Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về hóa xạ trị đồng thời điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B...30 1.7.1... Vớimong muốn cung cấp thêm thông tin và góp phần nâng
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ NGỌC HÀ
§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ X¹ TRÞ §åNG THêI VíI CISPLATIN HµNG TUÇN UNG TH¦ VïNG H¹ HäNG THANH QU¶N GIAI §O¹N III, IVA-B T¹I BÖNH VIÖN UNG B¦íU Hµ NéI
Chuyên ngành : Ung thư
Trang 2Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội, Phòng kế hoạch tổng hợp cùng các khoa phòng Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Duy Hiển, người thầy trực tiếp hướng dẫn luận văn, đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy cô trong Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và truyền đạt kiến thức cho tôi trong quá trình học tập.
-Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Bố, Mẹ và gia đình đã luôn ủng hộ, động viên tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày 02 tháng 12 năm 2016
Nguyễn Thị Ngọc Hà
Trang 3Tên tôi là Nguyễn Thị Ngọc Hà, học viên lớp cao học khóa 23, chuyên
ngành Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS Phạm Duy Hiển
2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác
đã được công bố tại Việt Nam
3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của
cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này
Hà Nội, ngày 02 tháng 12 năm 2016
Nguyễn Thị Ngọc Hà
Trang 4UTVHHTQ : Ung thư vùng hạ họng thanh quản
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Giải phẫu hạ họng thanh quản 3
1.1.1 Hạ họng 3
1.1.2 Thanh quản 4
1.1.3 Hệ bạch huyết hạ họng thanh quản 6
1.2 Dịch tễ học của ung thư vùng hạ họng thanh quản 9
1.3 Dạng lan tràn của bệnh 10
1.3.1 Lan tràn tại chỗ 10
1.3.2 Lan tràn tại vùng 11
1.3.3 Di căn xa 12
1.4 Mô bệnh học 12
1.4.1 Đại thể 12
1.4.2 Vi thể 12
1.5 Chẩn đoán ung thư hạ họng thanh quản 14
1.5.1 Lâm sàng 14
1.5.2 Cận lâm sàng 15
1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn 16
1.6 Các phương pháp điều trị ung thư hạ họng thanh quản 20
1.6.1 Phẫu thuật 20
1.6.2 Xạ trị 20
1.6.3 Hóa chất 25
1.6.4 Điều trị nhắm trúng đích 30
1.7 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về hóa xạ trị đồng thời điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B 30
1.7.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nước 30
1.7.2 Tình hình nghiên cứu trong nước 32
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33
2.1 Đối tượng nghiên cứu 33
Trang 62.2 Phương pháp nghiên cứu 34
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 34
2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 34
2.3 Các bước tiến hành 35
2.3.1 Phương tiện nghiên cứu 35
2.3.2 Nội dung nghiên cứu 35
2.3.3 Cách thức thu thập thông tin bệnh nhân: 45
2.4 Xử lý số liệu 46
2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 46
2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 46
2.7 Sơ đồ nghiên cứu 47
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48
3.1 Đặc điểm chung về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu 48
3.1.1 Phân bố theo tuổi 48
3.1.2 Giới 49
3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo thói quen sinh hoạt 49
3.1.4 Lý do vào viện 50
3.1.5 Thời gian đến khám bệnh 51
3.1.6 Toàn thân 51
3.1.7 Các triệu chứng cơ năng 52
3.1.8 Vị trí của khối u nguyên phát qua nội soi 53
3.1.9 Hình thái tổn thương u 54
3.1.10 Phân bố nhóm hạch cổ di căn khi được chẩn đoán 54
3.1.11 Vị trí và tính chất hạch di căn 55
3.1.12 Giai đoạn bệnh theo TNM 55
3.1.13 Phân bố thể mô bệnh học 57
3.1.14 Giá trị của CT trong đánh giá tổn thương u 57
3.1.15 Đánh giá hạch trên siêu âm vùng cổ 58
Trang 73.2.2 Chấp hành liệu trình điều trị 59
3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 60
3.2.4 Khảo sát một số yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 62
3.2.5 Đánh giá độc tính cấp 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 65
4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 65
4.1.1 Tuổi và giới 65
4.1.2 Thói quen sinh hoạt 66
4.1.3 Lý do vào viện 67
4.1.4 Thời gian đến khám bệnh 68
4.1.5 Triệu chứng toàn thân 69
4.1.6 Các triệu chứng cơ năng 70
4.1.7 Vị trí khối u nguyên phát qua khám nội soi 71
4.1.8 Hình thái tổn thương u nguyên phát 72
4.1.9 Hạch cổ di căn 72
4.1.10 Giai đoạn TNM 73
4.1.11 Đặc điểm cận lâm sàng 75
4.2 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính 77
4.2.1 Chấp hành liệu trình điều trị 77
4.2.2 Tình trạng toàn thân sau điều trị 78
4.2.3 Đáp ứng điều trị 79
4.2.4 Độc tính của điều trị 85
KẾT LUẬN 88
KIẾN NGHỊ 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 8Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn TNM 17
Bảng 3.1 Sự phân bố theo tuổi 48
Bảng 3.2 Thói quen sinh hoạt 49
Bảng 3.3 Thời gian đến khám bệnh 51
Bảng 3.4 Ảnh hưởng toàn thân trên các BN nghiên cứu 51
Bảng 3.5 Vị trí của khối u trong ung thư vùng hạ họng thanh quản 53
Bảng 3.6 Vị trí và tính chất hạch di căn 55
Bảng 3.7 Phân loại u nguyên phát 55
Bảng 3.8 Phân loại hạch vùng 56
Bảng 3.9 Phân bố týp mô bệnh học 57
Bảng 3.10 Giá trị của CT trong đánh giá tổn thương u 57
Bảng 3.11 So sánh hạch trên lâm sàng và siêu âm vùng cổ 58
Bảng 3.12 Tình trạng toàn thân trước và sau điều trị 58
Bảng 3.13 Chấp hành liệu trình điều trị của bệnh nhân nghiên cứu 59
Bảng 3.14 Đáp ứng cơ năng 60
Bảng 3.15 Đáp ứng thực thể chung cả u và hạch 60
Bảng 3.16 Đáp ứng u 61
Bảng 3.17 Đáp ứng hạch 61
Bảng 3.18 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị 62
Bảng 3.19 Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết 63
Bảng 3.20 Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết 63
Bảng 3.21 Biến chứng cấp tính tại vùng tia 64
Trang 9Biểu đồ 3.1 Sự phân bố BN theo giới 49
Biểu đồ 3.2 Lý do vào viện 50
Biểu đồ 3.3 Các triệu chứng cơ năng 52
Biểu đồ 3.4 Hình thái tổn thương u 54
Biểu đồ 3.5 Sự phân bố nhóm hạch 54
Biểu đồ 3.6 Sắp xếp giai đoạn theo TNM 56
Trang 10Hình 1.1 Giải phẫu họng 3
Hình 1.2 Hạ họng nhìn từ phía sau 3
Hình 1.3 Cắt dọc thanh quản 5
Hình 1.4 Phân bố bạch huyết vùng cổ 6
Hình 1.5 Mặt sau hầu, các mạch bạch huyết lớn chỉ rõ các hạch sau hầu liên quan phổ biến trong ung thư hạ họng 6
Hình 1.6 Các nhóm hạch cổ trên thực hành lâm sàng 9
Hình 1.7 UTBM vảy biệt hoá cao 13
Hình 1.8 UTBM vảy biệt hoá kém 13
Trang 11hô hấp và tiêu hóa trên [1] Theo Tổ chức ghi nhận ung thư quốc tế(Globocan) ước tính năm 2012 có khoảng 115.130 bệnh nhân UTVHHTQmới mắc trên toàn cầu [2] Tại Mỹ, số ca mắc mới hàng năm là 1,22/100.000dân [3] Tại Anh, số ca mắc mới mỗi năm là 1/100.000 nam giới [1]
Tại Việt Nam, UTVHHTQ đứng thứ hai trong các ung thư vùng đầu
cổ, sau ung thư vòm Tỉ lệ mắc ung thư hạ họng ở nam 6,2/100.000 dân, ở
nữ 1/100.000 dân [4] Bệnh hay gặp ở nam giới, tỉ lệ nam/nữ là 5/1 Độ tuổihay gặp nhất 40-60 tuổi [5], [6] Bệnh liên quan chặt chẽ với các yếu tố nguy
cơ như: hút thuốc lá, nghiên rượu, các viêm nhiễm mạn tính vùng hạ họng
do Human Papillome Virus typ 16, Epstein Barr Virus, trào ngược dạ thực quản [5], [6], [7], [8] Thể mô bệnh học UTVHHTQ chủ yếu là ung thưbiểu mô vảy với các mức độ biệt hóa khác nhau
dày-UTVHHTQ ít được chẩn đoán ở giai đoạn sớm do các triệu chứng khởiđầu thường âm thầm, bệnh nhân chủ quan, việc phát hiện tổn thương nhỏ dễ
bị bỏ sót hoặc nhầm với viêm nhiễm thông thường Do đó, phần lớn bệnhnhân đến viện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, có trên 80% bệnh nhân đến ởgiai đoạn III-IV [9], khi đó u lớn, lan rộng hoặc đã di căn hạch, hạch dínhtrục mạch hoặc di căn xa nên điều trị ít hiệu quả, tiên lượng bệnh xấu
Trước đây, điều trị UTVHHTQ giai đoạn III-IVA,B chủ yếu là phẫuthuật, thường phải cắt bỏ toàn bộ thanh quản, mất đi khă năng phát âm suốtđời, ảnh hưởng lớn đến chất lượng sống Ngay cả khi khối u được phẫu thuật, tỉ
lệ tái phát tại chỗ, di căn vẫn cao, khoảng 21% tái phát sau 1 năm [10]
Trang 12Hiện nay, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy điều trị hóa xạ đồngthời cho UTVHHTQ giai đoạn III, IVA-B có nhiều ưu điểm như tăng kiểmsoát bệnh tại chỗ-vùng, giảm tỷ lệ tái phát và di căn, tăng thời gian sốngthêm, tăng bảo tồn chức năng thanh quản Cisplatin là thuốc làm tăng nhạy
xạ, tăng khả năng diệt bào và có hiệu quả nhất để phối hợp với xạ trị Tuynhiên phương thức phối hợp đồng thời xạ trị với Cisplatin cũng rất khácnhau Hai phác đồ hay được áp dụng đó là hóa xạ trị với Cisplatin liều cao100mg/m2 ngày 1, 22, 43 và Cisplatin liều thấp 30mg/m2 hàngtuần trong 6tuần Mặc dù phác đồ hóa xạ trị với Cisplatin liều cao cho kết quả điều trịcao hơn, song lại nhiều độc tính, nên thường áp dụng cho BN có thể trạngtốt Nhiều tác giả hay sử dụng Cisplatin liều thấp vì thuốc dễ dung nạp, ítđộc tính, tỉ lệ đáp ứng điều trị cao và có thể áp dụng rộng rãi trên các bệnhnhân có thể trạng yếu [11], [12] Tuy nhiên, các tác giả đều đưa ra ra khuyếncáo cần tiếp tục nghiên cứu thêm để tìm ra phác đồ phù hợp
Ở Việt Nam, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã và đang áp dụng điều trịhóa xạ trị đồng thời với Cisplatin liều thấp cho UTVHHTQ giai đoạn III,IVA-B Tuy nhiên, tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội chưa có công trìnhnghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân này Vớimong muốn cung cấp thêm thông tin và góp phần nâng cao chất lượng điều
trị, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá hiệu quả xạ trị đồng thời với
Cisplatin hàng tuần Ung thư vùng hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” nhằm 2 mục tiêu:
1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Ung thư vùng hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội từ tháng1/2012 đến tháng 6/ 2016.
2 Đánh giá đáp ứng điều trị phối hợp hóa xạ trị đồng thời với Cisplatin hàng tuần và một số độc tính của phác đồ cho Ung thư vùng hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B.
Trang 13CHƯƠNG 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Giải phẫu hạ họng thanh quản
1.1.1 Hạ họng
- Hạ họng giới hạn đi từ ngang mức dưới xương móng đến miệng thựcquản, có hình như một cái phễu, miệng phễu mở thông liên tiếp với họngmiệng, đáy phễu là miệng thực quản Hạ họng nằm trước cột sống và phíasau thanh quản có các mặt bên bao xung quanh
Thành trước của hạ họng mở trực tiếp vào thanh quản Thành sau liêntiếp với thành sau họng miệng Thành bên như một máng hẹp dần từ trênxuống dưới, liên quan với các phần mềm ở cổ: cơ, mạch máu, thần kinh.Nếp phễu thanh thiệt của thanh quản hợp với thành bên họng tạo nên mánghọng-thanh quản hay xoang lê
- Hạ họng được phân thành ba vùng: xoang lê, các vách hầu họng vàvùng sau nhẫn phễu
Trang 14thanh quản nằm ở giữa, sụn giáp ở bên và tổ chức phần mềm của cổ trước ởphía sau Phía sau các xoang lê mở ra và tiếp giáp với các vách hầu Phíatrên các xoang được bao quanh bởi màng giáp móng mà có nhánh trong củathần kinh thanh quản trên đi qua Đỉnh hay phần thấp nhất nằm bên dưới cácdây thanh và đôi khi xuống thấp bên dưới sụn nhẫn.
+ Vách hầu sau bắt đầu từ một mặt phẳng ngang qua bờ trên xươngmóng (đôi khi được mô tả ở mức hố lưỡi thanh thiệt hay xương móng), giớihạn dưới là mặt phẳng ngang qua bờ dưới của sụn nhẫn Thành họng sauphần lớn bao gồm niêm mạc vẩy phủ cơ khít hầu giữa và dưới và được táchkhỏi cân trước cột sống bởi khoảng sau hầu
+ Vùng sau nhẫn phễu là mặt sau của thanh quản và mở rộng từ các sụnphễu tới mép sau của sụn nhẫn và miệng thực quản
- Động mạch cấp máu cho hạ họng được nhận từ nhánh của độngmạch cảnh ngoài gồm: động mạch giáp trên, các động mạch hầu lên vàđộng mạch lưỡi
- Phân bố thần kinh cảm giác bởi nhánh trong của thần kinh thanh quảntrên cùng với các sợi tách ra từ thần kinh lưỡi hầu Thần kinh quặt ngượcthanh quản và đám rối hầu cung cấp chức năng vận động
+ Thanh môn gồm hai dây thanh thật với mép trước và mép sau
+ Hạ thanh môn được tính từ dưới hai dây thanh thật khoảng 1cm, kéodài tới bờ dưới sụn nhẫn hay vòng khí quản đầu tiên
Trang 15- Đường phân định ranh giới bên giữa thượng thanh môn và thanh môntrên lâm sàng được xem như là đỉnh của tiền đình, ranh giới giữa thanh môn
và hạ thanh môn khó xác định, nhưng được tính bắt đầu 5mm bên dưới bờ tự
do của dây thanh và kết thúc ở bờ dưới sụn nhẫn hay đầu sụn khí quản
- Thanh quản cấu tạo bởi khung ngoài và khung trong:
+ Khung ngoài được hình thành bởi xương móng, sụn giáp, sụn nhẫn.Chúng được liên kết bởi màng giáp móng, giáp nhẫn và dây chằng nhẫnkhí quản
Hình 1.3 Cắt dọc thanh quản [15]
+ Khung bên trong di động hơn được cấu thành bởi sụn nắp thanhquản, các sụn phễu, sụn sừng và sụn chêm Các sụn sừng và sụn chêm tạothành mấu tròn nhỏ nhô lên ở phía sau cuối của mỗi nếp phễu nắp
- Dây chằng nắp móng gắn sụn nắp với xương móng, dây chằng giápnắp nối sụn nắp với sụn giáp tại điểm ngay bên dưới khuyết giáp và bên trênmép trước, các dây chằng thanh âm nối liền các sụn nhẫn và các sụn phễu, làmột phần của dây thanh thật Nón đàn hồi (dây chằng nhẫn thanh) là phầnthấp hơn màng đàn hồi, nơi nối khung trong của thanh quản
- Cấu tạo của thanh quản từ ngoài vào trong gồm có: Khung sụn, cáckhớp và dây chằng, các cơ của thanh quản và niêm mạc
Trang 16- Động mạch cung cấp máu cho thanh quản: gồm động mạch thanhquản trên và động mạch thanh quản dưới.
- Thần kinh chi phối thanh quản: gồm thần kinh thanh quản trên và thầnkinh thanh quản quặt ngược
1.1.3 Hệ bạch huyết hạ họng thanh quản:
1.1.3.1 Bạch huyết hạ họng
Có một mạng lưới bạch huyết dày đặc bên trong hạ họng dẫn trực tiếpqua màng giáp móng và đi vào các hạch cơ nhị thân (Kuttner), chủ yếu liênqua đến hạch Kuttner [4]
Thêm vào đó, bạch huyết có thể dẫn trực tiếp vào các hạch gai Các khối u liên quan đến thành sau họng cũng có thể di căn vào các hạch sau họng, bao gồm hầu hết hạch sau họng của Rouviere Phía dưới, kênh dẫn bạch huyết tới các hạch cạnh khí quản và cổ thấp.
Hình 1.4 Phân bố bạch huyết
vùng cổ [16]
Hình 1.5 Mặt sau hầu, các mạch bạch huyết lớn chỉ rõ các hạch sau hầu liên quan phổ biến trong ung
thư hạ họng [17]
Trang 171.1.3.2 Bạch huyết thanh quản
- Bạch huyết của thanh quản được dẫn lưu bởi các hệ thống mạch nông
và mạch sâu:
+ Hệ thống mạch nông (trong niêm mạc) có sự tiếp nối giữa các mạch
ở bên phải và trái của thanh quản
+ Hệ thống mạch sâu (dưới niêm mạc) không có sự tiếp nối giữa cácmạch bạch huyết của hai bên thanh quản Bạch huyết của thượng thanh môn và
hạ thanh môn được dẫn lưu theo hai đường khác nhau và được phân cách bởimột vùng nghèo bạch huyết, đó là dây thanh Vì vậy có thể chia thanh quảnthành bốn vùng dẫn lưu bạch huyết: trên phải, dưới phải, trên trái, dưới trái
Dẫn lưu bạch huyết thượng thanh môn: gồm các vùng nếp phễu thanhthiệt và băng thanh thất Đường dẫn lưu này qua màng giáp móng theo độngmạch giáp trên vào nhóm hạch cổ sâu trên, nằm gần phình cảnh và tĩnhmạch cảnh trong
Dẫn lưu bạch huyết vùng thanh môn: dây thanh hầu như không có dẫnlưu bạch huyết Chính vì vậy, khi ung thư khu trú ở niêm mạc dây thanh thì
tỉ lệ di căn hạch thấp và tỉ lệ chữa khỏi cao
Dẫn lưu bạch huyết hạ thanh môn: gồm hai đường Một phần đượcdẫn lưu qua màng giáp nhẫn vào các hạch trước khí quản, rồi vào các hạch
cổ sâu giữa Phần còn lại dẫn lưu vào các hạch sau dưới (dọc theo độngmạch giáp dưới), rồi đỏ vào hạch dưới đòn, hạch cạnh khí quản và hạch khíthực quản
1.1.3.3 Phân loại hạch vùng trên thực hành lâm sàng
Vùng cổ có khoảng 200- 600 hạch bạch huyết, chiếm khoảng 30% tổng
số hạch trong cơ thể Hệ thống hạch bạch huyết vùng cổ chia thành haichuỗi: chuỗi hạch sâu và chuỗi hạch nông Chuỗi hạch sâu còn gọi là chuỗi
Trang 18cảnh sâu, trải dài từ nền sọ cho đến bờ trên xương đòn và chia thành 3nhóm: trên, giữa, dưới Nhóm hạch nông là nhóm dưới cằm, cổ nông, dướihàm, nhóm dây XI, nhóm trước cơ nâng vai.
Có nhiều cách phân loại hạch nhưng cách phân loại hạch theo vùng củanhóm tác giả Memorial Sloan- Kettering hiện được áp dụng rộng rãi trêntoàn thế giới (hình 1.6) Hệ thống này chia các hạch bên cổ thành 5 nhóm,các hạch ở khu trung tâm của cổ được ấn định là các nhóm VI và VII
+ Nhóm I: nhóm hạch dưới cằm và dưới hàm Nhóm Ia: Các hạch ởvùng tam giác dưới cằm, giới hạn bởi bụng trước cơ nhị thân và xươngmóng Nhóm Ib: Tam giác dưới hàm, giới hạn bởi bờ trên xương hàm dưới,bụng trước và sau cơ nhị thân
+ Nhóm II: nhóm hạch cổ cao Các hạch quanh phần trên của tĩnh mạchcảnh trong và phần trên của thần kinh gai sau, kéo dài từ đáy sọ lên tới chỗchia đôi của động mạch cảnh chung hoặc xương móng
+ Nhóm III: nhóm hạch cổ giữa Hạch quanh 1/3 giữa tĩnh mạch cổ trong.+ Nhóm IV: nhóm hạch cổ thấp Các hạch quanh phần ba dưới của
cổ trong
+ Nhóm V: nhóm tam giác phía sau Các hạch quanh phần thấp của thầnkinh gai và dọc theo các mạch cổ ngang Nó được bao bọc bởi tam giác hìnhthành bởi xương đòn, bờ sau của cơ ức đòn chũm và bờ trước của cơ thang.+ Nhóm VI: nhóm khu vực trung tâm Các hạch trước thanh quản, khíquản (Delphian), máng cạnh khí và khí thực quản Bao quanh là xươngmóng tới góc trên ức và giữa các bờ giữa của bao động mạch cảnh
+ Nhóm VII: nhóm hạch trung thất trên Các hạch trong trung thấttrước trên và rãnh khí thực quản, mở rộng từ góc trên xương ức tới độngmạch không tên
Trang 19Hình 1.6 Các nhóm hạch cổ trên thực hành lâm sàng [18]
1.2 Dịch tễ học của ung thư vùng hạ họng thanh quản
Ở Việt Nam cũng như một số nước như Pháp, Mỹ, Trung Quốc.UTVHHTQ gặp ở nam nhiều hơn ở nữ, tỷ lệ nam/ nữ là 5/1 Nhóm tuổi haygặp nhất là khoảng 40- 60 tuổi, hiếm gặp ở người trẻ dưới 40 [5], [6] Theoghi nhận của Nguyễn Tuấn Hưng [19] về tỷ lệ mắc UTVHHTQ của Hà Nộigiai đoạn 2001 - 2005:
UTHH: Nam: 2,8/100 000/năm, Nữ: 0,3/100 000/năm
UTTQ: Nam: 2,3/100 000/năm, Nữ: 0,4/100 000/năm
Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng tới việc hình thành UTVHHTQ baogồm: hút thuốc lá, nghiện rượu, tiền sử xạ trị vùng cổ, các viêm nhiễm mạntính vùng hầu họng, hội chứng trào ngược dạ dày thực quản [5], [6], tìnhtrạng dinh dưỡng kém, ăn trầu…Các tình trạng này tạo nên sự biến đổi niêmmạc của lớp biểu mô phủ bề mặt hạ họng thanh quản Tuy nhiên, việc sửdụng khói thuốc từ hút tẩu, thuốc lá hoặc xì gà kết hợp với việc lạm dụngrượu là yếu tố nguy cơ chính làm tăng khả năng mắc UTVHHTQ
Thời gian tiếp xúc với các tác nhân sinh ung thư kéo dài sẽ thúc đẩy quátrình mất điều chỉnh tế bào bởi sự thay đổi gen ức chế sinh ung thư P53; khuyếch
Trang 20đại tiền gen như Cyclin D1 và làm tổn hại các yếu tố tự điều chỉnh như: TGF(Transforming growth factor beta) và các thụ thể Retinoic acide [20], [21] Các yếu tố liên quan tới biến đổi gen đang tiếp tục được khảo sát Cácgen ung thư (arylhydrocarbon hydrolase) và kháng ung thư (glutathion-stransferase) đã được xác định Xét nghiệm trên tế bào lympho máu ngoại vicho thấy có đứt gãy nhiễm sắc thể và hứa hẹn cho việc xác định nguy cơ caocủa các UT đầu cổ nguyên phát và thứ phát, tuy nhiên vấn đề vẫn còn trongnghiên cứu [16],[20].
1.3 Dạng lan tràn của bệnh
1.3.1 Lan tràn tại chỗ
U hạ họng
Xoang lê: khối u xoang lê giai đoạn muộn thường lan ra phía trước tới
nếp phễu nắp và các sụn phễu; xâm lấn cạnh thanh môn, xoang trước nắpthanh quản Sự lan rộng của u bên có thể đến các phần của sụn giáp, vào cácxoang cổ bên Sự lan rộng của khối u bên dưới vượt qua đỉnh xoang lê cóthể lan tới tuyến giáp
Vùng sau nhẫn phễu: UT xuất phát ở khu vực sau nhẫn có thể lan
theo chu vi tới sụn nhẫn hoặc ra trước đến thanh quản dẫn tới việc cố địnhdây thanh âm Khối u nguyên phát sau nhẫn thường lan tới xoang lê, khíquản, hoặc thực quản Hậu quả là chúng thường có tiên lượng xấu hơn sovới u ở các vị trí khác của hạ họng [22]
Thành sau họng: U xuất hiện từ vách hầu sau có thể lan tới khẩu hầu ở
phía trên, thực quản cổ ở phía dưới, cân trước cột sống cổ và khoang cận hầu
ở phía sau Nghiên cứu thận trọng qua hàng loạt tiêu bản mô bệnh học đãxác định 60% UT hạ họng lan tỏa tập trung với phạm vi lên trên 10mm, giữa25mm, bên 20mm và xuống dưới 20mm [23]
Trang 21U thanh quản
Thượng thanh môn: U thường xâm lấn dưới niêm mạc qua đường
khoảng cận hầu và khoang mỡ cạnh thanh môn Tổn thương sụn nắp có xuhướng xâm lấn vào rãnh lưỡi thanh thiệt, khoảng trước nắp, thành họng bên.Các tổn thương sụn nắp dưới xương móng xâm lấn vào lỗ sụn nắp và dâychằng sụn giáp nắp thanh môn để vào khoang mỡ trước nắp, hố thanh thiệt.Cuối cùng xâm lấn mép trước, dây thanh và lan xuống hạ thanh môn, sụngiáp U thường hay di căn hạch cổ cao
Thanh môn: U ở mép trước, mép sau có thể lan tới dây thanh giả,
mỏm thanh sụn phễu, hạ thanh môn, rồi xuyên qua màng nhẫn giáp vàotuyến giáp
Hạ thanh môn: Hiếm gặp u ở vùng hạ thanh môn, đôi khi khó phân
biệt u xuất phát ở hạ thanh môn hay từ mặt dưới dây thanh
1.3.2 Lan tràn tại vùng
Bạch huyết của xoang lê có thể dẫn lưu qua màng giáp móng, qua cáchạch trước khí quản, và tới hạch cổ chặng II, III Khối u xuất phát từ váchsau hầu có thể liên quan đến các hạch sau hầu (hạch của Rouviere) lan lênphía đầu tới đáy sọ Theo nhận biết về dẫn lưu bạch huyết, có nhiều nguy cơ
di căn hạch cổ hai bên kết hợp với UT xuất phát từ hạ họng
Trong UT thượng thanh môn, bệnh lan tràn chủ yếu tới hạch dưới cơnhị thân, vùng dưới hàm ít liên quan và có tỉ lệ nhỏ di căn hạch chuỗi gai Tỉ
lệ di căn hạch là 55%, trong đó 16% di căn hạch hai bên tại thời điểm chẩnđoán [24] Sự lan tràn của u tới xoang lê, hố lưỡi thanh thiệt và đáy lưỡi làmtăng nguy cơ di căn hạch Trong UT thanh môn, với các tổn thương u T3 vàT4 thì tỉ lệ di căn hạch tăng 20- 30% so với các tổn thương u T1 và T2 [25].Lederman [26] nghiên cứu trên 73 trường hợp UT hạ thanh môn , tỉ lệ di cănhạch là 10%
Trang 221.3.3 Di căn xa
Vị trí di căn xa hay gặp ở những bệnh nhân UTVHHTQ là phổi, não,xương trong đó hay gặp nhất là phổi, chiếm tỉ lệ 50% tổng số vị trí di căn [27]
1.4 Mô bệnh học
1.4.1 Đại thể: có các hình thái sùi, loét, thâm nhiễm và hỗn hợp.
- Loét thâm nhiễm chiếm 85%, tổn thương bắt đầu từ niêm mạc rồithâm nhiễm sâu xuống các mô ở phía dưới (tuyến, cơ, sụn…)
- Loại nông khá điển hình, có từng hạt nhỏ hoặc nổi hạt, không nhẵn vàkhông thâm nhiễm xuống dưới rất khó phân biệt với niêm mạc bị viêm mãn tính
1.4.2 Vi thể
Niêm mạc bao phủ hạ họng thanh quản là lớp biểu mô Malpighi Thể
mô bệnh học chủ yếu của UTVHHTQ là ung thư biểu mô vảy, chiếmkhoảng 95% các trường hợp [28] Các thể hiếm gặp khác, chiếm khoảng5%: UTBM tuyến, UTBM không biệt hoá, UTBM tuyến nước bọt phụ, ungthư mô liên kết, u lympho ác tính
- Ung thư biểu mô vảy được phân độ mô học thành 4 độ: Độ I, II, III,
IV theo tiêu chuẩn phân độ mô học ung thư biểu mô vảy của Broders kếthợp thêm mức độ sừng hoá của tổ chức u, số nhân chia trên một vi trưởng
độ phóng đại 400 lần (lấy trung bình 20 vi trường), số tế bào không điểnhình và phản ứng viêm của cơ thể đối với tổ chức ung thư
- Cách tính điểm để phân độ mô học dựa trên tiêu chuẩn ở bảng sau:
Mức độ sừng hoá <25% 25- 50% 50- 75% >75%
Số nhân chia/ vi trường
(phóng đại 400 lần) >10 6 - 9 3 - 5 0- 2Các tế bào không điển hình <25% 25-50% 50-75% >75%Tình trạng viêm Có viêm Không viêm
Độ mô học được đánh giá bằng điểm tổng cộng của các thông số sau:
Độ I: 8 -10 điểm, Độ II: 5- 7 điểm, Độ III: 3- 4 điểm, Độ IV: 0- 2 điểm
Trang 23- Đặc trưng bởi sự biệt hóa vảy dưới hình ảnh sừng hóa hay hạt traisừng, sự phát triển xâm nhập là một đặc tính của u này Người ta có thể phânchia thành 3 nhóm: biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém.
Biệt hóa cao: các tế bào u có hình thái gần giống biểu mô vảy bình
thường
Biệt hóa vừa: cho thấy tính đa hình thái của nhân tế bào, có hoạt động
nhân chia, bao gồm cả nhân chia bất thường, tuy nhiên vẫn thấy những ổnhỏ sừng hóa
Biệt hóa kém: các tế bào không điển hình chiếm ưu thế với nhân chia
điển hình và không điển hình, biệt hóa sừng tối thiểu
Hình 1.7 UTBM vảy biệt hoá cao [29] Hình 1.8 UTBM vảy biệt hoá kém [29]
* Biến thể UTBM vảy: UT dạng mụn cơm, UTBM tế bào đáy, UTBMvảy nhú, UTBM tế bào hình thoi, UTBM vảy tiêu gai, UTBM vảy tuyến, UTdạng biểu mô lympho, UTBM tế bào khổng lồ, UT dạng típ tuyến nước bọt
Trang 241.5 Chẩn đoán ung thư hạ họng thanh quản
Chẩn đoán ung thư hạ họng thanh quản bao gồm chẩn đoán xác định(dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học) và chẩn đoán giaiđoạn bệnh
1.5.1 Lâm sàng
1.5.1.1 Cơ năng
- Cảm giác khó chịu một bên họng, đặc biệt khi nuốt nước bọt
- Đau họng một bên, lan lên tai, nuốt đau nhói lên tai
- Nuốt vướng, nuốt khó, tiến triển tăng dần với chất đặc
- Khàn tiếng
- Ho, khạc đờm lẫn máu
- Khó thở từ vừa đến nặng, khó thở kiểu thanh quản
- Tăng tiết nước bọt, hôi miệng
1.5.1.2 Thực thể
- Hình ảnh nội soi hạ họng - thanh quản: Giúp quan sát, đánh giá trựctiếp khối u: vị trí khối u (ở hạ họng hay thanh quản), kích thước, hình tháiđại thể u (sùi, loét, thâm nhiễm ), u khu trú ở một vị trí hay lan rộng sangcác vị trí khác, xâm lấn dây thanh và gây cố định dây thanh Qua nội soi cóthể tiến hành sinh thiết khối u làm chẩn đoán mô bệnh học
- Khám hạch cổ: khám tỉ mỉ từng bên xem có hạch hay không; đánh giácác đặc tính về vị trí hạch theo nhóm, ở một hay hai bên cổ; số lượng hạch,kích thước hạch, mật độ mềm hay chắc, hạch còn di động hay đã cố định…
- Nội soi đường hô hấp- tiêu hoá trên tìm vị trí ung thư thứ hai, do tếbào UT rơi vào đường hô hấp và tiêu hóa trên, khoảng 10-15% bệnh nhân
Trang 251.5.1.3 Toàn thân.
- Bệnh nhân bị ảnh hưởng sớm do bệnh nhân không ăn uống được dẫn
tới gầy sút nhanh
1.5.2 Cận lâm sàng
1.5.2.1 Chẩn đoán hình ảnh: rất quan trọng trong việc đánh giá tổn thương
UTVHHTQ: kích thước, độ xâm lấn các tổ chức xung quanh
- Chụp X- quang cổ thẳng- nghiêng để sơ bộ đánh giá tình trạng khối u
và thanh quản
- Siêu âm vùng cổ: Giúp so sánh với khám lâm sàng trong việc đánhgiá hạch cổ đồng thời định hướng cho việc chọc hút tế bào bằng kim nhỏlàm chẩn đoán tế bào học
- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ
Với những kỹ thuật tiên tiến đã đem lại nhiều lợi ích trong chẩn đoánhình ảnh hạ họng thanh quản một cách chính xác, khách quan, trung thực.Đặc biệt là CT xoắn ốc và MRI cho phép đạt tốc độ chụp nhanh tránh các cửđộng nhiễu như: Nuốt, thở, nhịp đập của động mạch, cử động của bệnhnhân Theo Ilona M Schmalfus [30], CT có kết quả gần tương đương phẫuthuật với độ nhạy, độ đặc hiệu lần lượt là 92% và 100%
Cả CT và MRI có nhiều giá trị trong đánh giá u nguyên phát và hạchvùng, cung cấp cho chúng ta thông tin chính xác các tổn thương tại chỗ vàlan tràn của khối u như xâm lấn mô mềm xung quanh, cấu trúc sụn, mạchmáu, tuyến giáp đặc biệt là khi kích thước của khối u lớn mà ta khó đánhgiá được bằng lâm sàng và các phương pháp chẩn đoán khác Từ đó cho phépchúng ta quyết định phương pháp điều trị và lập kế hoạch điều trị
- PET-CT: là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT và hình ảnhchức năng của PET, giúp phát hiện tổn thương lan rộng và di căn xa Tuy
Trang 26nhiên một số trường hợp có thể dương tính giả hoặc âm tính giả Vì vậyPET-CT không thay thế hoàn toàn các xét nghiệm cận lâm sàng khác.
- Xạ hình xương: phát hiện di căn xương
- XQ phổi, siêu âm ổ bụng: phát hiện di căn phổi, di căn gan
1.5.2.2 Huyết học:
- Công thức máu: số lượng HC, huyết sắc tố, số lượng BC, BC hạt, sốlượng TC Giúp đánh giá tình trạng người bệnh, theo dõi tác dụng phụ củađiều trị trên hệ tạo huyết
- Sinh hóa máu: đánh giá chức năng gan, thận
1.5.2.3 Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học
- Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ để làm tế bào học tại u và hạch
- Mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định
Đại thể: có các hình thái sùi, loét, thâm nhiễm và hỗn hợp
Vi thể: Thể mô bệnh học chủ yếu của UTVHHTQ là ung thư biểu môvảy với các mức độ biệt hóa sừng khác nhau Các thể hiếm gặp khác:UTBM tuyến, UTBM không biệt hoá, ung thư biểu mô tuyến nước bọt phụ
1.5.3 Chẩn đoán giai đoạn
Phân chia giai đoạn ung thư có ý nghĩa rất quan trọng trong thực hànhlâm sàng, giúp xác định phương pháp điều trị phù hợp và tiên lượng bệnh,đồng thời cũng là cơ sở thống nhất để đánh giá kết quả các phương phápđiều trị và so sánh dữ liệu giữa các bệnh viện Cho đến nay, phân loại giaiđoạn TNM của hiệp hội ung thư Mỹ AJCC (American Joint CommitteCancer) được áp dụng rộng rãi nhất Bảng phân loại của AJCC năm 2010xuất bản lần thứ bảy cho ung thư hạ họng thanh quản là bảng phân loại mới
nhất mà nghiên cứu áp dụng
Trang 27Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn TNM (AJCC- 2010) [31]
Khối u nguyên phát (T = Tumor)
- Tx : U nguyên phát không thể đánh giá được
- Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ
- T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát
- T3: U có đường kính lớn nhất >4cm hoặc cố định ở ½ thanh quảnhoặc xâm lấn thực quản
- T4a: U xâm nhập bất kỳ các vị trí sau: sụn giáp, xương bướm, sụnnhẫn, xương móng, tuyến giáp trạng hoặc xâm lấn mô mềm ở cổ (bao gồmcân cơ thượng thanh môn và mô mỡ dưới da)
- T4b: U xâm nhập vào khoang trước đốt sống, bao động mạch cảnhhoặc xâm nhập các cấu trúc trung thất
Ung thư thanh quản
Thượng thanh môn
- T1: U giới hạn ở một phân vùng của thượng thanh môn với sự di độngbình thường của dây thanh
- T2: U nằm ở hơn một phân vùng thượng thanh môn, thanh môn hayxâm lấn tổ chức liên kết xung quanh, không gây mất vận động dây thanh
- T3: U giới hạn ở thanh quản với sự cố định của dây thanh âm, xâmlấn tổ chức sau sụn giáp
Trang 28- T4a: U xâm nhập ra ngoài thanh quản như: vỏ ngoài sụn giáp, khíquản, cơ lưỡi, tuyến giáp, thực quản.
- T4b: U xâm nhập khoang trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnhhoặc xâm nhập cấu trúc trung thất
Thanh môn
-T1: U giới hạn ở các dây thanh (mép trước hoặc mép sau) với sự di độngdây thanh bình thường
T1a: U giới hạn ở một dây thanh
T1b: U giới hạn ở hai dây thanh
- T2: U lan rộng tới thượng thanh môn hoặc hạ thanh môn nhưngkhông làm mất vận động dây thanh
- T3: U giới hạn trong thanh quản gây cố định dây thanh
- T4a: U xâm nhập ra ngoài thanh quản như: vỏ ngoài sụn giáp, khíquản, cơ lưỡi, tuyến giáp, thực quản
- T4b: U xâm nhập khoang trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnhhoặc xâm nhập cấu trúc trung thất
Hạ thanh môn
- T1: U giới hạn ở dưới thanh môn, vận động dây thanh bình thường
- T2: U xâm lấn thanh môn nhưng không gây mất vận động dây thanh
- T3: U giới hạn ở thanh quản gây cố định dây thanh
- T4a: U xâm nhập ra ngoài thanh quản như: vỏ ngoài sụn giáp, khíquản, cơ lưỡi, tuyến giáp, thực quản
- T4b: U xâm nhập bao cân trước đốt sống, bao quanh động mạch cảnhhoặc xâm nhập cấu trúc trung thất
Trang 29Hạch lympho (N = Node)
- Nx: không thể đánh giá được hạch vùng
- N0: không có di căn hạch vùng
- N1: Di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất ≤3cm
- N2: Di căn hạch theo dữ kiện bên dưới
- N2a: Di căn đơn hạch cùng bên có đường kính lớn nhất > 3cmnhưng ≤ 6cm
- N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên đường kính lớn nhất ≤ 6cm
- N2c: Di căn hạch hai bên hoặc hạch đối bên đường kính lớn nhất ≤ 6cm
- N3: Di căn hạch có đường kính lớn nhất > 6cm
Di căn xa ( M= Metastasis)
- Mx: không xác định được có di căn xa
- M0: không có di căn xa
- M1: có di căn xa
Xếp giai đoạn theo TNM (Stage)
Trang 30Chọn lựa phương pháp điều trị UTVHHTQ phụ thuộc vào giai đoạnbệnh, vị trí tổn thương, toàn trạng chung, bệnh phối hợp Có 4 phương phápchính gồm phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị nhắm trúng đích
- Với khối u hạ họng: Cắt bỏ một phần họng -thanh quản với u xoang
lê, cắt một phần bên của hạ họng như kiểu Trotter với những u nhỏ ngoàixoang lê và cách xoang lê ít nhất 1,5cm, cắt họng thanh quản toàn phần [32]
- Với khối u thượng thanh môn: phẫu thuật cắt thanh quản bán phần,bảo tồn chức năng thanh quản: Cắt thanh quản bán phần trên thanh môn
- Với khối u thanh môn: cắt thanh quản bán phần, bảo tồn chức năngthanh quản: cắt dây thanh bằng laser qua nội soi, cắt dây thanh qua mổ mở,cắt thanh quản bán phần trên sụn nhẫn, cắt thanh quản trán bên
- Với khối u hạ thanh môn: phẫu thuật cắt thanh quản tùy vị trí khối u
1.6.2 Xạ trị
UTVHHTQ là hai loại ung thư riêng biệt, khi bệnh ở giai đoạn muộnbệnh không còn khả năng phẫu thuật, chủ yếu là xạ trị đơn thuần hoặc xạ trịphối hợp hóa chất
Chỉ định xạ trị: UTVHHTQ giai đoạn III, IVA-B hoặc giai đoạn I, IInhưng BN có chống chỉ định phẫu thuật hoặc từ chối phẫu thuật
Trang 31- Xạ trị ngoài là phương pháp chiếu chùm bức xạ như tia γ (Co60), tia
X (máy phát chùm điện tử) được tạo ra từ một nguồn xạ (ngoài cơ thể)hướng vào vùng tổn thương trong cơ thể người bệnh
- Máy xạ gia tốc: là thiết bị làm tăng tốc chùm hạt (điện tử, proton,alpha) đến một giá trị năng lượng nào đó theo yêu cầu đặt ra, tạo nên các tiabức xạ hãm (tia X) Photon hoặc các chùm hạt Electrons có tác dụng tiêu diệt
tế bào ung thư
- Máy gia tốc hiện đại có 2 loại: - Máy phát tia X và điện tử (Electrons)
- Máy phát tia Proton hoặc các hạt nặng
- Các máy gia tốc phổ thông thường dùng trong điều trị phát ra 2 loại tia: + Tia X: - Năng lượng thấp 4, 6, 8 MeV
- Năng lượng cao: 10, 15, 18, 25, 35 MeV
+ Chùm Electron: từ 3 đến 21 MeV
Như vậy, tuỳ theo vị trí tổn thương mà trong quá trình lập kế hoạchđiều trị có thể lựa chọn loại tia và mức năng lượng thích hợp nhằm hạn chếtới mức thấp nhất các tác dụng phụ và nâng cao tối đa hiệu quả tiêu diệt khối
u của tia bức xạ Từ những năm 1990 kỹ thuật xạ trị điều biến liều Intensive modulated radiation therapy) ra đời dựa trên 3 kỹ thuật:
- Chế tạo các khối che chắn
- Máy tính điều khiển tự động hệ thống Collimator nhiều lá Multileaf Collimator)
(MLC Kỹ thuật điều biến liều lượng bằng hệ thống Collimator nhiều cửa(Multivane Intencity Modulting Collimator – MIMIC)
Kỹ thuật IMRT cho phép tránh được các biến chứng ở tuỷ sống vàtuyến nước bọt mang tai khi xạ trị UT đầu cổ
- Tiến hành điều trị xạ trị UTVHHTQ
Trang 32Chú ý: Tư thế này của bệnh nhân được thực hiện từ lúc bắt đầu môphỏng đến hết quá trình điều trị.
+ Chụp mô phỏng: với máy CT mô phỏng, đánh dấu trường chiếu,thống nhất ảnh phải lấy từ nền sọ đến hết trung thất trên
+ Lập kế hoạch xạ trị:
Điều trị xạ cho u và hạch nguyên phát bằng các trường chiếu bên cổ đốixứng, tia dự phòng hệ hạch cổ thấp bằng trường chiếu thẳng cổ thấp lấy độsâu 3cm Đưa số liệu vào hệ thống phần mềm tính liều theo không gian 3chiều PROWESS Panther-3D, khảo sát chọn các lát cắt qua vùng điều trị cầnquan tâm, vẽ 5 thể tích bia: thể tích khối u thô (GTV: Gross TumorVolume), thể tích bia lâm sàng (CTV: Clinical Target Volume), thể tích lập
kế hoạch (PTV: Planning Target Volume), thể tích điều trị (TV: TreatmentVolume) và thể tích tia (IV: Irradiated Volume) cùng kỹ sư vật lý lập kếhoạch, đưa vào khảo sát các trường chiếu, góc chiếu, mức năng lượng thíchhợp, che chắn hợp lý cho các vùng của tổ chức lành sao cho liều tối đa đạtvào khối u và hạch trong khi tối thiểu vào tổ chức lành, xác định các cơ quancần bảo vệ với liều giới hạn dưới mức cho phép
Trang 33+ Điều trị u và hạch nguyên phát: Việc tính toán liều lượng xạ trị đượctiến hành theo 3 đợt.
Đợt I: liều xạ là 40Gy, phân liều 2Gy/ngày, 5buổi/tuần; thể tích tia baogồm toàn bộ vùng họng miệng, hạ họng, thanh quản tới toàn bộ các chuỗihạch của nền cổ (bao gồm toàn bộ 5 nhóm hạch cổ và hạch sau hầu); che chìbớt vùng miệng bảo vệ răng, che phần não mà chùm xạ đi qua
Các giới hạn trường chiếu:
Phía trên: cung gò má
Phía trước: bắn ra trước, khoang miệng được che chì
Phía sau: mỏm gai đốt cổ 2
Phía dưới: bao gồm hạ thanh môn, đáy cổ 6
Đợt II: nâng liều photon 20Gy cho phần u nguyên phát và hạch ở phíatrước; còn phần hạch trước cột sống ra phía sau (hạch cổ sau) được nâng liềubằng chùm Electron (thông thường dùng cone 10, mức năng lượng chùm9MeV, có thể thay đổi phù hợp độ sâu của hạch cổ sau) để giảm liều cho tuỷsống cổ tránh biến chứng; tính lại liều cho hệ hạch cổ thấp thêm phần chechì toàn bộ cột sống cổ
Đợt III: thu nhỏ trường chiếu tập trung vào u nguyên phát với cáckhoảng cách với rìa u ban đầu 1 cm bằng chùm photon Hạch nguyên phátnằm ngoài trường chiếu u sẽ nâng liều tiếp với chùm electron tính toán vớimức năng lượng theo độ sâu phù hợp, sao cho tổng liều vào u và hạchnguyên phát 66-70Gy
+ Điều trị hệ thống hạch cổ thấp: bằng một trường chiếu thẳng cổ thấptrước mà bao gồm toàn bộ các hạch cổ thấp (chuỗi cảnh, gai) chuỗi cổngang, thượng hạ đòn và khi cần kéo tới hết trung thất trên để bao chùmtoàn bộ hệ thống hạch [27]
Trang 34Xạ trị điều biến liều IMRT
Ưu điểm của kĩ thuật IMRT so với kĩ thuật xạ trị thông thường là đạtliều tối đa vào khối u, liều vào tổ chức lành là tối thiểu nhất
+ Tư thế và cố định bệnh nhân: như với kĩ thuật xạ trị thông thường.+ Chụp mô phỏng: với máy CT, MRI, hoặc PET/CT
+ Lập kế hoạch xạ trị:
- Xác định các thể tích bia: GTV (khối u và hạch) được xác định trên lâmsàng, nội soi, CT, MRI, PET/CT CTV1 = GTV+10-15mm PTV = CTV1+3-5mm CTV2 = CTV1 + mô mềm và hạch lân cận có nguy cơ cao bị xâm lấn.CTV3: hạch vùng chọn lọc
- Tổng liều CTV1: 70 Gy, CTV2: 60 Gy, CTV3: 50- 54 Gy 2 Gy/buổi, 5 buổi/ tuần, trong 7 tuần
- Xác định các cơ quan cần bảo vệ với liều giới hạn dưới mức chophép Giới hạn của tủy sống là 45Gy, thân não 54Gy, dây thị 50-55Gy, giaothoa thị giác 54Gy, khớp thái dương hàm 70Gy, liều trung bình tuyến mangtai 26Gy, tai trong 45Gy, thực quản 60Gy
- Xác định số trường chiếu: thường khoảng 5-11 beams tùy trường hợp
cụ thể, xác định góc chiếu, số phân đoạn trường chiếu (segments), mức nănglượng chùm tia 6MV Thực hiện tối ưu hóa phân bố liều với phần mềmchuyên dụng So sánh kết quả với kế hoạch 3D thông thường [33]
Liều lượng xạ trị: Tổng liều xạ trị cho khối u và hạch nguyên phát là
66- 70Gy, dự phòng hệ hạch là 50Gy, phân liều 2Gy/ngày, 5 buổi/tuần Quátrình xạ trị kéo dài 7 tuần
Trang 35xạ trị hoặc hóa trị đơn thuần Các thuốc hóa chất mới có hoạt tính cao hìnhthành những phác đồ điều trị triệt để cho UT giai đoạn tiến triển, có thể làmthay đổi chỉ định phẫu thuật.
Phương pháp phối hợp giữa hóa trị và xạ trị có thể là: hóa trị bổ trợtrước (neo-adjuvant), hóa xạ trị đồng thời (concurrent) hoặc hóa trị bổ trợ(adjuvant) Mỗi phương thức phối hợp đều có ưu, nhược điểm khác nhau
1.6.3.1 Hóa chất bổ trợ trước
Điều trị hóa chất (đơn hoặc đa chất) một số chu kì trước xạ trị Hóachất bổ trợ trước cải thiện tỉ lệ đáp ứng tại chỗ -tại vùng, không làm tăngbiến chứng khi xạ trị tiếp theo, tăng tỉ lệ bảo tồn cơ quan và chất lượng sốngcho bệnh nhân Tuy nhiên, hiệu quả cải thiện sống thêm toàn bộ, sống thêmkhông bệnh và kiểm soát tại chỗ -tại vùng từ phương thức này thấp hơn sovới phương thức hóa xạ đồng thời và không cho thấy lợi ích với hệ thốngđiều trị vi di căn [34] Một số phác đồ hay dùng:
Trang 361.6.3.2 Hóa xạ đồng thời
Hóa xạ đồng thời sử dụng đơn hoặc đa hóa chất cùng với xạ trị chothấy cải thiện một cách đáng kể tỉ lệ kiểm soát tại chỗ, tại vùng, kiểm soát dicăn xa đồng thời cải thiện thời gian sống thêm [34] Các phác đồ hóa xạđồng thời chủ yếu là phác đồ có Cisplatin Có hai phương pháp điều trịthường dùng nhất là:
+ Phương pháp 1: Cisplatin liều cao 100mg/m2 da vào ngày 1, 22, 43của quá trình xạ trị
Do ảnh hưởng của độc tính hóa chất nên các nghiên cứu đều cho tỉ lệ chấphành truyền Cisplatin chỉ dao động từ 55% đến 75% [35] Các tác giả Mỹ khi
áp dụng hóa đồng thời với Cisplatin liều cao nhận thấy 1/3 số bệnh nhân khôngtham gia truyền chu kì ngày 43 Thử nghiệm của Al-Sarraf và Cs [36], khi phốihợp đồng thời xạ trị và Cisplatin 100mg/m2 trên UT đầu cổ không mổ được,chỉ có 60% BN thực hiện đủ 3 chu kì hóa chất Theo nghiên cứu của TrầnHùng [35] -BV K về hóa xạ đồng thời với Cisplatin liều trên cho UT vòm mũihọng, chỉ có 55,5% BN theo đủ 3 chu kì truyền hóa chất
+ Phương pháp 2: Cisplatin liều thấp hàng tuần 30-40mg/m2 da, truyềnvào một ngày cố định trong tuần, liên tục trong 6 tuần của xạ trị hoặc truyền20mg/m2 da liên tục từ ngày 1-4 ở tuần 1 và 5 của quá trình xạ trị
Nghiên cứu của Lau và Cs [12] khi nghiên cứu về xạ trị phối hợp vớiCisplatin liều thấp 20mg/m2 da cho 58 BN UTBM vảy đầu cổ giai đoạn muộn,phân tích sống thêm và độc tính thấy rằng: tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn đạt 80%,sống thêm toàn bộ 2 năm đạt 66%, sống thêm không bệnh là 55% Biến chứngviêm da, niêm mạc độ 3 là 36%, 1% độ 4, tổn thương hệ tạo7 huyết độ 3 và 4
là 7% Theo nghiên cứu của Ngô Thanh Tùng [27] về hóa xạ đồng thờiCisplatin liều 30mg/m2 cho 60 BN UTVHHTQ không mổ được, kết quả cho
Trang 37thấy 76,7% theo đủ cả 6 chu kì hóa chất, 100% hoàn thành xạ trị, tỉ lệ đáp ứngđiều trị cao hơn hẳn xạ trị đơn thuần, 55% đáp ứng hoàn toàn cho cả u và hạch,
tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3-4 là 5%, sống thêm không bệnh sau 2 năm là 33%
Một số biến chứng hay gặp của hóa xạ trị đồng thời [27]
* Biến chứng của xạ trị:
+ Biến chứng cấp tính:
- Đỏ da, viêm da khô, viêm da ướt
- Viêm niêm mạc miệng, bệnh nhận nuốt đau, ăn uống khó khăn
- Khô miệng, mất vị giác
+ Biến chứng mạn tính:
- Viêm xơ teo vùng cổ, ung thư thứ hai…
* Biến chứng của hóa trị:
- Nôn, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa, ỉa chảy
- Độc thận: suy thận, rối loạn điện giải
- Suy tủy: giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu
- Một số độc tính ít gặp khác: đau thần kinh ngoại vi, độc tai, tăng mengan, sốc phản vệ
Trang 381.6.3.4 Hóa chất cho UTVHHTQ giai đoạn tái phát, di căn xa
Ở giai đoạn này, hóa chất chỉ mang tính chất nhằm giảm nhẹ triệuchứng, nâng cao chất lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống thêm chongười bệnh Một số phác đồ hay dùng:
Cisplatin - 5 FU: - Cisplatin 100mg/m2, TM , ngày 1 và
- 5FU 1000mg/m2, TM , ngày 1-4, chu kì 28 ngàyTCF - Doxetaxel 75mg/m2, TM, ngày 1
- 5FU 500mg/m2,TM ngày 2-6, chu kỳ 21 ngày
1.6.3.5 Hóa chất Cisplatin sử dụng trong nghiên cứu
Tên khoa học: Diammindichloroplatin, Cis- Diammindichloroplatin Dạng thuốc: Lọ tiêm 1mg/ml x 10ml.
Nơi sản xuất: Biệt dược Kupunistin của Hãng Korea United Pharm Chuyển hóa: Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố nhanh vào các mô
nhiều nhất ở thận, gan, ruột già và ruột non Thời gian bán hủy trong huyếttương theo 2 pha: pha 1 có T1/2=25-29 phút, pha 2 có T1/2 = 58-73 giờ Ở pha
2, sự liên kết với protein ở máu trên 90% Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu
Cơ chế tác dụng: Thuốc chống ung thư do kìm tế bào Tính chất hóa
sinh rất giống các chất alkyl hóa Có tác dụng chọn lọc trên phân tử ADN
Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc ở thận và tai, nên không được
phối hợp với các aminnosid Nếu có nhôm thuốc sẽ kết tủa và mất hoạt tính
Trang 39Chỉ định: Ung thư dạng biểu bì (ung thư vùng đầu mặt cổ, cổ tử cung,
bàng quang)
Chống chỉ định:
- Tuyệt đối: Người dị ứng với Cisplatin hoặc các thuốc có platin Phụ
nữ có thai hoặc cho con bú
- Tương đối: Có tổn thương chức năng thận, thính giác
Độc tính
- Độc tính trên thận: Urê và creatinin trong máu tăng
- Độc tính trên tai: Ở một số người dùng một liều duy nhất 50mg/m2
đã thấy ù tai và không nghe được ở các tần số cao 4000-8000Hz
- Độc tính trên tủy xương: Do thuốc ức chế tủy xương dẫn đến giảmbạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu
- Rối loạn tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy
- Bệnh thần kinh ngoại vi như mất ngoại giác, kém nhạy cảm xảy ra khidùng lâu 4-7 tháng
- Các phản ứng quá mẫn có thể thấy ngay sau khi tiêm như: phù mặt,khó thở, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp
- Độc tính khác: rối loạn nhịp tim, chán ăn và tăng transaminase
Bảo quản: Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2-8ºC và tránh ánh sáng
Cách dùng:
- Trước khi dùng thuốc, phải truyền đầy đủ từ 1-2 lít dung dịch glucose5% trong 8-12 giờ Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dịch để lợi niệutrong vòng 24 giờ để giảm độc tính lên thận
- Hòa thuốc tiêm Cisplatin vào 1 lít dung dịch Natriclorua 0,9% và tiêmtruyền cùng với 500ml dung dịch mannitol 15% trong vòng 6- 8 giờ Đảmbảo bài tiết nước tiểu >100ml/giờ khi truyền thuốc
-Trong trường hợp thuốc ra ngoài tĩnh mạch thì dừng truyền và chuyểnqua một tĩnh mạch khác [37]
Trang 401.6.4 Điều trị nhắm trúng đích
Hiện nay trên thế giới có nhiều thử nghiệm lâm sàng về vai trò củacác thuốc điều trị đích Cetuximab trong ung thư đầu mặt cổ giai đoạn tiếntriển, kết hợp với hóa trị hoặc xạ trị mang lại kết quả khả quan Tuy nhiênchỉ định sử dụng còn hạn chế do chi phí điều trị còn cao
1.7 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về hóa xạ trị đồng thời điều trị ung thư hạ họng thanh quản giai đoạn III, IVA-B
1.7.1 Tình hình nghiên cứu ngoài nước
Trên thế giới, hóa xạ trị đồng thời điều trị cho UT đầu cổ tiến triển tạichỗ -vùng nói chung, UTVHHTQ giai đoạn muộn nói riêng đã trở thành lĩnhvực nghiên cứu lâm sàng chuyên sâu Sau 30 năm thử nghiệm lâm sàng, cácnhà nghiên cứu đều thống nhất rằng phương thức phối hợp hóa xạ trị cảithiện thời gian sống thêm cho UTVHHTQ tiến triển tại chỗ- vùng tốt hơn xạtrị và hóa trị đơn thuần, đồng thời kết quả tương đương phẫu thuật nhưng lạităng tỉ lệ bảo tồn thanh quản Theo nghiên cứu của Kim JW -2015 [38] trên
91 bệnh nhân UTVHHTQ giai đoạn III-IV, chia làm 2 nhóm: nhóm 1 hóa xạđồng thời triệt căn (n=34) và nhóm 2 được phẫu thuật cắt thanh quản hạhọng sau bổ trợ bằng xạ trị hoặc hóa xạ trị (n=57) Kết quả cho thấy, tỉ lệkiểm soát tại chỗ 5 năm lần lượt là 84,1% và 90,9%, tỉ lệ sống thêm khôngbệnh (DFS) lần lượt là 51% và 52,7%, tỉ lệ sống thêm toàn bộ (OS) là 58,6%
và 56,6%, không có sự khác biệt đáng kể giữa 2 nhóm Như vậy rõ ràngrằng, phương pháp hóa xạ đồng thời cho kết quả điều trị tương đương nhưphẫu thuật và xạ trị ở nhóm BN UTVHHTQ giai đoạn muộn Đồng thời, ởnhóm điều trị hóa xạ đồng thời có tỉ lệ bảo tồn thanh quản cao hơn hẳnnhóm phẫu thuật (88,2% so với 29,8%) Điều này rất có ý nghĩa vì BN đượcbảo tồn cơ quan phát âm, giữ được chất lượng cuộc sống Tuy nhiên, việctăng độc tính cũng xảy ra đồng thời với phác đồ hóa xạ trị
