Đánh giá hiệu quả hóa trị bổ trợ trước kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II

Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả hóa trị bổ trợ trước kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II” với hai mục tiêu: 1.. Năm 1980 một nghiên cứu

2010, có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là29,9/100.000 dân [3]

Ung thư vú là bệnh có tiên lượng tốt đặc biệt là ở giai đoạn sớm Điều trị ungthư vú là điển hình của sự phối hợp đa phương thức phẫu thuật, tia xạ và điều trịtoàn thân bằng hoá chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng [ 4] Phẫu thuật bảo tồn kếthợp xạ trị vừa đem lại hiệu quả thẩm mỹ, làm giảm tâm lý tự ti so với cắt toàn bộtuyến vú nhưng không làm tăng tỉ lệ tái phát và không làm giảm thời gian sốngthêm của bệnh nhân (BN)

Điều trị hoá chất bổ trợ trước (hay còn gọi là hoá chất tân bổ trợ hay hoá chấttấn công) là phương pháp sử dụng hoá chất trước mổ để làm giảm lượng tế bào u tạichỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tạivùng thoái lui, chuyển nhiều bệnh nhân từ giai đoạn không mổ được thành mổ đượctạo điều kiện phẫu thuật dễ dàng hơn Đối với ung thư vú giai đoạn sớm thì hóa chất

bổ trợ trước làm giảm kích thước khối u, tăng tỷ lệ bảo tồn vú hoặc để cho phépphẫu thuật với kết quả thẩm mỹ tốt nhất [6] Đồng thời không ảnh hưởng đến thờigian sống thêm không bệnh cũng như thời gian sống thêm toàn bộ so với phươngpháp điều trị kinh điển

Có nhiều hóa chất được dùng điều trị UTV trong đó nhóm Taxanes vàanthracyclin là hai hóa chất hay được sử dụng Nhất là đối với ung thư vú giai đoạnkhông mổ được, phác đồ phối hợp hai hóa chất này hay được chỉ định với tỷ lệ đápứng cao [7]

Tại Việt Nam có một số nghiên cứu hoá chất bổ trợ trước trong ung thư

vú nhưng mới tập trung vào giai đoạn không mổ được chưa có nghiên cứu nào

đánh giá trên giai đoạn mổ được Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá hiệu quả hóa trị bổ trợ trước kết hợp phẫu thuật bảo tồn trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II” với hai mục tiêu:

1 Nhận xét một số đăc điểm lâm sàng cận lâm sàng và mô bệnh học của UTV giai đoạn II được điều trị hóa chất bổ trợ trước.

2 Đánh giá kết quả điều trị và một số tác dụng không mong muốn của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và những yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

1.1.1 Tình hình mắc ung thư vú trên thế giới và Việt Nam

Ung thư vú (UTV) không những là bệnh ung thư hay gặp nhất mà còn lànguyên nhân chính gây tử vong đối với phụ nữ tại nhiều nước trên thế giới Nguy cơmắc UTV theo suốt cuộc đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN 2012, ung thư vú làbệnh phổ biến nhất ở phụ nữ với khoảng 1.7 triệu ca mới mắc (25% tất cả các ungthư) Bệnh có xu hướng tăng ở cả các nước phát triển và đang phát triển với trungbình khoảng 883.000 ca mới mắc ở mỗi quốc gia [1] Tỉ lệ mới mắc dao động từ27/100.000 các phụ nữ phía Trung Phi và Đông Á tới 96/100.000 ở phụ nữ phía TâyChâu Âu Ở Việt Nam, theo số liệu của chương trình mục tiêu phòng chống ung thưcho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mới mắc UTV với tỷ lệ mắcchuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [3]

Tỷ lệ tử vong thay đổi nhiều, từ 1-5/100.000 dân tại Nhật Bản, Mexico,Venezuela đến 25-35/100.000 dân tại Anh, Đan Mạch, Hà Lan và Canada [8] Tỷ lệmắc tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ được ở mức độ ổn định nhờ nhận thức củangười bệnh và các tiến bộ trong sàng lọc cũng như sự phát triển trong điều trị đặc

biệt là điều trị hệ thống [9] Tuy nhiên, ung thư vú vẫn đứng thứ 5 trong các nguyên

nhân tử vong chung, và đứng hàng đầu trong các nguyên nhân tử vong do ung thư ởphụ nữ tại cả các nước phát triển và các nước đang phát triển

Hình 1.1: Tỷ lệ mắc UTV trên 100.000 người ở các vùng

trên Thế giới - 2012 [1]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Mặc dù bệnh căn của UTV chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làm tăngnguy cơ phát triển UTV Jardines L và CS cho rằng các yếu tố nguy cơ gồm: độtbiến gen, di truyền, nội tiết, môi trường và chế độ ăn Tuy nhiên khoảng 75% bệnhnhân bị UTV không hề có các yếu tố nguy cơ

+ Yếu tố gia đình: những người có tiền sử gia đình như: mẹ, chị em gái, con gái bịUTV thì có nguy cơ bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người bình thường [10] + Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh của hệthống ống tuyến vú, làm tăng nguy cơ UTV do việc kích thích sinh các tế bào chưabiệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh ở những phụ nữ bị UTV cao hơn so với nhữngngười không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinh như thuốc tránh thai cũnglàm tăng nguy cơ mắc UTV [1], [11]

+ Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh, tuổi mãn kinh và tiền sử mang thai là yếu

tố liên quan chặt chẽ với UTV

+ Tuổi: nguy cơ mắc UTV tăng lên theo tuổi Hiếm gặp bệnh nhân UTV ở

tuổi 20 - 30 Tỷ lệ mắc UTV cao ở độ tuổi 45 - 49 [5] Tỷ lệ mắc của nhóm dưới

20 tuổi là 0,1/100.000 phụ nữ; và tăng lên 1,4 cho nhóm 20-24 tuổi; 8,1 cho nhóm25-29 và 24,8 cho nhóm 30-34 [1], [12] Tại Việt Nam theo nghiên cứu củaNguyễn Nhật Tân bệnh thường gặp nhất ở tuổi 41-60 chiếm 68,9%, và dưới 40tuổi chỉ chiếm 13,8% [13].

+ Chế độ dinh dưỡng: liên quan giữa chế độ dinh dưỡng với UTV, đặc biệt làchất béo, rượu cũng được coi làm tăng nguy cơ UTV Ngược lại, chế độ ăn nhiềudầu oliu, ngũ cốc và hoa quả có thể ngăn chặn nguy cơ này [1], [5]

+ Các yếu tố môi trường: khi tiếp xúc với những bức xạ ion hóa làm tăng nguy

cơ phát triển UTV [1]

1.2 Giải phẫu tuyến vú

1.2.1 Cấu trúc tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành

Tuyến vú nữ giới khi phát triển nằm trong tổ chức mỡ và tổ chức liên kết trên

cơ ngực lớn trải từ xương sườn III đến xương sườn VII Ở phía trước từ bờ xương

ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm Kích thước tuyến vú thayđổi theo từng người từng chủng tộc, chưa có một thống kê chính thức nhưng đa sốphụ nữ châu Á trong đó có phụ nữ Việt Nam kích thước tuyến vú bé hơn nhiều sovới phụ nữ Châu Âu Vì vậy trong phẫu thuật bảo tồn để đảm bảo tính thẩm mỹngoài kích thước u người ta còn phải chú ý nhiều đến thể tích u/thể tích vú Nhiềutrường hợp kích thước u không lớn nhưng cũng không thể bảo tồn vú được

Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ làm nó trượt dễ dàng trên bề mặt của cân cơngực lớn, phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới da gọi là dây chằng Cooper.Tuyến vú bao gồm 15-20 thùy tạo thành, các thùy ngăn cách với nhau bởi các váchliên kết, mỗi thùy chia ra thành nhiều tiểu thùy được tạo nên từ nhiều nang tuyếnđứng thành đám hoặc riêng rẽ [14], [15]

Do đặc điểm cấu trúc như một hình hộp các tế bào ung thư vú có thể xâmlấn ra trước (cân, da), sau (cơ ngực), trên, dưới, trong, ngoài vì vậy trong phẫu thuậtbảo tồn việc đánh giá diện cắt gặp nhiều khó khăn

1.2.2 Mạch máu nuôi dưỡng và thần kinh

- Động mạch: nuôi dưỡng vú gồm 2 nguồn chính

+ Động mạch vú ngoài hay động mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách,nuôi mặt ngoài của vú và cho các nhánh nối với động mạch vú trong

+ Động mạch vú trong: tách từ động mạch dưới đòn, nuôi dưỡng phần còn lạicủa vú

- Tĩnh mạch: thường đi kèm động mạch đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh mạch vútrong và tĩnh mạch dưới đòn [14], [16]

- Thần kinh: nhánh của thần kinh bì cánh tay trong của đám rối cổ nông chiphối phần nửa ngoài của vú Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV, V, VIchi phối nửa trong của vú [15]

+ Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: các hạch nằm bên trên bó cơ ngực bé baogồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách Nhận bạch huyết trực tiếp hoặc gián tiếp

từ tất cả các nhóm hạch khác nhau của nách

- Nhóm hạch vú trong (cùng bên): gồm 6-8 hạch nằm dọc động mạch vútrong tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2, 3 Thu nhận bạch huyết từ nửa trong

và quầng vú, các ung thư ở trung tâm và các vị trí ở trong thường di căn hạch vútrong hơn các vị trí khác

- Tỷ lệ hạch nách di căn thường cao hơn tỷ lệ hạch vú trong di căn Số lượnghạch di căn quan hệ chặt chẽ với thời gian sống thêm của bệnh nhân Trong phẫuthuật chuẩn phải vét hết hạch nách nhóm I, II và kiểm tra hạch nhóm III.

Hình 1.2 Hạch vùng và các vùng bạch mạch (Nguồn Atlas of Brest surgery [17])

A: cơ ngực lớn, B: hạch chặng I, C: hạch chặng II, D: hạch chặng III,

E: hạch thượng đòn, F: hạch vú trong

1.3 Sinh bệnh học ung thư vú

1.3.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển của UTV

Những tiến bộ về sinh học phân tử trong những năm gần đây cho phép thấy rõđược một số yếu tố ảnh hưởng lớn đến phát triển UTV, thay đổi khái niệm trước đó

về việc cho rằng tiên lượng bệnh chỉ liên quan lớn tới giai đoạn bệnh:

+ Thụ thể nội tiết estrogen (ER) và progesteron (PR): Khoảng 65-75%

bệnh nhân UTV có ER và/hoặc PR dương tính Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiếtestrogen dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị bằng nội tiết, tỷ lệ tái phát thấp hơn

và thời gian sống thêm lâu hơn với nhóm có estrogen âm tính NC của PeterM.Ravdin (2001) điều trị bổ trợ Tamofixen cho nhóm bệnh nhân UTV trên 60 tuổi,

ER dương tính, hạch âm tính, thể giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô ống xâm nhập độ

2 cho kết quả rất khả quan, tỉ lệ sống không bệnh 10 năm ở nhóm này là 82% [18]

PR cũng là một yếu tố tiên lượng đáp ứng với điều trị nội tiết trong UTV [5], [19]

+ Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her-2/neu: Her-2/neu là một tiền gen

nằm trên nhiễm sắc thể thứ 17, là một trong bốn thành viên của họ các yếu tố phát

triển biểu bì Khoảng 18-20% bệnh nhân ung thư vú xâm nhập có khuếch đại genHer2 Hai nghiên cứu lớn của Gonzalez-Angulo AM và CS (2009) trên 2026 bệnhnhân ung thư vú, của Chia S và CS (2007) trên 965 bệnh nhân ung thư vú giai đoạnsớm đều chứng minh rằng khuếch đại gen Her-2/neu liên quan đến giảm tỉ lệ sốngthêm 5 năm không bệnh so với những bệnh nhân ung thư vú cùng giai đoạn, cùngphương pháp điều trị nhưng không có khuếch đại gen Her/2 [20], [21].

Bệnh nhân có bộ 3 âm tính (ER âm tính, PR âm tính, Her-2/neu âm tính)chiếm tỉ lệ khoảng 15% UTV, được coi là yếu tố tiên lượng xấu

+ Gen ung thư vú: những loại gen có liên quan đến UTV là Breast cancer type 1

(BRCA1) nằm trên nhiễm sắc thể 17, Breast cancer type 2 (BRCA2) nằm trên nhiễmsắc thể 13, đột biến những gen này làm tăng nguy cơ mắc UTV Sự đột biến gen BRCAliên quan mật thiết tới hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền (Hereditarybreast and ovarian cancer syndromes- HBOC) Ở những người phụ nữ có HBOC 50%-80% mắc ung thư vú, 14%-40% mắc ung thư buồng trứng [22]

1.3.2 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

UTV là loại ung thư tiến triển chậm, chỉ có khoảng dưới 3% UTV diễn tiếnnhanh đưa đến tử vong trong vòng vài tháng [23] Thời gian diễn tiến của bệnh khácnhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân Đa số các trường hợp UTV xâm lấn phát sinh

từ các tế bào biểu mô của thùy hoặc của ống tuyến vú Các tế bào bị ung thư hóanhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Từ ổ ung thư nguyên phát bệnh lanrộng bằng cách sau:

+ Xâm lấn trực tiếp: thường phân nhánh, cho hình ảnh sao đặc trưng khi phẫutích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang vú Nếu không điều trị u sẽ xâm lấn ra

da ở trên và cân cơ ngực ở dưới

+ Phát triển dọc theo các ống tuyến vú: có thể gây tổn thương toàn bộ vú + Theo đường bạch huyết: nhờ mạng lưới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lantới các chặng hạch trong đó có hạch nách là vị trí hay gặp do là vị trí chính dẫn lưubạch huyết của vú Các tế bào ung thư tiếp tục lên hạch thượng đòn rồi đi vào hệ tĩnhmạch Hạch vú trong cũng thường bị di căn, cuối cùng là các hạch trung thất

+ Theo đường máu: Thường tới xương, phổi, não, gan Khoảng 20-30% cáctrường hợp có hạch âm tính nhưng có di căn xa, chứng tỏ di căn theo đường máu làchủ yếu trong các trường hợp này.

1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú

1.4.1 Đặc điểm lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng của UTV rất đa dạng

- Khối u ở vú và vị trí: khoảng 90% triệu chứng đầu tiên của bệnh UTV là cókhối u Giai đoạn đầu u bé sau đó u xâm lấn rộng ra xung quanh, vào thành ngực diđộng hạn chế thậm chí không di động Vị trí hay gặp 1/4 trên ngoài 40,9% [13], [23]

- Thay đổi da trên vị trí khối u: dính da là một đặc điểm lâm sàng quan trọng đểchẩn đoán UTV [13] Khối u xâm lấn ra ngoài da gây sần da cam, gây vỡ loét chảymáu, chảy dịch UTV có thể làm cho da vú ở vị trí trên khối u đỏ lên và nóng có khinóng đỏ toàn bộ vú ở UTV thể viêm

- Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xungquanh Khi khối u ở gần núm vú có thể gây tụt núm vú, lệch núm vú Một sốtrường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoánnhầm là chàm

- Chảy dịch đầu vú: UTV đôi khi gây chảy dịch đầu vú Dịch chảy có thể làdịch không màu, dịch nhày, nhưng thường là dịch máu

- Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát hiệntrên lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đôi khi dính nhau, dính tổchức xung quanh nên di động hạn chế

- Đau vùng vú: giai đoạn đầu không gây đau, đôi khi có thể bị đau vùng vú,nhấm nhứt không thường xuyên

- UTV giai đoạn cuối: tại chỗ xâm lấn gây lở loét, hoại tử ra ngoài gây chảydịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Di căn hạch nách, thượngđòn, xương, não, gan, phổi [24]

1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng

+ Tế bào học: xét nghiệm tế bào từ những tổn thương loét ở vú hay dịch ởnúm vú, khối u hay mảng cứng ở vú

+ Chụp X- quang tuyến vú (Mammography): phát hiện các tổn thương nghingờ hoặc ác tính, có giá trị sàng lọc Đánh giá mức độ lan tỏa của tổn thương, có ýnghĩa trong chỉ định bảo tồn

+ Chụp X- quang tuyến sữa (Galactography): được sử dụng trong trường hợpchảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát hiện thấy khối u

+ Sinh thiết kim: để chẩn đoán mô bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnhhọc của tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết và Her-2/neu Hiện nay được sử dụngrộng rãi, an toàn, độ nhạy độ đặc hiệu cao

+ Sinh thiết định vị: Có ý nghĩa cao trong các trường hợp tồn thương không sờđược trên lâm sàng, nhưng hình ảnh gợi ý rõ trên phim chụp hoặc siêu âm, giúpgiảm bớt bỏ sót các UTV giai đoạn sớm

+ Sinh thiết tức thì: STTT có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp bệnh nhânkhông phải thêm một lần mổ STTT hạch cửa giúp PTV quyết định có vét hạchnách tiếp hay không trong phẫu thuật ung thư vú Hiện nay còn được sử dụng đánhgiá diện cắt trong phẫu thuật bảo tồn

+ Sinh thiết mở: vẫn được coi là “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định UTV và bảnchất khối u, tuy nhiên tính can thiệp cao hơn, phức tạp hơn các phương pháp mớinên hiện nay ít được sử dụng hơn

+ Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương là nang vớinhững tổn thương đặc của vú, và đo chính xác kích thước các u vú đặc Đánh giáđáp ứng sau điều trị bổ trợ trước

+ Các xét nghiệm khác: chụp phổi, siêu âm gan, chụp cắt lớp vi tính, cộnghưởng từ hạt nhân, xạ hình xương

Chất chỉ điểm u CA 15-3: không đặc hiệu, nên không có giá trị cao trong ungthư vú giai đoạn sớm, tuy nhiên có tính chất gợi ý bệnh tái phát, tiến triển hoặc theodõi điều trị ung thư vú giai đoạn tiến triển [25], [26]

Các xét nghiệm: CTM, Sinh hóa, siêu âm tim để đánh giá toàn trạng bệnhnhân và khả năng chịu đựng các phương pháp điều trị, theo dõi độc tính khi điều trị

1.5 Chẩn đoán ung thư vú

1.5.1 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định giải phẫu bệnh học.Hiện tại ở Việt Nam, chủ yếu dựa vào bộ 3 chẩn đoán: khám lâm sàng tuyến vú,hạch nách; chụp tuyến vú và xét nghiệm tế bào Sinh thiết kim trước phẫu thuật làmgiảm tỷ lệ âm tính giả và dương tính giả ngoài ra còn có giá trị để đánh giá trìnhtrạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her-2neu nhằm định hướng cho phương pháp điềutrị nội tiết, hoá chất và để tiên lượng bệnh [27]

1.5.2 Chẩn đoán TNM và giai đoạn (AJCC phiên bản số 7- 2010) [28].

Điểm khác biệt của AJCC 2002 và AJCC 2010 là phân loại các vi di căn bằngphương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) hay phản ứng khuếch đại chuỗi gen(RT-PCR), theo đó giai đoạn pN0, pN1 được chia nhỏ hơn

T (U nguyên phát)

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh ở

vú cùng bên

N3a: di căn hạch hạ đòn cùng bên.

N3b: di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c: di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ)

Phân loại này dựa trên phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theophẫu tích hạch cửa Phân loại này chỉ dựa trên phẫu tích hạch cửa mà không kèmtheo phẫu tích hạch nách thì phải được ghi rõ

pNX: Không thể đánh giá được hạch bạch huyết vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng; không cần xét nghiệm bổ sung đối với tếbào u được phân lập

pN0 (i-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, hóa mô miễn dịch âm tính.pN0 (i+) : Không có di căn hạch trên mô bệnh học nhưng hóa mô miễn dịchdương tính; không thấy có các cụm tế bào có đường kính >0,2mm

pN0 (mol-): Không có di căn hạch trên mô bệnh học và xét nghiệm phân tử(theo phương pháp RT-PCR) âm tính

pN0 (mol+): Không có di căn hạch trên mô bệnh học, nhưng xét nghiệm phân

tử (theo phương pháp RT-PCR) dương tính

pN1: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và/hoặc hạch vú trong ở mức vi thểđược phát hiện bằng phẫu tích hạch cửa song không rõ rệt trên lâm sàng

pN1mi: Di căn vi thể (< 0,2mm; không có hạch nào >2,0mm)

pN1a: Di căn tới 1-3 hạch nách

pN1b: Di căn vi thể tới hạch vú trong với tổn thương vi thể được phát hiệnbằng phẫu tích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN1c: Di căn tới 1-3 hạch nách cùng bên và với hạch vú trong với tổn thương

vi thể được phát hiện nhờ phẫu tích hạch nách kèm theo hay không kèm theo phẫutích hạch cửa song không biểu hiện rõ về phương diện lâm sàng

pN2: Di căn tới 4-9 hạch nách hoặc hạch vú trong được biểu hiện rõ trên lâmsàng song không có hạch nách

pN2a: Di căn tới 4-9 hạch nách

pN2b: Lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không có di cănhạch nách

pN3: Di căn tới ≥10 hạch nách, hoặc tới hạch hạ đòn, hoặc hạch vú trong cùngbên rõ trên lâm sàng đi kèm với một hay nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn >

3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong phát hiện bằng sinh thiết hạch cửa

pN3a: Di căn tới ≥ 10 hạch nách (ít nhất phải có một u > 2,0mm), hay di căntới hạch hạ đòn

pN3b: Di căn tới hạch vú trong cùng bên được thấy rõ trên lâm sàng đi kèmvới một hoặc nhiều hạch nách dương tính; hoặc di căn > 3 hạch nách kèm theo dicăn hạch vú trong phát hiện bằng sinh thiết hạch cửa song không biểu hiện rõ vềlâm sàng

pN3c: Di căn tới một hay nhiều hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 (bao gồm cả T1mic)Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0 (bao gồm cả T1mic)Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.5.3 Chẩn đoán mô học

1.5.3.1 Phân loại mô học

Phân loại ung thư biểu mô tuyến vú của Tổ chức Y tế Thế giới 2003 [29]

Không xâm nhập

Ung thư biểu mô ống tại chỗ

Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

Ung thư biểu mô ống xâm nhập không phải loại đặc biệt

Ung thư biểu mô hỗn hợp

Ung thư biểu mô đa hình

Ung thư biểu mô khổng lồ dạng hủy cốt bào

Ung thư biểu mô màng đệm

Ung thư biểu mô với hình ảnh u hắc tố

Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập

Ung thư biểu mô ống nhỏ

Ung thư biểu mô mặt sàng xâm nhập

Ung thư biểu mô thể tủy

Ung thư biểu mô thể nhầy

Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết

Ung thư biểu mô thể nhầy xâm nhập

Ung thư biểu mô thể vi nhầy xâm nhập

Ung thư biểu mô dị sản

Ung thư biểu mô giầu lipid

Ung thư biểu mô chế tiết

Ung thư biểu mô tế bào toan

Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

Ung thư biểu mô tế bào túi

Ung thư biểu mô tế bào sáng giầu glycogen

Ung thư biểu mô tuyến bã

Ung thư biểu mô viêm

có độ II và III cao hơn nhóm không tái phát Nhóm không tái phát có độ I caohơn nhóm có tái phát [30]

1.5.3.3 Phân loại Luminal trong ung thư vú

Hiện nay hóa mô miễn dịch và các kỹ thuật sinh học phân tử đã được sử dụngphổ biến để đánh giá các dấu ấn sinh học như thụ thể estrogen và progesteron,protein u Her-2/neu, Ki67, p53 [31]

Hội nghị đồng thuận quốc tế St Gallen 2011 đã đưa phân loại mới trong ungthư vú dựa vào đặc điểm phân tử của khối ung thư vú xâm nhập, gồm 4 phânnhóm sau [32]:

- Luminal A: ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính, Ki-67 thấp (<14%)

- Luminal B: gồm 2 nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu âm tính,

ki-67 cao và nhóm ER và/hoặc PR dương tính, Her-2/neu dương tính, ki-ki-67 bất kỳ

- Nhóm khuếch đại Erb-B2: Her-2/neu dương tính, ER và PR âm tính

- Nhóm tế bào dạng đáy (Basal-like): ER,PR và Her-2/neu âm tính

Phân loại Luminal có giá trị trong điều trị và tiên lượng

1.6 Điều trị ung thư vú

Nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phân tử trong nên những năm gầnđây đã có nhiều thay đổi trong điều trị bệnh UTV Trước đây người ta quan niệmUTV là bệnh tại chỗ, tại vùng nên phương pháp điều trị được áp dụng là điều trịbằng phẫu thuật và tia xạ là chính Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tái phát, di căn rất caotrong vòng 1-2 năm sau điều trị mặc dù được phát hiện ở giai đoạn sớm Điều này

đã đưa ra giả thuyết là xuất hiện các tế bào vi di căn của UTV ngay trong quá trìnhđiều trị Từ đây xuất hiện quan niệm UTV là bệnh toàn thân và cần phải áp dụng cácphương pháp điều trị hệ thống (hóa chất, nội tiết, sinh học) để bổ sung cho các phươngpháp điều trị tại chỗ Có thể nói điều trị UTV là một ví dụ điển hình của điều trị đa môthức trong ung thư [31]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật và phẫu thuật bảo tồn trong ung thư vú

1.6.1.1 Lịch sử và các phương pháp điều trị phẫu thuật trong ung thư vú

Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính trong UTV đặc biệt trong giaiđoạn sớm

Thế kỷ I sau công nguyên Leonides người Hy Lạp lần đầu tiên mô tả cắt bỏ

vú Thế kỷ XI Albucassis (Tây Ban Nha) cho rằng chỉ nên cắt bỏ khi u còn nhỏ nằmtrong vú và không chữa khỏi được

Jean Louis Petit (1674-1750) cho rằng nên cắt bỏ vú, cơ ngực và hạch nách.Trải qua một thời gian lâu dài, điều trị ung thư vú bằng phẫu thuật cắt tuyến vútriệt căn được đặt nền tảng bởi Halsted từ năm 1894 Ông đề xuất trường phái phẫuthuật ung thư thành một khối gồm cắt tuyến vú với vạt da rộng cùng với cơ ngựclớn và vét hạch nách, trên cơ sở lý thuyết về sự lan tràn bệnh Theo lý thuyết này,bệnh ung thư vú xuất hiện tại chỗ và lan theo một trình tự nhất định Hạch vùngđược xem như “trạm lọc” trước khi tế bào ung thư di căn ra vị trí ở xa [5], [33].Sau này, D.H.Patey (1889-1977) và Dyon nhận thấy trong trường hợp u chưaxâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết Các tác giả này đã đềxuất phương pháp cắt tuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nhưng bảo tồn cơngực lớn Qua nghiên cứu hồi cứu trên 143 trường hợp được điều trị bằng hai

phương pháp khác nhau người ta thấy tỷ lệ sống thêm là như nhau Trong khi đóphẫu thuật patey có ưu điểm về mặt thẩm mỹ và chức năng cho bệnh nhân.

Từ năm 1963-1968 Viện Gustave Roussy áp dụng phương pháp phẫu thuật patey

- phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (Modified radical mastectomy) bao gồm cắt

bỏ tuyến vú và vét hạch nách cùng bên thành một khối bảo tồn cơ ngực lớn [5], [33] Năm 1976 Fisher B với thử nghiệm NSABP B-06 đã đưa ra học thuyết mới vềsinh bệnh học UTV làm thay đổi cơ bản quan điểm trong phẫu thuật Trái với quanđiểm của Halsted đã nêu trên thì Fisher cho rằng UTV là một bệnh toàn thân, trong

đó các tế bào ung thư có khả năng lan tràn khắp cơ thể trước cả khi chẩn đoán Phẫuthuật lấy bỏ khối u cùng với một phần mô lành xung quanh có hiệu quả tươngđương với cắt bỏ rộng rãi tuyến vú

Năm 1980 một nghiên cứu tại viện ung thư quốc gia Italia được tiến hành trên

701 bệnh nhân ung thư vú có đường kính u không lớn hơn 2cm được điều trị bằngcắt 1/4 tuyến vú và cắt tuyến vú triệt căn cải biên, bệnh nhân được điều trị bổ trợbằng tia xạ sau phẫu thuật Kết quả cho thấy tỉ lệ tái phát và thời gian sống thêm của

2 nhóm này là như nhau [33]

Từ kết quả của thử nghiệm NSABP-B06 và nghiên cứu của viện ung thư Italiakhái niệm về phẫu thuật bảo tồn (Breast conserving surgery) ra đời và ngày càngđược áp dụng rộng rãi trong ung thư vú giai đoạn sớm

Nhờ áp dụng các phương pháp sàng lọc và ý thức bệnh nhân nâng cao mà tỷ lệphát hiện ung thư vú giai đoạn sớm ngày càng tăng lên, thời gian sống thêm củabệnh nhân kéo dài hơn Để đáp ứng nhu cầu thẩm mỹ của người bệnh ngày mộttăng hiện nay các nhà phẫu thuật còn đi sâu vào vấn đề tạo hình vú sau mổ bằng cácvật liệu nhân tạo hay các vạt tự thân (vạt lưng, vạt cơ bụng), hay kết hợp phẫu thuậtbảo tồn và phẫu thuật thẩm mỹ (nâng vú bên đối diện ) đảm bảo sự cân đối

1.6.1.2 Phẫu thuật bảo tồn, tình trạng diện cắt sau phẫu thuật bảo tồn vú

* Khái niệm:

Phẫu thuật bảo tồn vú là phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi cùng với mô lành quanhkhối u, tùy theo từng trường hợp cụ thể mà phẫu thuật cắt bỏ u rộng rãi (wide excision)hoặc cắt ¼ tuyến vú (quadrantectomy) đồng thời với vét hạch nách cùng bên

* Phẫu thuật bảo tồn ung thư vú tại Việt Nam:

Ở Việt Nam, phẫu thuật bảo tồn vú đã được thực hiện từ những cuối nhữngnăm 80 Theo Nguyễn Minh Khánh (2004) nghiên cứu trên 96 BN UTV giai đoạn I-

II được phẫu thuật bảo tồn theo dõi trong 3 năm, cho thấy kỹ thuật áp dụng tốt,không có tử vong và biến chứng trong phẫu thuật Tai biến chảy máu 2,1%, to tay11,6%, vết mổ đẹp 13,7%, vết mổ xấu 13,7% 100% không có tái phát tại chỗ, 2trường hợp di căn [34] Theo Tạ Xuân Sơn (2009) nghiên cứu trên 189 BN UTVgiai đoạn I-II Tỉ lệ BN tái phát sau 4 năm: 5%; di căn: 2,5% Sống thêm khôngbệnh 4 năm: 92,5%; sống thêm toàn bộ 4 năm: 97,5% Kết quả thẩm mỹ: tốt chiếm26,3%; khá chiếm 42,4%; xấu chiếm 31,3% [35]

Các chỉ định và chống chỉ định bảo tồn vú ở Việt Nam [33], [34]

- Chỉ định:

Những bệnh nhân nữ được chẩn đoán là UTV trên thăm khám lâm sàng, xétnghiệm tế bào học, phim chụp vú, có khẳng định bằng mô bệnh học và:

+ Có kích thước u ≤ 3cm, một ổ (T1;2)

+ Hạch vùng được đánh giá là N0; N1, chưa có di căn xa

+ Calci hóa khu trú trên phim chụp vú

- Chống chỉ định tuyệt đối:

+ Có nhiều u (đa ổ)

+ Calci hóa lan tỏa trên phim chụp vú

+ Có tiền sử chiếu xạ vào vùng vú

+ Có thai

Việc áp dụng phẫu thuật bảo tồn vú ở Việt Nam gặp phải một số khó khăn

do kích thước vú Phụ nữ phương tây kích thước tuyến vú lớn nên có thể thựchiện lấy u rộng rãi kèm theo một vùng tổ chức tuyến lành quanh khối u đủ lớnđảm bảo an toàn về diện cắt và thẩm mỹ Trong khi đó phụ nữ Việt Nam thường

có tuyến vú nhỏ nên thường chỉ định bảo tồn u ≤ 3cm Số bệnh nhân đến viện ởgiai đoạn sớm là rất ít, tỷ lệ bảo tồn chưa cao mà nhu cầu ngày càng tăng lên Vìvậy việc áp dụng điều trị hóa chất bổ trợ trước cho ung thư vú giai đoạn sớm làmtăng tỷ lệ bảo tồn là việc làm có ý nghĩa

* Đánh giá diện cắt trong phẫu thuật bảo tồn vú:

- Các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng thời gian sống thêm sauphẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi với phẫu thuật bảo tồn kết hợp với xạtrị là ngang nhau [36], [37] Tuy nhiên phẫu thuật bảo tồn luôn có nguy cơ táiphát tại chỗ, một số yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ đó như: tuổi, kích thước u,tình trạng diện cắt, đa ổ trong đó tình trạng diện cắt được xem là yếu tố dự báomạnh mẽ nhất [38], [39]

- Tình trạng diên cắt (margin status) rất được chú ý đánh giá một phần mức độtriệt căn của phẫu thuật Đối với ung thư tiêu hóa (dạ dày, đại trực tràng) hình ốngviệc đánh giá tình trạng diện cắt tương đối đơn giản, trong phẫu thuật bảo tồn vúphần cắt bỏ (u và tổ chức xung quanh) hình hộp 6 mặt vì vậy việc đánh giá tìnhtrạng diện cắt có nhiều khó khăn hơn

- Sử dụng các loại mực đánh dấu là phương pháp hay được dùng để đánh giátình trạng diện cắt Giới hạn ngoài của bệnh phẩm cắt bỏ được phẫu thuật viên đánhdấu bằng chỉ khâu, dựa trên định hướng đấy các nhà giải phẫu bệnh sử dụng cácloại mực khác nhau tương ứng với các vị trí của diện cắt (trên, dưới, trong, ngoài,trước, sau) Tình trạng diện cắt được định nghĩa nhờ quan sát kính hiển vi đánh giákhoảng cách giữa tế bào ung thư và mực đánh dấu [40], [41],[42]:

Diện cắt âm tính (margin negative or clean) nếu không xuất hiện mực ở bất kỳ

tế bào ung thư nào

Diện cắt dương tính (margin positive) nếu xuất hiện mực ở tế bào ung thư.Diện cắt tiếp cận (margin close) đang còn đang tranh cãi, đa số các tác giả chorằng đây là trường hợp còn tế bào ung thư giữa cạnh cắt đến vị trí được định nghĩa diệncắt âm tính (ví dụ tế bào ung thư còn xuất hiện trong khoảng 0-2mm từ cạnh cắt)

Bề rộng diên cắt (margin width): khoảng cách gần nhất giữa mực đánh dấutrên bề mặt và bất kỳ tế bào ung thư

- Diện cắt như thế nào để đảm bảo nguyên lý ung thư lại vừa đảm bảo tínhthẩm mỹ? Ngay trong các thử nghiệm lâm sàng cũng có rất ít sự đồng thuận về địnhnghĩa diện cắt âm tính sau phẫu thuật bảo tồn Nghiên cứu NSABP B-06 diện cắt

âm tính khi không có tế bào ung thư trên mực của mẫu vật sau đánh giá trên kính

hiển vi [43] Trong thử nghiệm của viện ung thư quốc gia (National Cancer Institute– NCI) khối u loại bỏ về đại thể trên phẫu thuật mà không yêu cầu âm tính về mặt vithể [44] Thử nghiệm EORTC 10801 yêu cầu một diện cắt âm tính lớn 1cm [45] ỞPháp viện Gustave-Roussy định nghĩa “tumorectomy” có khoảng 2cm mô bìnhthường bao quanh khối u [46] Các nhà nghiên cứu ở Ý còn tích cực hơn với 2-3 cm

mô bình thường quanh khối u và loại bỏ phần lớn da cũng như cân ở phía trên [47].Các thử nghiệm lâm sàng có sự khác biệt nhau rất lớn về diện cắt ảnh hưởng đến kếtquả thẩm mỹ, tuy nhiên không có sự khác biệt nhau về tỷ lệ tái phát cũng như sốngthêm toàn bộ sau khi kết hợp xạ trị

Trong phân tích tổng hợp của Singletary đánh giá 34 nghiên cứu với >15000bệnh nhân, 30/34 nghiên cứu có sự khác biệt về tỷ lệ tái phát tại chỗ giữa nhóm códiện cắt dương tính hoặc tiếp cận với nhóm có diện cắt âm tính (p<0.001) Trongnhóm có diện cắt âm tính dường như không có mối liên quan trực tiếp giữa độ rộngdiện cắt và tỷ lệ tái phát tại chỗ [41] Trong thực hành lâm sàng nếu diện cắt dươngtính hoặc tiếp cận sẽ tiến hành phẫu thuật lại đến khi diện cắt âm tính

- Hiện nay trên thế giới áp dụng nhiều các phương pháp để đánh giá diện cắt

và làm giảm tỷ lệ diện cắt dương tính trong phẫu thuật bảo tồn đảm bảo tính thẩm

mỹ và giảm tỷ lệ mổ lại như: chẩn đoán hình ảnh (x quang vú, siêu âm, hoặc MRI),Các chất đánh dấu (Carbon markinh, phóng xạ - Radio guided occult lesionlocalization), dây định vị (Wire-Guided technique), kiểm tra giải phẫu bệnh trongphẫu thuật (phân tích cắt lạnh-Frozen section analysis, dấu ấn tế bào-Imprintcytology) trong đó phương pháp phân tích cắt lạnh hay được sử dụng với độ nhậy

và độ đặc hiệu cao [48]

- Trên thực tiễn lâm sàng ở nước ta do có sự khó khăn về mặt phương tiện,thời gian, nhân lực và kinh phí nên việc đánh giá diên cắt trong phẫu thuật bảo tồnung thư vú thường không thực hiện được Các phẫu thuật viên hạn chế tỷ lệ diện cắtdương tính bằng cách kết hợp các phương tiện chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật

như x quang vú, siêu âm và đặc biệt là đánh giá đại thể ngay trong mổ để lấy rộng u(thường lấy >2cm) Khó khăn trong việc phân biệt tổn thương xơ hóa và ung thưđặc biệt khi được điều trị hóa chất trước, ảnh hưởng đến kết quả thẩm mỹ cũng nhưkết quả phẫu thuật

1.6.2 Xạ trị

Xạ trị đã có một lịch sử lâu dài trong điều trị ung thư vú gần một thế kỷ nay.Chỉ một thời gian ngắn sau khi Roentgen phát minh ra tia X-ray năm 1895 và Curietìm ra Radium năm 1898, các nhà khoa học đã sử dụng xạ trị để điều trị các bệnhnhân ung thư vú tái phát hoặc giai đoạn muộn Đến năm 1915, Janeway công bốkinh nghiệm điều trị ung thư vú bằng các kim Radium Sau khi Coolige phát minh

ra bóng X-quang, xạ trị bằng tia X nông đã được sử dụng một cách thường quy chocác bệnh nhân ung thư vú không mổ được Năm 1937, Geoffrey Keynes, một bác sỹphẫu thuật người Anh đã công bố kết quả điều trị ung thư vú bảo tồn cho các bệnhnhân ung thư vú còn mổ được, kết quả tái phát tại vùng và sống thêm ngang bằngphẫu thuật triệt căn Năm 1948, Bacless công bố tỷ lệ sống thêm không bệnh củacác bệnh nhân được xạ trị đơn thuần Xạ trị đã trở thành nguyên tắc điều trị chínhcho các bệnh nhân điều trị bảo tồn, giống như sau phẫu thuật cắt tuyến vú Đếnnhững năm 60, các nhà nghiên cứu Châu Âu bắt đầu điều trị bảo tồn cho các bệnhnhân ung thư vú T1,T2 và một số trường hợp T3 bằng xạ trị triệt căn, có hoặc không

có phối hợp với phẫu thuật lấy u và so sánh kết quả sống thêm, tỷ lệ kiểm soát tạivùng so với điều trị cắt tuyến vú triệt căn trước đây Các kết quả ngiên cứu củanhiều tác giả đều cho thấy xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn đem lại tỷ lệ kiểm soát tạivùng và sống thêm ngang bằng phẫu thuật cắt tuyến vú trên các nhóm bệnh nhânđược lựa chọn

Chỉ định xạ trị trong UTV [5]:

- Sau phẫu thuật bảo tồn

- Diện cắt sau mổ dương tính

- Khối u từ giai đoạn T3 trở lên

- Từ 3 hạch di căn trở lên hoặc hạch có hiện tượng phá vỡ vỏ

- Xạ trị triệu chứng: chống đau, chống chảy máu

1.6.3 Điều trị toàn thân

Ban đầu người ta chỉ áp dụng đối với các trường hợp bệnh di căn mà điều trịtại chỗ không còn khả năng kiểm soát Sau này các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi

di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm Do vậy hiện nay điều trị toànthân được áp dụng cho hầu hết các giai đoạn

có và chưa có di căn hạch nách Ước tính trung bình đa hóa trị liệu giảm được 24 ± 2%

tỉ lệ tái phát và 15 ± 2% tỉ lệ tử vong hàng năm cho bệnh nhân ung thư vú [ 5].Tuổi đóng vai trò quan trọng trong hiệu quả của hóa trị bổ trợ Tuổi càng trẻ càng

có hiệu quả cao Tuổi càng cao hiệu quả hóa chất càng giảm Tuy nhiên, ở mọilứa tuổi, sự khác biệt giữa hai nhóm được điều trị hóa chất bổ trợ và không dùngđều có ý nghĩa thống kê

Đa hóa trị liệu là sự lựa chọn đầu tiên cho các ung thư tuyến vú đã ở giai đoạnlan tràn Tuy nhiên phác đồ đa hóa trị liệu cũng được đặt ra cho một số ung thư vú ởgiai đoạn sớm Rất nhiều phác đồ hóa chất được áp dụng cho bệnh nhân UTV Cùngvới sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật ngày càng có nhiều phác đồ hóa chất mới chokiểm soát và điều trị ung thư vú tốt hơn, đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân UTV

1.6.3.2 Điều trị nội tiết

Từ cuối thế kỷ XIX cắt buồng trứng để điều trị UTV đã được áp dụng.Beatson là người đầu tiên tiến hành quan sát kết quả điều trị bệnh nhân ung thư vú

có kèm theo cắt buồng trứng [49]

Ngày nay có khoảng 70% bệnh nhân UTV được chỉ định điều trị nội tiết,đây là các bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính Nội tiết có thể sử dụng điềutrị bổ trợ sau mổ, trước mổ và cho bệnh di căn Điều trị nội tiết có thể bằng 2phương pháp:

- Loại bỏ các nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị),hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasinghormone) để ức chế buồng trứng hoặc dùng các thuốc ức chế aromasin Trước đâyngười ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến thượng thận để đạt được loại bỏ nội tiết tố nữ.

- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u

1.6.3.3 Điều trị sinh học

Cùng với sự phát triển hiểu biết về sinh học của ung thư vú, một số thuốctrong điều trị đích UTV đã được đưa vào sử dụng như Trastuzumab, lapatinib,pertuzumab trong đó trastuzumab được sử dụng rộng rãi trong điều trị bổ trợhoặc điều trị di căn ở bệnh nhân có her2 dương tính làm tăng thời gian sống thêmkhông bệnh và toàn bộ [50], [51]

1.7 Điều trị bổ trợ trước và hóa trị bổ trợ trước, phẫu thuật bảo tồn sau hóa trị bổ trợ trước trong UTV, một số nghiên cứu liên quan

1.7.1 Khái niệm điều trị bổ trợ trước

Điều trị bổ trợ trước là phương pháp điều trị trước phương pháp điều trịban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn Phương pháp điều trị ban đầu làphương pháp kinh điển hoặc phương pháp chính hoặc phương pháp quan trọngnhất đã được xác định

Trong ung thư hiện nay ngoài hóa trị người ta còn dùng các phương pháp khácnhư: xạ trị, nội tiết, điều trị đích hoặc phối hợp nhiều phương pháp để điều trị bổ trợtrước [52], [53]

Trong UTV, một số tác giả còn gọi hóa trị bổ trợ trước là: điều trị hóa chất tiềnphẫu (preoperative chemotherapy), điều trị hóa chất tấn công (inductionchemotherapy), điều trị hóa chất ban đầu (primary chemotherapy)

1.7.2 Một số nghiên cứu liên quan đến hóa trị bổ trợ trước và phẫu thuật bảo tồn sau hóa trị bổ trợ trước trong UTV

* Các nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước ở bệnh nhân UTV không mổ được

Các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về hóa trị bổ trợ trước được bắt đầu từnhững năm 1970 Trước thời điểm đó các bệnh nhân UTV giai đoạn này được điềutrị bằng tia xạ và phẫu thuật mặc dù kiểm soát tại chỗ, tại vùng có thể đạt được nhưnghầu hết đều thất bại do di căn Các nghiên cứu đã cho thấy việc thêm hóa chất bổ trợtrước giúp cho bệnh nhân có thời gian sống dài hơn cũng như cho kết quả điều trị tạichỗ, tại vùng tốt hơn

Adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracyclin là một trong những thuốcđược sử dụng đầu tiên phối hợp với các thuốc khác trong điều trị bổ trợ trước.Nghiên cứu đầu tiên do DeLena và CS tiến hành (1978) với phác đồ AV cho thấy tỉ

lệ đáp ứng tới 70% trong đó đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) 15,5%, đáp ứng một phần(ĐƯMP) 54,5% và có cải thiện 19% [54] Các thuốc hay được sử dụng kết hợp làcyclophosphamid và 5 fluorouracil (5FU) Phần lớn BN đạt được thoái lui u nguyênphát và hạch vùng Sự ra đời của taxanes (paclitaxel và docetaxel) là cách mạng hóatrị liệu trong ung thư vú Ban đầu taxane được sử dụng trong ung thư vú di căn, sauđấy các nghiên cứu cho thấy rằng sự phối hợp taxane với các hóa chất khác đặc biệt

là anthracyclin trong điều trị hóa chất bổ trợ trước mang lại đáp ứng cao Nghiêncứu của Vinholes và CS so sánh phác đồ Docetaxel + doxorubicin và FAC trên 282bệnh nhân giai đoạn III cho thấy tỉ lệ ĐƯTB lần lượt là 72% so với 63% (p=0,0056)đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR) là 16% so với 11% [55]

Điều trị hóa chất trước mổ cho UTV là phương pháp mới áp dụng ở nước tatrong thời gian gần đây, số nghiên cứu ít, chỉ tập trung vào UTV giai đoạn IIIkhông mổ được và giai đoạn IV Lê Thanh Đức và cs (2005) đã tiến hành nghiêncứu ĐT hóa chất phác đồ CAF và AC trên 74 bệnh nhân ung thư vú GĐ IIIkhông mổ được Tỷ lệ ĐƯHT và ĐƯMP sau 3 đợt hóa chất phác đồ CAF so với

AC tương ứng là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3% Sự khác biệt không có ý

nghĩa thống kê [52] Nguyễn Thị Hòa (2013) đánh giá hiệu quả phác đồ TA trên

43 bệnh nhân UTV giai đoạn IV tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 53,6%, ĐƯHT 9,3%, tỷ

lệ đáp ứng không liên quan đến tình trạng thụ thể nội tiết, her-2/neu có liên quanđến tạng di căn; độc tính hạ bạch cầu 54,9%, hạ huyết sắc tố 18,8%, tiểu cầu5,4%, tăng men gan 25,4%, tim mạch 2,3%, nôn 36,5%, buồn nôn 51% các độctính chủ yếu độ 1,2 [56]

Như vậy đối với UTV giai đoạn không mổ được, hóa chất bổ trợ trước có vaitrò làm giảm giai đoạn bệnh, chuyển từ không mổ được thành mổ được thậm chí cóthể bảo tồn Sau điều trị hóa chất bổ trợ trước cần phối hợp với các phương phápkhác như phẫu thuật, tia xạ, nội tiết nhằm đạt kết quả tối đa

* C ác nghiên cứu về hóa trị bổ trợ trước ở những bệnh nhân UTV giai đoạn mổ được

Từ kết quả rất thành công của điều trị hóa chất bổ trợ trước trên UTV không

mổ được, người ta đã tiến hành các nghiên cứu trên UTV mổ được với nhóm chứng

là hóa chất bổ trợ sau với cùng phác đồ và số đợt

Thử nghiệm NSABP-18 là thử nghiệm lớn nhất với 1523 BN bắt thăm ĐT hóachất AC (adriamycin kết hợp cyclophosphamide) hoặc trước mổ hoặc sau mổ.Không có sự khác biệt nào về thời gian sống thêm không bệnh (p=0,99) và sốngthêm toàn bộ (p=0,83) giữa hai nhóm Trong số BN điều trị hóa chất trước mổ,80% có khối u đáp ứng với hóa chất, 36% ĐƯHT trên lâm sàng Trong số đápứng trên lâm sàng, có 26% đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (pCR) Điềutrị hóa chất làm tăng tỷ lệ cắt bỏ thùy lên 12%, trong đó các trường hợp ban đầuu>5cm có tỷ lệ này tăng 75% [6], [57] Thử nghiệm của Van Der Hage và cs(2001) với 698 BN, so sánh 4 đợt hóa chất FEC (5FU, epirubicin, vàcyclophosphamide) hoặc trước mổ hoặc sau mổ cũng không thấy sự khác biệt về

tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [58]

Các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm Ung thư MD Anderson, Texas, Hoa kỳ

đã so sánh ngẫu nhiên 4 đợt hoá chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC (5FU,

adriamycin và cyclophosphamide) trước mổ trên 174 BN UTV mổ được (mỗi nhóm

87 BN) Tỷ lệ ĐƯHT ở nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24% và tỷ lệđáp ứng toàn bộ (ĐƯTB) ở hai nhóm tương ứng là 80% và 79% với sự khác biệtkhông có ý nghĩa thống kê Với trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ởnhóm FAC là 10 trường hợp trong khi ở nhóm paclitaxel là 7 trường hợp Tái pháttại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4 BN và nhóm paclitaxel không có BN nào Ướctính tỷ lệ sống thêm không bệnh (STKB) 2 năm ở nhóm FAC là 89% và nhómpaclitaxel là 94% (p=0,44) Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn về giảm bạch cầu hạt(53% so với 21%) và tê bì (46% so với 8%) Nhóm FAC có tỷ lệ cao hơn về viêmmiệng (16,9% so với 13%), nôn (7% so với 2%), buồn nôn (21% so với 10%) và ỉachảy (16% so với 3%) [6]

* Phẫu thuật bảo tồn sau điều trị hóa chất bổ trợ trước

Shin HC và CS (2012) nghiên cứu phẫu thuật bảo tồn sau hóa chất bổ trợtrước ở các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn 3, với thời gian theo dõi trung bình66,9 tháng Kết quả cho thấy không có sự khác biệt giữa tỷ lệ tái phát và tỷ lệsống thêm không bệnh ở 2 nhóm bảo tồn và cắt tuyến vú triệt căn sau điều trị hóachất bổ trợ trước [59]

Sự kết hợp Taxane và anthracyclin trong UTV giai đoạn mổ được cũngđem lại hiệu quả cao Nghiên cứu của Von Minkwitz và cs trên 42 BN (gđ II vàIII) điều trị hóa chất bổ trợ trước AD (adriamycin kết hợp docetaxel) 4 đợt chu

kì 2 hoặc 3 tuần cho tỷ lệ đáp ứng trên lâm sàng là 93%, giảm hoàn toàn khối unguyên phát 33%, đánh giá trên siêu âm tỷ lệ giảm là 67%, 5% đạt pCR Kíchthước trung bình khối u nguyên phát giảm từ 4 cm xuống 2cm trên lâm sàng và3,4 cm xuống 1,8 cm trên siêu âm (p<0,001) Tỷ lệ bảo tồn vú tăng từ 36% lên59% Không có độc tính độ 4, độc tính độ 3 rụng tóc (95%), chán ăn (10%),viêm miệng (7%), nhiễm trùng (5%), giảm bạch cầu (5%), nôn (2%) [60]

* Ưu và nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước:

Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ trước có cả ưu điểm và nhược điểm Nhưng trênthực tế các ưu điểm vượt xa nhược điểm Việc phối hợp hóa chất bổ trợ trướckhông làm tăng biến chứng của phẫu thuật và không tăng độc tính của phác đồ

về tần xuất và mức độ [52], [61], [62]

Bảng 1.1 Các ưu nhược điểm của hóa chất bổ trợ trước

Là mô hình sinh học tốt để đánh giá các

tác dụng của hóa chất lên khối u

Làm chậm ĐT tại chỗ với những ngườikhông ĐƯ

Sinh ra hiện tượng kháng thuốcPhải dùng hóa chất cho một khối lượng ulớn

Chỉ xếp GĐ được trên lâm sàng, khôngchính xác

Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứngphẫu thuật và xạ trị

* Đánh giá đáp ứng của hóa trị bổ trợ trước.

- Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng:

Khối u vú và hạch vùng nằm nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm sàng khi

sử dụng thước hoặc compa Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu

âm vú để kết quả đo được sát với kết quả của mô bệnh học cũng như giảm tỷ lệ sai

số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hóa chất [63] Tuy nhiên chụp X-quang vú

cần ép tuyến vú để dàn mỏng điều này làm kích thước u bị thay đổi Gần đây, chụpcộng hưởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nhưng giá thành cao [64], [65].

Để đánh giá đáp ứng với hóa trị liệu trên lâm sàng người ta sử dụng "Tiêuchuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc" (Response Evaluation Criteria In Solid Tumor -RECIST) [66]

- Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

Nhiều hệ thống phân loại đã được phát triển để tìm mối tương quan giữa đápứng mô bệnh học với thời gian sống thêm như: Chevallier, Staloff, Bonadonna,Smit trong đó hệ thống Chevallier hay được sử dụng [67], [68], [69] Tất cả các hệthống chia ra đáp ứng hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học

Có sự khác nhau về định nghĩa đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pathologicalcomplete response – pCR) giữa các hệ thống phân loại Tuy nhiên các nghiên cứuđều cho rằng pCR là yếu tố độc lập dự báo kết quả ở những bệnh nhân điều trị hóachất bổ trợ trước Các bệnh nhân đạt được pCR có thời gian sống thêm không bệnh

và sống thêm toàn bộ cải thiện hơn so với phần còn lại [67], [69]

* Thời gian điều trị hóa chất bổ trợ trước:

- Điều trị hóa chất trước mổ hay sau mổ cần phải liên tục Các nghiên cứuthường ấn định số đợt hóa trị tân bổ trợ trong khoảng 3 đến 6 đợt Một số nhómnghiên cứu đã điều trị dài hơn Tuy vậy bên cạnh vấn đề đáp ứng người ta còn quantâm đến độc tính khi dùng hóa chất kéo dài, đặc biệt khi dùng anthracyclin với độctính tích lũy trên tim Trong các nghiên cứu về điều trị hóa trị bổ trợ cũng cho thấynếu số đợt hóa trị có anthracyclin quá 6 không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ

mà lại làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết

- Chỉ điều trị hóa chất 3 đợt tiến hành phẫu thuật rồi điều trị tiếp làm các tếbào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời gian nghỉ để phẫu thuật, kết quảđiều trị sẽ kém đi

- Vì vậy nên điều trị hóa chất trước mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (kể cả cáctrường hợp đáp ứng sau 2-3 đợt) sau đó mới phẫu thuật Sau phẫu thuật bệnh nhânđược xạ trị và điều trị nội tiết (nếu có chỉ định).

1.8 Các loại thuốc dùng trong nghiên cứu

1.8.1 Doxorubicin

Doxorubicin là một anthracyclin được sử dụng trong điều trị hóa chất Cũnggiống như các anthracyclin khác, doxorubicin hoạt động bằng cách gián tiếp phá vỡchuỗi deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụng lên topoisomerase II, xen vào giữaADN, ức chế men trùng hợp ADN

Liều dùng được khuyến cáo cho người lớn: 60-75 mg/m2/liều, truyền tĩnhmạch mỗi 21 ngày hoặc 60 mg/m2/liều mỗi 2 tuần (dose dense) hoặc 40-60mg/m2/liều mỗi 3-4 tuần hoặc 20-30 mg/m2/ngày trong 2-3 ngày mỗi 4 tuần hoặc

20 mg/m2/liều hàng tuần

Tác dụng phụ được quan tâm nhất của Doxorubicin và các anthracyclins khác làtác dụng phụ lên tim mạch với liều tích lũy, hủy hoại tế bào cơ tim trong suốt cuộc đời,tác dụng phụ của Doxorubicin lên tim mạch nặng hơn Epirubicin với liều tích lũy 450-

500 mg/m2 Các tác dụng phụ thường gặp gồm rối loạn nhịp tim, block nhĩ thất, có thểthiếu máu cơ tim, suy tim Nguy cơ cao hơn cho những bệnh nhân có tiền sử bệnh timmạch, đã có tiền sử tia xạ vùng lồng ngực, người cao tuổi, trẻ em Vì vậy theo dõi chứcnăng tim trong quá trình điều trị là rất quan trọng, điện tâm đồ (ECG) và chức năng tâmthu thất trái (VLEF) là hai xét nghiệm được quan tâm, trì hoãn hoặc dừng điều trị nếu

có những biến đổi, trước khi bệnh nhân biểu hiện rõ triệu chứng lâm sàng

Hạ bạch cầu trung tính gặp ở 75% bệnh nhân với đỉnh thấp nhất vào ngày

10-14, thường phục hồi và có thể điều trị liều tiếp theo vào ngày 21 Với bệnh nhân có

hạ bạch cầu trung tính dưới 1000/mm2, dừng điều trị cho tới khi bạch cầu trung tính

≥1000/mm2 Hạ tiểu cầu và hồng cầu ít gặp hơn

Tác dụng phụ lên gan thận ít được ghi nhận, với nguy cơ cao hơn ở nhữngbệnh nhân có viêm gạn B hoặc C mạn tính

Ung thư thứ hai được báo cáo ở một số ca hiếm biểu hiện bệnh bạch cầu cấphoặc rối loạn sinh tủy do anthracyclin

Doxorubicin được chỉ định cho rất nhiều loại ung thư như ung thư vú, buồngtrứng, u lympho , trong ung thư vú vai trò của doxorubicin rất quan trọng, cải thiệnđáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân.

Các thuốc nhóm taxane có tác dụng gây độc thoi phân bào bằng cách làm các

vi quản kết hợp lại và ổn định chúng, ngǎn chặn quá trình phân ly các hợp chất caophân tử Kết quả là tế bào không phân chia được rồi chết theo chương trình(apoptosis) Với cơ chế này người ta còn gọi đây là các thuốc chống vi quản(antimicrotubule agents)

Liều khuyến cáo cho người lớn ung thư vú giai đoạn di căn là: Paclitaxel truyềntĩnh mạch 175-250 mg/m2 trong 3h, chu kì 21 ngày, có hay không kết hợp với hóachất khác hoặc Trastuzumab hoặc Paclitaxel 50-80 mg/m2 hàng tuần, đơn chất.Doxetaxel 60-100 mg/m2 chu kì 21 ngày với liều đơn chất Tác dụng phụ thường gặpnhất của paclitaxel là phản ứng tăng cảm giác và rối loạn thần kinh ngoại vi, biểuhiện mất cảm giác hay tê bì đầu chi

Tác dụng phụ chung của các hóa chất taxane lên gan được ghi nhận, vì thuốcđào thải chủ yếu qua gan, đòi hỏi trì hoãn, giảm liều hoặc dừng dùng thuốc nếuAST/ALT tăng quá ngưỡng cho phép Tác dụng phụ lên thận rất ít, vì chỉ khoảng5% thuốc được đào thải qua thận

Phản ứng thuốc thường gặp ở nhóm taxanes, đặc biệt trong lần sử dụng đầutiên Dexamethasone 8mgx 2 lần/ ngày, trước 1 ngày truyền hóa chất, duy trì 3-5ngày giúp giảm nguy cơ, và giảm các tác dụng phụ khác.

Rụng tóc, viêm miệng, độc tính tiêu hóa, mệt mỏi cũng thường gặp, tuy nhiênthường ở mức độ nhẹ hơn

Với hoạt tính chống u mạnh paclitaxel và docetaxel đã được sử dụng rộng rãitrong ung thư vú, các ung thư phụ khoa, đặc biệt là ung thư buồng trứng Các loạiung thư khác của phổi, hệ tiết niệu, ống tiêu hóa cũng đã được thử nghiệm Kếtquả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho ung thư vú bằng phác đồ AC tiếp theo bằngpaclitaxel làm giảm được 22% nguy cơ tái phát và 26% nguy cơ tử vong

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 59 bệnh nhân UTV giai đoạn II (T1,T2,N0,1,M0,

T3N0M0) được hóa trị bổ trợ trước bằng phác đồ TA, phẫu thuật bảo tồn và xạ trịtại Bệnh viện K từ tháng 1/2012 đến tháng 12/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân nữ được chẩn đoán xác định UTV bằng mô bệnh học là ung thưbiểu mô tuyến vú xâm lấn qua sinh thiết kim khối u trước điều trị

- Tuổi ≤ 65 tuổi

- Ung thư vú một bên, một ổ

- Giai đoạn II: T1N1M0 và T2N0M0; T2N1M0; T3N0M0 (IIA,IIB)

- Có nguyện vọng phẫu thuật bảo tồn tuyến vú

- Chỉ số toàn trạng ≤ 2 theo ECOG

- Các chỉ số về huyết học, sinh hóa, cho phép điều trị hóa chất (Bạch cầu ≥ 3,5 G/L,Bạch cầu trung tính ≥ 1,5 G/L, Tiểu cầu ≥ 100G/L, Bilirubine toàn phần < 2,5 lần giớihạn bình thường, AST và ALT < 2,5 giới hạn bình thường, Urê huyết < 10,9 mmol/l.Creatinin < 1,5 lần giới hạn bình thường)

- Siêu âm tim: tỷ số tống máu thất trái (LVEF) ≥ 55%

- Được điều trị hóa chất và phẫu thuật bảo tồn, xạ trị hậu phẫu tại bệnh viện K

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- U vú ở trung tâm, đa ổ, canxi hóa lan tỏa

- Mắc các bệnh nội khoa nặng nề (suy tim, cao huyết áp không kiểm soát được )

- Mắc ung thư thứ 2

- Đang mang thai

- Phân loại Luminal A

- Bỏ dở điều trị không phải vì lý do chuyên môn

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ 1/2012 - 10/2016 tại khoa nội 2, nội 5, khoaNội 3, khoa Ngoại vú và khoa Xạ 2 Bệnh viện K

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả có theo dõi dọc không đối chứng Các bệnh nhân ung thư

vú giai đoạn II có đủ các tiêu chuẩn và đồng ý tham gia vào nghiên cứu (có ký vàobản cam kết)

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ngẫu nhiên thuận tiện:

n: cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

α: Mức ý nghĩa thống kê là xác xuất của việc sai lầm loại 1, lấy α = 0,05 ứngvới độ tin cậy 95%

Z(1-α/2) = 1,96 ứng với α = 0,05

p: tỷ lệ đáp ứng của nghiên cứu tương tự trước đó, p= 0,99

d: Độ chính xác tuyệt đối của p (Sai số tối đa cho phép so với trị số thực trongquần thể Chọn d = 0.027

Ước tính cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu cần phải đạt được là 53 bệnh nhân.Chúng tôi chọn cỡ mẫu trong nghiên cứu là 59 bệnh nhân

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo một mẫu bệnh án nghiên cứuthống nhất, trực tiếp khám lâm sàng và tham gia điều trị và theo dõi định kỳ

2.4 Trình tự các bước nghiên cứu

2.4.1 Chọn bệnh nhân và đánh giá trước điều trị

Bước 1: Chọn BN có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu: những BN nữ, được chẩn

đoán là UTV T1N1M0 và T2,N0,1,M0, T3N0M0 (qua khám lâm sàng, tế bào học,X-quang vú) có nhu cầu bảo tồn

Bước 2: Làm các xét nghiệm cần thiết trước điều trị:

- Khai thác tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng

- Đo đường kính u lớn nhất (ĐKLN) trên lâm sàng và siêu âm, đánh giá tìnhtrạng hạch (N0 hoặc N1)

- Sinh thiết kim khối u để chẩn đoán mô bệnh học trước điều trị, chọn cáctrường hợp UT biểu mô thể xâm lấn Nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD) xác địnhtình trạng thụ thể ER, PR, Her-2/Neu, Ki67

- Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, chụp xạ hìnhxương toàn thân nhằm loại trừ di căn xa

- Xếp chỉ số toàn trạng theo thang điểm ECOG

- Làm các xét nghiệm: công thức máu, nhóm máu, urê máu, creatinin máu,AST, ALT, bilirubin máu, đánh giá chức năng tim: điện tim, siêu âm tim

Bước 3: BN ký cam kết đồng ý điều trị: giải thích cho BN về lợi ích của phương

pháp điều trị Nếu bệnh nhân đồng ý, chọn vào nghiên cứu

2.4.2 Điều trị hóa chất, đánh giá hiệu quả của phác đồ TA

- BN được điều trị hoá chất phác đồ TA:

+ Doxorubicin 50 mg/m2 diện tích da, pha với 200 ml dung dịch glucose 5%,truyền TM, ngày 1

+ Paclitaxel 160 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể pha với 300 ml dung dịchglucose 5%, truyền TM trong 3 giờ, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày, điều trị tối đa 6 đợt

- Bệnh nhân được dùng các thuốc chống nôn và chống sốc trước khi truyền hóa chất

- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm trước mỗi chu kỳ hóa chất Đánh giá độc tínhtừng chu kỳ theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (mục 2.5.4)

+ Độc tính trên hệ huyết học: hạ bạch cầu, hạ bạch cầu hạt, hạ tiểu cầu, hạhuyết sắc tố.

+ Độc tính ngoài hệ huyết học: gan, thận, nôn, buồn nôn, thần kinh, tim mạch

- Trong quá trình ĐT hoá chất, nhằm hạn chế tối đa các độc tính, tăng cường khảnăng chịu đựng có thể sử dụng các thuốc hỗ trợ gồm thuốc chống tiêu chảy hoặc táobón, các yếu tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt (G-CSF), máu toàn phần và các sảnphẩm từ máu

- Sau 3 đợt hoá chất đánh giá lại tổng thể bao gồm khám lâm sàng, chụp X-quang vú,siêu âm vú Các tổn thương được đo lại theo cùng phương pháp trước khi điều trị Đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn Đánh giá Đáp ứng cho U đặc“ (RECIST) làcách đánh giá phổ biến hiện nay (mục 2.5.2)

- Các trường hợp đáp ứng (một phần hoặc hoàn toàn) sau 3 đợt sẽ được điều trị tiếphoá chất cùng phác đồ đến tối đa 6 đợt, sau đó đánh giá lại:

+ Nếu bệnh ĐƯHT hoặc ĐƯMP ở mức có thể bảo tồn được:

• Phẫu thuật bảo tồn

• Xạ trị sau mổ 50 Gy tại thành ngực và hạch vùng, xạ trị tăng cườngliều vào giường u ban đầu Tổng liều xạ 65 Gy

• Điều trị nội tiết nếu thụ thể nội tiết dương tính

- Đánh giá đáp ứng mô bệnh học sau phẫu thuật theo phân loại Chevallier (mục 2.5.3)

2.4.3 Phẫu thuật bảo tồn và đánh giá kết quả:

- Qui trình phẫu thuật:

+ Xác định vị trí giường u: dựa vào khám lâm sàng, siêu âm, chụp vú và ghinhận các đặc điểm u trước điều trị hóa chất

+ Lấy rộng u cách 2 cm về các phía trên, dưới, trong, ngoài Mặt trước lấy datrên u và mặt sau đến cơ ngực lớn

+ Vét hạch nách cùng bên nhóm 1,2 và kiểm tra hạch nhóm 3 với đường mổcùng với đường lấy rộng u hoặc đường mổ riêng

- Kết quả thẩm mỹ:

+ Hỡnh dỏng tuyến vỳ sau mổ (đẹp, trung bỡnh, xấu) dựa trờn quan sỏt vàđỏnh giỏ theo thang điểm Lowry – Carson, sau đấy cộng lại và lấy điểm chiatrung bỡnh:

Thể tớch vỳ Mất cõn xứng rừ Mất cõn xứng nhẹ Cõn đối

Đường cong vỳ Biến dạng rừ đường

cong

Biến dạng nhẹđường cong

Đường cong tựnhiờn, cõn đối

Nếp dưới vỳ Khụng nhận ra nhận ra nhưng

khụng đối xứng Rừ, cõn xứngXếp loại:

+ Xác định chính xác trờng chiếu diện vú, định vị và

đánh dấu giới hạn các trờng chiếu

+ Trờng chiếu: kỹ thuật xạ trị kinh điển bằng hai trường chiếu chếch, đốixứng với gúc độ thớch hợp nhằm giảm thiểu tối đa phần nhu mụ phổi cựng bờn bịchiếu xạ (<10%)

+ Xạ trị với nhịp độ 5 ngày/ tuần Tổng liều xạ cho tuyến vỳ 50Gy, thực hiện trong 5-6 tuần rưỡi, với liều xạ 1,8-2Gy/ ngày mỗi lần điềutrị 2 Gy

45-+ Cỏc clip đỏnh dấu vị trớ lấy khối u và giỳp xỏc định vựng cần nõng liều cao10-15Gy cho vị trớ u nguyờn phỏt và diện mổ, được thực hiện với chựm electron củamỏy gia tốc

2.4.5 Điều trị nội tiết:

Sau khi kết thúc xạ trị, các BN có thụ thể nội tiết dơng tính

sẽ đợc điều trị nội tiết bằng tamoxifen 20mg/ngày, uống trong 5năm Với BN còn kinh nguyệt sau điều trị hoá chất sẽ đợc cắtbuồng trứng

2.4.6 Theo dừi sau điều trị:

Theo dõi sau khi ra viện bằng cách khám lại định kỳ 3tháng/lần trong năm đầu, 6 tháng/lần trong 2 năm tiếp theo, sau

đó mỗi năm 1 lần Ghi nhận các độc tính muộn của phác đồ, táiphát, di căn Bệnh nhân khám lại đợc khám lâm sàng, làm siêu

âm ổ bụng, chụp X-quang phổi thờng quy, chụp vú bên còn lại,chỉ điểm sinh học CA15-3, trờng hợp nghi ngờ có thể cho BN làmthêm một số xét nghiệm nh tế bào học, xạ hình xơng, chụp cắtlớp, chụp cộng hởng từ để phát hiện di căn xa

2.5 Một số chỉ tiờu đỏnh giỏ toàn trạng, đỏp ứng và độc tớnh ỏp dụng trong nghiờn cứu

2.5.1 Tiờu chuẩn Đỏnh giỏ Đỏp ứng cho U đặc (RECIST)

Đỏp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) Biến mất cỏc tổn thương đớch

Đỏp ứng một phần (ĐƯMP) Giảm ớt nhất 30% tổng ĐKLN cỏc tổn thương đớch

so với tổng ĐKLN ban đầu

Bệnh tiến triển (BTT)

Tăng ớt nhất 20% tổng ĐKLN cỏc tổn thương đớch sovới tổng ĐKLN lỳc nhỏ nhất kể từ lỳc bắt đầu điều trịhoặc xuất hiện một hoặc nhiều tổn thương mới

Bệnh giữ nguyờn (BGN)

Tổng ĐKLN cỏc tổn thương đớch khụng giảm đủ đểđỏnh giỏ ĐƯMP và cũng khụng tăng đủ tiờu chuẩnđỏnh giỏ BTT so với tổng ĐKLN lỳc nhỏ nhất kể từlỳc bắt đầu điều trị

2.5.2 Đỏnh giỏ đỏp ứng trờn mụ bệnh học theo phõn loại Chevallier [39], [40]

- Nhúm 1: Biến mất toàn bộ khối u trờn cả đại thể lẫn vi thể

- Nhúm 2: Biểu hiện của ung thư biểu mụ tại chỗ, khụng cú u xõm nhập,khụng cũn tế bào ung thư tại hạch

- Nhóm 3: Biểu hiện của ung thư biểu mô thể xâm nhập, có những thay đổi ở

mô đệm như hoại tử hoặc xơ hóa

- Nhóm 4: Có ít thay đổi về diện mạo của khối u

2.5.3 Đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn của TCYTTG (WHO)

Bảng 2.1 Xếp độ các độc tính theo tiêu chuẩn của tổ chức Y tế Thế giới

Bạch cầu hạt (G/L) ≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5-0,9 < 0,5Huyết sắc tố (g/L) ≥125 100-124,9 80- 99,9 65-79,9 < 65Tiểu cầu (G/L) 150-300 75 – 149 50- 74,9 25-49,9 < 25SGOT(AST) và/

Không Có thể ăn

Không thể ănđượcBuồn nôn Không 1 lần/24h 2 – 5 Lần 6-10 lần >10 lầnViêm miệng

Không Nổi ban, chợt,loét nhẹ Nổi ban, phùnề, loét còn

ăn được

Nổi ban, phù

nề, loétkhông ănđược

Cần nuôibằng đườngTMThần kinh

Bìnhthường

Mất phản xạgân sâu hoặc

tê bì nhưngkhông ảnhhưởng đếnchức năng

Mất cảm giáchoặc tê bì,ảnh hướngđến chứngnăng nhưngkhông ảnhhưởng hoạtđộng hằngngày

Mất cảm giáchoặc tê bìảnh hưởngđến hoạtđộng hằngngày

Mất cảmgiác vĩnhviễn ảnhhưởngchứng năng

và hoạtđộngTim

Bìnhthường

Giảm LVEFkhi nghỉ ≥10%, < 20%

giá trị bìnhthường

Giảm LVEFkhi nghỉ ≥20% giá trịbình thường

Suy tim ứhuyết đápứng với điềutrị

Suy tim ứhuyết nặngkhông đápứng vớiđiều trị

rụng Rụng nhẹ

Rụng gần hếthoặc toàn bộ

2.6 Phương phỏp quản lớ, thống kờ và xử lý số liệu

- Các số liệu thu thập được của nghiên cứu được xử lý theocác thuật toán thống kê y học trên máy vi tính bằng chương trìnhphần mềm SPSS 16.0 để tính toán các thông số thực nghiệm:trung bình, độ lệch chuẩn, tương quan giữa 2 biến định lượng.Các biến số định tính được trình bày theo tỷ lệ% Số liệu đượckiểm định Chi-square test (χ2) (được hiệu chỉnh Fisher’s exact testkhi thích hợp) T- student để so sỏnh trung bỡnh

- Trị số p<0,05 được coi là cú ý nghĩa

- Sử dụng phương phỏp Kaplan-Meier để ước tớnh thời gian sống thờm

- Thời gian sống thờm khụng bệnh: Được tớnh từ khi điều trị phẫu thuật tớithời điểm bệnh tỏi phỏt hoặc chết trước khi tỏi phỏt hoặc tới khi cú thụng tin cuốinếu chưa tỏi phỏt

2.7 Khống chế sai số

- Kĩ năng hỏi và khỏm bệnh đỳng

- Dựng bệnh ỏn nghiờn cứu để thu thập số liệu

- Làm sạch số liệu trước khi xử lớ

- Hai người cựng vào số liệu song song

2.8 Khớa cạnh đạo đức của đề tài

- Trước khi đưa vào nghiờn cứu, BN được giải thớch đầy đủ về mục đớch, yờu cầu

và nội dung của nghiờn cứu, ưu nhược điểm của phương phỏp điều trị Chỉ cỏc bệnhnhõn tự nguyện hợp tỏc tham gia mới được đưa vào nghiờn cứu Quỏ trỡnh giải thớchcựng với cam kết của bệnh nhõn được lưu trong hồ sơ Cỏc thụng tin về tỡnh trạng bệnh

và thụng tin cỏ nhõn khỏc của bệnh nhõn được giữ bớ mật

- Nghiên cứu cũng được sự đồng ý của các nhà quản lý bệnh viện K và thông quahội đồng y đức của bệnh viện.

- Trong nhiều năm qua việc điều trị hóa chất bổ trợ trước phẫu thuật đã đượcchứng minh có nhiều ưu điểm Nhiều nghiên cứu ở nước ngoài sử dụng phác đồ TAtrong điều trị bổ trợ trước ở cả giai đoạn không mổ được và mổ được cho thấy cóhiệu quả cao, tăng tỷ lệ bảo tồn và kết quả thẩm mỹ nhưng không làm tăng tỷ lệ táiphát và không làm giảm thời gian sống thêm của bệnh nhân

- Bệnh nhân được đánh giá qua từng chu kỳ, nếu sau 3 đợt không đáp ứng sẽđược chuyển cắt tuyến vú triệt căn ngay

Qua phân tích trên có thể khẳng định việc tiến hành nghiên cứu đề tài này làchấp nhận được về mặt y đức