Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường

Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường Tiểu luận hóa dược thuốc điều trị đái tháo đường

Trang 1

Trường Đại Học Dược Hà Nội

Bộ môn Hóa Dược

TIEU LUAN HOA DUOC

Chủ đề: Thuốc điều trị đái tháo đường

Trang 2

Sưu tâm bởi GV Nguyễn Thanh Tu # Google.com/+DayKémQuyNhon

MỤC LỤC

L Sơ lược về bệnh Đái tháo đường - - - - - 2 222111122111 12211E251 115225 22x52 4

II Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường - 5

25 OU Đồ đợi CHờ CE SIIDNVIE gay cguaGtoGbvottdtGii00900ANG3\sgaavesgo 5

3 Sự ra đời của các BiguaHiid 5 + s S5 111 11 121151 11111 kg CN Laceennenmen 6

4 Sw ra doi cua cac Thiazolidindion © mm 7 III Nhom thuốc cụ thể: thiazolidinedione và bgamiie KSÀ` 34iP0039/001003/290/300304 §

1.6 Chống chỉ định: %_ Ế 222222 2251 22151221122112212122 2 reo 13

1.7 Các thuốc trongihồm: "—- 13

2 A Data CI sissies estes S AES NAN RN Sc Nts aesNCRES 14

2.1 Công hép cau (AO QQQ22 2 2220022201 nn n1 t1 nho 14 2.2 Cơ c CUUTNE các cccccocbccoiconoact06110104101166665152635656686696509009594360366656646 l6

Pee OD OU Tre say intiggs0ti0914002720216ÿ050060G0108360038000063980800130960/G00103013860/0190084 19

2.5 Tác dụng không momg mum ooo cece cecccceccssesesseseesesseseesesveveseeseeven 19 2:6 Cine CUT GHG ca oesg cscerssverenersesesceneccucesausuisseesunpscenseecasratuns 20

2.7 Cac thude tromg mhome oo ccc ccc cccccccsscssesceseesessessesessessesseseesessessesvee 21

IV Chuyên luận kiểm nghiém Metformin Hydroclorid .0.cc.cccccceccsceeeseeee 22

2

Trang 3

Sưu tâm bởi GV Nguyễn Thanh Tú # Google.com/+DayKémQuyNhon

2 Thử tinh khiết TH nh hen 23

Sy, ERR TW ND sạn gon ngu kg, GGGG0055G0BAGGNEDDDGGAGGIASSBISGGSEASIGGVQ30358560/00588916033800386953880 25

Trang 4

L Sơ lược về bệnh Đái tháo đường

- Khái niệm: DTD là một nhóm bệnh chuyền hóa, có đặc điểm là tăng glucose máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin! hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose mau mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rồi loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim

và mạch máu

Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes F Song IDF?)

nam 2013

- Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng b

+ Tinh trang tang glucose mau man tinh `

+ Rồi loạn chuyên hoa glucid, lipid, protid, cha™ehoang do thiéu hut Insulin

tuyệt đôi hoặc tương đôi

- Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt nến thận, biến chứng tim mạch, loét bàn chân, suy giảm sinh lý,

- Tình hình bệnh hiện nay: 0:

+ Dai thao dudng 1 mét ttone ba bénh co téc d6 phat trién nhanh nhất (tim

mach, ung thu va dai tha g)

+ Thé gidi cD

“+ Nam 201 4ety lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuôi trở lên (theo

“* Na , 382 triéu ngudi mac bénh tiéu dudng trén thé gidi trong do

4 không chân đoán được

C2 Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương —

138 triệu ca, Đông Nam Á — 72 triệu ca, Châu Âu — 56 triệu ca, Bac

My va Caribean — 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi — 35 triệu ca,

Trung và Nam Mỹ - 24 triệu ca, Châu Phi — 20 triệu ca

2 Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiêu đường và

nam 2013 co 5,1 ca tử vong

’ _ Enzym duy nhất có tác dụng hạ glucose máu

? Hiệp hội đái tháo đường quốc tê

Trang 5

3 Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592

triệu ca, tăng 55% so voi nam 2013

(Nguon: International Diabetes Federation IDF - 2013)

+ Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là Š,42%

\

II Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo

3500 năm với vên Nó được các

ngọt ngào” hay “ống

là bệnh của bàng quang và

- Trong lịch sử, bệnh đái tháo đường đã được mô tả các

triêuh chứng chủ yếu là uống quá nhiều và đi tiéu thu¢

bác sỹ thời bấy giờ mô tả bằng thuật ngữ “dòng ch đáy)

truyền nước” Và trong hơn 2000 năm , nó được

thận

- Nam 1889, Joseph von "hô LƯÊN và 7 Minkowski (Duc) tim hiéu vai tro cua

tuyén tuy bang cắt bỏ toàn bộ sa của một con chó khỏe mạnh Kết quả là con chó đi tiêu ngay trên sẻ hí nghiệm và trong nước tiểu có đường Và

họ đã đi đến kết luận: tuy Oe ra một chất có ảnh hưởng đến trao đổi đường y

- Thi nghiém cua J va Oskar da thuc day mét loạy các nghiên cứu để phân lập đươc một chữ» nay goi la Insulin tuy nhiên đều thất bại

- Nam 1921 derick Banting va Charles Best (Canada) chiết xuất thành công Insulin bäấg> thắt các ống tụy của chó để ngăn các enzyme tụy phá tủy

923, August Kroch va Hans Christian Hagrdorn (Dan Mạch) nghiên cứu ghên lập Insulin từ tuyến tụy của lợn Insulin được sử dụng rong rãi ở châu Âu

để cứu sống nhiều người bị tiêu đường Ngày nay, Insulin chủ yêu được điều chế bằng bán tông hợp từ Insulin lợn hoặc công nghệ tái tổ hợp AND

2 Su ra doi cia cac Sulfonylure

- Năm 1942, Marcel Janbon và các đồng nghiệp khi sử dụng các sulfamid điều trị thương hàn đã phát hiện ra tác dụng hạ đường huyệt của chúng trên các bệnh

5

Trang 6

nhân và động vật làm thí nghiệm Nhờ phát hiện này người ta đã cải tiền công

thức của sulfonamid đê tạo ra sulfonylurea điều trị đái tháo đường

- Cho đến hiện nay khoảng 20 thuốc đã được tổng hợp và dựa vào cường độ tác

dụng và dược động học, các thuốc được xếp thành hai thế hệ I và II (thế hệ 2 tác

dụng mạnh hơn thê hệ L) Sau đây là bảng tông hợp I sô thuôc hay được sử dụng nhât trong lâm sàng

3 Su ra doi eu@cac Biguanid

; nguoi ta da dung cay Galega officinalis hay con co tén thuong

Lý Hương, được trông nhiêu ở châu A và châu Au, đề điêu trị bệnh

đường Đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã xác định được hoạt chất

trong cây có tác dụng là guanadin Tuy có tích chât làm hạ đường huyệt, nhưng quá độc nên guanadin không được dùng trong điều trị Do đó sự chú ý chuyển

sang Gelagine, một hoạt chât ít tác dụng phụ hơn và đã được đưa ra công thức

chính xác vào năm 1923 từ các nhà khoa học Anh

Trang 7

chuyền sang Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường khi

- Những năm 1940s, nguoi ta su dung biguanid diéu tri va sot rét Sau đó nhan thay tác dụng hạ dường huyệt của metformi rne (Pháp) đã có những nghiên cứu và thử nghiệm trên người vào 957 Nam 1958,

metformin duoc cap phép ở Anh và sau do la ¢ ada nam 1972,My nam 1995

Do có tác dụng tôt, ít tác dụng phụ nên m in duoc sử dụng rộng rãi hiện

- Trong năm 2012 các chuyên gia bệnhtiê

răng Metformin là thuốc được ay à

đường type 2

- Năm 1957, Phenformi ol hop va duoc dua vao su dung nhung do tac

dung gay nhiém toan | ên bị rút khỏi thị trường Mỹ năm 1978

- Năm 1957, BurfoÁo#n cũng được tổng hợp và hiện cũng đã bị rút khỏi thị trường nhiều né °

cac Thiazolidindion

: PeroxIsomes được phát hiện ra boi Christian de Duve, mot nha sinh

hoc ờI Bi bởi khả năng tạo H2O2 của nó Các nhà khoa học bắt đầu tò mò về vai trò của Peroxisomes đối với cơ thể Những năm tiếp theo, PeroxIsomes được phát hiện ra nó chứa trên 40 enzymes, mà có rất nhiều hợp chất có thê dẫn tới sự tăng sinh PeroxIsomes

- Năm 1990, PPAR ( các receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng

sinh peroxisome _ peroxisome proliferator-activated receptor ) dugc tim ra boi Isabelle Issemann & Stephen PPAR giữ vai trò đặc biệt quan trọng trong chuyền hoá Lipid Việc tìm ra PPAR đặt nền móng quan trọng dẫn tới sự phát hiện ra

7

Trang 8

khả năng liên kết của Thiazolidinedions với họ receptor này trong điều trị ĐTĐ

type 2

- Nam 1970, Takashi Soda và cộng sự ( công ty Dược Takeda, Nhat ) bắt đầu tiền hành sàng lọc thuốc điều trị ĐTĐ type 2 trên chuột, dẫn tới sự ra đời của thuốc đâu tiên thuộc nhóm Thiazolidinedions là Ciglitazon vào năm 1983 Từ đó

các nhà khoa học thử nghiệm điều chỉnh CTCT của Ciglitazone va tao ra các

- Năm 1995: Steven Kliewer và đồng nghiệp ( Viện nghiên cú

California) chứng minh PPARgamma được kích hoạt bởi Œhh

những phát hiện trước đó về vai trò của PPAR, nghiên cứ

sự nghiên cứu một đích tác dụng mới của thuốc o>

- Vào những năm 2000, ara S a: tĐphát hiện về các tác dụng có hại lên tim

mạch Tháng 7/2010, “ine cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu

ngừng câp phép Tháng I l/ siglitazon bị đưa vào danh sách hạn chế của FDA Thang 11/2013 ỡ bỏ các hạn chế này sau kết quả thử nghiệm lâm sàng RECORD es

- Nam 2011, Pioglit bị ngừng cấp phép ở Pháp và Đức, bị khuyến cáo

ngưng sử dụng ở.Mỹ'đo tăng nguy cơ ung thư bàng quang

- Troglitazo ợc nghiên cứu phát triển bởi công ty dược phẩm Daiichi

Sankyo C at va duoc dua ra thi truong vao cudi thập nién 90, nhung nhanh

cho bi phat hién vé tac dung gay suy gan Thang 12/1997, Troglitazone bi rut khong nước Đức Năm 2000, bị rút khỏi thị trường nước Mỹ và Nhật Troglffazone bị khuyến cáo không sử dụng ở châu Âu

- Nam 2013, Lobeglitazone (biét duge Duvie, cong ty Chong Kun Dang, Hàn Quốc) được An toàn thực phẩm và dược phẩm Han Quốc cấp phép đưa ra thị trường và đang trong giai đoạn giám sát an toàn trên người dùng cho đến năm

2019

II Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide

8

Trang 9

- Hién nay chi con sit dun rmin

- _ Phenformin và Buformuf.không được phép trong diéu tri do TDP gay

Trang 10

Hình 1: Phức hợp ty thê chuỗi 1 là m (gồxchính của Metformin

Hình 2: Cơ chế Metformin trên Gluconeogenesis gan

- Metformin dugc coi la mot antihyperglycemic vi no lam giam nông độ glucose mau trong T2D ma không gây hạ đường huyệt công kha Sự cải thiện độ nhạy - insulin bang metformin co thê do tác dụng tích cực của nó trên biêu hiện thụ thê

10

Trang 11

insulin và tyrosine kinase hoạt động Metformin làm tăng nông độ trong huyết tuong ctia glucagon-like peptide 1 (GLP-1) va gay ra biéu hién gen thu islet incretin thong qua một cơ chế phụ thuộc vào peroxisome proliferator-kích hoạt thụ thể (PPAR) -ơ Tuy nhiên chức năng chính của metformin là giảm sản xuất ølucose ở gan, chủ yêu bằng cách ức chê gluconeogenesi Một vài cơ chế đã được đề xuất đề giải thích sự ức chế này trên gluconeogenesis gan, bao gồm cả những thay đối trong hoạt động của enzyme hoặc giảm hap thu glucose 6 gan của chất Tác dụng của metformin trong tế bào gan là do các biểu hiểh.chủ yêu của các cation hữu cơ vận chuyền I (OC TT), trong đó đã ` g minh dé tạo thuận lợi cho sự hấp thu của tế bào của metformin

Se hoat cua AMP-

- Mac du mục tiêu phân tử của metformin là khó nắm :

kich hoat protein kinase (AMPK) co liên quan mật.thiê mu hoạt động

pleiotropic cua metformin, AMPK là một protein t het otrimeric gom mot xuc tac a-tiéu don vi va hai tiêu don vi B va y quy di ôi tiểu đơn vị có it nhất hai

đồng dạng AMPK được kích hoạt oa TF tỷ lệ AMP/ATTP trong tê bào

do sự mât cân băng giữa sản xuât và tiê TP Hơn nữa tỷ lệ ADP/ATP, có

thê cũng đóng một vai trò điều tiết trê PK băng cách găn vào các vị trí cụ thé trên các tiểu đơn vị y Kích hoạt K chuyền tế bào từ một anabolic dén mot catabolic, tat con duong t6 ATP và khôi phục lại sự cân băng năng lượng Điều này liên quan déndsir osphoryl hóa boi cac enzyme AMPK chuyén hoa quan trong va cac yeu 6 phién ma / hop chất hoạt hóa điều chỉnh biểu hiện gen Kết qua, glucose, a tong hop protein cũng như sự tăng trưởng tê bào

bị ức chế trong khi t *o oxy hóa và hấp thu glucose được kích thích

- Metformin cé niet khả năng không kích hoạt trực tiếp hoặc LKBI hoặc

AMPK như không ảnh hưởng đến phản ứng phosphoryl hóa AMPK bởi LKBI tro o Thay vào đó, có băng chứng răng AMPK kích hoạt bằng met mirc ¡ là thứ để ảnh hưởng của nó trên các ty lạp thể, các mục tiêu chính cuộc Biguanide gây ức chê nhẹ và cụ thể của đường hô hấp chuỗi ti thể phức hợp 1.Mặc dù cơ chế chính xác (s) do đó ức chế sự phức tạp metformin hô

hấp chuỗi 1 vẫn chưa được biết Ngoài ra, tác dụng ức chê tối da metformin vao

hoạt động phức hợp 1 cũng thấp hơn so với các chất uc ché Rotenon tham khao (~ 40% voi metformin so voi 80% với Rotenon), cho rang, do tinh chat ly hoa khác nhau Ví dụ, các điện tích dương của metformin da duge đề xuất đề giải thích cho sự tích lũy của nó ty thé Hơn nữa, các nhóm CH3 của thuốc cũng có thé thúc đây nó liên kết với các cầu trúc ty thể, đặc biệt là các phospholipid của màng ty thể Điều đó cho thấy rằng metformin, tương phản với Rotenon, cũng

11

Trang 12

gây một tác dụng ức chế sản xuất ROS tỉ thể của việc lựa chọn chặn các dòng electron ngược qua đường hô hâp phức hợp chuối Ï

- Sau khi hấp thu qua gan OCTI, ty thể là mục tiêu chính của metformin mà gây sức ức chế cụ thể và AMPK độc lập của hệ hô hap chuỗi phức tap 1 Su giảm nhẹ hậu quả trong trạng thái năng lượng dẫn đến ức chế cấp và tạm thời của đường ølucose năng lượng tiêu thụ Ngoài ra metformin có thê dẫn đến sự ức chế sản xuất øglucose băng cách phá vỡ biểu hiện gen gluconeogenesis g song do, AMPK kích hoạt bởi sự suy giảm ATTP có thể giảm se à gây một tác động gián tiép vao dé nhay cam insulin 6 gan dé kié g glucose 6 gan

1.3Tac dung:

- Thuốc làm giảm nông độ glucose trong huyết : đói và sau bữa ăn, ở

người bệnh đái tháo đường typ IIL

- Không kích thích tuy tiét insulin Thi có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường

-Ö người đái tháo đường, Thuế Ilảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyề (trừ ftđờng hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp đông tác dụng)

1.5 Tác dụng không mong muốn:

- Rối loạn tiêu hóa (gặp trên 5 % đến 20 % bệnh nhân): Đau bụng và co thắt cơ trơn vùng bụng, tiêu chảy, buôn nôn, nôn, đầy bụng, đây hơi, chán ăn,

- Thiéu mau do giam hap thu Vitamin B12 va acid folic

12

Trang 13

- Nhiễm toan do acid lactic: Ít nhưng nguy hiểm, chủ yêu ở BN tăng sản xuất

lactic (suy tim, thiêu oxy mô), giảm thải acid lactic (suy gan, thận, nghiện rượu

1.6Chống chỉ định:

- Rối loạn liên quan đến tình trạng thiếu oxy mô (suy tim hoặc suy hô hấp, sau

nhỏi máu cơ tim mới mắc, )

- Suy thận mạn, ngay cả suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải ưnn <60 ml/phút), bất kỳ bệnh lý nào gây ảnh hưởng đến chức năng thận nước (tiêu

chảy nặng buôn nôn, nôn, giảm thê tích máu tuân hoàn, số NOS

- Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu (do tăng ngùy cơ nhiễm acid

- Dai thao đường có nhiễm toan ceton, tiền hôn tháo đường

- Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng huyết, uân tiết niệu )

- Phụ nữ có thai và cho con bú RS

1.7 Các thuốc trong nhóm: S‹°

1.7.1 Metformin:

Vién nén 500mg, 85 ; vién nén bao phim 500mg, 850mg

Liéu dung: oO

Liéu khối-đầu 500mg hoặc 850mg 2-3 lần/ngày

àtối đa mỗi ngày 2550mg chia làm 3 lần

Metformin viên nén bao phim 500mg

Trang 14

Glucophage € nen 0) mg 1.7.2 Buformin:

Liều dùng hàng ngày của ĐINH "` mg uống

Trang 15

Trang 16

= Improved insulin sensitivity —

iS: Sơ đồ tóm tắt cơ chế tác dụng của Thiazolidinedions

Các dụng của Thiazolidinedions có liên quan mật thiết tới vai trò của

PP đặc hiệu là PPAR+y Do đó, để hiểu được cơ chế tác dụng của nhóm thuốc này, ta phải tìm hiểu về vai trò của PPARgamma

- PPAR là tên viết tắt của receptor được hoạt hoá băng các chất kích thích tăng sinh peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor) Day la 1 receptor thudc vé ho cac receptor nhan té bao PPAR tham gia vao qua trinh phién ma va được coi là các yêu tô phiên mã PPAR tạo thành phức hợp với Retinoid X Receptor (RXR), phức hợp này điều hoà quá trình phiên mã của nhiều gen Receptor nay bao gém chu yéu 2 trung tam lién két, 1 trung tam lién két voi

16

Trang 17

ligand va 1 trung tâm liên kết với l vị trí của AND liên quan đến quá trình phiên

mã Có 3 isozym khác nhau của PPAR., gôm: PPARa, PPARS, PPARy

Chức năng sinh học của PPAR:

- PPARa co vai trò trung gian trong quá trình kiém soat B-Oxi hoa 6 peroxisome gan PPARy co vai tro trong chuyền hoá chất béo Những gen đích tác dung cua PPAR duoc xác định đều tập trung ở gan và mô mỡ, những gen này đều giữ vai trò trung tâm trong chuyền hoá lipid Do vậy, vai trò sinh học rng cua PPAR la chuyén hoa Lipid

- Cơ chế tác dụng của TZDs có liên quan chủ yếu đến Pha le ta chỉ xem xét

vai tro cua receptor nay

- PPARy liên kết vào vùng hoạt hoá tăng nhất gen ap2 (apolipoprotein2), gen ma hoa cho protein lién két acid béo da ở mô mỡ Hơn nữa, gen

PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxyKq , một gen có tác dụng làm trưởng trình tế bào mô mỡ sẽ được cảm ứn à PPARgamma được hoạt hoá bang lingand tong hop PPARgamma dé i tro chu dao trong qua trình biệt hoá tế bảo mô mỡ non thành tê bào m trường thành Tác dụng kích thích biệt hoá này không xuất hiện với nh 2ligand đặc hiệu của PPARgamma Tác dụng kích thích biệt hoá tê bào của gamma lam tang sô lượng tê bào mô mỡ trưởng thành và như vậy làm ăng thả năng dự trữ mỡ PPARgamma có vai trò đối với chuyển hoá Lipid 6 oan dự trữ acid béo ở mô mỡ vì nó làm tăng 2 quá trình: vận chuyên AC béo đến tế bào mô mỡ và chuyền Acid béo thành dạng

Ester đề dự t Ồ

PPARgaming g dong vai tro quan trong trong qua trinh thoai hoa Lipid sinh

niệu

PP a tinh nhay cam Insulin:

- Chuyén hoa Glucose lién quan mat thiét tới hoạt động của Insulin cũng như tính nhạy cảm của receptor Insulin với Hormon Cho dù lượng hormon không thiếu nhưng Receptor Insulin kém đáp ứng thì vẫn đữa đến tình trạng rôi loạn chuyển hoa Glucose mà biểu hiện là Đái tháo đường Một số nghiên cứu cho thấp receptor PPAR có vai trò trong việc giảm tính đề kháng Insulin, làm tăng tính nhạy Insulin

17

Trang 18

- Một số dẫn chất của Thiazolidinedions (TZDs) là những tác nhân chồng ĐTĐ

type 2 rât mạnh Chúng có tác dụng làm giảm đường huyệt và giảm triglycerid

trong máu động vật thực nghiệm và bệnh nhân bị ĐTĐ type 2

Cơ chế tác dụng của TZD:

- TZD là agonist rất mạnh của PPARgamma

- TZD liên kết với phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đôƒ Điều hiện

øene, tăng cường phiên mã I sô gen đặc hiệu và ức chê sự phiênfilã tủa | so gen

- Nhu trinh bay 6 trén, vai tro quan trong cua PPARg “.u biệt hoá tế bào

mô mỡ và kích thích insulin có thê được hiểu là tác aie | tiếp của bản thân PPARgamma Tuy nhiên, TZDs là nhân tố mạnh làm tăng tính nhạy của Insulin trong điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 u thuãn này có thể đc giải thích 1 phần bởi sự đáp ứng có chọn lọc chu mô mỡ với hoạt động của

PPARgamma

- Hoạt động của PPARgamma được Jd Sung bởi TZD dẫn tới:

+ Giảm nồng độ Acid béo tự d *

+ Giảm thoái hoa Triglyceri x

- Đông thời, TZD liên kếtvới phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đôi

biểu hiện Gen, dẫn éÓ

+ Tăng Adipone¢#in (protein điều hoà đường huyết)

+ Giảm L ormon ức chê cảm giác đói), dẫn tới làm tăng cảm giác đói

ÑẾ-alpha ( là 1 cytokin viêm)

= gen dé khang Insulin va tang tinh nhay Insulin

O gan:

- TZD lam tang Adiponectin

- Adiponectin gắn vào Receptor của nó trên tế bào gan làm tang AMPK (Protein

kinase được hoạt hoá bởi AMP)

18

Trang 19

( AMPK la | enzym co 6 gan, nao va cơ xương Tác động chính của AMPK là kích thích quá trình Beta Oxy hoá Acid béo và tạo thể cetonic ở gan, ức chế tạo

Cholesterol và tông hợp Lipd, kích thích thoái hoá Acid béo và thoái hoá

Glucose ở cơ, và điều hoà sự bài tiết Insulin của tế bào Beta đảo tuy )

- Tang AMPK >> Tăng thoái hoa Acid béo, và giảm tổng hợp Lipid ở gan

phát tín hiệu cho Insulin làm ức chê tông hợp Glucose

- TZDs kích thích Insulin, làm tăng thoái hoá glucose ở tế Xương băng

cách làm tăng hoạt động của tác nhân kich thich Insulin | và tăng vai trò

ê

vận chuyển của của GLUT4' (là kênh vận chuyển xo n màng tế bảo)

2.3 Tác dụng

- Tăng tính nhạy cảm của tế bao voi Insulin, eos thoa glucose 6 co, tang

—> Hạ đường huyết ở bệnh nhân Đái và ôn, Type II

`

ˆ

- Không phải là sự lựa chọn đầu dé diéu tri DTD

- Hỗ trợ chế độ ăn kiêng và-tập thể dục giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐT type 2

onylurea, metformin hoặc insulin khi an kiéng, tap thể

- Dung phối hop vors netf

ộc không đủ đê kiêm soát đường huyết

dục, thuôc dùng

- Thiazolodi one nên được sử dụng chỉ khi các loại thuộc khác không hạ

được xem ết về mục tiêu điều trị

- Reich azone va Pioglitazone co thé str dụng một mình hoặc kết hợp VỚI thuôc điêu ĐTĐ khác như sulfonylurea, metformin hoặc insuline đê điêu trị

DTD type 2, nhưng không dùng đê điêu trị ĐT type l

2.5 Tác dụng không mong muốn

- TDKMM chính: giữ nước, dẫn đến phù > đặc biệt thận trọng cho bệnh nhân

mặc vân đê tim mạch

- Nhức đâu, nhiễm khuân đường hô hấp trên, đau cơ, viêm xoang và viêm họng

19

Trang 20

- Mức transaminase huyết thanh tăng

- Rụng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, làm tăng nguy cơ mang thai ở họ

- Đau cơ, đau đâu, nhức đầu

- Thiéu máu nhẹ

- Giữ nước trong cơ thể, phù 2 chân và vùng cô chân, tăng cân a

- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng cho phụ nữ fe)

- Rosiglitazone: lam tang nguy co tim mach SS

- Pioglitazone: tang nguy co ung thu bang quang SS

- Troglitazone: tác dụng có hại trên gan, tốn thươ

- Thuốc gây hạ đường huyết khi có sự nid es của Insulin, do đó thuốc chống chỉ dinh cho bénh nhan DTD type | hed hi diéu tri nhiém ketoacid do tiéu

- Nguy cơ hạ đường huyết v¿ sàc phải giảm liều

- Tim mạch: Chong chi di o bệnh nhân suy tim sung huyết tâm thu

- Phu né: Than trong.< nhân phù né

ong cho bệnh nhân mắc bệnh gan thê hoạt động hoặc mức

mức bình thường

- Thận tóc? ụ nữ tiên mãn kinh

-

Konig ung thudc cho trẻ em vì nguy cơ phát triên các vân đề vê gan

- Phụ nữ đang uống thuốc ngừa thai có thể có thai khi uống thuốc này vì thuốc làm giảm tác dụng thuôc ngừa thai

- Phụ nữ nếu có ý định mang thai hay đang mang thai khi uống thuốc „ cần hỏi ý

kiên bác sỹ do chưa có nghiên cứu vê tác dụng của thuôc trong thai kỳ

20

Trang 21

2.7 Các thuốc trong nhóm:

2.7.1 Pioglitazone

Vién nén 15mg, 30mg, 45mg

Liều khởi đầu: 15mg hoặc 30mg/1 lần/ngày

Nếu đáp ứng ko đủ: tăng liều từ từ đến tối đa 45mg/ngày

Trường hợp đặc biệt:

- Suy gan: thận trọng ở BN tăng nhe men gan (ALT tu 1-2, ên bthg`) nhưng chưa có triệu chứng vê bệnh gan thê hoạt động `

- Suy thận: Ko cần điều chỉnh liều

- Người già: ko cần điều chỉnh liều €3

- Suy tim sung huyết: Liều khởi đầu ở mức tBấÐ nhất (BN NYHA nhóm II) Néu

cân thiệt phải tăng liêu: nên tăng từ từ cs tháng điều trị và theo dõi cân thận những biêu hiện tăng cân, phù nề, su ung huyết trầm trọng Ko dùng

pioglitazone cho BN bị suy tim aie t mức độ nặng hơn (NYHA nhóm III

Thuốc đc uống 4mg/1 lần vào buôi sáng, hoặc chia thành 2 lần, mỗi lần 2mg

vào sáng & tôi, ko phụ thuộc vào bữa ăn

24

Trang 22

- Cam quan: tinh thé mau trang, dé tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%,

thực tê không tan trong aceton và methylenclorid

- IR của chế phẩm phải phù hợp với IR của metformin hyclorid chuẩn.( phụ lục 4.2)

22

Trang 23

- T ne: phụ lục 6.7: 222-226

- SKLM: ban mong silicagel GF254

e DMkhai trién: acid acetic bang : butanol : nước = 10:40:50

e DD thw: hoa tan 20mg CP trong 5 ml nudc

e DD doi chiéu: hoa tan 20mg metformin hydroclorid chuan trong 5ml nước

+ Cách tiễn hành:

Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 ul mỗi om trién khai

dung môi đến khi dung môi đi được hơn

Sấy bản mỏng ở 100-105 C trong sipnad>

Phun lên bản mỏng hỗn hợp đôn ich dd natrinitroprusiat

10%,dd kalifericyanyd 10% aOH 10% (chuan bị trước khi

sử dụng 20 phút) Na

+ Yêu cầu: Vet chinh trén sac

với vêt chính trên săc ký đô củ

- Phuong phap hoa hoc: ng tạo phâm màu naphtol

+ Cách tiến hà

ủa dung dung dịch thử phải tương ứng

ich đôi chiêu vê: vi tri, mau sac, kích

am trong 100ml nudc,thém vào 2ml dung dịch này 0.25ml

) và 0.1 ml I-naphtol(TT),trộn lẫn đề yén trong nude da 15

0,5 ml Natri hypobromid(TT) va tron đêu

ce cầu: Màu hồng xuất hiện

Ché pham: Dinh tinh ion clorid (Phu luc 8.1)

2 Thir tinh khiét

* Độ trong và màu sắc của dung dịch:

Trang 24

- Dung dich SŠ phải trong (phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3,pp2)

* Tạp chất lên quan

- Tiền hành băng phương pháp sắc ký lỏng ( phụ lục 5.3)

+ Pha dong: hoa tan 17 g amonidihydrophotphat (TT) trong 1000 ml nước.Điều chinh dén PH 3,0 bang acid phosphoric(TT)

+ Dung dịch thử: Hòa tan 0,50 ø chế phẩm trong pha động và phan thanh

+ Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20.0 mg cyanoguani ng nước và pha

loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi Pha loãng 1, ung dịch này thành 200.0 ml băng pha động

+ Dung dịch đối chiêu (2): Pha loãng 1,0 ml d ich thir thanh 50,0 ml bang

pha động Pha loang 1,0ml dung dich nay thẻ 0 ml bang pha dong

+ Dung dịch phân giải: Hòa tan 10.0 amin(TT) trong khoang 90 ml nước,thêm 5,0 dung dich thử và ph thành 100,0 ml băng nước Pha loãng 1,0 ml dung dich này thành 50, pha động

+ Điều kiện sắc ký: x

e Cot thép khong gi m x 4,6 mm) được nhôi pha tĩnh là silicagel được găn thêm nhó Ï benzensulfonic 10 m hoặc cột thép không gỉ (II cm

x 4.7 mm) đưc ôi pha tĩnh là silicagel được găn thêm nhóm acid

benzen lfohiè 5 ul

® Doscdhuae phô tử ngoại đặt ở budéc song 218 nm

e« TỐ g:1 ml/phut

* ích tiêm: 20 ul

+ & tiền hành: Tiêm dung dịch phân giải Phép thử chỉ có giá trị khi: độ phân giải giữa pic melamin và pic metformin hydroclorid trên sắc ký đồ của dung dịch phân giải >10

Tiêm các dung dịch đối chiếu và dung dịch thử Tiến hành chạy sắc ký với dung dịch thử với khoảng thời gian gâp đôi của pIic metformin hydroclorid

Giới hạn:

24

Trang 25

e Tinh phan tram tap chat lién quan trong mẫu thử metformin

hydroclorid theo công thức sau:

10C x ru

W xrs

C: Nong d6 (ug/ml)

W: Khối lượng (mg) tính theo lượng metformin.HCI trong mẫu thử

Ru, Rs: Diện tich pic tap chất liên quan trong mẫu tế và mẫu chuẩn tương ứng( không nhiều hơn 0.02)

e Cac tap chat khac tính theo công thức: x

0,1 xri `

rs ( 3

ri: diện tích pic của Ï tạp trong m u

rs: dién tich pic cua loai tap,d6.tfong dung dich déi chiéu

+ Yêu câu: Diện tích pic của bất kỳ; ào khác trên sắc ký đồ không được lớn hơn diện tích cua pic chính tre do cua dung dich d6i chiéu 2(0.1%) không được nhiều hơn 0 „` ong tạp chat tim thay

* Kim loai nang:

Không được quá & phan triéu (Phu luc 9.4.8)

PPI: Lấy 12 tiên hành thir theo pp1 Dùng dung dịch chì mẫu một phần triệu (TT) dé bị mẫu đói chiếu

* Mất Si Tuc ø do làm khô: Không được quá 0,5% ( Phụ lục 9.6)

Trang 26

- Cách tiên hành: Hòa tan 0,100 8 ché pham trong 4 ml acid formic khan (TT),

thém 80ml acetonitril (TT), chuan do ngay lap tu voi dung dich acid pecloric 0,1N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương phap chuan d6 do dién thé ( Phu

V: Thé tich cua dung dich acid percloric 0

m,ạn: Khối lượng chê phẩm khan _“

May quang pho

Máy quang phô hồng ngoại dùng để ghi phổ trong vùng từ 4000 em! đến 670

cm' (từ 2,5 mm đến 15 mm) hoặc trong một vài trường hợp tới 200 em! (50 mm) Máy quang phổ chuyên đổi Fourier sử dụng bức xạ đa sắc và tính toán phổ

theo dải tần số từ các dữ liệu gốc bằng chuyên đổi Fourier Các máy quang phô

26

Trang 27

với hệ thông quang học tạo bức xạ đơn sắc trong vùng đo cũng có thể được sử

dụng

Thông thường phổ được xem là hàm số của độ truyền quang T: T là tỷ số của

cường độ bức xạ truyền qua và cường độ bức xạ tới

Độ hấp thụ ánh sáng (A) là logarit thập phân của nghịch đảo độ truyền quang

Các alias lo y chất rắn chuẩn bị dưới dạng dung dịch

ie (Dung dịch thử với dung môi thích hợp Chọn nông độ và bề dày của cốc ích hợp để có thể ghi được một phô tốt Nói chung, có thể thu được kết quả a với nồng độ từ 1,0% tới 10% va bé day cua céc do tir 0,5 mm tdi 0,1

mm

Cac chat ran

Do phô của chất răn được phân tán trong một chất lỏng (bột nhão) hay trong một chât răn thích hợp (đĩa halid) Nêu có quy định trong chuyên luận riêng, làm một

27

Trang 28

phim mỏng từ khối chất rắn nóng chảy giữa hai tấm phăng trong suốt với bức xạ hông ngoại

Bột nhão

Nghiền một lượng nhỏ chất thử với một lượng tối thiểu parafin lỏng hoặc chất

lỏng khác phù hợp Dùng từ 5 đên 10 mg chât thử là vừa đủ đê tạo một bột nhão phù hợp ép bột nhão giữa hai tâm phăng trong suôt với bức xạ hông.ngoại

Trừ khi có chỉ dẫn khác, nghiền 1 - 2 mg chất thử với 3040 mg bot min kali

bromid (IR) hoặc kali clorid (IR) đã sây khô Lượng này thường đủ để tạo một

viên nén có đường kính 13 mm và cho phổ có cưẻ phù hợp Nghiền hỗn

hợp cần thận và rải đều nó trong một khuôn thí ?p Nén khuôn có hỗn hợp chất thử tới áp suất khoảng 800 MPa trong điềư Riện chân không Một vài yếu tô

có thể tạo nên viên nén không tốt như: Nghiềi>không kỹ hay nghiền quá kỹ, độ

âm, các tạp chất trong môi trường Hài Viên nén không đạt yêu cầu nếu kiểm tra băng mắt thấy viên nén ông nhất và không trong suốt hay độ

truyền quang ở khoảng 2000 cm: ) nhỏ hơn 75% khi không có băng hấp thu đặc hiệu ở vùng này và ó bù trừ bên tia đối chiếu, trừ khi có chỉ dẫn

khác

Ghi phố các khí troríg cốc đo trong suốt với bức xạ hông ngoại và có quang trình

50 mm - 100 ag với các chat khi có hệ sô hâp thụ hông ngoại nhỏ hoặc có

Tao không trong cốc đo và nạp day khí đến áp suất yêu cầu nhờ một nút

xoay hoặc một van kim với đường chuyền khí thích hợp nối cốc đo với bình

chứa khí cần khảo sát Nếu cần điều chỉnh áp lực trong cốc đo đến áp suất khí quyền, dùng một khí trong suốt với bức xạ hông ngọai, thí dụ khí nitrogen hay

argon Đề tránh ảnh hưởng sự hấp thụ của hơi nước, carbon dioxyd hoặc những

khí khác có mặt trong bầu khí quyền, đặt một cốc đo tương tự như cốc đo đựng

28

Trang 29

khí can khảo sát bên tia đối chiếu Cốc đo này đã được hút chân không hoặc

được nạp khí trong suôt với bức xạ hông ngoại

Ghi phố bằng phản xạ toàn phần suy giảm

Đặt mẫu thử tiếp xúc trực tiếp với lăng kính phản xạ toàn phần suy giảm

Ghi phố băng phản xạ nhiều lần

Khi có chỉ định trong chuyên luận riêng, chuẩn bị chất thử theo gảế phương pháp sau:

Định tính băng các chất đốfehiêu hoá học

Chuẩn bị chất thử tát đối chiêu theo cùng một quy trình và ghi phô từ 4000

cm! dén 670 cm'Ì mm đên 15 mm) trong những điêu kiện như nhau Cực

tiểu độ truyềmqáñg (cực đại hấp thụ) trong phỏ của chất thử và chất đối chiều

phải tương ieaye vị trí và cường độ tương đương

của tiêu độ truyền quang (cực đại hấp thu), phải xử lý chất thử và chất đói chiêu theo cùng một cách sao cho chúng kêt tinh hay tạo thành cùng dạng, hay tiên hành như mô tả trong chuyên luận riêng rôi mới ghi phô

Khi Gust chat thử và của chât đôi chiêu ở dạng răn có sự khác nhau về vị trí

Cl

Dinh tinh bang phố đối chiếu

Kiêm tra độ phân giải của máy

29

Trang 30

Ghi phố của phim polystyren có bề dày 0,04 mm Hiệu số x (hình 1.1.) giữa phần

trăm truyền quang ở cực đại truyền quang A tại 2870 em! (3,48 mm) và cực tiểu

truyền quang B tai 2851 cm (3,51 mm) phải lớn hơn 18 Hiệu số y giữa phần

trăm truyền quang ở cực đại truyền quang C tại 1589 cm’! (6,29 mm) va cuc tiểu

độ truyền quang D tại 1583 em'† (6,32 mm) phải lớn hơn 12

hang số sóng băng cách dùng phim polystyren Phim này có các

yên quang (cực đại hấp thụ) ở các số sóng (tính băng cm'`) như bảng

30

Trang 31

Bang 1.1 Cực tiểu độ truyền quang của phim polystyren và các giới hạn cho

1 phô đối chiếu Tiến hành trong điều

kiện giống như khi kiểm tra giải, ghi phổ của chất thử và chồng lên phổ

lên các băng của polystyren ở 2849.5 em! (3,51 mm), 1601,2 cm! (6,25 mm) và

1028,3 cm! (9/72 mm) nh phô chất thử với phô đối chiêu và với các băng

của polystyren như hi Wan trên Dùng các vị trí của băng polystyren để làm chuẩn, vị trí của ádbẳng có giá trị trong phô của chất thử và phổ đối chiếu phải

oảng 0,5% thang số sóng Cường độ tương đối của các băng

Ph áp quang phố cận hồng ngoại

Phương pháp quang phổ cận hồng ngoại là kỹ thuật đặc biệt hữu ích để định tính

các chất hữu cơ Mặc dù các phô chỉ giới hạn trong các cộng hưởng của C - H,N

- H, O - H và S—H, thường chúng cho các thông tin có giá trị Tuy vậy, các phố

phụ thuộc vào một sô thông số như kích thước hạt, tính đa hình, vết dung môi,

độ âm mà những thông số này không thể luôn được kiểm soát Vì lý do này,

không thể so sánh trực tiếp phố của chat thử với phô đối chiêu mà cần xử lý dữ

liệu bằng phương pháp toán học đã được thâm định

31

Định dạng
Số trang	62
Dung lượng	11,36 MB