Chẩn đoán và điều trị bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát qua hai ca lâm sàng tại BV CR. Bệnh thoái biến dạng bột là một bệnh hiếm, tiên lượng tùy thuộc vào thời gian mắc bệnh và mức độ lan tỏa của chất dạng bột ở các cơ quan. Kiến thức về bệnh là cần thiết để cảnh giác và phát hiện sớm trước khi tổn thương các cơ quan nội tạng không thể hồi phục
Trang 1BỆNH THOÁI BIẾN DẠNG BỘT NGUYÊN PHÁT:
CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ
Trần Thị Bích Hương*, Trịnh Toàn Thắng**
TÓM TẮT
Qua hai truờng hợp bệnh với đặc trưng lưỡi to tác giả trình bày và bàn luận về chẩn đoán và điều trị bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát Trường hợp 1, với nhiễm chất dạng bột tại lưỡi, tổn thương thần kinh ngoại biên và tăng tương bào trong tủy <30%, trong khi không có tổn thương xương, thận, tim Trường hợp thứ 2, tổn thương chất dạng bột lan tỏa, không chỉ thâm nhiễm chất dạng bột tại lưỡi mà còn tổn thương tại tim, màng phổi, thận, mô dưới da đầu chi, ngực, và thần kinh thực vật với hạ huyết áp tư thế
SUMMARY
PRIMARY AMYLOIDOSIS: DIAGNOSIS AND TREATMENT
Tran Thi Bich Huong, Trinh Toan Thang * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 7 - No 2 - 2003: 91- 100
Through two cases of primary amyloidosis with the pathognomonic symptom of macroglossia, the diagnosis and treatment of primary amyloidosis were reviewed and discussed The first one presented with lesions of the tongue, peripheral neuropathy and the bone marrow aspiration revealed <30% plasmocyte with neither bone destruction nor heart, kidney injury The second case showed diffuse infiltration of amyloid, not only caused the macroglossia but also led to the injury of the heart, pleura, kidneys, subcutaneous tissues, and the autonomic nervous system with postural hypotension
* Bộ Môn Nội, Trường Đại Học Y Dược Tp Hồ Chí Minh
** Khoa Huyết Học, Bệnh viện Chợ Rẫy
Bệnh thoái biến dạng bột không phải là tên của
một bệnh, mà là một thuật ngữ dùng để chỉ một nhóm
bệnh có đặc tính chung là có sự lắng đọng bệnh lý các
protein sợi không hòa tan, tại vùng ngoại bào của
nhiều mô và nhiều cơ quan trọng trong cơ thể(5,9)
Năm 1842, Rokitansky mô tả có những chất dạng
mỡ (lardaceous) lắng đọng tại các phủ tạng của những
bệnh nhân ( bn) bị lao và sốt rét Mười sáu năm sau,
Virchow nhận thấy chất lắng đọng trên thật ra không
phải mỡ mà ăn màu iod như cellulose và ông cho rằng
nó có nguồn gốc từ cellulose và gọi tên “chất dạng
bột” (amyloid) Năm 1859, Friendreich và Kekule
nhận thấy “chất dạng bột” này không hề có các đặc
tính sinh hóa của tinh bột hoặc cellulose, mà chính là
những chất dạng albumine (albumoid), song
họ cho rằng không nên thay đổi tên nên thuật ngữ
“amyloid” vẫn được sử dụng đến nay(12) Đến năm
1928, Dirvy và Florkin dùng phẩm đỏ Congo (Congo red) và thấy chất dạng bột bắt màu đỏ dưới kính hiển
vi quang học, và dưới ánh sáng phân cực của kính hiển
vi sẽ cho màu xanh táo (apple green) Chất dạng bột luôn lắng đọng tại vùng ngoại bào và khá đồng nhất, nên dễ lầm với chất hyaline lắng đọng tại mô Do vậy, tiêu chuẩn quan trọng để nhận diện và xác định chẩn đoán chất dạng bột là nhuộm màu đỏ Congo Dưới kính hiển vi điện tử, Cohen và Calkins quan sát thấy chất dạng bột có cấu trúc sợi(6,12,18) Đây là những sợi fibrils không phân nhánh, có chiều dài vô định và chiều dày khoảng 7,5-10 nm và có vỏ bao Các sợi fibril này không hoà tan và đề kháng với mọi chất tiêu protein(12) Chính sự tích tụ của sợi fibril
91
Trang 2chất dạng bột tại các cơ quan và gây rối loạn chức
năng các cơ quan Dưới tác dụng của phẩm nhuộm đỏ
Congo và dưới kính hiển vi điện tử, mọi loại chất dạng
bột đều giống như nhau, sự khác nhau giữa các loại
bệnh thoái biến dạng bột là do thành phần protein tiền
chất(12,18) Do vậy tên gọi của bệnh thoái biến dạng bột
được đặt dựa vào thành phần protein tiền chất cấu trúc
nên sợi chất dạng bột Đây là những protein vẫn có
trong cơ thể song gia tăng bất thường trong bệnh thoái
biến dạng bột do quá trình bệnh lý như:
- Tăng sản xuất các protein như: Bệnh thoái biến
dạng bột nguyên phát (AL- Amyloidosis) tăng sản xuất
phần thuộc phần domain biến đổi của chuỗi nhẹ
Immunoglobuline (chuỗi nhẹ có 2 domains: domain
biến đổi (variable portion) và domain cố định (constant
portion) Còn bệnh thoái biến dạng bột thứ phát (AA
amyloidosis) (trong viêm đa khớp dạng thấp, lao,
phong ) thì tăng sản xuất protein A (protein không
phải immunoglobuline)
- Giảm khả năng lọc sạch (như giảm lọc qua
màng lọc thận nhân tạo 2 microglobuline trên bn
chạy thận nhân tạo định kỳ)
- Do đột biến di truyền tạo ra dạng đột biến của
protein transthyretin (prealbumine) trong bệnh thoái
biến dạng bột có tính gia đình (familial amyloidosis)
Ngoài thành phần protein, cấu trúc của sợi fibril
trong chất dạng bột còn có những thành phần khác
giống nhau ở mọi loại bệnh bột(18)
- Thành phần Glycoaminoglycan: tác dụng ổn
định vỏ bao của sợi fibril chất dạng bột
- Thành phần chất dạng bột P trong huyết tương
(Serum Amyloid P: SAP): là một lectin bình thường
vẫn có trong huyết tương, giúp tạo nên vỏ bao của
sợi chất dạng bột, bảo vệ sợi này đề kháng với mọi
chất phá hủy protein Iod 123 có gắn SAP được dùng
để đánh giá mức độ lan rộng của tổn thương trong
bệnh bột(10) Cả Technetium 99m cũng được nghiên
cứu để giảm chi phí(9)
- Một số apolipoprotein E và J tham gia trong việc
thành lập sợi fibril của chất dạng bột
Năm 1998, trong cuộc họp thống nhất thuật ngữ và phân loại của Hội Đồng Danh Pháp Quốc Tế về bệnh thoái biến dạng bột, bệnh này được gọi tên và phân loại dựa vào thành phần protein tiền chất của chất dạng bột (Bảng 1)
Bảng 1: Thành phần protein trong phân loại (5)
Protein Protein tiền chất Toàn thể (S) Lâm sàng amyloid hoặc khu trú (L) bệnh bột
AL Chuỗi nhẹ S,L Nguyên phát, Immunoglobuline kèm u tủy
AH Chuỗi nặng S,L Nguyên phát, Immunoglobuline kèm u tủy
A 2M 2 microglobuline S Thận nhân
tạo ATTR Transthyretin S Có tính gia
đình, bệnh thoái biến dạng bột ở người già
A Tiền chất của A L Bệnh
Tuy nhiên, trên lâm sàng, có thể đơn giản phân bệnh thoái biến dạng bột thành 3 nhóm chính: bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát (AL amyloidosis)„,
AA amyloidosis còn gọi là bệnh thoái biến dạng bột thứ phát, và ATTR amyloidosis, còn gọi là bệnh thoái biến dạng bột có tính gia đình
Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát (AL amyloidosis) là một bệnh lý rối loạn (dyscrasia) dòng tương bào gây lắng đọng chất dạng bột có protein tiền chất là chuỗi nhẹ Ig tại các mô Trong thời gian từ năm 1995-2002, chúng tôi gặp hai trường hợp được chẩn đoán là bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát Xin được trình bày sau đây để cùng trao đổi và bàn luận
Trường hợp 1
Bn Nguyễn T.B.T., nữ, 40 tuổi, giáo viên, nhập viện ngày 13/1/1995 (SNV 4280/95) vì lưỡi to gây nuốt khó Bệnh khởi phát 8 tháng với tê các ngón tay 1, 2, 3 cả 2 bàn tay, và 4 tháng sau bn thấy giọng nói thay đổi dần, nói càng khó, nuốt khó, lúc đầu là thức ăn đặc sau đó là thức ăn lỏng, lưỡi ngày càng cứng và to Bn đã được điều trị tại khoa Nội thần kinh, Khoa
92
Trang 3Tai Mũi Họng và Răng Hàm Mặt nhưng không giảm
Bn được chuyển tới Trung Tâm Ung Bướu để loại trừ
bệnh ác tính Kết quả sinh thiết: viêm gai lưỡi Bn
không được điều trị đặc hiệu, tình trạng lưỡi ngày càng
to, không khép miệng được kèm nói khó, nuốt khó
khiến bn nhập bệnh viện Chợ Rẫy Tiền căn cá nhân
và gia đình khỏe mạnh, bn không viêm khớp, lao,
phong
Khám
Mạch 100l/ph, HA: 100/50 mmHg, da niêm hồng,
kết mạc mắt không vàng Lưỡi to,chiếm gần hết xoang
miệng, lưỡi nhiễm cứng, có nhiều nốt sần nổi trong
toàn bộ lưỡi, hai hàm răng không cắn sát lại được
Hạch ngoại biên không to Tê và đau ở các ngón 1,2,3
cả hai bàn tay Các cơ quan khác không phát hiện bất
thường
Cận lâm sàng
Bạch cầu: 10.2000/mm3, bạch cầu trung tính: 73%,
limphô bào 26%, Hct 34%, Hb 12,3g/L,
Hồng cầu 3,9 triệu/mm3, Tiểu cầu: 435.000/mm3,
VS: 42mm giờ 1/ 55mm giờ 2
Phết máu ngoại biên: Hồng cầu nhược sắc nhẹ,
không thấy hồng cầu xếp thành chuỗi hạt tiền
(rouleaux)
Đạm máu: 6,4g/L (Albumine 56%, Globuline 1:
3%, 2: 15%, : 10%, : 16%)
Điện di miễn dịch: trong giới hạn bình thường,
không có M protein (hai lần)
Phân tích nước tiểu: Đạm: vết, đường (-), bạch cầu
10-12/QT 40, Hồng cầu: 5-10/QT 40, tế bào bì nhiều,
sạn hạt urate (+++) Cấy nước tiểu: E coli >100.000
khúm/ml Đạm niệu 24giờ: âm tính
Siêu âm lưỡi: lưỡi to, cấu trúc dày do thâm nhập
mô mỡ và đối xứng 2 bên, không kèm theo hạch vùng
và không có khối u, theo dõi bệnh bột, phân biệt với K
lưỡi, limphôm
Echo bụng: gan, mật, tụy, thận bình thường
ECG: bình thường với nhịp xoang 80l/ph, trục
trung gian, không dấu dày nhĩ, thất
X quang tim phổi: bình thường
X quang xương sọ và xương chậu: không có tổn
thương xương
Tủy đồ: Tăng sinh dòng tương bào, với plasmocyte
28%, dòng bạch cầu hạt bình thường, dòng bạch cầu nhân tăng nhẹ, dòng hồng cầu nhân ít hơn bình thường
Sinh thiết lưỡi: Lớp hạ niêm và quanh mạch máu
có lắng đọng nhiều chất dạng bột (amyloid), bắt phẩm nhuộm đỏ Congo
Chẩn đoán
Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát với tổn thương tại lưỡi, thần kinh ngoại biên
Diễn tiến và điều trị
Ngoài kháng sinh điều trị nhiễm trùng tiểu (amoxycycline), bn được điều trị Colchicine 1,5mg/ ngày kéo dài liên tục Tình trạng cứng lưỡi có cải thiện
ít Một tháng sau, bn được kiểm tra lại tủy đồ cho thấy dòng tương bào tăng sinh chiếm 38% tế bào tủy, các dòng tế bào khác bình thường Với kiểm tra chức năng gan, thận bình thường, bn được dùng Melphalan 10mg/ngày, Prednisone tấn công 60mg/ngày trong 10 ngày, sau đó, giảm 30 mg/ ngày x 7 ngày và giảm dần đến hết Đến ngày thứ 20 của hoá trị liệu, bạch cầu giảm còn 1300/mm3, bn được ngưng Melphalan và Prednisone, chuyển sang duy trì bằng colchicine phối hợp thêm với alpha-tocopherol và leukomax Tình trạng bạch cầu cải thiện sau 20 ngày, tỷ lệ tương bào trong tủy còn 22% Bn được xuất viện vẫn duy trì colchicine và alpha-tocopherol Một tuần sau, bn nhập viện lại trong tình trạng suy kiệt nặng, khó nuốt, viêm phổi và tử vong sau đó 1 tuần (ngày 15/7/1995)
Tổng thời gian bệnh là 15 tháng Thời gian chúng
tôi theo dõi và điều trị là 7 tháng
TRƯỜNG HỢP 2
Bn Huỳnh T L., nữ, 58 tuổi, nội trợ, nhập viện ngày 13/09/2002 (SNV: 50334/02) với lý do phù và xuất huyết dưới da Bệnh 1,5 năm với xuất huyết ở da vùng ngực, tay và dưới hàm, kèm khó nói, khó nuốt,
Trang 4lưỡi to dần Bn được điều trị tại nhiều chuyên khoa
Răng Hàm Mặt, Tai Mũi Họng, Huyết học, Ung bướu
với chẩn đoán là ban xuất huyết người già và viêm
lưỡi (qua sinh thiết lưỡi) Khoảng 6 tháng trước nhập
viện, xuất hiện phù 2 chân sau lan toàn thân kèm khó
thở khi nằm đầu thấp Bn được theo dõi lymphoma và
nhập viện Chợ Rẫy Không ghi nhận tiền căn tiểu
đường, bệnh mạch vành, bệnh thận, phong, lao, hoặc
viêm khớp
Khám
Bn tỉnh tiếp xúc tốt, giọng nói nhỏ, phù mềm,
trắng, toàn thân, khó thở phải nằm đầu cao khoảng
30oC Mạch 80l/ph, HA 110/70mmHg (nằm), 90/60
mmHg (ngồi), T: 37oC, Nhịp thở: 22 l/ph, Nước tiểu
24giờ: 1500ml Da có chấm xuất huyết ở mi mắt 2
bên, quanh hốc mắt 2 bên, vùng trước cổ và ngực
Lưỡi to chiếm gần hết khoang miệng, với nhiều vùng
nhiễm cứng toàn bộ lưỡi, sờ không đau, không loét
(Hình 1)
Hình 1: Lưỡi to và thâm nhiễm ( bn H.T.L, 58 tuổi)
Amiđan không to, sàn miệng sạch, không loét
Vùng dưới hàm thâm nhiễm đều 2 bên, từng mảng giới
hạn không rõ Hạch ngoại biên không sờ thấy Tĩnh
mạch cổ nổi ở tư thế 45o Quanh núm vúù phải có vùng
nhiễm cứng thâm nhiễm, kích thước khoảng 3x5cm,
núm vú lồi nhẹ, không chảy dịch Mỏm tim liên sườn 5
ngoài đường trung đòn 1cm, âm thổi tâm thu 3/6 mở
mỏm Hội chứng ba giảm nửa dưới phổi phải Bụng
mềm, không điểm đau, gan 2cm dưới bờ sườn phải,
mềm, phản hồi gan tĩnh mạch cổ dương
tính Lách không to Mười đầu ngón tay có những nốt thâm nhiễm nhỏ có đường kính khoảng 2x2mm, không đau (Hình 2)
Cận lâm sàng
Hồng cầu: 4,7x 1012/L, Hb 15,7g/L, Hct 46,6%, MCV 98,9Fl, MCH: 33,3pg, MCHC: 337g/L Bạch cầu: 6100 x 109L/L, bạch cầu trung tính: 68%, Limphô bào 26%, Monocyte 5%, Tiểu cầu 159x109 L/L Tuỷ đồ: giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân, bạch cầu hạt, tiểu cầu bình thường VS 3mm (giờ 1)/ 8mm (giờ 2) BUN: 10mg%, Creatinine huyết tương 0,6mg%, TQ: 19,2 giây =39,6%, TCK: 30,8 giây, Tiểu cầu: 208.000/mm3, co cục máu hoàn toàn Đạm máu: 5,5g% (Albumine 58,9%, Globuline 1: 5,3%, 2 14,7%, : 8,65, : 12,5%)
Hình 2: Thâm nhiễm ở đầu ngón tay
Điện di miễn dịch huyết tương: Ig A: 60mg% (BT:
40 - 350mg%), IgG: 275mg% (BT: 565 - 1765mg%), IgM 45mg% (BT: 50-300mg%)
Lipid toàn phần: 755mg%, các thành phần lipid trong giới hạn bình thường b Troponine I: 0,5mg/ml, CK-MB: 15U/L, CPK: 158U/L
Ion đồ máu: Na 122 mEq/L, K: 3 mEq/L, Ca: 4,4 mEq/L, Chlor: 80 mEq/L
Ion đồ niệu: Na: 17 mEq/L, K: 53 mEq/L, Ca: 10,5 mEq/L, Chlor: 58 mEq/L AST: 64U/L, ALT: 22 U/L, Bilirubine TP: 1,3 mg%, TT: 0,6mg%, GT: 0,7mg%,
94
Trang 5Phosphatase alkalin: 536U/L, GGT: 72U/L LDH:
811 U/L
Phân tích nước tiểu: Đạm 150mg%, Đường (-),
Hồng cầu (-), Bạch cầu (-) Cặn Addis: Hồng cầu:
110/phút, Bạch cầu 55/phút Đạm niệu 24giờ:
1,79g/24giờ Điện di đạm niệu: Albumine 36,4%,
Globuline 1: 1,1%, 2: 6,9%, : 9,2, : 46,4%
Creatinine niệu: 0,37g/24giờ (V=1300ml) Clearance
creatinine 24giờ = 37 ml/ph/1,73 m2 da Anti DNA (-),
T3, FT4,TSH bình thường
Siêu âm vùng cổ: tuyến giáp bình thường, không
hạch cổ, vùng dưới cằm có 1 vùng echo dày
d=34-36mm, chưa rõ bản chất
X quang phổi: Bóng tim to, chủ yếu thất trái, tràn
dịch màng phổi phải đến nửa phổi
X quang xương sọ và xương chậu: không có hủy
xương
ECG: Địện thế thấp ở các chuyển đạo ngoại biêu,
R cắt cụt từ V1-V6 Theo dõi nhồi máu cơ tim trước
rộng (Men tim tương ứng trong 2 ngày liên tiếp không
thay đổi lâm sàng không đau ngực)
Echo tim: Dày thất trái đồng tâm mức độ nặng,
vách liên thất/tâm trương: 18mm, vách liên thất/ tâm
thu: 20mm, EF: 29%, nhĩ trái dãn, hở van hai lá 1,5/4,
tăng áp động mạch phổi: 48mmHg, tràn dịch màng
ngoài tim rất ít
Echo Doppler: Rối loạn chức năng tâm trương thất
trái độ III (kiểu đổ đầy hạn chế)
Dịch màng phổi: đỏ, nhiều hồng cầu và bạch cầu,
neutrophils 80%, lymphocyte 12%, tế bào thoái hoá
8%, pH 8, albumine 1070mg%, LDH 763u/L, Glucose
90mg%, Rivalta (+) Glycemie 110mg%
Sinh thiết lưỡi: mô lưỡi với tổn thương thoái hóa bột lớp hạ niêm và cơ, nhuộm đỏ Congo dương tính Kết luận: bệnh thoái biến dạng bột lưỡi (Hình 3)
Chẩn đoán
Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát với tổn thương đa cơ quan (tim, thận, màng phổi, thần kinh thực vật, tuyến nước bọt dưới hàm, mô ngoại biên (đầu ngón tay, vú)
Diễn tiến và điều trị
Với tình trạng bn suy tim nặng (NYHA 3), sau khi tích cực điều chỉnh rối loạn nước điện giải, bn được điều trị bằng captopril 12,5mg/ngày, hypothiazide 12,5mg bid và Kaleorid (theo ion đồ) Khi có kết quả xác định bệnh thoái biến dạng bột trên sinh thiết, ổn định tình trạng huyết động học và suy tim, bn được hoá trị liệu với đơn hoá trị Melphalan liều thấp 4mg/ngày, không dùng steroid Bệnh ổn trong tuần đầu tiên, song
bn khó thở nặng cuối tuần thứ 2, tràn dịch màng phổi không đáp ứng với chọc tháo dịch màng phổi (2 lần
700 và 800ml cách 2 ngày) Tình trạng suy tim diễn tiến nặng, bn trụy mạch và tử vong ngày 26/10/2002
Tổng thời gian bệnh là 20 tháng, thời gian chúng
tôi theo dõi là 45 ngày
BÀN LUẬN
Lưỡi to, nhiễm cứng là triệu chứng nổi bật của cả
2 bn và cũng là triệu chứng điển hình của bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát Lưỡi to (macroglossia) được định nghĩa khi lưỡi ở tư thế nghỉ xuất hiện cao hơn cung răng hoặc có thể đụng vòm khẩu cái cứng(15) Thuật ngữ này chỉ dùng trong những trường hợp lưỡi to mãn tính và không đau Cần phân biệt lưỡi to thật sự với bất thường xương hàm dưới làm cho lưỡi to giả (pseudomacroglossia)(15) Ở trẻ em, lưỡi to gặp trong suy giáp, u mạch bạch huyết
Hình 3: Vùng hạ niêm tẩm nhuận chất amyloid bắt
95
Trang 6(lymphangioma) Coøn ôû ngöôøi lôùn, löôõi to coù theơ do
nang giaùp thieôt, nang dáng bì, u sôïi thaăn kinh löôõi,
sarcom cô vađn, carcinom teâ baøo gai (15,17) Trong 30
naím (1971-2001), Van der Waal ghi nhaôn coù 11 ca löôõi
to do beônh boôt, trong ñoù coù 9 nöõ, tái khoa Phaêu thuaôt
Haøm Maịt ‟ Mieông / Beônh hóc Mieông vaø Da Lieêu moôt
beônh vieôn tái Amsterdam Taât cạ ñeău laø beônh thoaùi
bieân dáng boôt nguyeđn phaùt(22) Do vaôy, löôõi to laø trieôu
chöùng ñaịc tröng cụa beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn
phaùt, khaùc vôùi beônh thoaùi bieân dáng boôt thöù phaùt,
thöôøng chụ yeâu toơn thöông noôi táng nhö thaôn, tim, gan,
vaø hieâm gaịp toơn thöông löôõi Caùc tröôøng hôïp beônh
thoaùi bieân dáng boôt coù löôõi to, tuoơi trung bình laø 68, trẹ
nhaât laø 50 tuoơi Trong khi tuoơi trung bình tái trung tađm
nghieđn cöùu veă beônh thoaùi bieân dáng boôt tái Mayo
Clinic laø 62 tuoơi, chư coù 1% nhoû hôn 40 tuoơi Nam hôi
öu theâ hôn nöõ (60-65%)(7) Hai bn cụa chuùng tođi trẹ
tuoơi hôn (40 tuoơi vaø 58 tuoơi) vaø ñeău laø nöõ
Veă dòch teê hóc, theo Falk, khoù xaùc ñònh chính xaùc
soâ bn bò beônh thoaùi bieân dáng boôt do beônh thöôøng chaơn
ñoaùn laăm hoaịc khođng ñöôïc nghó ñeân Taăn xuaât môùi
maĩc cụa beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt tái Myõ
khoạng 5,1-12,8 ngöôøi/ 1trieôu dađn/ naím, hoaịc khoạng
1275 - 3200 ca môùi moêi naím vaø taăn xuaât naøy khođng
ñoơi trong 40 naím qua(5,7) Song vì beônh coù thôøi gian
soâng soùt ngaĩn (<3 naím), neđn taăn xuaât maĩc toaøn boô cụa
beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt tái Myõ coøn
khoạng 10.000 ca(5) Trong ñoù, 85% laø do beônh thoaùi
bieân dáng boôt nguyeđn phaùt Neâu so saùnh vôùi caùc beônh
huyeât hóc khaùc, thì taăn xuaât môùi maĩc cụa beônh thoaùi
bieân dáng boôt baỉng vôùi beônh Hodgkin, beônh bách caău
maõn doøng hát vôùi nhieêm saĩc theơ Philadelphia döông
tính, song chư baỉng 1/5 ña u tụy(6)
Do beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt gađy
thađm nhieêm lan toûa haău heât taât cạ caùc cô quan ngoái
tröø naõo, neđn trieôu chöùng lađm saøng raât phong phuù Qua
toơng keât veă lađm saøng vaø caôn lađm saøng cụa 474 bn beônh
thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt, Kyle nhaôn thaây löôõi
to gaịp trong 9% caùc tröôøng hôïp, ban xuaât huyeât gaịp
trong 15%, meôt moûi (62%), sút cađn (52%), phuø, dò
cạm, ñau (5%), ngaât hoaịc choùng maịt Tređn
lađm saøng coù theơ gaịp hoôi chöùng thaôn hö (37%), suy tim sung huyeât (23%), há huyeât aùp tö theẩ (16%) vaø beônh thaăn kinh ngoái bieđn (20%), gan to (25%)(18)
Toơn thöông thaôn laø toơn thöông thöôøng gaịp nhaât, chieâm 65% beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt, vôùi tieơu ñám (60% caùc tröôøng hôïp coù ñám nieôu
<1g/24giôø), hoôi chöùng thaôn hö vaø taíng azote maùu trong giai ñoán cuoâi Bieơu hieôn thaôn do beônh thoaùi bieân dáng boôt khođng khaùc caùc beônh caău thaôn khaùc, ngoái tröø caịn laĩng nöôùc tieơu sách, hieâm khi coù tieơu maùu, vaø khođng keøm cao huyeât aùp ngay cạ khi suy thaôn naịng Khi coù toơn thöông thaôn, khoạng 2/3 beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt coù chuoêi nhé Ig trong nöôùc tieơu vaø 2/3 tröôøng hôïp coù chuoêi nhé trong huyeât töông(7) Tieđn löôïng beônh tuøy thuoôc vaøo creatinine huyeât thanh (HT) hôn vaøo löôïng ñám trong 24giôø: neâu creatinine HT
<1,3mg% thì thôøi gian soâng trung bình seõ laø 25,6 thaùng, nhöng neâu creatinine HT taíng thì thôøi gian soâng trung bình chư coøn 14,9 thaùng(7) Thôøi gian trung bình töø khi bò hoôi chöùng thaôn hö ñeân luùc suy thaôn giai ñoán cuoâi laø 14 thaùng, vaø thôøi gian soâng trung bình sau lóc maùu ngoaøi thaôn laø 8 thaùng
Toơn thöông tim ñöôïc xeâp thöù 2, ngay sau toơn thöông thaôn, gaịp trong 48% beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt, vôùi suy tim sung huyeât, roâi loán nhòp tim, côn ñau thaĩt ngöïc, hoaịc ñoôt töû(6) Caăn nghi ngôø toơn thöông tim do beônh thoaùi bieân dáng boôt khi ECG coù ñieôn theâ thaâp hoaịc coù daâu hieôu giạ nhoăi maùu cô tim tređn bn suy tim maø tređn sieđu ađm tim phaùt hieôn thaây daøy
2 thaât, daøy vaùch lieđn thaât vaø daõn 2 nhó, vaø ñođi khi daøy van gađy hôû van tim(5) Theo Olney, daâu hieôu thaât traùi daøy tređn sieđu ađm phoâi hôïp vôùi ñieôn theâ thaâp tređn ECG (khođng keøm traøn dòch maøng ngoaøi tim) hieâm gaịp trong caùc beônh tim mách khaùc ngoái tröø beônh boôt(16) Tieđn löôïng soâng soùt cụa bn beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt tuøy thuoôc bn coù keøm suy tim khođng: neâu coù suy tim thì thôøi gian soâng trung bình chư coøn 5-6 thaùng(4,11) Trong soâ 140 bn beônh thoaùi bieân dáng boôt nguyeđn phaùt coù toơn thöông tim, Dubrey ghi nhaôn coù 3
bn (2,1%) suy tim naịng (NYHA IV) hoăi phúc tređn lađm saøng sau nhieău ñôït hoaù trò vôùi
96
Trang 7Melphalan(4) và sống kéo dài trên 2 năm Qua đó, tác
giả cho rằng các bn tử vong do sống không đủ lâu để
nhận được đủ liều hoá trị (với thời gian trung bình của
hóa trị là 1 năm)
Tổn thương thần kinh do bệnh thoái biến dạng bột
nguyên phát biểu hiện bằng hội chứng ống cổ tay,
bệnh thần kinh ngoại biên, dị cảm, rối loạn thần kinh
thực vật biểu hiện bằng hạ huyết áp tư thế, ngất, tiêu
chảy(6) Tổn thương phổi do bệnh thoái biến dạng bột
nguyên phát hiếm gặp, biểu hiện bằng khối u phổi do
chất dạng bột, chất dạng bột khu trú vùng khí-phế
quản, tổn thương mô kẽ lan tỏa do chất dạng bột Trên
bn suy tim, cần nghĩ đến tổn thương màng phổi do
bệnh thoái biến dạng bột khi tràn dịch màng phổi
không tương xứng với mức độ suy tim và dịch tái lập
nhanh sau chọc hút(6) Tổn thương gan thường gặp,
song ít biểu hiện trên lâm sàng Đặc trưng là gan chắc,
không đau và tăng phosphatase alkalin mà không kèm
tăng men transaminase Một khi vàng da xảy ra thì
tiên lượng xấu Mô mềm khi bị tổn thương dễ gây bầm
máu với đặc trưng là bầm máu quanh hốc mắt (racoon
eyes) (10-20%), bầm máu dễ xảy ra sau dụi mắt, ho,
rặn mạnh Hiếm khi chảy máu do rối loạn đông máu
Vùng dưới hàm có thể bị sưng to do thâm nhiễm chất
dạng bột vào tuyến nước bọt và hạch dưới hàm
(10-15%) và thường đi kèm lưỡi to Hiếm hơn là chất dạng
bột sẽ thâm nhiễm vùng da và dưới da ở các chi(6)
Bn thứ hai của chúng tôi có khá đầy đủ các triệu
chứng lúc nhập viện, chứng tỏ tổn thương dạng bột lan
rộng không chỉ gây lưỡi to, mà còn thâm nhiễm vùng
mô dưới da ở đầu chi, ở thành ngực, tuyến nước bọt
Xuất huyết chủ yếu ở vùng mô mềm, quanh hốc mắt,
da ngực, vai mà không kèm rối loạn đông máu Bn còn
có tổn thương tim với dày vách liên thất >15mm, suy
tim nặng (NYHA 3, EF 29%), tổn thương màng phổi,
thận, thần kinh thực vật với hạ huyết áp tư thế Còn bn
thứ 1, thì ngoài tổn thương lưỡi, còn có tổn thương thần
kinh ngoại biên và đặc biệt tại tủy xương có tỷ lệ
tương bào <30% Tuy tỷ lệ tương bào cao, song bn lại
không có tổn thương hủy xương, không gãy xương
bệnh lý, không bệnh thận
do lắng đọng trụ protein của đa u tủy Theo Gertz và
CS(6), thì nếu bn có tỷ lệ tương bào trong tủy xương
<30% và không có triệu chứng của đa u tủy thì vẫn gọi là bệnh bột Chỉ những bn có tỷ lệ tương bào >30%, và biểu hiện lâm sàng chủ yếu là tổn thương nội tạng do bệnh bột, mới đuợc gọi là bệnh thoái biến dạng bột kèm u tủy (amyloidosis associated myeloma) Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát có kèm u tủy có tiên lượng xấu hơn bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát đơn thuần
Do bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát là bệnh lý rối loạn tương bào, nên ngoài sự lắng đọng chất dạng bột tại các cơ quan, còn có sự hiện diện của chuỗi nhẹ trong máu và nước tiểu Khác với đa u tủy, chuỗi nhẹ lambda thường gặp trong bệnh thoái biến dạng bột hơn kappa Chuỗi nhẹ được xác định bằng kỹ thuật miễn dịch cố định (immunofixation technique) Trong khả năng giới hạn của phòng xét nghiệm, chúng tôi không thực hiện được kỹ thuật này, nên cả hai trường hợp chỉ được làm miễn dịch điện di đo lường và đánh giá chuỗi nặng Với kết quả bình thường, cho phép chúng tôi loại bỏ bệnh thoái biến dạng bột do chuỗi nặng Song vì phối hợp với bệnh cảnh lâm sàng với tổn thương lưỡi đặc trưng của bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát, và tổn thương nhiều cơ quan khác và sau khi loại bỏ các bệnh lý căn nguyên có thể gây bệnh thoái biến dạng bột thứ phát, chúng tôi nghĩ nhiều đến chẩn đoán bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát
Về điều trị, vì bệnh thoái biến dạng bột không có sự gia tăng tương bào cũng như chuỗi nhẹ theo thời gian như đa u tủy, nên không được xem là bệnh ác tính Bệnh tử vong nhanh do tổn thương không hồi phục của các cơ quan bị thêm nhiễm chất dạng bột Điều trị bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát bao gồm 3 nguyên tắc(20): (1) Giảm sản xuất các protein tiền chất, (2) Ức chế sự tổng hợp và lắng đọng các fibril chất dạng bột (3) Kích thích ly giải hoặc thải loại các chất dạng bột đã lắng đọng Vì bệnh thoái biến dạng bột có nguồn gốc cũng từ rối loạn dòng tương bào như đa u tủy, nên các phác đồ hoá trị liệu có hiệu quả trên đa u tủy đều được nghiên cứu trên
97
Trang 8bn bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát Có phác đồ
tỏ ra có kết quả khả quan(6,14,21), song một số khác
không có hiệu quả(8)
Phác đồ được chấp nhận nhiều nhất hiện nay là
Melphalan và Prednisone, có kèm hoặc không kèm
colchicine Qua 2 nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, có
chứng của Skinner năm 1996(21) và Kyle, năm 1997(14),
cho thấy phác đồ Melphalan, Prednisone giúp cải thiện
thời gian sống lâu hơn (18 tháng) là chỉ dùng
colchicine đơn thuần (8,5 tháng) và không có sự khác
biệt giữa Melphalan, Prednisone, Colchicine (17
tháng) và Melphalan, Prednisone (18 tháng) Phác đồ
đa hóa trị như VBMCP (vincristine, cramustine
(BCNU), melphalan, cyclophosphamide, và
prednisone)(8), cũng như các thuốc Alpha-tocopherol
và alpha 2-interferon được chứng minh không hiệu quả
trên Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát(6) Gần
đây, điều trị được xem là triệt để là ghép tủy tự thân
phối hợp với hoá trị liệu liều cao (Melphalan tiêm
mạch) cho nhiều hứa hẹn trong lui bệnh, song do độc
tính cao, trị liệu này đòi hỏi chọn lọc kỹ bệnh
nhân(1,2,3)
Trên khoảng 300 bn bệnh thoái biến dạng bột
nguyên phát, cả Kyle(14) và Skinner(21) đều nhận thấy
bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát một khi có tổn
thương tim thì tiên lượng xấu và thời gian sống chỉ còn
khoảng 5-6 tháng Thời gian này không khác biệt giữa
các phác đồ điều trị Năm 2002, nhóm nghiên cứu của
Skinner công bố kết quả thử nghiệm giai đoạn 2, dùng
đơn trị liệu Melphalan trên 30 bn Bệnh thoái biến
dạng bột nguyên phát có tổn thương tim Melphalan
được dùng với liều thấp 4mg/ngày, nhưng kéo dài để
tăng liều tích tụ(19) Prednisone không được dùng vì
làm nặng thêm suy tim Kết quả có 33% có đáp ứng
kéo dài đời sống trên 6 tháng Có 3/30 ca sống kéo dài
thêm 1 năm
Trong 2 bn của chúng tôi, trường hợp 1, do chưa có
kinh nghiệm chẩn đoán và điều trị, chúng tôi đã dùng
Melphalan, Prednisone và Colchicine và
alpha-tocopherol, song bn không cải thiện Trong trường hợp
2, tuy đã có kinh nghiệm chẩn đoán, song bn lại đến
trễ với tổn thương đa cơ quan và nặng nhất là
tim Mặc dù bn được dùng phác đồ mới nhất của Skinner(21) là đơn trị liệu Melphalan, song bn đã tử vong trước khi thời gian trị liệu đủ có hiệu quả Song cần lưu ý là trên thực tế khó xác định diễn tiến bệnh thoái biến dạng bột vì hiếm khi xác định được chính xác thời điểm bệnh khởi phát(20)
Về tiên lượng, qua theo dõi 810 bn trong 21 năm nghiên cứu, Kyle và CS nhận thấy 51% bn bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát sống được 1 năm, 16% sống được 5 năm, 4,7% sống được 10 năm Trong đó, Kyle nhận thấy có 30 bn bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát sống lâu trên 10 năm và nhóm này không có những yếu tố tiên lượng nặng như: thời gian chẩn đoán và điều trị bệnh sớm trễ hơn 6 tháng khi có triệu chứng đầu tiên, suy tim xung huyết, lớn tuổi, creatinine máu >2mg%, tương bào trong tủy >20%, tiểu cầu 500x 109/L và có bệnh lý thần kinh ngoại biên(13)
KẾT LUẬN
Bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát là một bệnh hiếm, song không quá hiếm như vẫn thường nghĩ Sự hiếm gặp của bệnh chủ yếu là do bệnh không được chẩn đoán hoặc chẩn đoán lầm với những bệnh khác Tiên lượng của bệnh cũng như đáp ứng với điều trị tùy thuộc vào thời gian phát hiện bệnh, mức độ lan toả của thâm nhiễm chất dạng bột, tổn thương tim do chất dạng bột Do vậy, việc cảnh giác và tầm soát bệnh bằng cách tìm protein đơn clone và nhuộm đỏ Congo mẫu chọc hút mỡ dưới da hoặc mô thâm nhiễm chất dạng bột là cần thiết trước những trường hợp không giải thích được và nghi ngờ bệnh thoái biến dạng bột nguyên phát như hội chứng thận hư kèm hoặc không kèm suy thận, bệnh cơ tim kèm mệt mỏi và có hoặc không có suy tim, bệnh thần kinh ngoại biên, gan to
Xin chân thành cám ơn
Khoa Huyết Học, Khoa Thận, Khoa Tim mạch, Khoa Sinh hóa, Khoa Miễn Dịch, Khoa Siêu âm, Khoa Giải phẫu Bệnh - Bệnh viện Chợ Rẫy và Khoa Giải phẫu Bệnh - Bệnh viên Nhân Dân Gia Định đã giúp chúng tôi thực hiện chẩn đoán trên 2 bn này
BS Trần Lê Quân đã giúp chúng tôi chụp, lưu giữ hình
98
Trang 9ảnh để thực hiện bài viết này
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Comenzo R (1999) "High-dose therapy for
treatment of primary systemic amyloidosis."
Hematology: 347-357
2 Comenzo R., Gertz M (2002) "Autologous stem
cell transplantation for primary systemic
amyloidosis." Blood 99(12): 4276-4282
3 Dember LM., Sanchorawala V., Seldin DC.,
Wright DG, Lavalley M., Berk J, Falk RH,
Skinner M (2001): "Effect of dose-intensive
intravenous melphalan and autologous blood stem
cell transplantation on AL amyloidosis-associated
renal disease." Annals of Internal Medicine
134(9): 746-753
4 Dubrey S., Mendes L., Skinner M., Falk R
(1996) "Resolution of heart failure in patients
with AL-amyloidosis." Annals of Internal
Medicine 125(6): 481-484
5 Falk RH., Skinner M (2000) The systemic
amyloidoses: An overview Advances in Internal
Medicine, Mosby Inc 45: 107-137
6 Gertz MA (1999) "Amyloidosis: Recognition,
Prognosis, and conventional therapy."
Hematology: 339-347
7 Gertz MA., Lacy M, Dispensieri A (2002)
"Immunoglobuline light chain amyloidosis and
the kidney." Kidney International 61(1): 1-9
8 Gertz MA, Lacy MQ, Lust JA, Greipp PR, Witzig
TE, Kyle RA (1999) "Prospective randomized
trial of Melphalan and Prednisone versus
Vincristine, Carmustine, Melphalan,
Cyclophosphamide, and Prednisone in the
amyloidosis."Journal of Clinical Oncology 17(1):
262-267
9 Hawkins PN (1997)," Diagnosis and treatment of
amyloidosis".Annals of Rheumatology Disease 56:
631-633
10 Hawkins PN, Lavender JP, Pepys MB, (1990),
"Evaluation of systemic amyloidosis by
11 Kyle R (1995) "Amyloidosis." Circulation 91(4):
1269-1271
12 Kyle R (2001)," Amyloidosis convoluted
story".British Medical Journal 114 (3): 529-538
13 Kyle R., Gertz M., Greipp Pr., Witzig T., Lust J.A., Lacy M.Q., Therneau T.M (1999) "Long-term survival (10
Trang 10years or more) in 30 patients with primary
amyloidosis."Blood 93(3): 1062-1066
14 Kyle R., Gertz MA., Greipp PR., Witzig TE, Lust
JA., Lacy MQ, Therneau TM (1997) "A trial of
three regimens for primary amyloidosis:
Colchicine alone, Melphalan and Prednisone, and
Melphalan, Prednisone and Colchicine." New
England Journal of Medicine 336 (17): 1202-1207
15 Murphy P, Laing MR (1994)," Macroglossia"
British Medical Journal 309: 1386-1387
16 Olney BA (1987) "Restrictive myocardial
disease." In Giuliani ER., Fuster V, Gerh BJ.,
McGoon MD., McGoon DC, Cardiology:
Fundamental and practice": 1775-1787,
Mosby.,USA
17 Renehan AG., Morton ME (1995),
"Macroglossia" British Medical Journal 310: 329
18 Ronco PM, Aucouturier P, Moulin B (2000)
“Renal amyloidosis and glomerular disease with
monoclonal immunoglobuline depostion" In
Johnson R., Feehally, J
Comprehensive clinical nephrology., Barcelona,
Berk JL, Dember LM, Finn KT, Skinner M (2002) "Low -dose continous oral Melphalan for the treatment of primary systemic (AL)
amyloidosis." British Journal of Hematology 117: 886-889
20 Sipe JD, Cohen AS (2001) "Amyloidosis" In
Braunward E., Fauci A et al Harrison's principles of Internal Medicine, Vol 2,15th ed,: 1974-1979.McGraw-Hill,New York
21 Skinner M, Anderson JJ, Simms R, Falk R, Wang,
M, Libbey CA, Jones LA, Cohen A.S (1996)
"Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: A randomized trial of Melphalan, Prednisone and Colchicine versus Colchicine
alone." American Journal of Medicine 100(3):
290-298
22 Vander Waal R., Van de Scheur M, Hyijgens PC, Starink T, Van der Waal I., (2002), "Amyloidosis
of the tongue as a paraneoplastic marker of
plasma cell dyscrasia", Mosby Year Book Inc 94 (4): 444-447
99