Động học đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể

Nhận diện kháng nguyên không phải của bản thân Self/non-self discrimination – Một điểm nổi bật của hệ thống miễn dịch đặc hiệu là phân biệt được kháng nguyên của cơ thể với kháng nguyên

ĐỘNG HỌC ĐÁP ỨNG

MIỄN DỊCH TẠO KHÁNG THỂ

TS.BS Phan Ngọc Tiến

2014

ĐẶC HIỆU:

Đặc điểm chung của những đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

A Nhận diện kháng nguyên không phải của bản thân (Self/non-self

discrimination) – Một điểm nổi bật của hệ thống miễn dịch đặc hiệu là phân

biệt được kháng nguyên của cơ thể với kháng nguyên không phải của cơ thể

vàchỉ phản ứng lại với kháng nguyên ngoại lai

B Trí nhớ– Đặc điểm thứ hai của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu là nó lưu

giữ được trí nhớ miễn dịch Hệ miễn dịch “nhớ ra” nó đã gặp một kháng

nguyên nào đó trước kia chưa và phản ứng của nó với lần tiếp xúc kháng

nguyênlần hai theo một cách khác với lần đầu tiên

C Tínhđặc hiệu– Điểm nổi bật thứ ba của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

là tínhđặc hiệu cao trong các phản ứng Một đáp ứng với một kháng nguyên

cụ thể là đặc hiệu chỉ cho riêng kháng nguyên đó

1 SỰ TƯƠNG TÁC GiỮA TẾ BÀO B VỚI TẾ BÀO T TRỢ GIÚP

TRONGSƯ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ

A.Hiệu ứng Hapten- Vật mang

Bản thân một hapten (bán kháng nguyên) khi được tiêm vào không

thể gây ra đáp ứng miễn dịch Hapten cần thiết phải kết hợp với protein

(được gọi là vật mang) mới có thể kích thích hệ miễn dịch tạo ra kháng thể

Những nghiên cứu trên hapten-vật mang đã đưa ra những kết luận:

1.Những tế bào T trợ giúp nhận ra vật mang, và các tế bào B nhận ra

bán kháng nguyên

2.Cần phải có sự phối hợp giữa những tế bào B đặc hiệu với hapten

vànhững tế bào T trợ giúp đặc hiệu với protein mang

3 Những tương tác giữa tế bào B đặc hiệu hapten và tế bào T trợ

giúp đặc hiệu protein mang được giới hạn trong khuôn khổ MHC lớp II Tế

bào T giúpđỡ chỉ kết hợp tế bào B biểu hiện MHC lớp II

B Tế bào lymphô B: tế bào trình diện kháng nguyên

Những tế bào B có một vị trí đặc biệt trong đáp ứng miễn dịch là do

chúng cùngbiểu hiện globulinmiễn dịch (Ig) và các phân tử MHC lớp II trên

bề mặt tế bào Vìvậy, chúng có khả năng tạo ra kháng thể có cùng độ đặc

hiệu giống như các thụ thể globulin miễn dịch biểu hiện ra và chúng có thể

hoạt động như một tế bào trình diện kháng nguyên

Khi mới phát hiện protein mang-hapten; cơ chế được giả thiết là

haptenđược nhận diện bởi thụ thể Ig; hapten-vật mang được đưa vào trong

tế bào B, và những mảnh peptide của protein mang được trình diện cho tế

bào T giúpđỡ Sự hoạt hóa của tế bào T dẫn đến sự sản xuất các cytokine

cho phéptế bào B đặc hiệu hapten được hoạt hóa để sản xuất các kháng thể

chống hapten

Chú ý cónhiều tín hiệu được chuyển đến tế bào B trong sự tương

táctế bào B- tế bào T giúp đỡ Như trong trường hợp hoạt hóa tế bào T, tín

hiệu được chuyển đến từ sự nhận dạng thụ thể tế bào T của một phân tử

peptide-MHCbản thân nó không đủ để hoạt hóa tế bào T, và tế bào B cũng

vậy Sự gắn một kháng nguyên vào thụ thể globulin miễn dịch chuyển tín

hiệu đến tế bào B, nhưng vẫn chưa đủ

Cần thiết phải có tín hiệu thứ hai được đưa đến bởi các phân tử

đồng kích thích; mà quan trong nhất là CD40L trên tế bào T gắn vào CD40

trêntế bào B để tạo ra tín hiệu thứ hai

Hình1: Những phân tử có liên quan đến sự tương tác của tế bào B và các tế bào T trợ giúp

Kháng nguyên được nhận diện bởi tế bào B Xảy ra sự đồng kích thích Peptide của kháng

nguyên sau khi nhận diện sẽ được trình diện cùng với MHC lớp II Các tế bào T nhận biết peptide

cùng với MHC và những thành phần đồng kích thích Tế bào T biểu hiện ligand (phối tử) CD40.

Ligand này gắn CD40 trên tế bào B và những tế bào B phân chia rồi biệt hóa thành tương bào và

sản xuất kháng thể.

KT

C Ứng dụng của mô hình này đến phức hợp kháng nguyên protein

(kháng nguyên phụ thuộc T)

Cơ chế tương tự được mô tả trên có thể áp dụng cho tất cả các phức

hợp kháng nguyên protein cần đến các tế bào T trợ giúp Những kháng

nguyên này là các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức Nếu một vật lạ được

nhận diện bởi tế bào B (tương tự như hapten) và một vật lạ khác hoặc tương

tự được nhận diện bởi tế bào T giúp đỡ (tương tự vật mang), sẽ dẫn đến mô

hìnhđáp ứng tương tự như trên

D Những tế bào B trong đáp ứng thứ cấp

Rất nhiều tế bào B nhớ được hình thành sau quá trình đáp ứng ban

đầu (sơ cấp) Các tế bào này mang những thụ thể có ái lực cao (Ig), cho

phép chúnggắn và trình diện kháng nguyên ở mức nồng độ thấp hơn nhiều

sovới nồng độ cần cho đại thực bào hay tế bào tua (răng-tế bào dendritic)

Hình 2: Sự phối hợp giữa các tế bào trong đáp ứng miễn dịch Những tế bào trình diện kháng nguyên (e.g macrophage, dendritic cells ) trình diện các kháng nguyên cho tế bào T chưa tham gia, từ đó hoạt hóa chúng Các tế bào B cũng phân tích và trình diện kháng nguyên cho tế bào T.

Sau đó chúng lại nhận tín hiệu từ tế bào T giúp chúng phân chia và biệt hóa Một

số tế bào B trở thành tế bào tạo kháng thể trong khi một

số khác trở thành tế bào B nhớ.

Giết KN nội bào

2 CÁC KHÁNG NGUYÊN KHÔNG PHỤ THUỘC TUYẾN ỨC

Các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức (kháng nguyên không phụ

thuộc T) là những những kháng nguyên tạo ra những kháng thể trong điều

kiện không có tuyến ức (thiểu sản tuyến ức) Những kháng nguyên không phụ

thuộc T có các đặc tính sau đây :

1 Hoạt hóa tế bào B ở nồng độ cao, ví dụ các chất hoạt hóa tế bào B đa

dòng (những kháng nguyên giống lipopolysaccharide, LPS, đôi khi được gọi

làchất kich thich phân bào tế bào B - B cell mitogens)

2 Là những phân tử polimer lớn với các quyết định kháng nguyên giống

nhaulặp đi lặp lại

3.Đề kháng với sự thoái giáng

4 Một số kháng nguyên hoạt hóa cả hai loại tế bào B trưởng thành và

khôngtrưởng thành; một số kháng nguyên khác chỉ hoạt hóa tế bào B trưởng

thành vànhư vậy không hiệu quả rõ rệt ở trẻ em do tế bào B vẫn chưa đủ

trưởng thành

5 Đáp ứng với một vài kháng nguyên không phụ thuộc T chủ yếu đến từ

cáctế bào B CD5

Không giống như những kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức, các kháng

nguyên khôngphụ thuộc tuyến ức:

1 không gây rasự chuyển đổi lớp kháng thể (hầu hết làIgM)

2 không cótăng ái lực của kháng thể

3 không gâyđáp ứng thứ cấp (không có tế bào B trí nhớ)

Đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức quan

trọng do miễn dịch thể dịch là cơ chế chính trong hệ thống phòng vệ lại nhiều

vikhuẩn gây hại có polysaccharides trên màng tế bào Do đó những người dù

đã bị ức chế hệ thống tế bào T có thể vẫn có khả năng đề kháng với một số

type vikhuẩn loại này

II SỰ HÌNH THÀNH KHÁNG THỂ

A Số phận của chất tạo miễn dịch

1 Sự thanh lọc sau khi tiêm lần đầu - Động học của sự thanh lọc

kháng nguyênđược biểu diễn trên hình 1

a) Phase cân bằng - phase đầu tiên: Trong suốt phase này, kháng

nguyên tạo nên sự cân bằng giữa nội mạch và ngoại mạch nhờ quá trình

khuếch tán Thông thường tiến trình này xảy ra nhanh Với một số kháng

nguyên khôngkhuếch tán được, sẽ không có phase này

b) Phasedị hóa: Trong phase này , tế bào và các enzyme của ký chủ

chuyển hóa kháng nguyên Hầu hết các kháng nguyên được bắt giữ bởi đại

thực bào và một số tế bào thực bào khác Thời gian sẽ phụ thuộc vào chất sinh

kháng nguyên và kýchủ

c) Phaseloại trừ: Trong phase này kháng thể mới được tổng hợp kết

hợp với kháng nguyên tạo ra phức hợp kháng nguyên/kháng thể rồi sau đó bị

thực bào và thoái giáng Kháng thể xuất hiện trong huyết thanh chỉ sau khi

phaseloại trừ miễn dịch kết thúc

2 Sự thanh lọc sau khi kháng nguyên vào lần 2 -Nếu có kháng thể

lưu hành trong huyết thanh, tiêm kháng nguyên lần hai dẫn tới sự loại trừ

miễn dịch nhanh chóng Nếu không có kháng thể lưu hành, sự tiêm kháng

nguyênlần hai xảy ra theo 3 phase nhưng quá trình khởi đầu của phase loại

trừ miễn dịch được kích hoạt nhanh chóng

Hình 1

B Động học của đáp ứng kháng thể với kháng nguyên phụ thuộc T

1 Đáp ứng kháng thể lần thứ nhất - hình 2

a) Phase cảm ứng, tiềm tàng hay phase chậm- trong phase này, kháng

nguyên được nhận diện như vật thể lạ và tế bào xử lý KN, biệt hóa, tăng sinh

và để đáp ứng với kháng nguyên Thời gian của phase này thay đổi tùy theo

kháng nguyênnhưng thường từ 5-7 ngày

b) Phasesản xuát kháng thể (log hay lũy thừa)- Trong phase nàynồng độ

khángthể tăng theo cấp số nhân tùy vào tế bào B được kích thích bởi kháng

nguyên, biệt hoá thành tương bào và sản xuất kháng thể Lóp kháng thể là

IgM

c) Phase bình nguyên hayổn định- Trong phase này khángthể được sản

xuất ra cân bằng với kháng thể bị thoái biến, vì thế không gia tăng nồng độ

khángthể

d) Phasegiảm sút nồng độ kháng thể- Trong phase này khángthể bị thoái

biến nhiều hơn kháng thể được sản xuất ra, nên nồng độ kháng thể giảm

Hình 2

2 Đáp ứng kháng thể lần thứ hai, đáp ứng trí nhớ (memory or

anamnestic response)(hình 3)

a) Phase chậm - Trong một đáp ứng thứ cấp (lần 2), phase chậm này

ngắn hơn so với trong đáp ứng sơ cấp (lần1)

b) Phaselũy thừa - Diễn ra nhanh hơn với nồng độ kháng thể cao hơn

Lớp kháng thể là IgG

c) Phaseổn định

d) Phase giảm - Phase này diễn ra chậm và kháng thể tồn tại đến vài

tháng,năm hay thậm chí cả đời

C Tính đặc hiệu của đáp ứng lần 1 và lần 2

Kháng thể tìm thấy trong đáp ứng với kháng nguyên mang tính đặc hiệu

cho kháng nguyên đó dù nó cũng có thể phản ứng chéo với những kháng

nguyên khác cócấu trúc tương tự Về cơ bản đáp ứng thứ cấp chỉ xảy ra trên

kháng nguyên cùng loại đã gặp trong đáp ứng sơ cấp Tuy nhiên một kháng

nguyêngần tương tự có thể gây ra một phản ứng thứ cấp (ngoại lệ hiếm)

Hình 3

D Thay đổi của kháng thể trong đáp ứng lần 1 o và 2 o

1 Sự đa dạng của lớp Ig- trong đáp ứng sơ cấp , lớp kháng thể chính

được tạo ra làIgMtrong khi trong đáp ứng thứ cấp làIgG (hoặc IgA hoặc

IgE)(hình 4) Các khángthể tồn tại lâu trong đáp ứng thứ phát là kháng thể

IgG (hình 5)

2 Ái lực- Ái lực của IgG tạo thành tăng dần dần trong suốt quá trình

đáp ứng, đặc biệt sau 1 liều thấp kháng nguyên (hình 5) và rõ rệt nhất sau

đáp ứng thứ phát (hình 6)

Giải thích cho sự trưởng thành về tính ái lực là sự chọn lọc theo dòng

(hình 6) Giả thiết thứ 2 là sau sự chuyển đổi lớp trong đáp ứng miễn dịch,

đã có sự đột biến khiến kháng thể nên tăng về ái lực Nhiều bằng chứng

thực nghiệm cho cơ chế này, nhưng người ta chưa rõ bằng cách nào mà

cơ chế đột biến được hoạt hóa sau khi tiếp xúc với kháng nguyên

3 Avidity- dotăng tính ái lực, avidity (tính háo) của kháng thể cũng tăng lên

sauđáp ứng

4 Phản ứng chéo - Do tính ái lực cao trong đáp ứng, khả năng phản ứng

chéo vìthế có thể tăng theo

Hình 4

Hình 5

E Các hiện tượng tế bào trong đáp ứng lần 1 và 2 với kháng nguyên

phụ thuộc T

1 Đáp ứng nguyên phát(hình 7)

a) Phasechậm - Dòng của tế bào T và B với những thụ thể kháng nguyên

thích hợp gắn vào kháng nguyên, trở nên hoạt hóa và bắt đầu tăng sinh

Những dòng tế bào B tăng sinh sẽ biệt hóa và sản xuất kháng thể

b) Phaselũy thừa - Các tương bào khởi động tiết IgM do gen chuỗi nặng

Cμ gần nhất với gene tái sắp xếp VDJ Những tế bào B chuyển dạng từ IgM

thành IgG, IgA hay IgE Do ngày càng nhiều tế bào B tăng sinh và biệt hóa

thành cáctế bào tiết kháng thể, nồng độ kháng thể tăng theo cấp số nhân

c) Phaseổn định - Khi kháng nguyên bị dọn dẹp, tế bào B và T không còn

được hoạt hóa Thay vào đó, những cơ chế gây điều hòa ngược đáp ứng miễn

dịch bắt đầu, các tương bào bắt đầu chết Phase ổn định đạt tới khi tốc độ tổng

hợp kháng thể bằng tốc độ phá hủy kháng thể

d) Phasegiảm sút - Khi không còn kháng thể mới nào được sản xuất do

kháng nguyên không cònhiện diện để hoạt hóa tế bào T và B và các kháng thể

còn sótcũng được hủy từ từ, là đến pha giảm sút

Hình 7

2 Đáp ứng thứ cấp (hình 8)

Khôngphải tất cả tế bào T và B được kích thích bởi kháng nguyên trong

suốt thời kì đáp ứng sẽ bị tiêu húy hết Một số trở thành tế bào trí nhớ

Trongđáp ứng thứ cấp không chỉ tế bào T và B được hoạt hóa, những tế

bào trí nhớ cũng được hoạt hóa và do đó thời gian của phase cảm ứng sẽ

ngắn lại trong đáp ứng thứ cấp Do có sự tăng sinh của dòng các tế bào đã

được kích thích, tỉ lệ sản xuất kháng thể cũng tăng lên trong phase lũy thừa và

nồng độ cũng tăng lên nhiều

Tương tự, tế bào trí nhớ B sẽ chuyển đổi sang sản xuất IgG (IgA hay

IgE), lớp IgG được tạo ra nhiều hơn trong đáp ứng thứ cấp Hơn nữa, dó có

tăng sinh dòng tế bào trí nhớ T là yếu tố giúp chuyển đổi tế bào B sang sản

xuất IgG (IgA or IgE)

Hình 8

F Đáp ứng kháng thể với kháng nguyên không phụ thuộc T

Đáp ứng với kháng nguyên không phụ thuộc T đặc trưng là sự sản xuất

hầu hết là kháng thể lớp IgM và không có đáp ứng thứ cấp Tiếp xúc lần hai với

kháng nguyêndẫn đến đáp ứng nguyên phát lần nữa (hình 9)

Hình 9

Tài liệu

Roitt, Brostoff, Male Immunology 6th Edition, Mosby, 2002