Cập nhật liệu pháp insulin trong điều trị Đái Tháo Đường típ 2 “Khuyến cáo 3 đúng”

Theo thời gian, bn đái tháo đường típ 2 ngày càng khó kiểm soát đường huyết bằng thuốc viên 6.2% – giới hạn trên của bình thường *Khởi đầu bằng chế độ ăn sau đó là sulphonylureas, insuli

Cập nhật liệu pháp insulin trong điều trị Đái Tháo Đường típ 2

“Khuyến cáo 3 đúng”

GS.TS.Nguyễn Hải Thủy

HỘI NGHỊ NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN THỨ X

HUẾ - THÁNG 4/2017

1.Tình hình bệnh đái tháo

đường trên thế giới

Đái tháo đường týp 2: gánh nặng toàn cầu

IDF Diabetes Atlas – 7 th edition 2015

Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ người cao tuổi gia tăng

Wild, S et al.: Global prevalence of diabetes: Estimates for 2000 and projections for 2030 ( Diabetes Care 2004 In press)

+242%

+212%

+75%

Bn ĐTĐ người cao tuổi gia tăng đáng kể

tại các nước đang phát triễn

Wild, S et al.: Global prevalence of diabetes: Estimates for 2000 and projections for

2030 ( Diabetes Care 2004 In press)

+308%

+247%

+189%

IFG, impaired fasting glucose;

IGT, impaired glucose tolerance

50 100 150 200 250 300 350

Glucose đói

Tiền ĐTĐ (Obesity, IFG, IGT)

Glucose sau ăn

-15

năm

Chức năng tế bào beta ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2 sẽ giảm dần theo thời gian

1 Holman RR Diabetes Res Clin Pract 1998;40 (suppl 1):S21–25

CHỨC NĂNG TẾ BÀO β TỤY 50% vào thời điểm chẩn đoán 28% sau khi phát hiện 6 năm

Sau 6 năm chỉ còn 28% tế bào β tiết insulin

Theo thời gian, bn đái tháo đường típ 2 ngày càng khó

kiểm soát đường huyết bằng thuốc viên

6.2% – giới hạn trên của bình thường

*Khởi đầu bằng chế độ ăn sau đó là sulphonylureas, insulin và/hoặc metformin nếu đường huyết đói>15 mmol/L; † khuyến cáo thực hành lâm sàng của ADA UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34 Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT) NEJM 2006;355(23):2427–43

HbA1c trung bình (%)

Nồng độ HbA1c tăng dần theo thời gian

43.0

Mỹ (NHANES 8 )

Hàn Quốc (KNHANES 7 )

41.1

58.9

Ấn Độ (DEDICOM 4 )

30.2

69.8

Singapore (Diabcare 3 )

1 Bryant W, et al MJA 2006;185:305–309 2 Kosachunhanun N, et al J Med Assoc Thai 2006;89:S66–S71

3 Lee WRW, et al Singapore Med J 2001;42:501–507 4 Nagpal J & Bhartia A Diabetes Care 2006;29:2341–2348

5 Tong PCY, et al Diab Res Clin Pract 2008;82:346–352 6 Pan C, et al Curr Med Res Opin 2009;25:39–45

7 Choi YJ, et al Diabetes Care 2009;32:2016–2020 8 Cheung BMY, et al Am J Med 2009;122:443–453.

Nguyên nhân suy giảm chức năng tế bào b tụy

Đề kháng Insulin

Tuổi

RL chức năng

tế bào b tụy

Di truyền (TCF 7L2)

Nhiễm độc lipid

↑ Acid béo tự do

Nhiễm độc Glucose

Lắng đọng

chất dạng

bột

↓ hiệu ứng Incretin

megestrol acetate Nelfinavir

Nicotine Oral contraceptives

Thiếu hụt Thiamine (Vit B1) ở bệnh nhân ĐTĐ…

… là do tăng độ thanh thải thiamine qua thận

Mức độ thải Thiamine tăng 4 lần trên bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và 2 – 3 lần trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Độ thanh thải Thiamine (ml/min) Nhóm n Median Range P Chứng 20 3.7 2.6 - 26.2 ĐTĐ týp 1 26 86.5 12.8 - 228.4 (P<0.001) ĐTĐ týp 2 49 59.8 1.4 - 256.6 (P<0.001)

Giá trị bình thường

0 10

Hammes et al., Nature Medicine (2003) 9; 294-299

Con đường Polyol:

↑ stress oxy hóa

↑ hoạt tính PKC

Con đường DAG:

↑ tuần hoàn mao mạch

↑ hoạt tính PKC Tạo thành AGE:

↑ thoát mạch

↓ cung cấp oxy

↑ stress oxy hoạt tính Gây tổn thương màng tương tác với protein vận chuyển qua sợi trục.

Khởi điểm trong ty thể: nồng độ superoxide tăng sẽ chẹn GAP-DH.

Vit B6

Vai trò bảo vệ của B1 và B6 trong tăng đường huyết

Tăng thải calci trong nước tiểu

Nguyễn Đình Duyệt, Nguyễn Hải Thuỷ.(2000).

• 60 bệnh nhân ĐTĐ type 2

• ĐTĐ : 0.65 ±0.20 mmol/mmol creatinine niệu

• Chứng : 0.38 ± 0.18mmol/mmol creatinine niệu

• Tuơng quan calci niệu và glucose niệu r = 0.61

Bổ sung calci cho bn không kiểm soát đường máu

Biến chứng do tăng glucose máu kéo dài

Incidence (per 1,000) of major diabetes complications

among adults with diabetes, by age, 2009

2 Liệu pháp insulin

cho bn ĐTĐ típ 2

Đơn trị liệu Đường dùng Giảm A1c (%)

Hiệu quả trên HbA1c thuốc hạ đường huyết đơn trị liệu

Thay đ i l i s ng + metformin (± thu c viên khác) ổi lối sống + metformin (± thuốc viên khác) ối sống + metformin (± thuốc viên khác) ối sống + metformin (± thuốc viên khác) ối sống + metformin (± thuốc viên khác)

Basal Thêm insulin nền và chỉnh liều

Basal-plus ( bán ph n) ần) Thêm insulin nhanh trước bữa

ăn chính

Basal-bolus (toàn ph n) ần) Thêm nsulin nhanh trước 3 bữa ăn

Raccah D, et al Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257–64.

FBG đạt mục tiêu HbA 1c > HbA 1c mục tiêu

FBG đạt mục tiêu HbA 1c > HbA 1c mục tiêu

FBG đạt mục tiêu HbA 1c > HbA 1c mục tiêu

Liệu pháp insulin cần được bổ sung khi chức năng TB beta suy giảm nặng

Suy giảm chức năng tế bào beta tiến triển

Insulin có lợi ích lâu dài & giảm nguy

1 Holman, et al NEJM 2008;359:1577–89

2 UKPDS 6 Diabetes Res 1990;13(1):1-11

3 Stratton, et al BMJ 2000;321(7258):405-12

50% bệnh nhân đái tháo đường

đã có biến chứng tại thời điểm chẩn đoán 2

Mặc dù HbA1c cao nhưng khởi đầu điều trị insulin thường bị chậm trễ ở bn ĐTĐ típ 2

Thời gian mắc bệnh đái tháo đường (năm)

1 Raskin et al Diabetes Care 2005;28:260–5

2 Kann et al Exp Clin Endo Diab 2006;

114:527–32

3 Valensi et al Int J Clin Pract 2009;63:522–

31

1 Oyer et al Am J Med 2009;122:1043–9

2 Yang et al Diabetes Care 2008;31:852–6

INIT

IATEplus

4 0.0

6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0

Slide 24

Sử dụng insulin cho bn ĐTĐ týp 2

ở các nước đã và đang phát triển

Ogle G et al 2006 Diabetes Voice;51: 22-26; King H 1998 WHO Drug Information; 12(4): 230-234 International Diabetes

Federation Diabetes Atlas 2006: 273-287

Ở nước đã phát triển số

BN dùng insulin gấp 4 lần Sử dụng insulin ở các nước

% điều tri insulin

% dân số

chung

4/10/24 4/10/24

4/10/24

3

84

13 16

Tại sao tôi lại

phải dùng

INSULIN?

Rào cản sử dụng insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2

Rào cản thường gặp khi điều trị Insulin cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2

• Sợ hạ đường huyết

• Sợ tăng cân

• Không có thuốc

• Nhiều ý kiến cần tham khảo thêm….

Ross SA et al Curr Med Res Opin 2011;27 Suppl 3:13-20

3.Cập nhật khuyến cáo sử dụng insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 của các Hiệp Hội Đái Tháo Đường

* Goals should be individualized.

† Postprandial glucose measurements should be made 1–2 hours

after the beginning of the meal.

American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes

Glycemic targets Diabetes Care 2017

Chặt chẽ hơn

Sẵn sàng

Tiếp cận kiểm soát tăng

đường huyết

ĐỒNG THUẬN ADA & EASD 2015

Các yếu tố quyết định sự nỗ lực đường huyết mục tiêu cho bệnh nhân

Các nguy cơ tiềm tàng kết

hợp với hạ đường huyết,

Đặc điểm người bệnh

ĐTĐ cao tuổi (≥ 65

tuổi)

HbA1C cho phép đói hoặc trước Đường máu

ăn (mg/dL)

Đường máu trước khi đi ngũ (mg/dL)

nguy cơ hạ đường

huyết cao, sa sút trí tuệ

nặng

Đồng thuận kiểm soát đường máu ĐTĐ người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) của Hội ĐTĐ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ 2017

MỤC TIÊU KIỂM SOÁT GLUCOSE MÁU CHO

BỆNH NHÂN ĐTĐ

”CÁ NHÂN HÓA”

Cơ sở sử dụng liệu pháp insulin cho bn ĐTĐ týp 2 người

cao tuổi

Slide 33

Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 Insulin tiết chậm và nồng độ không đầy đủ

Adapted from: Polonsky KS, et al N Engl J Med 1996 Mar 21;334(12):777-783

Bình thường Đái tháo đường típ 2

Thời gian(24 giờ)

Bữa ăn Bữa ăn Bữa ăn

Mục tiêu điều trị insulin là bắt chước sự tiết insulin sinh

lý

Liệu pháp insulin nhằm cung cấp insulin cho bệnh nhân gần như người bình thường

Thời gian (giờ)

Bữa ăn Bữa ăn Bữa ăn

Nhu cầu insulin nền

Nhu cầu insulin sau ăn

Cơ sở sử dụng liệu pháp

insulin nền

HbA1c là trung bình cộng của

glucose máu lúc đói và glucose máu

sau ăn

Glucose máu đói góp 80% HbA1c 1*

1 Riddle M, et al Diabetes Care 2011;34:2508–14

Đường huyết sau ăn

Đường huyết đói

ĐƯỜNG HUYẾT ĐÓI ĐÓNG GÓP ĐẾN

Dữ liệu từ 6 nghiên cứu ngẫu nhiên, trên 1.699 bệnh nhân ĐTĐ týp 2, với phân nhóm phụ là những BN này có HbA1c >7% mặc dù đã thêm OAD để phân tích Xem xét mức đóng góp của đường huyết đói và đường huyết sau ăn lên mức HbA1c

Mức HbA1c (%)

Cơ sở sử dụng liệu pháp insulin tăng cường

10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 0

10

<8.0 581 7.56

8.0-8.4 436 8.19

8.5-8.9 360 8.69

9.0-9.4 327 9.20

33.9%

Baseline HbA1c

n Mean BL HbA1c

Tỉ lệ đạt HbA1c <7% sau dùng Insulin nền

Riddle MC et al Diabetes 2009; 58(Suppl 1):A125

HbA1c càng trở về bình thường kiểm soát glucose máu sau ăn ưu

tiên

Cơ sở sử dụng insulin tăng cường

Basal plus (insulin nền + insulin 1 bữa ăn)

Basal bolus (insulin nền + insulin ≥ 2 bữa ăn)

4.Chọn lựa insulin cho bệnh nhân

đái tháo đường týp 2

4.Chọn lựa insulin cho bệnh nhân

đái tháo đường týp 2

INSULIN LÝ TƯỞNG CHO Bệnh nhân ĐTĐ người cao tuổi

• Tác dụng giống như insulin sinh lý

• Khả năng kiểm soát đường huyết tốt

• Ít nguy cơ biến chứng hạ đường huyết

KHẢ NĂNG KIỂM SOÁT ĐƯỜNG HUYẾT

NGUY CƠ

HẠ ĐƯỜNG HUYẾT

Các Loại insulin

Tác dụng chậm

Thời gian bắt đầu tác dụng

24 giờ Levemir

Insulin glargine

analog

CÁC LOẠI INSULIN NỀN

Insulin analog không có đỉnh so với insulin human

nên giảm nguy cơ hạ đường huyết về đêm

Các Loại insulin

Tác dụng nhanh

Thời gian bắt đầu tác dụng

10 – 15 phút 1-2 giờ 3 – 5 giờ Humalog

Insulin human (tác dụng nhanh)

Regular insulin 0.5 – 1 giờ 2-5 giờ 4 – 8 giờ Actrapid

Insuman

CÁC LOẠI INSULIN NHANH

Biểu đồ các loại insulin tác dụng nhanh

Regular Insulin human (actrapid, humulin, novolin…)

Tiết insulin

sinh lý

Insulin analog (aspart, glulisine, lispro…)

Các Loại insulin

phối hợp

Thời gian bắt đầu tác dụng

10 –15 phút 1– 3 giờ 10-16 giờ Humalog 75/25

CÁC LOẠI INSULIN PHỐI HỢP

Phân biệt tác dụng dược động học giữa insulin hỗn hợp analog và human

“Insulin analog” là insulin lý

tưởng trong liệu pháp insulin cho

bệnh nhân ĐTĐ typ 2

5 Thực hành lâm sàng liệu pháp insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2

4.1.Liệu pháp insulin nền nên bắt đầu từ lúc nào

Slide 54

insulin nền có thể bắt đầu vào bất kỳ

thời điểm nào

• Về kinh điển, insulin dành cho bậc điều trị cuối cùng…

• …tuy nhiên, cân nhắc lợi ích của ổn định đường huyết, insulin có thể bắt đầu sớm hơn và

BẮT ĐẦU INSULIN

IDF: khởi trị insulin ngay sau khi thất bại

thuốc viên hạ đường huyết (OADs)

IDF Clinical Guidelines Task Force Global Guideline for Type 2 Diabetes 2012

Thay đổi lối sống

Đồng vận GLP-1

Đồng vận GLP-1

Premix hoặc basal insulin (sau đó

basal+mealtime)

Sau đó tại mỗi bước, nếu ĐH chưa đạt mục tiêu (HbA1c<7%)

Chuyển sang bước 1

Chuyển sang bước 2

Chuyển sang bước 3

Chuyển sang bước 4

UC α-glucosidase hay UC DDP-IV/

TZD

UC α-glucosidase hay UC DDP-IV/

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin

high low risk neutral/loss

GI / lactic acidosis low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin

+ Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +

high low risk gain edema, HF, fx s

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk neutral rare high

DPP-4 inhibitor

highest high risk gain hypoglycemia variable Insulin (basal)

GLP-1-RA Insulin§

Thiazolidine-+

SU DPP-4-i

GLP-1-RA Insulin§

TZD DPP-4-i

or

or

or GLP-1-RA

high low risk loss

GI high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk gain

hypoglycemia low

SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss

GU, dehydration high

SU TZD Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor

+

SU TZD Insulin§

Dual

therapy†

Efficacy* Hypo risk Weight Side effe cts Costs

+

SU TZD Insulin§

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

Standards of Medical Care in Diabetes—2017 Diabetes Care 2017;40(Suppl 1):S1–S138

Insulin nền được ADA 2017 khuyến cáo khi

cần khởi trị insulin cho bệnh nhân

Insulin nền được ADA 2017 khuyến cáo khi

cần khởi trị insulin cho bệnh nhân

Insulin nền được AACE 2017 khuyến cáo khi

cần khởi trị insulin cho bệnh nhân

Insulin nền được AACE 2017 khuyến cáo khi

cần khởi trị insulin cho bệnh nhân

Liều lượng theo thời gian – insulin nền

Đối với liều 1 lần/ngày

Xét nghiệm ĐH

vào buổi sáng

Liều insulin trước lúc đi ngủ

Tiêm insulin nền

(vào buổi tối)

Insulin nền + thuốc viên

Thuốc viên uống vào ban ngày

SlametS 61

Liệu pháp insulin tăng cường

Hạn chế của insulin nền

1 Barnett A et al Int J Clin Pract 2008; 62:1647-1653

2 Liebl A Int J Clin Pract 2009; 63 (Suppl 164):1-5

SlametS 66

SlametS 67

5.Khuyến cáo khi sử dụng

insulin cho bệnh nhân ĐTĐ típ 2

Ashfield Healthcare

Communications

Giáo dục bệnh nhân tại thời điểm

sử dụng insulin đầu tiên

 - Kỷ thuật chích và liều insulin

 - Bảo quản insulin

 - Mục tiêu kiểm soát đường huyết

Cách “véo da” khi tiêm đúng

Correct Incorrect Needle

Nếu cần, véo da khi tiêm:

ĐTĐ người cao tuổi nên dùng bút tiêm

Bảo quản insulin

Bảo quản Thông tin thêm

25ºC) trong 4–6 tuần

Hộp đựng Insulin có thể giúp giữ insulin mát trong thời tiết nóng

Insulin

dự trữ

Giữ trong tủ lạnh, khoảng 4–8ºC.

Không để ngăn đá

• Nên lấy insulin ra khỏi tủ lạnh ít nhất

30 phút trước khi tiêm

• Luôn kiểm hạn dùng trước khi tiêm Insulin nên để xa trẻ em

Royal College of Nursing http://www.rcn.org.uk/publications/pdf/

Starting%20insulin%20in%20adults%20with%20type%202%20diabetes.pdf, 2005

Ashfield Healthcare

Communications

6 5 4 3 2 1

0

Time (h) after SC injection

End of observation period

Basal analog NPH

Breakfast Lunch Dinner

Cần xác định nguyên nhân tăng đường huyết buổi

sáng trước khi điều chỉnh liều insulin nền

Hiện tượng Down và Somogyi

Kiểm tra chức năng thận trước chỉ định

chích insulin nền

40–50% insulin nội sinh (beta tụy) chuyển

hóa tại gan khi qua gan lần đầu

30–80% insulin hệ thống được chuyển hóa tại Thận Thận là nơi chuyển hóa insulin

ngoại sinh của bệnh nhân ĐTĐ

65% insulin được lọc qua cầu thận chuyển hóa tại ống thận

35% insulin khuếch tán từ mạch máu quanh ống thận sau cầu thận vào ống lượn gần nơi chúng bị thoái biến

1% insulin xuất hiện trong nước tiểu

Liệt dạ dày (Gastroparesis) : Nguy cơ gây hạ

đường huyết về đêm và sau ăn

SlametS

80

Bệnh nhân và người nhà Nhận biết và sử trí hạ đường huyết

khi sử dụng insulin

Definition of Hypoglycemia

• Low plasma glucose causing neuroglycopenia

• Clinical definition of hypoglycaemia:

– Mild: self-treated

– Severe: requiring help for recovery

• Biochemical definition of a low plasma glucose:

– 3.0 mmol/L (<54.1 mg/dL) (EMA)1

– 3.9 mmol/L (≤70 mg/dL) (ADA)2

– 4.0 mmol/L (<72 mg/dL) for clinical use in patients treated with

insulin or an insulin secretagogue (CDA)3

1 EMA CPMP/EWP/1080/00 2006; 2 ADA Diabetes Care 2005;28:1245–9; 3 Yale et al Canadian J Diabetes 26:22–35

ADA, American Diabetes Association; CDA, Canadian Diabetes Association; EMA, European Medicines Agency

Biến chứng và hậu quả

của hạ đường huyết

Mức đường huyết

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

1 2 3 4 5 6

mg/dL mmol/L

1 Landstedt-Hallin L et al J Intern Med 1999;246:299–307.

2 Cryer PE J Clin Invest 2007;117(4):868–870.

Tăng nguy cơ loạn nhịp tim 1

Thiếu glucose não