Đánh giá kết quả xạ hóa đồng thời và hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt căn ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn II, III

Từ những năm 1950, việc sử dụng truyền 5FU liên tục trong điều trị bổtrợ ung thư đường tiêu hóa đã được ghi nhận nhiều kết quả khả quan cho bệnhnhân ung thư đại trực tràng, ung thư thực

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG HOÀNG AN

đánh giá kết quả hóa xạ đồng thời và hóa trị

bổ trợ phác đồ eox sau phẫu thuật triệt căn ung th biểu mô TUYếN dạ dày giai đoạn ii, iii

Chuyờn ngành : Ung thư

Mó số : 62 72 23 01

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYấN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Lấ CHÍNH ĐẠI

HÀ NỘI - 2016

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐẶNG HOÀNG AN

đánh giá kết quả hóa xạ đồng thời và hóa trị

bổ trợ phác đồ eox sau phẫu thuật triệt căn ung th biểu mô TUYếN dạ dày giai đoạn ii, iii

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYấN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2016

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh lý thường gặp nhất trong ung thưđường tiêu hóa, theo Globocan (2012) ghi nhận đứng thứ năm trong 10 loạiung thư phổ biến trên thế giới; tỉ lệ tử vong chuẩn theo tuổi theo giới nam và

nữ là 23,6/100.000 dân và 21,9/100.000 dân [62] Việt Nam nằm trong vùng

có tỷ lệ mắc bệnh ung thư dạ dày khá cao; ghi nhận ung thư tại Việt Namcông bố năm 2010, hàng năm có trên 10.000 trường hợp mới mắc; ung thư dạdày đứng thứ 2 ở nam sau ung thư phổi (tỷ lệ mắc theo tuổi 24,5/100.000 dân)

và đứng thứ 4 ở nữ sau ung thu vú, ung thư cổ tử cung và ung thư đại trực

tràng(tỷ lệ mắc theo tuổi 12,2/100.000 dân)[9] Phẫu thuật là phương pháp

điều trị cơ bản, kỹ thuật phẫu thuật ung thư dạ dày ngày càng tiến bộ, nhưngkết quả sống thêm toàn bộ của bệnh nhân ung thư dạ dày thể tiến triển tại chỗvẫn thấp, tỷ lệ sống chung 05 năm chỉ đạt 8-34%[71]

Từ những năm 1950, việc sử dụng truyền 5FU liên tục trong điều trị bổtrợ ung thư đường tiêu hóa đã được ghi nhận nhiều kết quả khả quan cho bệnhnhân ung thư đại trực tràng, ung thư thực quản …Sau năm 1980, với sự chấpthuận sử dụng điều trị 5FU bằng đường uống (capecitabin) bổ trợ các ung thưtiêu hóa được dùng phổ biến tại rất nhiều trung tâm tại Nhật và Châu Âu.Trong năm 1990, sau nhiều nghiên cứu điều trị bổ trợ UTDD nhiều trung tâmUng thư đã đồng thuận xem hóa trị liệu sau phẫu thuật là một bước điều trịchuẩn với các kết quả khả quan hơn và đầy hứa hẹn cho các bệnh nhân cónguy cơ cao; tác giả Mỹ cho rằng, có lẽ chỉ có giai đoạn 0 và IA của ung thư

dạ dày là không cần điều trị bổ trợ, còn từ giai đoạn Ib trở đi thì điều trị bổ trợ

là cần thiết trong đó cần 5FU phối hợp Platium và epirubicin hoặc etoposide[48],[53] Sau nhiều thử nghiệm, cuối năm 2001 theo hướng dẫn điều trị củahiệp hội ung thư Châu Âu (ESMO) khuyến cáo phối hợp platium thế hệ 3(oxaliplatin) với 5FU đường uống (capecitabin) có cải thiện thời gian sốngtoàn bộ và sống không bệnh các bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa[51] Năm 2007, sau thử nghiệm pha III Intergroup 0116 của Macdonald vàcộng sự qua theo dõi 7 năm cho thấy rằng, điều trị xạ- hóa bổ trợ UTDD cải

thiện tỷ lệ sống thêm toàn bộ trung bình (35 tháng so với 26 tháng), sốngthêm toàn bộ 3 năm (50% so với 41%) và tái phát tại chỗ (19% so với 29%),tại vùng (65% so với 72%)[71] Kết luận của Zhen Zhang (2008), việc điều trịxạ-hóa bổ trợ giúp cải thiện tốt hơn kết quả điều trị từ T2 trở lên hoặc N (+);các số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đều ủng hộ việc điều trị xạ- hóa bổ trợsau phẫu thuật đối với UTDD tiến triển tại chỗ tại vùng [107] Năm 2010,Michele Orditura thấy rằng hóa xạ đồng thời hậu phẫu bệnh nhân giai đoạnIII-IV cho tỉ lệ sống thêm toàn bộ sau 1,2,5 năm lần lượt là 85%,62,6% và50,1%, sống thêm không bệnh sau 1,2,5 năm lần lượt là 79%, 55% và35%[86] Qua đó, ta thấy hóa xạ đồng thời có hiệu quả trên các bệnh nhânsau phẫu thuật UTDD Từ kết quả nghiên cứu III Intergroup 0116, tại Mỹ vàmột số quốc gia xem điều trị bổ trợ bằng xạ - hóa được chấp nhận điều trị đốivới ung thư dạ dày có u xâm lấn qua lớp cơ niêm [71] Hiện nay, tại cácTrung tâm điều trị Ung thư ở Việt nam việc điều trị bổ trợ UTDD đều sửdụng đa hóa trị; chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị hóa xạphối hợp sau phẫu thuật UTDD Tại trung tâm Ung bướu-Bệnh viện Trungương Huế, chúng tôi đã thực hiện điều trị hóa–xạ đồng thời và hóa trị cho cácbệnh nhân UTDD giai đoạn II và III đã phẫu thuật từ năm 2012

Để đánh giá chất lượng điều trị và kết quả lâu dài trên bệnh nhân ung

thư dạ dày, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả xạ-hóa

đồng thời và hóa trị bổ trợ phác đồ EOX sau phẫu thuật triệt căn ung thư biểu mô tuyến dạ dày giai đoạn II, III” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn II và III được phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện Trung ương Huế từ 1/2014 đến tháng 7/2016.

2 Đánh giá kết quả và một số tác dụng phụ của điều trị bổ trợ xạ-hóa đồng thời và hóa trị phác đồ EOX ở nhóm bệnh nhân trên

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 GIẢI PHẪU, SINH LÝ DẠ DÀY

1.1.1 Giải phẫu dạ dày

1.1.1.1 Hình thể ngoài và liên quan (hình 1.1)[10],[55]

- Dạ dày gồm có hai thành trước và sau, hai bờ cong vị lớn và bé, và haiđầu là tâm vị và môn vị

+ Tâm vị: là chỗ nối của thực quản với dạ dày và đánh dấu điểmkhởi đầu của các bờ cong

+ Môn vị: là chỗ nối giữa dạ dày với tá tràng, thường di động hơn

so với tâm vị, biểu hiện bên ngoài là một chỗ hẹp dạng vòng và bên trong cóvan môn vị

+ Phần hang môn vị: được chia làm hai phần:

* Hang vị: tiếp nối với thân vị, chạy sang phải Ống môn vị thuhẹp lại thành hình phễu và đổ vào lỗ môn vị, có chiều dài khoảng 2,5 cm

* Môn vị: Mặt ngoài của môn vị được xác định bởi tĩnh mạch trước môn vị Ở giữa môn vị là lỗ môn vị, thông với hành tá tràng

- Hai mặt và hai bờ cong

+ Mặt trước: nằm ở vùng thượng vị, ngay sau thành bụng trước.+ Mặt sau: về phía trái, dạ dày tiếp xúc với lách

Hình 1.1: Hình thể ngoài và liên quan [55]

(Nguồn: “Stomach”, Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th

Edition, Section III, Part G, Chapter 55, pp 1318)

1 Mặt tạng của gan, 2 Túi mật, 3 Bờ cong bé, 4 Môn vị, 5 Đáy vị, 6.Mạc nối nhỏ,7 Thân vị, 8 Bờ cong lớn, 9 Mạc nối lớn

+ Bờ cong vị lớn: lồi, nằm về bên trái của dạ dày, bắt đầu ở khuyết tâm

vị, nằm sâu trong góc họp bởi thực quản và đáy vị Bờ cong vị lớn chạy theohướng sau trên vòng lên trên đáy vị, rồi ra trước và chếch nhẹ xuống dưới từtrái sang phải, thường hơi chếch lên trên khi tiến đến gần môn vị

+ Bờ cong vị bé: là ranh giới phải của dạ dày, gồm hai đoạn đứng vàngang, tiếp nối nhau ở góc khuyết Bờ cong vị bé liên tục với bờ phải củathực quản Bờ cong vị bé là nơi dính của dây chằng vị gan hay là mạc nốinhỏ, bên trong chứa vòng mạch bờ cong vị bé, và qua hậu cung mạc nối liênquan với động mạch chủ bụng, động mạch thân tạng và đám rối tạng

1.1.1.2 Cấu trúc của dạ dày theo giải phẫu (Hình 1.2)[10],[56]:

Thành dạ dày từ ngoài vào trong gồm có 5 lớp:

- Lớp thanh mạc: là lớp bao phủ bên ngoài của dạ dày, cũng là lớp phúc mạc tạng

- Tấm dưới thanh mạc

- Lớp cơ: Gồm có 3 lớp cơ trơn: lớp cơ dọc, lớp cơ vòng và lớp cơ chéo

- Tấm dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết rất lỏng lẻo nên dễ bị xô đẩy

- Lớp niêm mạc: lót mặt trong dạ dày, dày và có nhiều mạch máu

Hình 1.2: Cấu trúc của dạ dày[59]

(Nguồn: F.H Netter (2007), “ Giải phẫu dạ dày”, Atlat Giải phẫu người, Nhà

xuất bản y học)

1.1.1.3 Mạch máu của dạ dày (hình 1.3)[9],[55]

- Động mạch: dạ dày nhận một nguồn cung cấp máu rất phong phú làđộng mạch thân tạng, xuất phát từ động mạch chủ bụng, chia thành 3 nhánh làđộng mạch vị trái (còn gọi là động mạch vành vị), động mạch lách và độngmạch gan chung, tạo nên hai cung mạch tương ứng với hai bờ cong của dạdày:

Hình 1.3: Mạch máu dạ dày và các nhánh nối[55]

(Nguồn: “Stomach”, Principles and Practice of Radiation Oncology, 5th

Edition, Section III, Part G, Chapter 55, pp 1332)

+ Vòng mạch bờ cong vị bé: gồm động mạch vị phải (còn gọi làđộng mạch môn vị), thường xuất phát từ động mạch gan riêng, và động mạch

vị trái thường xuất phát từ động mạch thân tạng

+ Vòng mạch bờ cong vị lớn:được tạo bởi động mạch vị mạc nốiphải và động mạch vị mạc nối trái

+ Những động mạch vị ngắn: phát sinh từ động mạch lách haymột nhánh của nó, thường có 5-6 nhánh phân phối cho phần trên bờ cong vịlớn

- Tĩnh mạch: Tĩnh mạch của dạ dày chạy tương ứng với các động mạchrồi đổ về hai thân tĩnh mạch lớn là tĩnh mạch lách và tĩnh mạch mạc treo tràngtrên, hoặc đổ trực tiếp vào tĩnh mạch cửa[19]

1.1.1.4 Hệ bạch huyết của dạ dày (hình 1.4)[15],[59]

Năm 1900, Cunéo là người đầu tiên nghiên cứu về sự lan tràn củaUTDD qua hệ bạch huyết và áp dụng hiểu biết này trong điều trị phẫu thuật

Năm 1932, Rouviere đưa ra sơ đồ bạch mạch của dạ dày bắt nguồn từcác mao mạch bạch huyết ở dưới thanh mạc, trong lớp cơ dưới niêm mạc, cácmạng mao mạch bạch huyết này đổ vào ba chuỗi hạch nằm dọc theo cácđộng mạch lớn là: chuỗi dọc động mạch vành vị, chuỗi dọc theo động mạchgan và chuỗi theo động mạch lách, cả ba chuỗi này đều đổ về động mạch thântạng

Năm 1978, Pissac A đã khẳng định lại, đồng thời nêu bật được vị trícủa các nhóm hạch cần quan tâm khi phẫu thuật bao gồm:

- Chuỗi vành vị: thu nhận bạch huyết của vùng vành vị bao gồm tất cả

bờ cong nhỏ và 2/3 trên phần ngang dạ dày, gồm ba nhóm: nhóm liềm độngmạch vành vị, nhóm sát tâm vị và nhóm bờ cong bé dạ dày

- Chuỗi gan: thu nhận bạch huyết tất cả các bờ cong lớn, phần trên vàtoàn bộ phần ngang bờ cong bé, góc bờ cong bé, 1/4 dưới bờ cong bé Gồm 5nhóm: Nhóm động mạch gan chung và động mạch gan riêng, nhóm động

mạch vị tá tràng, nhóm dưới môn vị và động mạch vị mạc nối phải, nhómđộng mạch môn vị và nhóm tá tụy.

- Chuỗi lách: thu nhận bạch huyết 2/3 trên đáy vị, khoảng 2cm phía trên

bờ cong lớn Gồm 4 nhóm: nhóm vị mạc nối phải, nhóm dây chằng vị lách,nhóm rốn lách và nhóm động mạch lách

Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản (JRSGC) đã đánh số các nhómhạch để thuận tiện cho phẫu thuật viên chuẩn hóa việc nạo vét hạch bao gồmcác nhóm sau[10],[56],[76]:

Hình 1.4: Hệ bạch huyết của dạ dày [58]

(Nguồn: “Cancer of the Stomach”, Abeloff's Clinical Oncology, 4th

Edition, Chapter 79)

1 Các hạch bên phải tâm vị 10 Các hạch tại rốn lách.

2 Các hạch bên trái tâm vị.

13 Các hạch ở mặt sau đầu tụy.

14 Các hạch tại gốc mạc treo ruột non.

15 Các hạch dọc theo các nhánh mạch máu động mạch đại tràng giữa.

16 Các hạch xung quanh động mạch chủ.

Nhờ chụp hệ bạch mạch khi mổ tử thi, Pissac A đã chứng minh rằngtrong phần mỏng của mạc nối nhỏ có sự nối thông giữa nhóm hạch bờ cong

bé và hạch thân tạng, điều này đã giải thích cho nhiều trường hợp ung thư bờcong bé di căn trực tiếp đến hạch thân tạng trong khi các nhóm hạch bên cạnhnhư nhóm vành vị đổ vào bờ cong bé chưa bị di căn Tại mạc nối nhỏ cũng cócác vòng nối từ vùng tâm vị tới thẳng mặt tạng của gan hoặc dây chằng tròn,không đi theo nhóm hạch dọc thành dạ dày và nhóm hạch sát tâm vị Trongrất nhiều trường hợp phẫu thuật, khi vét hạch cũng thấy hiện tượng di căn trựctiếp vào cuống gan, bỏ qua các nhóm hạch được cho là trung gian khác.Khoảng 64% các trường hợp hạch bạch huyết từ hang vị và bờ cong bé không

đổ về chuỗi hạch quanh động mạch gan mà đổ về chuỗi vành vị, điều này giảithích được di căn sớm vào hạch của chuỗi vành vị trong ung thư tại vùnghang môn vị, có tới 80% các trường hợp hạch bạch huyết của dạ dày vùng đáy

vị đổ trực tiếp vào các hạch của chuỗi hạch lách [15],[56],[76]

1.1.2 Sinh lý dạ dày

Dạ dày thực hiện hai chức năng xen kẽ nhau trong giai đoạn đầu củaquá trình tiêu hóa Dạ dày bắt đầu quá trình phá vỡ thức ăn, làm cho thức ănđặc tiếp xúc với hoạt động tiêu protein bởi acide và pepsine; đồng thời nghiềnnát và pha loãng hỗn hợp thức ăn và dịch vị để tạo nên một nhũ trấp đồngnhất hơn Dạ dày hoạt động như một túi chứa, nó dãn ra để thích ứng vớilượng thức ăn đưa vào, và điều hoà sự tống xuất qua tá tràng dưới dạng cáccục nhỏ Quá trình tiêu hóa sớm đòi hỏi thức ăn đặc phải được dự trữ lại trongmột thời gian lâu hơn (4 giờ), vì chúng cần phải giảm kích thước và được phá

vỡ thành những thành phần chuyển hóa cơ bản [55],[56]

- Chức năng dự trữ của dạ dày được tăng cường bởi khả năng dãn của

nó Đây là một hiện tượng đặc biệt trong đó phần trên của dạ dày dãn ra khiviệc ăn được dự liệu trước Thức ăn đặc nằm xếp lớp về phía bờ cong vị lớncủa đáy vị; còn các chất lỏng chảy nhanh qua dạ dày dọc theo bờ cong vị bé,

vì vậy để lại khối thức ăn đặc không bị xáo trộn Chức năng dự trữ của dạ dàycòn được tăng cường nhờ phần hang-môn vị, phần này sẽ đẩy thức ăn ngượctrở lại phần xa của dạ dày trong khi chờ tống xuất lần lượt qua môn vị xuống

1.2 MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ DẠ DÀY

Phân loại hình ảnh đại thể UTDD theo Borrmann như sau [54],[76],[90]:

- Dạng 1: thể sùi - tổn thương sùi lồi vào trong lòng dạ dày, cứng, mặtkhông đều, loét, dễ chảy máu khi chạm vào u

- Dạng 2: Thể loét không xâm lấn- loét đào sâu vào thành dạ dày, hìnhđĩa bờ có thể lồi cao, nền ổ loét có màu sắc loang lỗ, thành lỗ loét có thể nhẵn

- Dạng 3: Thể loét xâm lấn-loét không rõ giới hạn do bờ ổ loét lẫn niêmmạc bên cạnh, xâm lấn niêm mạc xung quang do đáy ổ loét xâm nhiễm cứngxung quanh

- Dạng 4: thể thâm nhiễm-tổn thương không rõ giới hạn, niêm mạc cóthể không đều sần loét nhỏ, trên bề mặt mất nhẵn bóng, ít khi tổn thương khutrú ở vùng dạ dày mà thường lan rộng Có khi toàn bộ dạ dày bị xâm lấn:thành dày, cứng, co lại như một ống cứng Nhiều khi nội soi dạ dày phải sinhthiết nhiều mảnh và nhắc lại nhiều lần để xác định chẩn đoán vi thể

1.2.3 Vi thể [54],[56]

Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô dạ dày đa dạng và phức tạp Có 2 cáchphân loại cơ bản: phân loại của Lauren năm 1965 và của tổ chức Y tế Thếgiới (WHO) năm 1997 được áp dụng rộng rãi nhất

- Phân loại của Lauren: Ung thư biểu mô dạ dày có 2 loại chính:

+ Ung thư biểu mô dạng ruột: các tế bào gắn kết nhau, có xu hướng sắpxếp thành ống tuyến giống như các ung thư biểu mô tuyến đường tiêu hóakhác (biệt hóa cao)

+ Ung thư biểu mô dạng lan toả: các tế bào u thiếu sự gắn kết, không tạo ống tuyến, xâm lấn mạnh vào tổ chức xung quanh ( thể không biệt hóa) Loại này có xu hướng phát triển rộng, có tiên lượng xấu hơn dạng ruột

- Phân loại của WHO: Ung thư biểu mô dạ dày gồm 7 loại

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú.

+ Ung thư biểu mô tuyến ống.

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy.

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn.

+ Ung thư biểu mô tuyến - vảy.

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy.

+ Ung thư biểu mô không biệt hóa.

Ung thư biểu mô tuyến dạ dày được các nhà giải phẫu bệnh xếp loạitheo mức độ biệt hóa, biệt hóa càng kém thì mức độ ác tính càng cao[54] :

+ Biệt hóa tốt

+ Biệt hóa vừa

+ Biệt hóa kém

+ Không biệt hóa

1.3 PHÂN CHIA GIAI ĐOẠN UNG THƯ DẠ DÀY

Có rất nhiều cách phân loại giai đoạn UTDD khác nhau Từ năm 1950,

hệ thống TNM đã được áp dụng để phân loại UTDD bởi Hiệp hội quốc tếchống ung thư - Union Internationale Contre le Cancer (UICC)[77]

Năm 1972 phân loại tương tự được chấp nhận bởi Ủy ban hỗn hợp vềbệnh ung thư Hoa Kỳ - AJCC (American Joint Committee on Cancer)[77]

Năm 1981, Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản - JRSGC (JapaneseResearch Society for Gastric Cancer) đã đưa ra phân loại giai đoạn của NhậtBản [77]

Năm 1986, một cuộc họp quốc tế giữa ba tổ chức trên đã được tiếnhành tại Hawai - Mỹ đã thống nhất áp dụng phân loại theo TNM Tuy nhiênnăm 1994, theo Adachi và cộng sự vẫn còn phân chia giai đoạn theo DUKESnhư sau [17]:

Dukes A; ung thư ở niêm mạc, dưới niêm mạc hoặc vào lớp cơ thành

dạ dày

Dukes B: ung thư đã lan tới lớp thanh mạc

Dukes Ca: di căn từ 1- 6 hạch

Dukes Cb : di căn từ 7 hạch trở lên

Cuối 2010, với sự đồng thuận cao giữa các trung tâm ung thư trên thếgiới đã chuẩn hóa phân loại theo UICC-2010 như sau:

1.3.1 Phân chia giai đoạn theo TNM ( UICC-2010)[17]

* T: U nguyên phát (Primary tumor)

- T0: Không có u nguyên phát

- Tx: Không đánh giá được u nguyên phát

- Tis: Ung thư tại chổ

- T1 U khu trú ở lớp niêm mạc tới lớp dưới niêm mạc

T1a U khu trú ở niêm mạc, cơ niêm

T1b U xâm lấn dưới thanh mạc

- T2 U xâm lấn đến lớp cơ

-T3 U xâm lấn mô liên kết dưới thanh mạc, chưa xâm lấn phúc mạctạng hoặc cấu trú lân cận

-T4 U xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận

T4a U xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) T4b U xâm lấn thanh mạc cấu trúc lân cận

* N hạch lympho vùng (regional lymph nodes)

- Mx: không đánh giá được di căn xa

- M0: Không di căn xa

- M1: Có di căn xa

Xếp giai đoạn theo TNM ( UICC-2010)[17]

1.3.2 Phân chia giai đoạn theo Hiệp hội ung thư Nhật bản[56]

Phân chia giai đoạn hạch theo UICC đánh giá dựa vào số lượng hạchvùng di căn nên mắc phải trở ngại là không đánh giá đến mức độ di căn hạch

ở gần hay xa so với tổn thương nguyên phát Cũng trên nghiên cứu lâm sàng,các nhà ung thư học Nhật bản nhận thấy vị trí các nhóm hạch di căn phụthuộc vào vị trí của u nguyên phát Hạch di căn càng xa u nguyên phát càng

có tiên lượng nặng Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật bản (JRSCC) phân địnhmối liên quan giữa vị trí ung thư nguyên phát và các chặng hạch bạch huyếtcùng 16 nhóm hạch vùng của dạ dày như sau:

a Vị trí u theo giải phẫu: xác định vị trí tổn thương, hiệp hội nghiên cứu

UTDD Nhật Bản chia dạ dày làm 3 vùng (Hình 1.5): 1/3 trên, 1/3 giữa,1/3dưới bằng cách nối giữa các điểm chia đều 2 bờ cong [10],[56]

C: một phần ba trên

M: một phần ba giữa

A: một phần ba dưới

E: thực quảnD: tá tràng

Hình 1.5: Sơ đồ phân chia 3 vùng dạ dày[56].

(Nguồn: Gastric cancer”, Principles and Practice of Gastrointestinal

Oncology, Second Edition, pp 285-295)

Vị trí tổn thương dạ dày được mô tả theo vùng, đầu tiên là vùng chứaphần lớn tổn thương, ví dụ: A, M, C hoặc CM, AM hoặc toàn bộ dạ dàyCMA

Số nhóm hạch bị tế bào ung thư xâm lấn: theo bảng sau

Bảng 1.1: Các chặng hạch bạch huyết theo vị trí tổn thương dạ dày

(Theo hiệp hội ung thư dạ dày Nhật bản).

Tuy nhiên cũng có một tỷ lệ nhất định 5 - 7% có hiện tượng di cănnhảy cóc (không có ở chặng N1 mà lại có ở chặng N2, thậm chí N3)[5]

Do vậy N1, N2, N3 trong hệ thống phân loại TNM của WHO khác vớiN1, N2, N3, N4 của tác giả Nhật Bản Tương ứng với vét hạch nhóm N1, N2,N3, N4 các tác giả Nhật Bản xác định là vét hạch D1, D2, D3, D4

1.4 SỰ LAN TRÀN CỦA UNG THƯ DẠ DÀY

UTDD lan tràn theo các đường sau đây[9] (Hình 1.6):

Hình 1.6: Sự lan tràn trong UTDD[15]

(Nguồn: Phạm Duy Hiển (2007), “Ung thư dạ dày”, Nxb Y học Hà Nội)

- Xâm lấn trực tiếp: tụy, rốn lách, đại tràng ngang, rốn gan, mạc nối, cơhoành, thành bụng, thực quản

- Di căn theo đường bạch huyết: đến các nhóm hạch của dạ dày, đôi khi

di căn hạch trên đòn thông qua ống ngực

- Lan tràn theo đường phúc mạc: rơi vãi tế bào ung thư trong ổ phúcmạc, di căn buồng trứng 2 bên (u Krukenberg)

- Di căn theo đường máu: gan, thận, xương, da

1.5 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

SƠ LƯỢC LỊCH SỬ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

Từ thế kỷ 19, ung thư dạ dày (UTDD) là một trong những loại ung thưthường gặp và rất nhiều bệnh nhân UTDD chết do nguyên nhân tắc nghẽnđường tiêu hóa trên Ngày 9/4/1879 Péan, một phẫu thuật viên người Pháp,thực hiện trường hợp cắt 2/3 dạ dày đầu tiên cho một bệnh nhân ung thư môn

vị, nhưng 5 ngày sau bệnh nhân bị chết Tháng 10/1880 Rydygier lại thựchiện phẫu thuật cắt 2/3 dạ dày cho một bệnh nhân ung thư, sau phẫu thuậtbệnh nhân đã sống và trở thành mốc thành công đầu tiên cho phẫu thuật dạdày [56]

Năm 1881, Billroth là người đầu tiên thực hiện thành công cắt dạ dàykèm vét hạch xung quanh dạ dày, nhưng bệnh nhân tử vong sau 14 tháng dotái phát Từ năm 1900, Cunéo và Jamieson đã tiến hành những nghiên cứuđầu tiên về phân bố các chặng hạch của UTDD Sự phân chia này trùng hợpvới bảng phân loại các chặng hạch UTDD của Nhật Bản hiện nay [56].

Năm 1981, Hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản (JRSGC) đã đưa rabản hướng dẫn phẫu thuật tiêu chuẩn điều trị UTDD cũng như cách đánh giá

về giải phẫu bệnh UTDD Những hướng dẫn này cũng được khuyến cáo bởihiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) và tổ chức phòng chống ung thư quốc tế(UICC) năm 1992 [50],[56],[99]

Hóa trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật triệt để UTDD được chấp nhận từ năm

1990 đối với những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao Sau một loạt thửnghiệm lâm sàng, từ kết quả các nghiên cứu lớn trên thế giới, các nhà ung thưhọc đồng ý rằng hóa trị liệu sau phẫu thuật triệt để UTDD là một trong nhữngphương pháp điều trị bổ trợ chuẩn mực [56]

Tỷ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng là nguyên nhân thất bại chủ yếu của điềutrị UTDD, cao nhất ở nhóm bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ Từ năm 1984,cùng với sự ra đời các thế hệ máy xạ trị gia tốc tuyến tính, các tác giả trên thếgiới bắt đầu nghiên cứu xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật UTDD có nguy cơ cao.Năm 2007, nhóm tác giả MacDonald và cộng sự công bố kết quả thử nghiệmlâm sàng pha III (INT- 0116) được tiến hành tại Mỹ, với số lượng 556 bệnhnhân tham gia nghiên cứu, hầu hết ở giai đoạn tiến triển tại chỗ (T3-4 hoặc cóhạch di căn), được chia làm 2 nhóm: nhóm có xạ - hóa bổ trợ sau phẫu thuậttriệt để (R0) và nhóm chứng, kết quả này cho thấy nhóm có xạ hóa bổ trợ cókết quả điều trị tốt hơn nhóm chứng [71] Vì vậy, phác đồ này được AJCC vàUICC chấp nhận là phương pháp điều trị bổ trợ có hiệu quả sau phẫu thuậttriệt để UTDD nguy cơ cao [56],[100],[107]

1.5.1 Phẫu thuật

1.5.1.1 Nguyên tắc chung

Cho đến nay điều trị UTDD chủ yếu vẫn bằng phẫu thuật Các phươngpháp khác như hóa trị, xạ trị, miễn dịch chỉ là điều trị phối hợp và có tínhchất bổ trợ hoặc áp dụng những trường hợp không có khả năng phẫuthuật[55]

Việc lựa chọn phương pháp phẫu thuật phụ thuộc vào nhiều yếu tố: giaiđoạn bệnh , sức khỏe của bệnh nhân, các bệnh lý đi kèm, khả năng của thầythuốc cũng như trang thiết bị của bệnh viện

1.5.1.2 Phẫu thuật điều trị triệt căn[10],[55],[81],[82].

Phẫu thuật điều trị triệt căn phải tuân thủ các nguyên tắc sau đây:

- Cắt bỏ được một phần hay toàn bộ dạ dày mang thương tổn ung thư, không còn hình ảnh của tế bào ung thư tại đường cắt trên và dưới khối u

về đại thể và vi thể Diện cắt phải cách khối u ít nhất 5 cm, và cách môn vị2cm

Đường cắt dạ dày: Ở phía dưới nói chung nên cách môn vị 2-3 cm.

Trong ung thư vùng môn vị, giới hạn dưới cũng chỉ cần như vậy vì UTDD rất

ít khi lan xuống tá tràng quá giới hạn này Ở phía trên, nên cắt xa tổn thương

ít nhất là 6 cm vì UTDD có xu hướng phát triển lên trên nhưng ít khi vượt quágiới hạn này

- Lấy bỏ hệ thống hạch di căn: - Lấy bỏ được toàn bộ hệ thống bạch

huyết di căn, vùng được vét hạch phải rộng hơn vùng di căn thực tế của nó.Phạm vi vét hạch di căn và hiệu quả điều trị thực sự của việc vét hạchrộng rãi đang còn là vấn đề được tranh luận Trong khi tại Nhật Bản phạm vivét hạch ngày càng được mở rộng, phẫu thuật cắt dạ dày vét hạch D2 đượccoi là phẫu thuật chuẩn, phẫu thuật cắt dạ dày triệt căn mở rộng và siêu mởrộng (cắt kết hợp nhiều cơ quan và vét hạch mức D3) được thực hiện ngày

một nhiều thì tại nhiều nước phương Tây, người ta không thể chứng minhđược bất cứ một lợi ích nào của việc mở rộng phạm vi vét hạch mà chỉ thấylàm tăng tỷ lệ tử vong phẫu thuật và biến chứng sau phẫu thuật [41].

- Cắt triệt để các tạng bị xâm lấn hay di căn: Lấy bỏ hết mạc nối lớn,

mạc nối nhỏ cùng với lá trên của mạc treo đại tràng ngang.khi u vượt qua lớpthanh mạc dạ dày tới các cơ quan lân cận như: gan, tụy, mạc nối, đại tràng

……

- Phục hồi lưu thông tiêu hóa theo phương pháp thích hợp: phục hồi

lưu thông tiêu hóa thường theo kiểu Billroth II (hay Finsterer) hay kiểu en-Y

Roux-* Các loại phẫu thuật triệt căn:

- Phẫu thuật cắt niêm mạc qua nội soi:

Chỉ được áp dụng khi ung thư còn khu trú ở lớp niêm mạc (Tis), và phải

có các phương tiện chẩn đoán hỗ trợ đáng tin cậy như siêu âm nội soi, nội soi

ổ bụng

- Cắt bán phần dạ dày:

Thường chỉ định cho UTDD 1/3 dưới hoặc ranh giới 1/3 dưới và 1/3giữa Phẫu thuật này bao giờ cũng kèm theo vét hạch D1 hoặc D2 Việc phụchồi lưu thông tiêu hóa thường theo kiểu Billroth II (hay Finsterer) hay kiểuRoux-en-Y

- Cắt toàn bộ dạ dày:

Được chỉ định cho UTDD 1/3 giữa và 1/3 trên của dạ dày, tái lập lưuthông tiêu hóa thường theo kiểu Roux-en-Y

1.5.1.3 Phẫu thuật điều trị triệu chứng

Cũng là một biện pháp hữu hiệu để điều trị chống đau và chăm sóc triệuchứng cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn Phẫu thuật điều trị triệu chứng

có thể là nối vị tràng nếu UTDD 1/3 dưới lan rộng và có di căn xa, hoặc mở

thông dạ dày hoặc hỗng tràng nuôi dưỡng khi UTDD ở 1/3 giữa, 1/3 trên lanrộng Ngoài ra, nếu toàn trạng bệnh nhân cho phép thì việc cắt bỏ tổn thươngcũng làm cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân UTDD không cònchỉ định điều trị triệt căn, đồng thời đề phòng được tình trạng vỡ u chảy máuviêm phúc mạc hoặc tắc nghẽn do u sau này [56],[97].

1.5.1.4 Phẫu thuật xâm nhập tối thiểu

Phẫu thuật nội soi cắt bán phần dạ dày được thực hiện lần đầu tiên vàonăm 1992 và cắt toàn bộ dạ dày năm 1996 Phẫu thuật nội soi tỏ ra là mộtphương pháp an toàn và làm giảm tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật so với phẫuthuật mở Với những tiến bộ gần đây, đặc biệt là sự ra đời của dao siêu âm và

sự tích lũy kinh nghiệm của các phẫu thuật viên đã khiến cho phẫu thuật nộisoi là một chọn lựa nghiêm túc cho bệnh nhân UTDD

Mặc dù chưa có đủ bằng chứng để khẳng định vị trí của cắt dạ dày nộisoi nhưng có lẽ trong tương lai nó sẽ là một lựa chọn cho hầu hết trung tâmphẫu thuật chuyên sâu về UTDD [12],[56]

1.5.2 Xạ trị [52]

- Thường dùng nguồn xạ từ ngoài bằng gia tốc hay Cobal 60

- Xạ trị áp sát (xạ trị trong mổ) thực hiện bằng việc sử dụng các nguồn phóng xạ với các bộ dụng cụ có hình dạng đặc thù cho từng vị trí; tiến hành trong quá trình phẫu thuật với liều và vị trí phù hợp theo chỉ định của phẫu thuật viên

Để tiêu diệt nốt lượng tế bào nhỏ còn sót lại hoặc không thể lấy hết bằngphẫu thuật

1.5.2.1 Chỉ định

- Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn UTDD

- Điều trị một số triệu chứng của UTDD như đau, chảy máu hoặc hẹpmôn vị, u di căn tiếp cận thành bụng……

- Liều khuyến cáo thường từ 36-50 Gy, phân liều 1,8Gy/ ngày, tuần 05 ngày

1.5.2.2 Xạ - hóa bổ trợ sau phẫu thuật ung thư dạ dày

Tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật UTDD sau 5 năm lên đến 70% Theo ZhenZhang, đối với UTDD phẫu thuật được, từ T2 trở lên hoặc N+, việc điều trị bổtrợ có thể giúp cải thiện tốt hơn kết quả điều trị Các số liệu từ các thử nghiệmlâm sàng gần đây đều ủng hộ việc điều trị xạ- hóa bổ trợ sau phẫu thuật đốivới UTDD tiến triển tại chỗ tại vùng[107] Thử nghiệm pha III Intergroup

0116 (MacdDonald và cộng sự) tiến hành trên 556 bệnh nhân UTDD đã đượcphẫu thuật, phần lớn là T3/T4 và 85% có di căn hạch vùng, thời gian theo dõi

từ 2001-2008 Kết quả so sánh nhóm xạ- hóa bổ trợ với nhóm quan sát, chothấy hiệu quả cải thiện tỷ lệ sống thêm toàn bộ cao hơn ở nhóm điều trị phốihợp Qua theo dõi 7 năm: thời gian sống thêm trung bình cao hơn (35 tháng

so với 26 tháng), sống thêm toàn bộ 3 năm cao hơn (50% so với 41%), tỷ lệtái phát tại chỗ, tại vùng thấp hơn (19% so với 29%; và 65% so với 72%)[71]

Từ các kết quả nghiên cứu này đã thay đổi quan điểm điều trị UTDD tại

Mỹ và một số quốc gia chỉ theo dõi sau phẫu thuật triệt căn Phác đồ này dựatrên 5-FU là chất có tác dụng làm tăng tính nhạy cảm với xạ trị của tế bào uđừng tiêu hóa [90] Hiện nay, 5-FU dùng theo đường truyền tĩnh mạch đượcthay thế bởi Capecitabine (một tiền chất của 5-FU) dùng theo đường uống vớimục đích tạo sự thuận tiện và an toàn cho bệnh nhân Liều điều trị phối hợp

xạ trị thường sử dụng hàng ngày 625mg/m2 x 2lần /ngày [51] Hiện nay,nhiều trung tâm đã sử dụng phác đồ điều trị sau phẫu thuật UTDD giai đoạntiến triển tại chỗ là xạ - hóa đồng thời

1.5.3 Hóa trị [9],[42],[85],[97].

1.5.3.1 Hóa trị bổ trợ (Adjuvant chemotherapy)

Hóa trị liệu đối với UTDD được thực hiện và nghiên cứu trên thế giới từnăm 1940, tuy nhiên hiệu quả của hóa trị liệu sau phẫu thuật lúc bấy giờ chưađược đánh giá một cách đầy đủ Từ sau năm 1990, sau một loạt thử nghiệmtrong điều trị UTDD, các nghiên cứu trên thế giới mới xem hóa trị liệu sauphẫu thuật do UTDD là một bước điều trị chuẩn do các kết quả mang lại khảquan hơn và đầy hứa hẹn[85]

Nhược điểm của hóa chất điều trị ung thư là độc tính trên mô lành, vìvậy việc nghiên cứu áp dụng phối hợp thuốc để có hiệu quả điều trị cao nhấtvới tế bào ung thư và giảm đến mức chấp nhận được độc tính với các tế bàolành đã mở ra những triển vọng mới sáng sủa cho điều trị hóa chất bổ trợUTDD Một số nghiên cứu với sự phát triển áp dụng các thuốc mới, các kỹthuật phối hợp điều trị đa mô thức đã có vai trò nhất định trong việc cải thiệnchất lượng sống bệnh nhân, làm giảm triệu chứng và làm tăng thêm thời gian

sống sau phẫu thuật cho người bệnh [96].

1.5.3.2 Hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant chemotherapy)

Hóa trị bổ trợ trước với mục đích làm giảm giai đoạn UTDD, giúp chophẫu thuật được dễ dàng, ngoài ra cũng hạn chế di căn xa ở những bệnh nhân

có nguy cơ cao, giai đoạn T3/T4

Phác đồ hóa trị bổ trợ trước hiện nay được áp dụng ở nhiều nước tạiChâu Âu như một phác đồ chuẩn đối với UTDD có nguy cơ cao Phác đồthường dùng là ECF (Epirubicin, Cisplatin và 5FU) 3 đợt trước phẫu thuật,sau đó sẽ phẫu thuật và điều trị tiếp 3 đợt ECF bổ trợ sau phẫu thuật [56]

1.5.3.3 Hóa trị trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Mục tiêu của hóa trị liệu trong UTDD giai đoạn muộn là giảm nhẹ triệuchứng và cải thiện thời gian sống thêm cho người bệnh

1.5.3.4 Một số phương án hóa trị

* Đơn hóa trị liệu [102]

Hóa chất kinh điển: được áp dụng từ những năm 1990, thường đạt được

sự lui bệnh dưới 6 tháng, hiếm khi đạt được sự lui bệnh hoàn toàn Cácthuốc thông thường được dùng: Bleomycin, Mitomicin-C, Methotrexate, 5-

FU, Etoposide, Cisplatin và Doxorubicin

Các thuốc mới: Taxanes (Docetaxel, Paclitaxel), Irinotecan, Vinorelbincho kết quả đáp ứng và thời gian sống thêm cao hơn (khoảng 9 tháng), tuynhiên tỷ lệ độc tính cao hơn [53]

* Đa hóa trị liệu [42][56],[68],[72]

Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh được phác đồ đa hóa trị liệucho kết quả tăng cao tỷ lệ đáp ứng so với đơn hóa trị liệu, nhưng thời giansống thêm thì cải thiện không đáng kể

Dưới đây là một số phác đồ điều trị hóa chất cơ bản thường được ápdụng trên lâm sàng

a Phác đồ có Cisplatin:

- ECF (Epirubicin, Cisplatin và 5-FU): tỷ lệ đáp ứng 41%

- ECX (Epirubicin, Cisplatin và Xeloda): tỷ lệ đáp ứng 46%

b Phác đồ có Oxaliplatin:

- EOF (Epirubicin, Oxaliplatin và 5-FU): tỷ lệ đáp ứng 42%

- EOX (Epirubicin, Oxaliplatin và Xeloda): tỷ lệ đáp ứng 48%

bào ung thư bị ức chế về sự phát triển và chết theo chu trình của tế bào[8].

Điều trị đích trong ung thư dạ dày chủ yếu dùng cho giai đoạn muộn vàchưa thực sự phổ biến, tùy theo đích hay cơ chế tác dụng có các thuốc và cácnghiên cứu sau:

- Đích là yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGRF) : Khoảng 25% UTDD cóbộc lộ yếu tố phát triển biểu mô týp II của EGFR (Her-2/neu) tương tự trongung thư vú, thường hay xảy ra ở týp ruột hơn là týp lan tỏa (32% so với 6%).Các kháng thể đơn dòng như Trastuzumab, có hiệu quả khi điều trịUTDD giai đoạn muộn với Her2/neu (+) Thử nghiệm pha III ToGA cho thấyphác đồ Capecitabine + Cisplatin có kèm Trastuzumab cho kết quả tốt hơn

nhóm không có Trastuzumab, với tỷ lệ đáp ứng 47% so với35% và sống thêmtrung bình là 13,8 thángso với11,1 tháng.

Cetuximab là kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu

mô (EGFR) được điều trị thủ nghiệm phase 2 UTDD và thực quản giai đoạnmuộn

- Ức chế men Tyrosine kinase:

Lapatinib là thuốc ức chế yếu tố phát triển biểu mô typ 1 và typ 2 (Her2/neu) thông qua ức chế men Tyrosine kinase Đang nghiên cứu phối hợp vớiPaclitaxel cho kết quả nhiều hứa hẹn Ngoài ra, con có các thử nghiệm củaGerfitinib, Erlotinib, Sunitinib

- Đích là yếu tố phát triển nội mô mạch máu (VEGF): Bevacizumab làkháng thể đơn dòng ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu, nó được sửdụng trong điều trị ung thư đại trực tràng, phổi, vú Gần đây, Bevacizumabbắt đầu được nghiên cứu trong điều trị UTDD giai đoạn muộn phối hợp vớiplatium và Irinotecan [68]

1.6 Một số kết quả điều trị phối hợp xạ trị và hóa trị trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn II và III gần đây

1.6.1 Một số kết quả ghi nhận trên thế giới

Từ năm 2002 của Giorgio Arcangeli hóa xạ đồng thời 40 bệnh nhân với5FU truyền tĩnh mạch cho kết quả tái phát ngoài trường chiếu: 20%, trongtrường chiếu: 2,5%; di căn xa 22,5%; sống thêm toàn bộ sau 3 năm là 52%,sau 5 năm là 43% [61]

Theo Park S H năm 2003 nghiên cứu 290 bệnh nhân giai đoạn Ib-IVhóa xạ đồng thời với 5FU-LV, trung vị thời gian theo dõi là 49 tháng cho thấy

tỷ lệ di căn xa 36%, tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 60%; tỷ lệ sốngthêm không bệnh sau 5 năm là 57%; sống thêm sau 5 năm theo giai đoạn lâmsàng: giai đoạn I là 94%, giai đoạn II: 76%, giai đoạn III: 54% và giai đoạn

IV là 13% có ý nghĩa thống kê với (p< 0,001); tỷ lệ tái phát tại chỗ 29% Sốngthêm không bệnh sau 5 năm là 15% [93].

Năm 2008 theo Zhen Zhang, việc điều trị bổ trợ và tân bổ trợ có thể giúpcải thiện tốt hơn kết quả điều trị cho tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật UTDD lênđến 70% sau 5 năm., đối với UTDD phẫu thuật được, từ T2 trở lên hoặc N(+) Các số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng đều ủng hộ việc điều trị xạ- hóa

bổ trợ sau phẫu thuật đối với UTDD tiến triển tại chỗ tại vùng [107]

Báo cáo thử nghiệm pha III Intergroup 0116 của Macdonald và cộng sựnăm 2007 tiến hành trên 556 bệnh nhân UTDD đã được phẫu thuật, phần lớn

là T3/T4 và 85% có di căn hạch vùng, thời gian theo dõi từ 2001-2008 Kếtquả so sánh nhóm xạ-hóa bổ trợ với nhóm quan sát; cho thấy hiệu quả cảithiện tỷ lệ sống thêm toàn bộ cao hơn ở nhóm điều trị phối hợp Qua theo dõi

7 năm thấy thời gian sống thêm trung bình cao (35 tháng so với 26 tháng),sống thêm toàn bộ 3 năm (50% so với 41%), tỷ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng(19% so với 29%; và 65% so với 72%) [71]

Báo cáo bởi Jansen năm 2010 điều trị hậu phẫu bằng hóa xạ đồng thờicho 31 bệnh nhân với cisplatin + capecitabin, trung vị thời gian theo dõi 11tháng (dao động 1-27 tháng) cho kết quả tỷ lệ sống thêm toàn bộ là 74,19%[57]

Trong năm 2010 Michele Orditura hóa xạ đồng thời bổ trợ cho bệnhnhân giai đoạn III-IV với 5FU-LV thấy sống thêm toàn bộ sau 1, 2, 3 năm lầnlượt là 85%, 62,6% và 50,1%; tỉ lệ sống thêm không bệnh sau 1,2,3 năm lần

lượt là 79%,35% và 35%, sống thêm toàn bộ theo T3 là 44%, sống thêm toàn

bộ sau 3 năm theo N1 là 80%, N2 là 50% [86]

Ghi nhận từ Jeeyun Lee năm 2011 nghiên cứu trên 458 bệnh nhân hóa xạđồng thời với Cisplatin + Capecitabin cho thấy tái phát tại chỗ 4,86%, tỷ lệ dicăn xa là 20,4% [69]

Nghiên cứu của Sup Kim (2011) khi hóa xạ đồng thời 80 bệnh nhânUTDD đã phẫu thuật với 5FU-LV, trung vị thời gian theo dõi 48 tháng (daođộng: 3 - 83 tháng) cho tỉ lệ tái phát tại chỗ 6%; di căn xa là 23%; sống thêmkhông bệnh sau 5 năm là 59%; sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 62% [101].Năm 2011, nghiên cứu Yulia Kundel trên 166 bệnh nhân hóa xạ đồngthời hậu phẫu với 5FU-LV thấy thời gian sống thêm không bệnh sau 3 năm là48%; sống thêm toàn bộ sau 3 năm là 50% [106].

Từ nghiên cứu Mattia Falchetto Osti năm 2012 trên 55 bệnh nhân hóa xạđồng thời với Capecitabine cho kết quả tái phát tại chỗ 9%,thời gian tái pháttrung bình là 11 tháng(dao động 6 - 47 tháng); di căn gan 13%,di căn nhiều vịtrí 10%, di căn hạch 4%, phổi-xương-phúc mạc mỗi vị trí 2%; sống thêm toàn

bộ sau 2 năm là 83%, sau 3 năm là 59,3%, sau 5 năm là 48%; thời gian sốngthêm không bệnh sau 2 năm là 75%, sau 3 năm là 60% và sau 5 năm là44,5% [84]

Năm 2012 Qing Zhang kết luận hóa xạ đồng thời cho 51 bệnh nhân với5FU-Cisplatin-docetaxel-leucovorin cho kết quả sống thêm toàn bộ sau 5 năm

là 26%; tái phát tại miệng nối: 17,6% [45]

Wilson L Costa Jr năm 2012 nghiên cứu 52 bệnh nhân hóa xạ đồng thờivới 5FU-LV cho kết quả tái phát tại chỗ 19%; sống thêm toàn bộ sau 5 năm là70,9%; sống thêm không bệnh sau 5 năm là 59,1%; sống thêm toàn bộ theoN0 là 100%, N1 là 80,0% và N2 là 73,1%[96]

Gần đây, năm 2013 Alexandre A A Ja´come nghiên cứu trên 104 bệnhnhân hóa xạ đồng thời với 5FU-LV, trung vị thời gian theo dõi là 31,61 thángcho kết quả tái phát tại chỗ 8,9%, di căn phúc mạc 13,9%, di căn các vị tríkhác 17,8%; sống thêm toàn bộ sau 3 năm là 64,4%[43];

1.6.2 Tại Việt nam

Theo ghi nhận của Vũ Hồng Thăng và CS năm 2006 trên 45 bệnh nhânđiều trị kết hợp phẫu thuật phối hợp hóa trị ELF cho thấy kết quả sống thêmtoàn bộ sau 03 năm là 63,36%; và theo từng giai đoạn DukeB2 là 92,3%,Duke C là 65,6% Sống thêm không tái phát 63,32%, theo giai đoạn Duke B2

là 93,2% và Duke C là 53,1%, các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết như mệtmỏi, rụng tóc, ỉa chảy, viêm dạ dày tương ứng là 35,6%, 46,7%, 6,7%, 8,9%

và độc tính hệ tạo huyết như giảm bạch cầu đa nhân trung tính độ III, IV là13,6%; giảm tiểu cầu độ III là 2.2% [35]

Ghi nhận của Nguyễn Lam Hòa năm 2006 cho thấy sau khi phẫu thuậttriệt để 79 bệnh nhân và hóa trị bổ trợ phác đồ có 5 FU từ giai đoạn Duke Bđến Duke C2 cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ sau 60 tháng giao động11,5% đến 57,7%; thời gian sống trung bình của nghiên cứu là 26 tháng; tỉ lệđáp ứng toàn bộ là 55/79, đáp ứng một phần 25,3%, các tác dụng phụ hay gặpbuồn nôn, chán ăn, rụng tóc và giảm bạch cầu nhẹ [21]

Kết quả từ Võ Đức Hiếu và CS năm 2009, điều trị bổ trợ hóa trị phác đồFU-FA sau phẫu thuật triệt căn ở 58 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn II-IIIcho kết luận: thời gian sống trung bình 50,3 tháng, trung vị sống thêm 33tháng.; thời gian sống toàn bộ 01 năm, 02 năm, 03 năm và o5 năm tương ứng

là 100%, 66%, 48,9% và 44,7%, thời gian sống không bệnh trung bình là45,5 tháng; thời gian sống không bệnh 01 năm, 02 năm, 03 năm và 05 nămtương ứng 78,7%, 51,1%, 44,7% Độc tính huyết học chiếm khoảng 10%, ít

có độc tính độ 3 và 4 ( < 1%)[19]

Ghi nhận Nguyễn Tuyết Mai năm 2010 hóa trị bổ trợ 106 bệnh nhân từgiai đoạn II-IV với phác đồ EOX cho kết quả sống thêm toàn bộ sau 2 nămtheo N0: 100%, N1: 82,7%, N2: 73,8%; giai đoạn II: 100%, giai đoạn IIIA:80,9%, giai đoạn IIIB: 75%; sống thêm toàn bộ sau 2 năm theo T2 là 100%,

T3 là 82,4% [30]

Theo Phạm Duy Hiển cà CS năm 2010 ghi nhận bước đầu hóa trị bổ trợtrên 42 trường hợp đã phẫu thuật triệt căn cho thấy độc tính hạ bạch cầu chủyếu ở chu kỳ 3 tỉ lệ 23,4%, các tác dụng phụ khác thường gặp là chán ăn vàtiêu chảy thường xảy ra chu kỳ 2 đến 4 với mức độ thường gặp độ 1 và 2chiếm tỉ lệ 20,6%[16]

Theo nghiên cứu của Lê Thành Trung và Đoàn Hữu Nghị năm 2012 ghinhận trên 71 trường hợp hóa trị bổ trợ EOX sau phẫu thuật triệt căn ung thư

dạ dày cho ta kết luận: thời gian sống toàn bộ trung bình là 35,23±1,33 tháng,thời điểm 01 năm là 98,6% và 02 năm là 90,6% Sống thêm không bệnh trungbình 32,28±1,65 tháng, thời điểm 01 năm là 91,55% và 02 năm là 76,2% Độctính thường gặp là chán ăn độ 1 (60,4%), buồn nôn và nôn (21,5%), rụng tóc(58,6%) và triệu chứng thần kinh ngoại vi (48,9%) Các độc tính trên hệ tạohuyết ít gặp[41]

Năm 2013 theo ghi nhận của Phạm Nguyên Tường và CS cho thấy trên

98 bệnh nhân điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời nhận thấy độc tính chủ yếu haygặp là buồn nôn và nôn 1,2 chiếm 27,5% độ; ỉa chảy độ 2:10% Tỉ lệ sốngkhông bệnh 01 năm là 67,3% và 02 năm 56,9% [40]

Vũ Quang Toản và Đoàn Hữu Nghị (2015) điều trị bổ trợ cho 138 bênhnhân UTDD giai đoạn IIB-IIIC phác đồ EOX thấy tỉ lệ sống thêm 03 năm, 04năm, 05 năm tương ứng 64,5%, 54,2%, 50,8%; thời gian sống thêm trungbình toàn bộ 51±2,3 tháng [38]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 54 trường hợp điều trị bổ trợ hóa xạ đồng thời với capecitabin vàhóa trị phác đồ EOX (04 – 06 chu kỳ) sau phẫu thuật triệt căn UTDD giaiđoạn II, III; trong khoảng thời gian từ 01/01/2014 – 30/7/2016 tại Trung tâmUng Bướu - Bệnh viện Trung ương Huế; thời gian theo dõi là 30 tháng

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh :

- Các bệnh nhân ung thư dạ dày:

+ Giai đoạn II đến III: sau phẫu thuật

+ Phẫu thuật cắt dạ dày rộng rãi kèm vét hạch D1 hoặc D2

- Toàn trạng trước phẫu thuật theo ECOG: 0 và 1

- Mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến

- Không mắc ung thư khác trước đây

- Bệnh nhân đồng ý vào nghiên cứu sau khi được giải thích

- Hồ sơ đầy đủ theo bệnh án mẫu: triệu chứng, chẩn đoán mô học,phương pháp phẫu thuật, chẩn đoán giai đoạn (pTNM), độc tính do điều trị

bổ trợ, bệnh lý đi kèm

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Có mắc một ung thư khác trước đây hoặc bỏ dở điều trị

- Kết quả mô bệnh học không phải ung thư biểu mô tuyến: sarcoma, ulympho ác tính, u mô đệm dạ dày ruột, u nội tiết thần kinh

- Các trường hợp có di căn xa được ghi nhận trước hoặc trong phẫu thuật

- Các trường hợp có tổn thương xâm lấn lên thực quản được ghi nhậntrước hoặc trong phẫu thuật

- Các trường hợp có bệnh lý tim mạch, rối loạn chuyển hóa, rối loạnchảy máu, suy gan-thận

- Chỉ định điều trị triệu chứng: giảm đau, chống chèn ép, chảy máu

- Hồ sơ không đầy đủ theo bệnh án mẫu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

* Phương pháp nghiên cứu:

+ Tiến cứu, can thiệp lâm sàng, không có nhóm đối chứng

+ Chọn mẫu ngẫu nhiên: lấy mẫu thuận tiện

* Phương thức tiến hành:

- Tiến hành ngay từ khi bệnh nhân vào viện

- Soạn thảo Bệnh án mẫu nghiên cứu ghi nhận: (Phụ lục)

+ Lý do vào viện

+ Bệnh sử

+ Đặc điểm lâm sàng

+ Xét nghiệm cận lâm sàng

+ Phương pháp điều trị: phẫu thuật, hóa xạ đồng thời, hóa trị

+ Kết quả theo dõi sau điều trị

- Ghi nhận các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong suốt quá trìnhđiều trị

- Sử dụng hồ sơ, biên bản phẫu thuật xác nhận kỷ thuật triệt căn u vàhạch, vị trí và mức độ tổn thương tại chổ, tại vùng (có đầy đủ xétnghiệm loại trừ bệnh nhân có di căn trước và trong mổ) Xem xét sốlượng hạch vét sau mổ

- Tái khám theo hẹn định kỳ theo mẫu: ghi nhận triệu chứng mới xuấthiện và diễn tiến các độc tính muộn của hóa trị và xạ trị

- Gởi thư tới các bệnh nhân, hỏi thăm trực tiếp, mời bệnh tái khám đểđánh giá kết quả điều trị qua các đợt khám lại Điện thoại và gởi thưvào thời điểm định kỳ các thời điểm trước kết thúc nghiên cứu 01, 02,

03 tháng; nhằm thu thập thông tin sống còn sau điều trị

2.2.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

- Triệu chứng và thời gian khởi phát

- Tiền sử bệnh lý liên quan dạ dày: viêm loét dạ dày

2.2.1.2 Đặc điểm lâm sàng

2.2.1.2.1 Triệu chứng toàn thân

- Toàn trạng : BMI, ECOG

- Sốt: khi thân nhiệt > 37,50C

- Gầy rõ, sút cân: giảm > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 1 tháng.

- Phù

- Da, niêm mạc nhạt màu

2.2.1.2.2.Triệu chứng cơ năng

- Đau thượng vị: thời gian xuất hiên, tính chất đau

- Chán ăn, khó tiêu

- Buồn nôn, hoặc nôn

- Đi cầu phân đen

- Nôn ra máu

+ Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng : vị trí tổn thương dạ dày(hang môn vị,

bờ cong bé, thân vị), kích thước tổn thương , tính chất mất cấu trúc lớp, tìnhtrạng xâm lấn hạch và tạng chung quanh , tình trạng di căn các tạng trong ổbụng, di căn phúc mạc, di căn hạch

2.2.2 Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh

2.2.2.1 Đặc điểm u

- Vị trí: tâm vị, bờ cong nhỏ, bờ cong lớn ……

- Hình ảnh đại thể : loét, sùi, thâm nhiễm

- Hình ảnh vi thể:

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú, ung thư biểu mô tuyến ống, ung thư biểu

mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn, ung thư biểu mô tuyến - vảy,ung thư biểu mô không biệt hóa

+ Độ biệt hóa: tốt, vừa, kém và không biệt hóa.

+ Mức độ xâm lấn niêm mạc, cơ niêm, thanh mạc, tổ chức lân cận

2.2.2.2 Đặc điểm hạch

- Vị trí hạch có tế bào ung thư xâm lấn

- Số lượng hạch bị xâm lấn

2.2.3 Nghiên cứu đặc điểm chẩn đoán sau phẫu thuật

- Vị trí và kích thức tổn thương theo giải phẫu, theo tên gọi

- Khả năng xâm lấn tổ chức xung quanh.

- Xếp loại T, N, M của ung thư : Xếp ung thư dạ dày theo UICC - 2010

+ T: U nguyên phát + N: Hạch vùng + M: Di căn xa

- Xếp giai đoạn theo TNM: UICC – 2010 [17]

2.2.4 Nghiên cứu đặc điểm điều trị

Bệnh nhân trong tiêu chí chọn bệnh sẽ được tiến hành theo kế hoạch

chi tiết từng bước theo liệu trình điều trị cụ thể để đảm bảo tính thuần nhất

của nghiên cứu

2.2.4.1 Liệu trình điều trị :

a.Bước 1 : Phẫu thuật triệt để

Nguyên tắc chung

- Cắt bỏ một phần hay toàn bộ dạ dày mang thương tổn ung thư,

- Lấy bỏ toàn bộ hệ thống bạch huyết di căn, vùng được vét hạch phảirộng hơn vùng di căn thực tế của nó

- Cắt bỏ triệt để các cơ quan bị xâm lấn và di căn

- Phục hồi lưu thông tiêu hóa theo phương pháp thích hợp

a, Phương pháp phẫu thuật cắt bán phần dạ dày::

Hình 2.1 Minh họa cắt dạ dày bán phần và tái lập lưu thông tiêu hóa[81]

(Nguồn:“Surgical management of gastric cancer”, Gastric cancer, Cambridge

University Press, pp 85)

Tóm tắt phẫu thuật cắt bán phần dạ dày và vét hạch (Hình 2.1.A)

Cắt dạ dày rộng rãi khối u ở hang vị bao gồm 80% phần xa dạ dày, mạcnối lớn và mạc nối bé, các hạch quanh dạ dày (N1 theo JRSGC), hạch dọcđộng mạch vị trái, động mạch thân tạng, động mạch gan chung (N2 theoJRSGC)

Tái lập lưu thông tiêu hóa sau cắt phần xa dạ dày triệt để (Hình 2.1.B)

Sau khi đóng mỏm tá tràng và bờ cong vị bé, phần dạ dày còn lại vàđầu gần hỗng tràng được nối với nhau theo kiểu tận bên tại vị trí trước đạitràng Lách và đuôi tụy được giữ nguyên [81]

b, Phương pháp phẫu thuật cắt toàn bộ dạ dày:

Hình 2.2 Minh họa cắt dạ dày toàn bộ và tái lập lưu thông tiêu hóa[81]

(Nguồn:“Surgical management of gastric cancer”, Gastric cancer, Cambridge

University Press, pp 84)

Tóm tắt cắt toàn bộ dạ dày triệt để (Hình 2.2.A)

Cắt dạ dày toàn bộ được chỉ định khi khối u xâm lấn rộng Cả mạc nối

bé, mạc nối lớn, lách, đuôi tụy, hạch N2 (theo JRSGC) được lấy bỏ

Tái lập lưu thông tiêu hóa sau cắt toàn bộ dạ dày triệt để (Hình 2.2.B)

Mặc dù có nhiều kiểu miệng nối khác nhau và tạo hình túi hỗng tràng,nhưng dường như không có ích lợi rõ rệt giữa các phương pháp này, ngoại trừviệc chống trào ngược dịch tụy và dịch mật vào niêm mạc thực quản Miệngnối hỗng tràng - thực quản kiểu tận bên Roux-en-Y của Cohn với chiều dàinhánh hỗng tràng 40cm được minh họa ở trên [81]

Yêu cầu vét hạch

Hình 2.3 Minh họa vét hạch D1 và D2[81]

(Nguồn:“Surgical management of gastric cancer”, Gastric cancer, Cambridge

University Press, pp 90)

b.Bước 2: Điều trị bổ trợ xạ - hóa đồng thời

* Phác đồ xạ - hóa đồng thời bổ trợ sau phẫu thuật

- Tổng liều xạ trị vào giường u và hạch vùng 45Gy, phân liều 1,8Gy/ngày x 25 ngày; xạ trị 05 ngày/tuần

- Uống Capecitabine (Xeloda®), liều 645mg/m2/ lần x 2 lần/ngày x 25 ngày cùng lúc với xạ trị;

- Tiến hành điều trị sau phẫu thuật 02-04 tuần