bào, mô ung thư Hai loại môbệnh học chính của UTBM tuyến vú là loại xâm lấn và không xâm lấn Trong

đó, UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn nhiều

- Độ mô học: Cũng một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nó không

sử dụng đánh giá giai đoạn bệnh Độ mô học dựa vào sự hình thành ống nhỏ,

sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia Có rất nhiều hệ thống chia

độ như hệ thống chia độ của Bloom và Ricchardson có hiệu quả nhất trongtiên lượng bệnh

- Tích trạng thụ thể nội tiết: Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết

Estrogen và/hoặc Progesteron dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết,đồng thời tỷ lệ tái phát, di căn thấp hơn và có thời gian sống thêm lâu hơn sovới nhóm có thụ thể nội tiết âm tính Sự bộc lộ của Progesteron Receptor (PR)được cho là có liên quan không hoàn toàn đến Estrogen Receptor (ER), PRdương tính làm tăng đáp ứng với điều trị nội tiết và kéo dài sống thêm khôngbệnh và sống còn toàn bộ [67]

- Her2: Sự bộc lộ yếu tố này liên quan đến sự phát triển nhanh của

bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm Những u có bộc lộ quá mức Her2 thườngkháng với điều trị hóa chất, tỷ lệ tái phát di căn sau điều trị cao Bằng hóa

mô miễn dịch để phát hiện mức độ bộc lộ Her2, người ta có thể dự đoánđược khả năng tái phát trên BN bằng phẫu thuật và xạ trị đơn thuần Tìnhtrạng Her2 cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh học bằng kháng thể đơndòng trong UTV Kết luận rút ra từ kết quả của 18 nghiên cứu cũng chothấy bộc lộ quá mức Her2 trong UTBM tuyến vú có tiên lượng xấu, đặcbiệt trong nhóm BN có hạch nách dương tính [68] Một nghiên cứu kháccủa Yuan (2004) cũng thấy mối quan hệ chặt chẽ giữa Her2 và giai đoạnbệnh, đồng thời nó là yếu tố tiên đoán khả năng di căn xa sau điều trị ở BNUTV, Her2 (-) tỉ lệ sống thêm không di căn là 71,3% tụt xuống còn 42,4%khi Her2 (+) [69]

- Gen sinh ung thư

+ Gen C-erbB-2 (hay Her2): Gen này nằm trên nhánh của NST số 17,

sự khuếch đại của gen này có thể gặp ở UTV ở tất cả các giai đoạn, ở cả cáckhối di cănvà u nguyên phát

+ Gen C-myc: Gen này xuất hiện ở UTV thể ít biệt hóa

- Gen ức chế ung thư

+ Gen Rb: Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy có sự mất đoạn hoặcchuyển đoạn của gen Rb Đột biến này hay gặp ở UTV giai đoạn muộn

+ Gen P53: Hơn 50% bệnh nhân UTV có đột biến gen này, chủ yếuthấy ở UTV biệt hóa P53 được coi là một yếu tố tiên lượng độc lập về thờigian sống thêm không bệnh và thời gian sống còn toàn bộ

+ Gen BRCR-1 và BRCR-2: Hai gen này có liên quan tới 80% cácbệnh nhân có tiền sử gia đình Sự có mặt của gen này làm tăng nguy cơ mắcUTV cao gấp nhiều lần [19].

- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha

tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tếbào tham gia tổng hợp acide nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu

tố khác có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, C- myc và đen

P53 Bên cạnh đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu đã chứng minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu [19], [5].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân UTV giai đoạn II-IIIA đã được nhập viện tại Bệnh viện K từnăm 2007 – 2010, sau đó được điều trị và theo dõi liên tục đến tháng 8/ 2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân UTV giai đoạn II-IIIA theo phân loại của AJCC 2010

- Được chẩn đoán xác định UTV nguyên phát bằng mô bệnh học tạibệnh viện K

- Thụ thể nội tiết ER và/hoặc PR dương tính bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch.

- Có Her2 được gọi là dương tính khi dương tính (3+) với kỹ thuật hóa

mô miễn dịch

- Được điều trị bằng phẫu thuật, hóa chất, tia xạ, nội tiết đủ liệu trìnhtheo chỉ định

- Không có điều kiện điều trị kháng thể đơn dòng

- Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV

- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Bệnh nhận được tái khám định kỳ, có thông tin trả lời từ bệnh nhân vàgia đình qua thư hoặc điện thoại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên

+ BN UTV giai đoạn I, IIIB, IIIC,IV.

+ Thụ thể nội tiết (-).

+ Her2 (-) với kỹ thuật hóa mô miễn dịch

- Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

- Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị

- Bệnh nhân mắc các bệnh mạn tính nặng như suy tim, suy gan, suy thận

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng theo công thức cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quần thể

n ≥ Z2

1 – α/2

p (1− p)

E2

Trong đó:

n: là cỡ mẫu dự kiến

Chọn p = 0,103 là tỷ lệ UTV có thụ thể ER và/hoặc PR dương tính và

Her2 dương tính theo nghiên cứu có trước [17]; q= 1- p.

ε: độ chính xác mong muốn, chọn ε = 0,07

z: sai lầm loại 1 ở mức 1- a/2 (a = 0,05 thì Z 1- a /2 = l,96)

Tính theo công thức ta được cỡ mẫu dự kiến là 72 BN

Chúng tôi lấy toàn bộ những bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn nghiên

cứu là 89 bệnh nhân Cỡ mẫu của chúng tôi là phù hợp để nghiên cứu.

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập số liệu thông tin BN theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhấtdựa trên hồ sơ bệnh án lưu trữ của bệnh viện

- Phỏng vấn trực tiếp BN, người nhà BN bằng điện thoại, gửi thư thămhỏi về tình trạng sức khỏe hiện tại để thu thập thông tin sống thêm

2.2.4 Các thông tin cần thu thập

2.2.4.1 Thông tin chung và đặc điểm lâm sàng

- Thông tin tuổi, nghề nghiệp, bệnh phối hợp

- Lý do nhập viện: Lý do chính khiến bệnh nhân phải đến khám tạibệnh viện

- Thời gian bị bệnh: khoảng thời gian từ khi BN phát hiện thấy triệuchứng đến khi vào viện

- Tiền sử sản phụ khoa và các bệnh kèm theo

- Các dấu hiệu lâm sàng liên quan được ghi nhận:

+ Vị trí khối u: ¼ trên ngoài, ¼ trên trong, ¼ dưới ngoài và ¼ dướitrong, ½ ngoài, ½ trong, ½ trên, ½ dưới hay vùng trung tâm tuyến vú.

+ Đặc điểm khối u:

* Mật độ khối u:

Mềm giống tổ chức vú bình thường

Cứng chắc

* Ranh giới giữa khối u và tổ chức vú xung quanh

Rõ ràng: bờ khối u và tổ chức tuyến vú xung quanh có sự thay đổi rõ ràng Tương đối rõ: Bờ khối u so với tổ chức lành có thể phân biệt được Không rõ ràng: Bờ khối u khó xác định

+ Độ mô học: Phân độ mô học theo Scarff-Blom-Richarsdon áp dụngcho ung thư biểu mô ống xâm nhập Độ I biệt hóa rõ (3-5 điểm); Độ II: biệthóa vừa (6-7 điểm); Độ III: biệt hóa kém (8-9 điểm) [71].

- Thụ thể nội tiết (ER và PR): Phát hiện bằng kỹ thuật nhuộm hóa mômiễn dịch Đánh giá trên tiêu bản bệnh phẩm sau mổ hoặc sinh thiết mở dựatrên tiêu chuẩn kỹ thuật đánh giá thụ thể nội tiết theo Hội Phòng chống Ungthư Hoa Kỳ:

Sự bộc lộ của thụ thể estrogen và progesteron của các tế bào ung thưđược đánh giá theo phương pháp bán định lượng dựa trên tỷ lệ tế bào dươngtính và mức độ dương tính, cho điểm như sau:

Tỷ lệ dương tính của tế bào u (PS):

0: âm tính

1: 1/100 số tế bào dương tính

2: 1/100 →1/10 số tế bào dương tính

3: 1/10 → 1/3 số tế bào dương tính4: 1 /3 → 2/3 số tế bào dương tính5: > 2/3 số tế bào dương tính

Cường độ dương tính (IS)

0: âm tính

1: dương tính yếu

2: dương tính vừa3: dương tính mạnh

Tổng số điểm TS = PS + IS (phạm vi từ 0 → 8).

Điểm dương tính được xác định là > 2

- Her2: Đánh giá mức độ bộc lộ Her2 bằng kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịchtheo tiêu chuẩn của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [26]:+ Âm tính: Không có TB bộc lộ Her2

+ Dương tính yếu (+): dưới 10% TB bộc lộ Her2

+ Dương tính vừa (++): trên 10% TB bộc lộ Her2 và mức độ bắt mầucủa TB u vừa phải

+ Dương tính mạnh (+++): Trên 10% TB bộc lộ Her2 và mức độ bắtmầu của TB u mạnh.

Chỉ xác định là dương tính thực sự (bộc lộ quá mức) khi dương tính 3+

2.2.4.3 Các phương pháp điều trị bằng phẫu thuật

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: Cắt toàn bộ tuyến vú và nạovét hạch bạch huyết nhóm I, II, III vùng nách

Tiêu chuẩn phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải bên (phẫu thuật Patey)

+ Đường rạch da hình trám bao quanh u, núm vú và quầng vú

+ Lấy hết toàn bộ mô tuyến vú bảo tồn cơ ngực

+ Vét toàn bộ mô hạch nách cùng bên thành một khối bao gồm hạch mức

I (phía dưới ngoài cơ ngực bé) và hạch mức II bên dưới cơ ngực bé) với giớihạn trên là bờ dưới tĩnh mạch nách

- Phẫu thuật cắt buồng trứng 2 bên: với phụ nữ có thụ thể nội tiết dươngtính, bệnh nhân trẻ chưa mãn kinh, không có nguyện vọng sinh thêm con vàđồng ý phẫu thuật

2.2.4.4 Tiêu chuẩn kỹ thuật xạ trị hậu phẫu thành ngực

Thể tích tia tại chỗ bao gồm: Thành ngực, hạch nách, hạch thượng đòn

và hạch vú trong

Các trường chiếu bao gồm:

a Trường chiếu vú: Hai trường chiếu lướt đối xứng, diện chiếu tia xạ

gồm da, cơ ngực lớn, phần bề mặt của xương sườn

Giới hạn trên: Ngang và dưới đầu trong xương đòn 1-2cm

Giới hạn dưới: Dưới nếp lằn vú

Giới hạn ngoài: Đường nách giữa

Giới hạn trong: Phía trong đường giữa ức 4cm

Bảo vệ tim (khi tia xạ UTV trái), nhu mô phổi, mô xung quanh tránh xơ hóa.

b Trường chiếu hệ hạch thượng, hạ đòn, hố nách:

Giới hạn trên: Phần dưới thanh quản

Giới hạn dưới: Tiếp giáp với giới hạn trên của trường chiếu vú

Giới hạn ngoài: 1/3 trong của xương cánh tay (che chì bảo vệ đầu xươngcánh tay)

Giới hạn trong: Đường giữa xương ức

Sự dụng trường chiếu trực tiếp Đối với hạch nách có thể thực hiện tăngliều bằng trường chiếu phía sau nách

c Trường chiếu hạch vú trong: Hạch vú trong ở phía ngoài đường giữa 4

khoang gian sường và vùng sau đòn Khi xuống phía dưới, các hạch tỏa raphía ngoài rồi biến mất ở các mức khác nhau Hạch vú trong ở nông 2,5-3cmsau tùy theo từng trường hợp Giới hạn trường chiếu được xác định tùy trườnghợp và thường sử dụng trường chiếu trực tiếp

hoặc Paclitaxel 175mg/ m2,TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ (CK)

- 4AC-4T:

(Doxorubicin 60mg/m2, TM, ngày 1 + Cyclophosphamide 600mg/m2,

TM, ngày 1) x 4CK, tiếp sau là 4 CK (Paclitaxel 175mg/ m2, TM, ngày 1 hoặcDocetaxel 100mg/m2, TM, ngày 1)

Chu kỳ 21 ngày

- 4AC – 12T:

(Doxorubicin 60mg/m2, TM, ngày 1 + Cyclophosphamide 600mg/m2,

TM, ngày 1) x 4CK, tiếp sau 12 tuần Paclitaxel 80mg/m2, TM, ngày 1/ 1 tuần

- TC:

+ Docetaxel 75mg/m2, TM, ngày 1 hoặc Paclitaxel 175mg/ m2, TM, ngày 1+ Cyclophosphamide 600mg/ m2, TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày

2.2.4.6 Điều trị nội tiết

Bệnh nhân được dùng Tamoxifen 10mg x 2 viên/ ngày chia 2 lần sáng –chiều Hoặc được điều trị kháng Aromatase (AI – Aromatase inhibitor):Arimidex hoặc Anastrozol liều 1mg x 1 viên/ngày, bắt đầu từ sau ngày kếtthúc hoá chất BN được uống liên tục trong 5 năm BN vẫn tiếp tục được theodõi để tìm hiểu thời gian sống thêm

BN được khám lại và cấp thuốc hàng tháng, đánh giá tình trạng toànthân, tái phát tại chỗ, tái phát tại hạch, di căn xa qua khám lâm sàng và làm xétnghiệm siêu âm, chụp X-quang tim phổi, CA 15-3 cứ 3 tháng 1 lần trong 2 nămđầu, cứ 6 tháng 1 lần trong 3 năm tiếp theo và các năm kế tiếp Các thông tinkhám lại được chúng tôi ghi nhận thông qua bệnh án mẫu Đối với những BNsau 5 năm uống thuốc có thể liên lạc với BN qua điện thoại hoặc thư.

2.2.4.7 Phân giai đoạn ung thư vú: Theo Hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC)

năm 2010

2.2.4.8 Tiêu chuẩn đánh giá tình trạng mãn kinh

Theo tiêu chuẩn của Hoa Kỳ:

- Cắt buồng trứng 2 bên trước đó bằng phẫu thuật, tia xạ hoặc hoặc hóa chất

2.3 Phân tích và sử lý số liệu

2.3.1 Phương pháp thu thập thông tin

Số liệu được thu thập bằng hỏi, khám bệnh trực tiếp, phỏng vấn qua điệnthoại, gửi thư

2.3.2 Công cụ thu thập thông tin

* Bệnh án mẫu

2.3.3 Đánh giá kết quả điều trị

Hiệu quả của nghiên cứu được đánh giá thông qua ước lượng thời giansống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3năm, 4 năm và 5 năm

* Thời gian sống thêm

- Thời gian sống thêm: Là khoảng thời gian giữa thời điểm phẫu thuật vàthời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiên cứu Thời điểm kết thúc (rút khỏi) nghiêncứu: Có thể là một trong các trường hợp sau:

+ Thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước là thời điểm sống thêm 12

tháng, 24 tháng, 36 tháng, 48 tháng và 60 tháng tương ứng với các tỷ lệ sốngthêm toàn bộ và sống thêm không bệnh tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4năm, 5 năm và sau 5 năm

+ Ngày chết hoặc ngày xuất hiện tái phát, di căn do ung thư vú trước

thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước

+ Ngày mất theo dõi: Ngày khám bệnh cuối cùng còn sống, không có

biểu hiện tái phát di căn, sau đó không còn thông tin nào khác (sự kiện mấttheo dõi này xảy ra trước thời điểm kết thúc nghiên cứu quy ước)

- Tình trạng người bệnh: Sống hay chết; sống khoẻ mạnh hay tái phát - di căn

- Sự kiện nghiên cứu là sự kiện chết đối với các tính toán sống thêm toàn

bộ và sự kiện tái phát, di căn đối với các tính toán sống thêm không bệnh

- Thời gian sống thêm toàn bộ được tính từ ngày phẫu thuật tới lúc tửvong hoặc đến khi có thông tin cuối cùng.

- Thời gian sống thêm không bệnh được tính từ ngày phẫu thuật tới thờiđiểm bệnh tái phát hoặc chết trước khi tái phát hoặc đến khi có thông tin cuốinếu chưa tái phát

- Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm,dựa trên các dữ kiện cơ bản như: Thời gian sống thêm; tình trạng người bệnh(sống hay chết, sống không bệnh hay tái phát - di căn) Xác suất sống thêmtích lũy được tính toán dựa trên tích xác suất các sự kiện thành phần mỗi khixuất hiện sự kiện nghiên cứu Công thức tính xác xuất sống thêm theo phươngpháp Kaplan - Meier như sau: Xác suất sống thêm tại thời điểm xảy ra sự kiệnnghiên cứu (chết, tái phát- di căn):

Pi = (Ni - Di) Ni

Trong đó:

Pi: Xác suất sống thêm (không bệnh, toàn bộ) tại thời điểm

Ni: Số bệnh nhân còn sống tại thời điểm

Di: Số bệnh nhân chết hoặc tái phát, di căn tại thời điểm i

- Xác suất sống thêm tích luỹ (không bệnh, toàn bộ) theo Kaplan - Meier:

2.3.4.4 Phác đồ hóa chất bổ trợ

2.3.5 Phân tích đa biến rút ra yếu tố tiên lượng độc lập

2.3.6 Xử lý số liệu.

Nhập số liệu, làm sạch, mã hoá số liệu: dùng phần mềm SPSS 16.0

Sử dụng các thuật toán thống kê y học

Sử dụng phương pháp Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm

Sử dụng phương pháp kiểm địnhh Log rank để so sánh sống thêm

Sử dụng phương pháp hồi quy Logistic kiểm định yếu tố tiên lượng độc lậpMức ý nghĩa thống kê xác lập khi p < 0,05

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Nội tiết

Phân nhóm nội tiết và Her2 khác

Đánh giá kết quả điều trị

Hóa chất → Tia xạHóa chất

ER và/hoặc PR

(+), Her2 (+++)

Nhuộm Hóa mô miễn dịch

Giai đoạn II-IIIA Giai đoạn khác

Loại khỏi nghiên cứu

Loại khỏi nghiên cứu

Phẫu thuật cắt tuyến vú và

vét hạch náchBệnh nhân nữ chẩn đoán lâm sàng UTV, có chỉ định phẫu thuật và

chấp nhận phẫu thuật

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu