Nghiấn cứu thực trạng tài chính y tế việt nam phân tích mối liấn quan giữa bảo hiểm y tế và sử dụng dịch vụ y tế1

Các nghiên cứu trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp toc

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cám ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai; Ban lãnh đạo công ty cổ phần y dược Tân Trường Sinh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Với lòng biết ơn sâu sắc của mình, tôi xin cám ơn PGS.TS.Nguyễn Thị Ngọc Lan,

phó chủ nhiệm bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã hết lòng quan tâm, dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa, TS.Nguyễn Mai Hồng

Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai, những người đã tận tình giảng dạy

và cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn, cũng như giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cám ơn các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận văn

đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cám ơn tất cả các bác sỹ, điều dưỡng viên khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã nhiệt tình chỉ bảo

và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập tại khoa và hoàn thành luận văn này

Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình

Với những tình cảm đặc biệt nhất của mình, tôi xin dành tặng toàn thể gia đình đã luôn động viên, ủng hộ và hết lòng vì tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập

Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2013

BS Phạm Thƣợng Vũ

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình khoa học nào Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2013

BS Phạm Thƣợng Vũ

CHỮ VIẾT TẮT

ACR: American College of Rheumatology-Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

ALT: Alanine aminotransferase

AST: Aspartase aminotransferase

Anti-CCP: anti - cyclic citrulinated peptide antibodies – Kháng thể kháng

CCP

BCTT: Bạch cầu trung tính

BN: Bệnh nhân

CKBS: Cứng khớp buổi sáng

CRP: Reactive Protein C – Protein C phản ứng

DAS: Disease Activity Scores- Điểm mức độ hoạt động bệnh

DMARDs: Disease-modifying antirheumatic drugs- Thuốc chống thấp

khớp tác dụng chậm

ELISA: Emzyme linked immunosorbent assay

EULAR: European League Against Rheumatism

G6PD: Glucose 6 phosphate dehydrogenase

GPT: Glutamat pyruvat transaminase

HAQ-DI: Health Assessment Question Disability Index

IL-1: interleukin-1

IL-4: interleukin-4

IL-6: interleukin-6

IL-10 : interleukin-10

TNF-alpha: Tumor necrosis factor-alpha – Yếu tố hoại tử u

VAS: Visual Analogue Score- Thang điểm VAS

VKDT: Viêm khớp dạng thấp

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 3

1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[1]: 3

1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT: 3

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT 3

1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 5

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 5

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 6

1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 8

1.3.1 Chẩn đoán xác định 8

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 10

1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 10

1.4 Điều trị bệnh VKDT 12

1.4.1 Nguyên tắc điều trị 12

1.4.2 Điều trị triệu chứng 12

1.4.3 Điều trị cơ bản 13

1.4.4 Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT 15

1.5 Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6) 17

1.5.1 Đại cương về IL-6 17

1.5.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT 18

1.5.3 Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab-Actemra 20

1.5.4 Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu 24

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 27

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: 27

2.1.3 Cỡ mẫu 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu: 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 28

2.2.2 Các chỉ số trong nghiên cứu : 29

2.3 Xử lý số liệu: 33

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu: 33

2.5 Sơ đồ nghiên cứu: 34

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân: 35

3.1.1 Đặc điểm về tuổi: 35

3.1.2 Đặc điểm về giới: 36

3.1.3 Đặc điểm về giai đoạn bệnh 36

3.1.4 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: 37

3.2 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầunghiên cứu: 37 3.3 Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat: 38

3.3.1 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS : 38

3.3.2 Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: 39

3.3.3 Hiệu quả điều trị qua số khớp đau: 40

3.3.4 Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng: 41

3.3.5 Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie : 42

3.3.6 Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ : 43

3.3.7 Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: 44

3.3.8 Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 46

3.3.9 Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị : 47

3.3.10 Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình: 47

3.3.11 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị 48

3.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bênh: 49

3.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần 49

3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP 49

3.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần 50

3.5 Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat: 51

3.4.1 Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, sau 12 tuần điều trị 51

3.4.2 Xét nghiệm đánh giá chức năng thận sau 12 tuần điều trị 51

3.4.3 Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 12 tuần điều trị 52

3.4.4 Các tác dụng không mong muốn sau 12 tuần điều trị 52

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 54

4.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân 54

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới của 2 nhóm bệnh nhân: 54

4.1.2 Đặc điểm về giai đoạn bệnh của 2 nhóm bệnh nhân: 55

4.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: 55

4.2 Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu: 56

4.3 Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat 57

4.3.1 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS: 57

4.3.2 Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: 58

4.3.3 Hiệu quả điều trị qua số khớp đau 59

4.3.4 Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng 60

4.3.5 Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie 60

4.3.6 Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ-DI 61

4.3.7 Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm: 62

4.3.8 Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP: 64

4.3.9 Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị 65

4.3.10 Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình 66

4.3.11 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị: 67

4.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh: 68

4.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần: 68

4.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: 69

4.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần: 70

4.5 Nhận xét tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat trong điều trị VKDT: 72

4.5.1 Lâm sàng: 72

4.5.2 Cận lâm sàng: 74

KẾT LUẬN 76

KIẾN NGHỊ 77 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giai đoạn bệnh Steinbroker 36

Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình 37

Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm T0: 37

Bảng 3.4: Thang điểm HAQ : 43

Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lượng Hemoglobin 47

Bảng 3.6: Hiệu quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị 48

Bảng 3.7: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần 49

Bảng 3.8 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP: 49

Bảng 3.9: Chức năng gan (GPT) sau 12 tuần điều trị 51

Bảng 3.10: Chức năng thận(Creatinin) TB sau 12 tuần điều trị: 51

Bảng 3.11: Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 12 tuần điều trị 52

DANH MỤC BIỂU

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 35

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới 36

Biểu đồ 3.3 : Thang điểm đau VAS sau 12 tuần điều trị 38

Biểu đồ 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng(CKBS) (phút) sau 12 tuần 39

Biểu đồ 3.5: Số khớp đau TB sau 12 tuần 40

Biểu đồ 3.6: Số khớp sưng sau 12 tuần 41

Biểu đồ 3.7: Chỉ số Ritchie TB sau 12 tuần 42

Biểu đồ 3.8: Cải thiện tốc độ máu lắng sau 12 tuần 44

Biều đồ 3.9 : Nồng độ CRP sau 12 tuần 45

Biểu đồ 3.10: DAS28-CRP sau 12 tuần điều trị 46

Biểu đồ 3.11: Nồng độ RF TB sau 12 tuần điều trị 47

Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo ACR sau 12 tuần 50

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp 5

Hình 1.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT 18

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của tocilizumab ( actemra 20

Hình 2.1 Thước đo VAS 29

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớp được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh[1] Tình trạng viêm mạn tính của các khớp có sự góp mặt của rất nhiều yếu tố, trong đó interleukin-6 là một cytokine đa chức năng có tác động lên nhiều tế bào: tế bào gan, xương, lympho B, lympho T…IL-6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh, các triệu chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên hình ảnh xquang [2]

Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị

Trong điều trị VKDT thì methotrexat vẫn là thuốc cơ bản được sử dụng trong hầu hết các phác đồ nhằm mục đích khống chế quá trình viêm và hủy khớp [1] Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản nhưng bệnh vẫn tiến triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc là những tác nhân sinh học đã mở ra một bước mới cho điều trị VKDT Thông qua vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT đã dẫn tới sự

ra đời của tocilizumab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp)

Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu âu tháng 1 năm

2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha

Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này đều kết hợp với

methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE thực hiện trên bệnh nhân VKDT

đáp ứng không đầy đủ với MTX [2] Nghiên cứu RADIATE tiến hành ở bệnh

nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha [3] Nghiên cứu TOWARD tiến hành trên những bệnh nhân VKDT đang trong đợt tiến

triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs [4] Các nghiên cứu

trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX

Tại Việt Nam, tocilizumab ( với biệt dược duy nhất là actemra ) đã có mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT Chính vì vậy,

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính

an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau:

1.Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab ( actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai sau 12 tuần điều trị

2.Nhận xét tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)

1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[1]:

Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà khoa học đã cho rằng VKDT có thể đã tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng Năm 1858 Garrod đã đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu

1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT:

Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân

số Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,3% ở các nước châu Á Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số

0,17-và chiếm 20% các bệnh về khớp Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến 3 [1] Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36-

65 ( 72,6%) [5] Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT

Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền [1]

Một số giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh

Yếu tố di truyền: Nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai đến ba lần

so với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên cứu đều khẳng định sự phù hợp này

Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin : IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha

Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có

3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [6] Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp

1 Adapted from: Smolen JS, et al Nat Rev Drug Discov 2003;2:473-488

2 Choy EH, et al N Engl J Med 2001;344:907-916

3 Silverman GJ, et al Arthritis Res Ther 2003;5(suppl4): S1-S6

1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển Trong đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng[7]

 Biểu hiện tại khớp:

Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ

tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân Khớp viêm thường đối xứng hai bên

Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp sưng đau,

nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ [1]

 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:

Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)

Có thể có một hoặc nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ

ở bàn tay Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [1].[8]

Viêm mao mạch

Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại

tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi…

Gân, cơ, dây chằng và biểu hiện nội tạng

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân

Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim ) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển

Triệu chứng khác

Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 30% bệnh

nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do quá trình viêm mạn tính [9]

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng

1.2.2.1 Hội chứng viêm sinh học

Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:

- Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của

tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp

- Tăng các protein viêm: ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình viêm được thoái lui Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [10].[11]

1.2.2.2 Các xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF):Năm 1940 Waaler và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính [8]

Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti - CCP): Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT khoảng từ 40 - 70%,

nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế

hệ mới (như CCP - 2) Ở những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm Anti - CCP được dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti - CCP thường có tiên lượng xấu

hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang Một số nghiên cứu

cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B

(Rituximab) [8].[12].[13]

1.2.2.3 Chẩn đoán hình ảnh

Xquang thường quy [1].[14]

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: Do viêm bao hoạt dịch cấp

Dạng hình thoi phổ biến nhất ở khớp liên đốt gần ngón tay

Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: các bè xương thô, vỏ

xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang

Tổn thương bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết

xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang Đây là

một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR [15]

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên

diện khớp bị hẹp lại

Cộng hưởng từ khớp tổn thương: từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen

đã tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm [14]

Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm

màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp

gối để phát hiện tổn thương trong bệnh VKDT [16].[17]

1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT

1.3.1 Chẩn đoán xác định

Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn EULAR/ACR2010 Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân được chẩn đoán khi triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu

chuẩn EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn sớm do đó việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt

* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

năm 1987(ACR 1987) [1].[15]

1 Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên)

3 Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Có tính chất đối xứng

5 Hạt dưới da

6 Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính

7 Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương)

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố

* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [18].[19].[20]

2

Dương tính cao ( Tăng >3 lần)

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn [21]

Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau :

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn khớp Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả năng vận động bị hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một phần Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong sinh hoạt , không đi lại được

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng vận động, tàn phế hoàn toàn

1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển [1].[22]

Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm các yếu tố sau:

- Xác định mức độ đau theo VAS ( Visual Analogue Score)[23]

Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa

Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ

Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng

-Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian này càng dài thì mức độ

hoạt động bệnh càng nặng Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến triển của bệnh ít nhất là 45 phút

-Số khớp sƣng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ

hoạt động của bệnh càng nặng Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba

khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR [24]

-Chỉ số Ritchie

Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay

cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng

cộng có 26 vị trí khớp

Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai

đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên

-Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản

ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển [10].[11]

Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng

nhiều nhất trên lâm sàng Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS

Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR

Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:

 Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên

 Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút

 Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm

- Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28[22]

Công thức D S 2 sử d ng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

DAS 28 >5,1 : Bệnh hoạt động mạnh 1.4 Điều trị bệnh VKDT

1.4.1 Nguyên tắc điều trị

- Kết hợp nhiều nhóm thuốc Các thuốc được sử dụng điều trị VKDT bao gồm: thuốc chống viêm giảm đau non steroid( NSAIDs), thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh [25] Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả

- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo thứ tự: corticoid , thuốc chống viêm không steroid , giảm đau

- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả , ít tác dụng phụ , đơn giản , rẻ tiền nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu

và sau đó là methotrexat đơn độc [8]

- Liều dùng:

+ Giai đoạn tiến triển nặng : Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg Methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày liên tiếp Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày

+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày Giảm dần 10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm

+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay, khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ

Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính

an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng Không gặp các biểu hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa như loét, chảy máu…[26]

B, Thuốc chống viêm không steroid [1].[8]

Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid : giai đoạn khớp viêm mức độ vừa phải

Có thể chỉ định một trong các thuốc sau: diclofenac ( Voltaren), piroxicam ( Felden, Brexin ) ; meloxicam ( Mobic ) ; celecoxib ( Celebrex)

Liều dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả

1.4.2.2 Các thuốc giảm đau:

Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ bậc thang của Tổ chức

Y tế Thế giới ( WHO) Đối với bệnh viêm khớp dạng thấp, thường dùng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2

- Chống chỉ định: hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính

- Tác dụng không mong muốn: thường gặp loét miệng, nôn, buồn nôn

Có thể gặp độc tế bào gan và tuỷ

- Liều: trung bình 10- 20mg mỗi tuần ( 5- 20 mg/tuần) tiêm bắp hoặc uống Thường khởi đầu bằng liều 10mg/tuần Nên uống một lần cả liều vào một ngày cố định trong tuần Cần bổ xung acid folic ( liều tương đương với liều methotrexat ) nhằm giảm tác dụng phụ của thuốc

Các xét nghiệm cần tiến hành trước khi cho thuốc và kiểm tra trong thời gian dùng thuốc: + Tế bào máu ngoại vi: ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới 2000/mm3

+ Enzym gan, chức năng gan ( tỷ lệ prothrombin và albumin huyết thanh)

+ Chức năng thận ( ít nhất là creatinin huyết thanh)

+ Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không được chỉ định thuốc này Nên chỉ đo chức năng hô hấp trước khi định methotrexat để khẳng định là phổi bình thường Cần chụp lại phổi mỗi khi có các triệu chứng hô hấp

+ Nếu bệnh nhân là phụ nữ ở tuổi sinh để , hoặc nam giới có vợ muốn sinh để phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu Ngừng thuốc ít nhất trước 2 tháng mới được phép thụ thai

Hiệu quả của MTX không phụ thuộc vào tuổi, giới, nồng độ RF và tốc

độ máu lắng Trong một nghiên cứu sử dụng MTX liều nhỏ điều trị VKDT thì kết quả tốt nhất của MTX liều nhỏ gặp ở nhóm BN có thời gian mắc bệnh ngắn ( dưới 2 năm), giai đoạn tổn thương chức năng vận động ở giai đoạn 2, hội chứng viêm ít trầm trọng [27]

Ngoài ra, methotrexat cũng được sử dụng kết hợp với một số thuốc sinh học mới như: Etanercept( Enbrel), Rituximab ( Mabthera)… khi bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị cơ bản Sự kết hợp này đều đem lại kết quả tốt và đa

số bệnh nhân đạt lui bệnh khi phối hợp theo những phác đồ trên [28].[29]

Thuốc chống sốt rét tổng hợp [1].[8]

- Biệt dược: Hydroxychloroquine ( Plaquenil viên nén 200mg) hoặc Quinacrine Hydrochlorid ( Atabrine viên nén 100mg)

- Liều dùng: 200- 600mg/ngày

-Chống chỉ định: bệnh nhân có thai Người có suy giảm G6PD( glucose

- 6phosphate dehydrogenase ) hoặc có tổn thương gan

- Tác dụng phụ: chán ăn, nôn, đau thượng vị: xạm da, khô da: viêm tổ chức lưới ở võng mạc không hồi phục, gây mù

Sulfasalazine ( Salazopyrine)[1].[8]

- Chỉ định: thuốc này được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định dùng methotrexat hoặc được dùng kết hợp với methotrexat

- Liều dùng: liều 2-3g/ngày Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên( viên 0,5g) ,

ba ngày tiếp mỗi ngày 2 viên chia 2 lần Nếu không thấy tác dụng phụ thì duy trì ngày 4 viên chia 2 lần

- Tác dụng phụ: rối loạn tiêu hoá, đau thượng vị, ban ngoài da, loét miệng, hội chứng thận hư, viêm giáp trạng, giảm tiểu cầu, bạch cầu…

Cyclosporin A

- Chỉ định: viêm khớp dạng thấp thể nặng, không đáp ứng với methotrexat Dùng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexat

- Liều dùng: bắt đầu bằng liều 2,5mg/kg/ngày, chia hai lần, cách nhau

12 giờ Sau 4- 8 tuần, nếu không có hiệu quả , tăng 0,5- 1mg/kg/ngày trong 1-

2 tháng; cho đến khi đạt liều 5mg/kg/ngày

Chống chỉ định: suy thận với độ thanh thải creatinin < 80 ml/phút)

1.4.4 Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT

Trên cơ sở sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, về chức năng của mỗi tế bào , mỗi cytokine mà hiện nay các thuốc điều trị sinh học đã tạo ra

cuộc cách mạng trong điều trị các bệnh tự miễn như bệnh VKDT, bệnh lupus ban đỏ hệ thống… nhờ hiệu quả cao, tác dụng nhanh và dung nạp tốt [30]

1.4.4.1 Định nghĩa[1]

Tác nhân sinh học là các tác nhân gây chẹn hoặc tương tác với các chức năng của các cytokine hoạt động trong cơ chế bệnh sinh của VKDT Các thuốc này này đã được sử dụng rộng rãi ở Mỹ, Pháp và một số nước khác Hiện nay ở việt nam đã có một số loại được đưa vào sử dụng tại khoa Cơ

xương khớp bệnh viện Bạch mai như Etanercept ( Enbrel ) , tocilizumab

(Actemra) , Rituximab

1.4.4.2 Các tác nhân sinh học

Các chất không ức chế TNF-α ( Non- TNF)

Thuốc ức chế Interleukin 1 (IL-1): Anakira [31]

Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy chất cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm thâm nhiễm các tế bào đơn nhân Thuốc ức chế IL-1 được thử nghiệm lâm sàng có biệt dược là Anakira, Kineret

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept [32]

Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể đơn dòng để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4 Sử dụng các kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 có hiệu quả hơn làm suy giảm tế bào này

Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab [29] [33]

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm sản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào

T, cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B

Rituximab là một kháng thể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự

phát triển của tế bào B, làm chết tế bào B

Các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF) :

Có 5 chất đối kháng TNF-α đã được FDA của Mỹ công nhận và phê chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:

- Phức hợp protein receptor của TNF α- p75 hòa tan ( Enbrel)[28]

Etanercept Kháng thể bất thường kháng TNFEtanercept α ( Infiximab) [34]

- Kháng thể đơn dòng người đầy đủ ( Adalimumab) [35]

- Kháng thể đơn dòng của người:Certolizumab pegol

- Kháng thể đơn dòng của người: Golimumab

1.5 Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6)

1.5.1 Đại cương về IL-6 [36].[37]

IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch Chính vì vậy, IL-6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rất nhiều bệnh đặc biệt là VKDT IL-6 ảnh hưởng khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu ( vascular endothelial growth factor- VEGF) góp phần hình thành màng máu màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa, và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính ( tập hợp bạch cầu) IL-6 gây các triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan giữa IL-6

và tình trạng thiếu máu trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả acid béo của gan và ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid máu và tăng nguy cơ các biến

cố tim mạch IL-6 tác động trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhân tham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể ( tế bào B), miễn

dịch tế bào ( tế bào T), hủy cốt bào IL-6 có thể duy trì đáp ứng tự kháng thể trong VKDT thông qua hoạt hóa TH17

1.5.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT

Hình 1.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT [38]

IL-6 một cytokine được tìm thấy nhiều nhất trong dịch ổ khớp, là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ trong bệnh VKDT [39].[40] IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi [41] IL-6 kết hợp trực tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 và glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào

và bạch cầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh [42].[43]

Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tình trạng viêm tiến triển tại các khớp này và trong dịch khớp của những bệnh nhân VKDT có nồng độ cao IL-6 [44] Dưới tác động của IL-6, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp IL-6 cũng kích thích các

tế bào màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp

IL-6 kích thích các tế bào hủy xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu xương, từ đó dẫn đến tiêu xương, hủy khớp và loãng xương ở bệnh nhân VKDT Chính vì vậy, ức chế receptor của IL-6 sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến sự hình thành tế bào hủy xương và làm giảm quá trình hủy xương [45].[46]

Việc hiểu rõ vai trò của IL-6 trong sinh bệnh học VKDT đã mở ra một hướng tiếp cận mới trong điều trị bệnh, đó là điều trị “ nhằm đích, làm ức chế các thụ thể IL-6”.[47]

1.5.3 Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab-Actemra

1.5.3.1 Cơ chế tác d ng của Tocilizumab ( Actemra) [38]

Actemra là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa, nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6 Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy, actemra có thể ức chế cả hai con đường truyền tín hiệu qua màng tế bào của IL-6 Actemra ngăn chặn con đường truyền tín hiệu thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6

và làm giảm hoạt động của 6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận

IL-6 Tương tự actemra có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các

thụ thể dạng hòa tan của IL-6

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của tocilizumab ( actemra)[38]

1.5.3.2 Chỉ định, liều lượng và cách dùng, cảnh báo và thận trọng, tương tác thuốc [48]

Thành phần:

Actemra là dung dịch cô đặc được pha loãng để truyền tĩnh mạch

Mỗi lọ 10ml chứa 200mg tocilizumab

Chỉ định

Actemra phối hợp với methotrexat (MTX) được chỉ định cho điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp (RA) tiến triển từ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với điều trị trước

đó bằng một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều trị cơ bản bệnh (DMARDs) hoặc chất chống yếu tố hoại tử khối u (TNF-alpha), Ở những bệnh nhân này, actemra có thể được dùng đơn trị trong trường hợp không dụng nạp với MTX hoặc việc tiếp tục điều trị với MTX là không phù hợp

Liếu lượng và cách dùng :

Liều khuyến cáo của actemra cho bệnh nhân trưởng thành là 8mg/kg dùng mỗi 4 tuần bằng cách truyền tĩnh mạch Actemra có thể được dùng đơn trị hoặc kết hợp với MTX và/ hoặc DMARDs khác

Nên pha loãng actemra trong 100ml dung dịch NaCL 0,9% vô trùng dùng kỹ thuật vô khuẩn bởi nhân viên y tế

Cảnh báo và thận trọng :

Nhiễm trùng :

Không nên khởi đầu điều trị actemra ở những bệnh nhân nhiễm trùng Nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nên tạm ngừng truyền actemra cho đến khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát

Tiêm chủng :

Không nên dùng vắc xin sống và bất hoạt đồng thời với actemra vì tính

an toàn lâm sàng chưa được xác lập

Phản ứng quá mẫn :

Phản ứng quá mẫn nặng đã được báo cáo là có liên quan đến truyền actemra ở 0,3% bệnh nhân Nên có sẵn điều trị thích hợp để sử dụng ngay lập tức trong trường hợp có phản ứng phản vệ trong quá trình dùng actemra

Bệnh gan tiến triển và suy gan :

Điều trị với actemra đặc biệt khi dùng đồng thời với MTX có thể kết hợp với tăng transaminase gan Do đó cần thận trọng khi cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có bệnh gan tiến triển hoặc suy gan

Tương tác thuốc

Phân tích dược động học cho thấy rằng sử dụng đồng thời thuốc nội khoa cho viêm khớp dạng thấp không ảnh hưởng lên dược động học của actemra, như methotrexat, chloroquin và các dẫn xuất, chất ức chế miễn dịch, corticosteroid, acid folic, NSAIDs, các thuốc giảm đau, codein và các dẫn xuất

1.5.3.3 Tác d ng không mong muốn

Nhiễm trùng:

Các nghiên cứu đã ghi nhận tỉ lệ nhiễm trùng nặng khi điều trị actemra + DMARDs là 3,8 biến cố mỗi 100 bệnh nhân-năm Nhiễm trùng nặng được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, herpes zoster, viêm dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng Hiếm khi các trường hợp nhiễm trùng dẫn đến tử vong

Phản ứng tiêm truyền

Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơn tăng huyết áp và các biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyền thuốc là phản ứng ở da( phát ban, mề đay) Những biến cố này không hạn chế việc điều trị

Các phản ứng phản vệ hoặc các phản ứng quá mẫn nặng khác liên quan đến điều trị actemra khiến phải ngừng điều trị đã được ghi nhận trong một số trường hợp Những phản ứng này được ghi nhận trong quá trình truyền actemra ở lần thứ 2 đến thứ 5

Tính sinh miễn dịch:

Tổng cộng 1747 bệnh nhân đã được xét nghiệm kháng thể kháng actemra trong các thử nghiệm lâm sáng có nhóm chứng, 24 bệnh nhân (1,4%) phát hiện dương tính với các kháng thể kháng actemra trong đó có 4 bệnh nhân có phản ứng dị ứng

Các bất thường về xét nghiệm

+ Các bất thường về huyết học: Giảm bạch cầu trung tính dưới 1G/l đã được ghi nhận ở một số bệnh nhân điều trị bằng actemra Tuy nhiên, không có mối liên hệ rõ ràng giữa giảm bạch cầu trung tính dưới 1 G/l và sự xuất hiện của nhiễm trùng nặng

+ Tăng men gan: Ghi nhận có tăng men gan thoáng qua ALT/AST > 3

x ULN ở 2,1% bệnh nhân điều trị actemra 8mg/kg so với 4,9% bệnh nhân điều trị MTX và 6,5% bệnh nhân điều trị actemra 8mg/kg + DMARDs so với 1,5% bệnh nhân điều trị giả dược + DMARDs Tăng ALT/AST > 5 x ULN được ghi nhận ở 0,7% bệnh nhân điều trị actemra đơn trị và 1,4% bệnh nhân điều trị phối hợp actemra + DMARDs, phần lớn bệnh nhân này phải ngừng điều trị với actemra

+ Tăng các thông số lipid:

Tăng các thông số lipid (cholesterol toàn phần, HDL, LDL, triglycerides) được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị với actemra

+ Các tác dụng không mong muốn khác có thể gặp: Các rối loạn đường tiêu hóa như viêm dạ dày, buồn nôn cũng có thể gặp Các rối loạn về thần kinh như nhức đầu, chóng mặt có thể gặp ở một số bệnh nhân điều trị với actemra Ngoài ra còn có thể gặp mốt số trường hợp tăng huyết áp khi điều trị bằng actemra…

1.5.4 Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu

Hiện nay, actemra được chỉ định trong ba trường hợp: Bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với điều trị bằng DMARDs; Bệnh nhân không đáp ứng với điều trị trước đó bằng thuốc sinh học, đặc biệt là thuốc kháng TNF-alpha; Bệnh nhân mới chẩn đoán bệnh và chưa được điều trị thuốc gì

Hiệu quả của actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua một số thử nghiệm lâm sàng:

Tại việt nam, tác giả Nguyễn Mai Hồng qua theo dõi 21 bệnh nhân VKDT với 12 tuần điều trị actemr đã cho thấy: Actemra có hiệu quả rõ rệt trong cải thiện tình trạng bệnh về các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng như: thang đau VAS, nồng độ RF, DAS28 và chưa ghi nhận tác dụng phụ nào của thuốc [49]

Trên thế giới, có rất nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của actemra trong đó có 5 thử nghiệm ngẫu nhiên , mù đôi, đa trung tâm

Nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân >=18 tuổi, được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp đợt tiến triển dựa vào tiêu chuẩn của Hội Khớp Học Hoa

Kỳ (ACR 1987) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng so với lúc vào nghiên cứu

- Nghiên cứu AMBITION [50] đánh giá 673 bệnh nhân chưa được điều trị với MTX trong 6 tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và những bệnh nhân trước đó chưa điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm sàng hoặc đáp ứng kém Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX Actemra được dùng đơn trị với liều 8mg/kg mỗi 4 tuần Nhóm so sánh

là MTX

- Nghiên cứu LITHE [2] tiến hành trong 2 năm với 1196 bệnh nhân đáp

ứng lâm sàng kém với MTX Điều trị actemra 4mg/kg hoặc 8mg/kg kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX

- Nghiên cứu OPTION [51] đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém

với MTX Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX

- Nghiên cứu TOWARD [4] đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với

điều trị bằng thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs), bao gồm một hoặc nhiều DMARDs Actemra được dùng với liều 8mg/kg mỗi 4 tuần trong

52 tuần kết hợp với DMARDs so sánh với nhóm kết hợp giả dược và DMARDs

- Nghiên cứu RADIATE [3] đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng

kém hoặc không dung nạp với 1 hoặc nhiều liệu pháp chống TNF-alpha Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp với MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX trong 52 tuần

Trong các nghiên cứu trên , bệnh nhân điều trị với actemra có tỉ lệ đáp ứng ACR 20, 50,70 cao hơn ở thời điểm 6 tháng so với nhóm chứng và mức

độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị Các chỉ số về số khớp sưng, số khớp đau, thang điểm HAQ-DI, tốc độ máu lắng, CRP, điểm mức độ hoạt động bệnh DAS28 cũng giảm rõ rệt hơn ở nhóm điều trị bằng actemra

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Cơ xương khớp- Bệnh viện bạch mai

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

2.1.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

Bệnh nhân được điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Cơ xương khớp- Bệnh viện Bạch Mai và đáp ứng được các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân > 18 tuổi, được chẩn đoán VKDT theo tiêu chuẩn ACR 1987

- Không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs ( Methotrexat) trong 3 tháng

- Bệnh nhân đang trong đợt tiến triển của bệnh với DAS28 ≥3.2

- Bệnh nhân đồng ý điều trị bằng actemra( tocilizumab)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân:

- Bệnh nhân có chống chỉ định của thuốc actemra:

+ Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng; viêm gan B hoặc C tiến triển ; nhiễm trùng lao ( xét nghiệm mantoux dương tính, chụp xquang phổi nghi ngờ có tổn thương lao hoặc tổn thương lao đang hoạt động)