Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2 (quinolin 2 yl) 1,3 tropolon

Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm Do các hợp chất chứa hệ quinolin thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như vậy, nên đã từ lâu hệ dị vòng quinolin được nhiều nhà khoa học quan tâm

Trang 1

Tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)-1,3-tropolon

Tổng quan

10 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU THUỘC LĨNH VỰC CỦA ĐỀ TÀI Ở TRONG VÀ NGOÀI

NƯỚC

10.1 Ngoài nước (phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài trên thế giới,

liệt kê danh mục các công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài được trích dẫn khi đánh

giá tổng quan)

Tổng quan chung về tropolon

Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 của thế kỉ 20 Chúng tồn tại

trong tự nhiên chủ yếu dưới dạng các ancaloit (troponoit, tropolonoit) có trong thực vật, nấm, v.v

Đa số những hợp chất đó thể hiện những hoạt tính sinh học quí giá và đã được sử dụng làm thành

phần một số loại thuôc kháng sinh, thuốc chống ung thư, kháng khuẩn [1-3] Trong số đó Colchicin

được chiết xuất từ hoa Colchium autumnale (mọc ở vùng núi Uran, Krưm thuộc Nga) được sử dụng

để chữa bệnh viêm khớp Hiện nay nó được sử dụng làm thuốc chữa bệnh gout cấp tính, bệnh viêm

gan C [4,5] Ngoài ra, colchicin được sử dụng trong các bệnh ngoài da như actinic keratoses, bệnh

vẩy nến Chính vì vậy, từ các thập niên 60-70 đến nay nhiều công trình nghiên cứu về cấu trúc cũng

như hoạt tính sinh học của các hợp chất hữu cơ có chứa hệ tropolon đã được đăng tải trên các tạp

chí quốc tế uy tín [6,7, 19-22] Dưới đây là một số ví dụ về các hợp chất có chứa hệ tropon và

tropolon đã biết

Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm

Một số dẫn xuất quan trọng của tropolon

Gần đây, một số nghiên cứu đã khẳng định một số phức bạc (I), nhôm (III) và coban (II) với 4–

isopropyltropolon có khả năng kháng khuẩn rất tốt [8] Hinokitiol (β-thujaplicin) là một tropolon tự

nhiên có trong cây tùng bách có khả năng chống ung thư và thiếu máu cục bộ Nhóm các nhà khoa

học Hy lạp Maria Koufaki, Elissavet Theodorou tại Institute of Organic and Pharmaceutical

Chemistry Athens tổng hợp và nghiên cứu khả năng bảo vệ thần kinh của một số dẫn xuất

β-Thujaplicin (4-isopropyl-1,2-tropolon) và đã có kết luận chỉ có dẫn xuất piperazin của β-β-Thujaplicin có

khả năng bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự oxi hóa do stress gây ra [9]

Cấu trúc của β-ThujaplicinThujaplicin

Ngoài ra tropolon có tác dụng ức chế mạnh mẽ tới tăng trưởng thực vật, có tác dụng ức chế chống

bệnh viêm gan C [5] và có hoạt tính kháng khuẩn và côn trùng, kháng virus, kháng nấm Chúng đã

Trang 2

được biết và sử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, sản phẩm lâm sàng, mỹ phẩm và các lĩnh vực

khác[10]

Một số nghiên cứu tổng hợp 1,2-tropolon

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng biến đổi từ Xycloheptan-1,2-đion[11] Xycloheptan-1,2-đion thu được từ phản ứng oxi hoá Xycloheptanon bằng SeO2 Brôm hoá bằng Brôm [12] hoặc N-Bromsucsinimid[13] sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon Phản ứng này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai đoạn brôm hoá và giai đoạn đêhiđrobrom hoá xảy ra với hiệu xuất rất thấp cho nên hiệu xuất tổng thể cũng rất thấp

Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng hợp tropolon là tạo ra hệ bixyclo (Norkadien) sau đó thực hiện phản ứng mở vòng Ví dụ như: phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với axeton tạo ra 7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon[14]

Nhưng về sau này một số tác giả khác [15] dùng phương pháp phổ công hưởng từ hạt nhân hai chiều

đã chỉ ra rằng kết quả của phản ứng trên tạo thành 1,3-tropolon chứ không phải là 1,2-tropolon Cơ chế hình thành 1,3-tropolon theo sơ đồ dưới đây:

Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitryl-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của phuran

Một số nghiên cứu về phương pháp tổng hợp 1,3-tropolon.

Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đê-cacbosi axit 3,5-dimetixihepta-1,3,5-trien[21]

Sau đó đã xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp một số dẫn xuất của 1,3-tropolon Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon [16] theo sơ đồ dưới đây:

Cũng vẫn các tác giả trên đã đặt nền móng phản ứng mở vòng từ hệ thống bi-Xyclo để tạo a dẫn xuất của 1,3-tropolon với hiệu suất cao (theo sơ đồ 16)

Cách đây không lâu một số tác giả [17] đưa ra phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua

4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3-tropolon với hiệu xuất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-phuran theo sơ đồ dưới đây:

Trang 3

Tổng quan chung về quinolin

Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá Từ đó đến nay, hoá học các hợp chất chứa vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hoá dược Các nghiên cứu về tổng hợp khung quinolin đã được tổng hợp thành những cuốn sách tham khảo cả bằng tiếng Việt và tiếng nước ngoài

Quinolin là bộ khung chính trong một số ancaloit có hoạt tính sinh học cao như Quinin (tách từ cây thanh hao làm thuốc chống sốt rét), Sopcain (làm thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (đều làm thuốc chống sốt rét hiệu quả), saquinavir (thuốc điều trị HIV)

Do các hợp chất chứa hệ quinolin thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như vậy, nên đã từ lâu hệ dị vòng quinolin được nhiều nhà khoa học quan tâm và đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp được công bố Những phương pháp tổng hợp hệ quinolin hiệu quả nhất đều bắt nguồn từ chất đầu là các dẫn xuất của anilin Sau đây là một số phương pháp thông dụng tiêu biểu

Tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-Thujaplicinvon Miller (bằng phản ứng của amin thơm với cacbonyl -Thujaplicin không no)

Tổng hợp Combes (bằng phản ứng của amin thơm với hợp chất 1,3-Thujaplicinđicacbonyl)

Phản ứng ngưng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất

1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh

Tổng hợp Friedlander (bằng phản ứng của o-Thujaplicinaxylanilin và hợp chất cacbonyl có nhóm -Thujaplicinmetylen) Hình vẽ trong file thuyết minh đính kèm

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1 = H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2 = H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3, CN, CONHCH3, …) Nhóm o-axyl của anilin có thể là

fomyl, axetyl, aroyl, …

Tổng hợp Pfitzinger (Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -Thujaplicinmetylen)

Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzen đã được tổng hợp với mục đích chuyển hoá tiếp theo thành các hợp chất giống quinin về mặt cấu tạo để thực hiện mục đích nghiên cứu dược học và hoá dược

Trang 4

Dựa vào các phương pháp trên nhiều nhà Khoa học trong và ngoài nước đã tổng hợp được rất nhiều dẫn xuất của quinolin Tuy nhiên, dẫn xuất tropolon của chúng thì phải tới năm 2003 Komissarov V

N [18] cùng các cộng sự mới tìm ra phương pháp tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ không dung môi với xúc tác axít ở nhiệt độ 160-170o C theo sơ đồ sau:

R = Cl, H; R1 = NO2, H; R2 = CH3, H; R3 = CH3, H; R4 = CH3, H;

Nhưng có thể là do ở nhiệt độ quá cao, sản phẩm có thể bị phân hủy một phần nên hiệu xuất thu được không cao (9-16%)

Sau đây là một số công trình khoa học tiêu biểu của các tác giả nước ngoài

[1] Banwell M G New Methods for the Synthesis of Troponoid Compounds // Aust J Chem 1991,

Vol 44 P 1–36

[2] Banwell M G., Corbett M., Mackay M F., Richards S L cis-Dihydrocatechols as Precursors to Highly Oxygenated Troponoids: A Fully Regiocontrolled Synthesis of 3,4-Dimethoxy-α-tropolone // J Chem Soc., Perkin Trans 1 1992 Vol 11 P 1329–1334.

[3] Pietra F Seven-Membered Conjugated Carbo- and Heterocyclic Compounds and Their

Homoconjugated and Metal Complexes Synthesis, Biosynthesis, Structure, and Reactivity // Chem Rev 1973 Vol 73 P 293–364.

[4] Evans D A., Hart D J., Koelsch P M A new approach to the synthesis of tropolones: syntheses

of colchicine and β-dolabrin // J Am Chem Soc 1978, P 4593-4594.

[5] M Saniewski, A Saniewska, S Kanlayanarat/ biological activities of tropolone and hinokitiol: the tools in plant physiology and their practical use// ISHS Acta Horticulturae 755.

[6] Ozdemir O, Calisaneller T, Sonmez E, Kiyici H, Caner H, Altinors N/ Topical use of colchicine to prevent spinal epidural fibrosis in rats/ World J Gastroenterol 2010 Jun 21;16(23):2889-94

[7] Tsmburlin-thumin I., Crozet M P., Barriere J.-C Synthesis and biological evaluation of

O-alkylated tropolones and related α-ketohydroxy derivatives as ribonucleotide reductase

inhibitors // Eur J Med Chem 2001 Vol 36 № 6 P 561-568.

[8] Nomiya K, Yoshizawa A, Tsukagoshi K, Kasuga NC, Hirakawa S, Watanabe J./ Synthesis and structural characterization of silver(I), aluminium(III) and cobalt(II) complexes with

4-isopropyltropolone (hinokitiol) showing noteworthy biological activities Action of silver(I)-oxygen bonding complexes on the antimicrobial activities/ J Inorg Biochem 2004 Jan;98(1):46-60

[9] Maria Koufaki, Elissavet Theodorou, Xanthippi Alexi, Faidra Nikoloudakiand Michael N

Alexis Synthesis of tropolone derivatives and evaluation of their in vitro neuroprotective

activity European Journal of Medicinal Chemistry V 45, Iss 3, March 2010, P 1107-1112

[10] M Saniewski, A Saniewska, S Kanlayanarat/ biological activities of tropolone and hinokitiol: the tools in plant physiology and their practical use// ISHS Acta Horticulturae 755.

Trang 5

[11] Cook J W., Gibb A R., Raphael R A., and Somervill A R Synthesis of tropolone // Chem and Ind 1950 Р 427.

[12] Cook J W., Gibb A R., Raphael R A and Somerville A R Tropolones Part I The preparation

and general characteristics of tropolone // J Chem Soc 1951 P 503-512.

[13] Nozoe T., Seto S., Matsumura T., Murase Y The synthesis of azulene derivatives from

tropoids // Chem Soc Japan 1962 Vol 35 Р 1179-1188

[14] Schenck G O., Brahler B Trichlor-acetyl-tropolon durch Ringerweiterung aus Tetrachlor-o-chinon und Aceton // Angew Chem 1956 Vol 68 № 7 P 247-248.

[15] Kogler H., Fehlhaber H.-W., Leube K., Durckheimer W 2-Acetyl-4,5,6-trichlor-1,3-tropolon

durch Ringerweiterung von Tetrachlor-o-benzochinon mit Aceton // Chem Ber 1989 Vol 122 P

2205-2207

[16] Chapman J L and Fitton P A General Synthesis of the Troponoid System Based on Solvolysis of

1,4-Dihydrobenzyl Tosylates // J Am Chem Soc 1963 Vol 85 P 41-47

[17] Zinser H., Henkel S and Föhlish B A Novel Synthesis of 2-Alkoxy-3-hydroxytropones and

2,7-Dihydroxytropones from Dialkoxy-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-ones // Eur J Org Chem 2004

Vol 6 P 1344-1356

[18] V N Komissarov, Duong Nghia Bang, V I Minkin, S M Aldoshin, V V Tkachev and G.V

Shilov Synthesis and structural characterization of novel β-Thujaplicintropolone derivatives Mendeleev

Commun 2003 Vol 13, p 219-221

[19] Tomita K., Hoshino Y., Nakakita Y., Umezewa S., Miyaki T., Oki T., Kawaguchi H J BMY-28438 (3,7-dihydroxytropolone), a new antitumor antibiotic active against B16 melanoma II Taxonomy of

producing organism // Antibiot 1989 Vol 42 P 317–321.

[20] Minkin V I., Komissarov V N and Sayapin Yu A Synthesis of β-Thujaplicintropolone and fused

heterocycles by acid-Thujaplicincatalyzed and photoreactions of o-Thujaplicinquinones with quinolines and benzimidazoles.

Arkivok 2006 vii P 439-451

[21] Anna M Boguszewska-Chachulska, Mariusz Krawczyk, Andżelika Najda, Katarzyna Kopańska,

Anna Stankiewicz-Drogoń, Włodzimierz Zagórski-Ostoja and Maria Bretner Searching for a new anti-Thujaplicin

HCV therapy: Synthesis and properties of tropolone derivatives Biochemical and Biophysical

Research Communications V 341, Iss 2, 10 March 2006, P 641-647

[22] Andżelika Najda-Bernatowicz, Mariusz Krawczyk, Anna Stankiewicz-Drogoń Maria Bretner and Anna M Boguszewska-Chachulska Studies on the anti-Thujaplicinhepatitis C virus activity of newly synthesized tropolone derivatives: Identification of NS3 helicase inhibitors that specifically inhibit subgenomic HCV replication Bioorganic & Medicinal Chemistry

V 18, Iss 14, 15 July 2010, P 5129-5136

10.2 Trong nước (phân tích, đánh giá tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực của đề tài ở Việt Nam, liệt

kê danh mục các công trình nghiên cứu, tài liệu có liên quan đến đề tài được trích dẫn khi đánh giá tổng quan)

Trang 6

Việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học được các nhà hoá học trong nước bắt đầu nghiên cứu từ lâu Trong thời gian gần đây họ rất chú trọng nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của các hợp chất dị vòng chứa nitơ, đặc biệt là quinolin Trong số đó có rất nhiều giáo sư có

uy tín trong làng hoá học hữu cơ nước ta như GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo, GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu, GS TSKH Ngô Thị Thuận, GS TS Nguyễn Văn Tuyến,v.v

Năm 2000, GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu cùng nhóm nghiên cứu Khoa Hóa học trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc Gia Hà Nội đã tổng hợp được một số fomazan chứa dị vòng quinolin và chứng minh nhiều tính chất lý thú của hợp chất này

Năm 2001, GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo cùng nhóm nghiên cứu đã nghiên cứu tổng hợp được một số 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on, ông đã nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một

số hợp chất tiêu biểu và đóng góp nhiều kết quả lý thú

Kết quả cho biết, đa số dẫn xuất quinolin tương tự flavon trên có hoạt tính kháng khuẩn cao và ở nhiều nồng độ khác nhau đối với các chủng loại khuẩn Escherichia coli, Pseudomonas roginorz (trực khuẩn mủ xanh) và staphylococcus aureus [2]

Sau đó, nhóm nghiên cứu của GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo còn tổng hợp được thêm nhiều dẫn xuất của quinolon-2, hidroquinon và đặc biệt là một số dẫn xuất cảu 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl-quinolin-2-on [3,4,5]

Trong những năm gần đây nhóm nghiên cứu của TS Dương Nghĩa Bang Khoa Hóa học, Trường ĐH Khoa học – ĐH Thái Nguyên kết hợp với nhóm nghiên cứu của GS TS Nguyễn Văn Tuyến Viện Hóa học, Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam và nhóm nghiên cứu của Viện sĩ Viện hàn lâm Khoa học Nga Minkin Vladimir Isaakovich của Viện Hóa lý và Hóa hữu cơ, Đại học Nam liên bang Nga đã tìm ra được những kết quả ban đầu về những dẫn xuất mới của quinolin và một số hợp chất mới chứa đồng thời hệ quinolin và tropolon rất đáng chú ý đặc biệt là cấu trúc và hoạt tính kháng tế bào ung thư của chúng Đó là những dấu hiệu hết sức khả quan cho công tác phát triển nghiên cứu trong lĩnh vực này của các nhà khoa học trong nước [6,7,8]

Một số công trình nghiên cứu tiêu biểu của các nhóm nghiên cứu trong nước trong lĩnh vực này:

[1] Nguyễn Đình Triệu, Đoàn Duy Tiên Tổng hợp và xác định cấu trúc một số fomazan chứa dị vòng quinolin Tạp chí Hóa học (2000) № 4, Tr 35-38, Hà nội.

[2] Nguyễn Minh Thảo, Nguyễn Đình Đông Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương tự khancon

có chứa vòng inđol X Tổng hợp và chuyển hoá một số xeton α,β-Thujaplicin không no có chứa vòng inđol và quinolin Tạp chí Hoá học (2001) T 39, № 2, tr.50-54.

[3] Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Tạ Văn Thạo Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương

tự khancon có chứa vòng inđol XVI Tổng hợp một số xeton -Thujaplicin a,b -Thujaplicin không no đi từ dẫn xuất của quinolon-Thujaplicin2 Tạp chí hoá học, 2005, T.43, số 4, tr.424- 427

[4] Nguyễn Minh Thảo, Phạm Văn Phong, Nguyễn Thị Phương Nhung, Nguyễn Thị Sen, Đào Thị

Thảo Nghiên cứu tổng hợp một số xeton a,b-Thujaplicinkhông no đi từ dẫn xuất của hiđroquinon và

resoxinol Tạp chí Hóa học (2006), T.44, số 4, tr.440-444

Trang 7

[5] Nguyễn Minh Thảo, Trần Anh Tuấn, 2006 Tổng hợp và chuyển hóa 3-Thujaplicinaxetyl-Thujaplicin4-Thujaplicinhiđroxi-ThujaplicinN-Thujaplicinphenyl-Thujaplicin quinolin-Thujaplicin2-Thujaplicinon Tạp chí Khoa học ĐHQG Hà nội – KHTN và CN, Tập XXII, số 3A-PT, tr.169-173 (2006).

[6] Dương Nghĩa Bang, Nguyễn Đăng Đức, Hoàng Lâm, Yu A Sayapin, V N Komissarov, V.N Minkin Nghiên cứu tổng hợp m t số dẫn xuất quinolin từ 3-Thujaplicinclo-Thujaplicin2-Thujaplicinmetylanilin Tạp chí KH và CN Đại học Thái Nguyên (2014) T 128, Số 14, Tr 61-64.

[7] Dương Nghĩa Bang, Nguyễn Văn Tuyến, Phạm Thế Chính, Phạm Văn Thỉnh, Lương Thị Hồng Vân,

Yu A Sayapin, V N Komissarov, V.I Minkin Nghiên cứu tổng hợp m t số dẫn xuất quinolin của β-Thujaplicin tropolon từ 3-Thujaplicinclo-Thujaplicin2-Thujaplicinmetylanilin Tạp chí hóa học (2014), Số 6A, tập 52, tr 23-27.

[8] Duong Nghia Bang, Yurii A Sayapin, Hoang Lam, Nguyen Dang Duc, Vitaly N

Komissarov Synthesis and cytotoxic activity of [benzo[2,3][1,4]oxazepino[7,6,5-Thujaplicinde]quinolyl]-Thujaplicin1,3-Thujaplicin tropolones Chemistry of Heterocyclic Compounds, (SCI), 2015, V 51, № 3, p 291-294.

Tính cấp thiết

Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của nền công nghiệp là sự ô nhiễm thêm trầm trọng của môi trường sống, sự ô nhiễm không khí, nguồn thức ăn, áp lực công việc, v.v Cho nên con người trên thế giới hiện nay luôn luôn phải đối mặt với những căn bệnh nguy hiểm và rất phức tạp như ung thư, dịch cúm, AIDS, và đặc biệt là những bệnh tâm lí xã hội như Stress, tâm thần, v.v Việc nghiên cứu và tìm

ra các loại thuốc để đối phó với các căn bệnh trên đang là vấn đề cấp thiết không chỉ riêng với nước

ta mà là vấn đề chung của cả nhân loại

Như chúng ta đã biết, những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin, tropolon thường thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc lưu hành trên thị trường Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét ), Colsamin (thuốc chống mụn nhọt, khối u), Colchicin (chống bệnh gút), Saquinavir là m t trong những chất ức chế virut HIV hi u quả nhất hi n nay Những công trình ệu quả nhất hiện nay Những công trình ệu quả nhất hiện nay Những công trình

của Zhe-Shan Quan, Rui-Hua Guo, Hitomi Suzuki, Maria Koufaki, Minkin V.I, Redington R.L Nguyễn

Minh Thảo, Nguyễn Đình Tri u, Đ ng Như Tại, Nguyễn Văn Tuyến, Dương Nghĩa Bang v.v trong ệu quả nhất hiện nay Những công trình ặng Như Tại, Nguyễn Văn Tuyến, Dương Nghĩa Bang v.v trong những năm gần đây cho thấy nhiều nhà hóa học trong nước cũng như trên thế giới tập trung nghiên cứu trong lĩnh vực này Dưới đây là một số hợp chất kể trên đã được sử dụng trong thành phần thuốc trên thị trường hiện nay:

Hình vẽ như trong file thuyết minh đính kèm

Các công trình nghiên cứu trước đây ở trong nước cũng như trên thế giới chủ yếu tập trung nghiên cứu các dẫn xuất riêng biệt của quinolin hoặc của tropolon và đều đưa ra nhiều kết quả lí thú cả về cấu trúc lẫn hoạt tính sinh học Tuy nhiên, có rất ít công trình tập trung nghiên cứu tổng hợp các hợp chất có chứa đồng thời cả hệ tropolon và quinolin Qua nghiên cứu sơ bộ, nhóm tác giả phát hiện các hợp chất này có cấu trúc hết sức hấp dẫn như hình thành liên kết hidro nội phân tử bền vững đưa pic phổ 1H NMR của nguyên tử hidro trong nhóm OH trên hệ tropolon lên vùng 17-19 ppm Đây là một hiện tượng rất lí thú và là một phát hiện mới trong khoa học Không những vậy, một số hợp chất này có hoạt tính sinh học rất đáng lưu ý, đặc biệt là khả năng ức chế sự phát triển của một số dòng

tế bào ung thư như tế bào ung thư biểu mô KB, ung thư ganHep-G2, ung thư phổi LU và ung thư

vú MCF-7 Chính vì vậy, việc thực hiện đề tài này thể hiện tính cấp thiết và có ý nghĩa rất quan trọng

cả về mặt khoa học và thực tiễn

Trang 8

Mục tiêu

Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp một số dẫn xuất quinolin của 1,3-tropolon từ các chất đầu dự kiến là một số dẫn xuất của anilin như 3-clo-2-metyl anilin, 4-clo-2-metyl anilin, o-toluidin và một số dẫn xuất khác nhau của 1,2-benzoquinon Nghiên cứu xác định cấu trúc của chúng bằng các phương

pháp phổ hiện đại như NMR, MS và có thể là X-ray Nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro trên

một số dòng tế bào ung thư ở người

Nội dung

Nội dung 1: Nghiên cứu tổng quan (3 tháng)

Chuyên đề 1: - Nghiên cứu tài liệu và viết xong phần tổng quan của đề tài

- Thăm dò nghiên cứu tổng hợp các chất ban đầu

Nội dung 2: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 4-Thujaplicinclo-Thujaplicin2-Thujaplicinmetylquinolin (3 tháng)

Chuyên đề 2: - Từ một số dẫn xuất của anilin (dự kiến khoảng 3-4 dẫn xuất anilin ban đầu là 3-clo-2-metyl anilin, 3-clo-2-metyl anilin, 4-brom-2-3-clo-2-metyl anilin, 4-flo-2-3-clo-2-metyl anilin), tổng hợp các 4-clo-2-metylquinolin tương ứng

Nội dung 3: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 5-Thujaplicinnitro-Thujaplicin4-Thujaplicinclo-Thujaplicin2-Thujaplicinmetylquinolin (2 tháng)

Chuyên đề 3: Từ các hợp chất 4-clo-2-metyl quinolin tổng hợp được ở chuyên đề 2, thực hiện phản ứng nitro hóa ở vị trí số 5 tạo ra các dẫn xuất tương ứng của 5-nitro - 4-clo-2-metyl quinolin

Nội dung 4: Tổng hợp các chất đầu là dẫn xuất 1,2-Thujaplicinbenzoquinon (2 tháng)

Chuyên đề 4: Từ Catechol thực hi n phản ứng ankyl hóa tạo ra 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5-ệu quả nhất hiện nay Những công trình đi(tert-butyl)Catechol

Chuyên đề 5: Từ 3,5-đi(iso-propyl)Catechol, 3,5-đi(tert-butyl)Catechol thu được, thực hiện phản ứng oxi hóa để tổng hợp 3,5-đi(iso-propyl)-1,2-benzoquinon, 3,5-đi(tert-butyl) -1,2-benzoquinon

Nội dung 5: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số 5,7-Thujaplicinđi(tert-Thujaplicinbutyl)-Thujaplicin1,3-Thujaplicin tropolon (3 tháng)

Chuyên đề 6: Tổng hợp một số dẫn xuất quinolin của 5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại

Chuyên đề 7: Nghiên cứu hoạt tính sinh học của chúng và lấy kết quả đăng báo

Nội dung 6: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số 5,7-Thujaplicinđi(iso-Thujaplicinpropyl)-Thujaplicin1,3-Thujaplicin tropolon (3 tháng)

Chuyên đề 8: Tổng hợp một số dẫn xuất quinolin của 5,7-đi(iso-propyl)-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại

Trang 9

Chuyên đề 9: Nghiên cứu hoạt tính sinh học của chúng và lấy kết quả đăng báo.

Nội dung 7: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số 5,6,7-Thujaplicintriclo-Thujaplicin1,3-Thujaplicintropolon (3 tháng)

Chuyên đề 10: Tổng hợp các dẫn xuất quinolin của 5,6,7-triclo-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại

Nội dung 8: Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của một số 4,5,6,7-Thujaplicintetraclo-Thujaplicin1,3-Thujaplicin tropolon (3 tháng)

Chuyên đề 12: Tổng hợp các dẫn xuất quinolin của 4,5,6,7-tetraclo-1,3-tropolon, phân tích xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại

Nội dung 9: (1 tháng)

Chuyên đề 14: Nghiên cứu thử nghiệm, chuyển hóa một số dẫn xuất quinolin của 1,3-tropolon thành dẫn xuất quinolin của 3-clotropon và 3-aminotropon, phân tích xác định cấu trúc của sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại Thử hoạt tính sinh học của chúng để định hướng cho các

nghiên cứu tiếp theo

Nội dung 10: Tổng hợp kết quả, viết báo cáo tổng kết đề tài, nghiệm thu đề tài (2 tháng)

Chuyên đề 15: Viết báo cáo tổng kết đề tài

PP nghiên cứu

- Tìm kiếm, thu thập tài liệu tham khảo từ các tạp chí chuyên ngành ở trong nước và quốc tế qua các nguồn như thư viện, đối tác nước ngoài, mạng internet

- Nghiên cứu thực hiện các phản ứng tổng hợp và chuyển hoá các dẫn xuất quinolin dựa trên các phương pháp và phản ứng hữu cơ đã biết có sự vận dụng sáng tạo và cụ thể vào các quinolin đang nghiên cứu

- Nghiên cứu thực hiện các phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 2-(quinolin-2-yl)-1,3-tropolon dựa trên các phương pháp tổng hợp tropolon đã biết, vận dụng sáng tạo vào trong trường hợp cụ thể của đề tài là tổng hợp dẫn xuất quinolin của chúng

- Sử dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống và hiện đại để thực hiện các phản ứng tổng hợp Sử dụng phương pháp sắc kí bản mỏng để kiểm tra trong suốt quá trình tiến hành phản ứng

- Sử dụng các phương pháp truyền thống như chiết, chưng cất, kết tinh lại, kết hợp với các phương pháp hiện đại như sử dụng các loại sắc kí để tách và tinh chế sản phẩm

- Sử dụng các phương pháp phổ hiện đại như phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR, phổ khối lượng MS, phổ X-ray để nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất chất tổng hợp được

Trang 10

- Sử dụng phương pháp MTT test để nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro của một số hợp

chất tiêu biểu trên các dòng tế bào ung thư ở người được cung cấp từ bộ sưu tập giống chuẩn Hoa

Kỳ (American Type Culture Collection – ATCC) như: Tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma), ung thư gan Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma), ung thư phổi LU (Human lung

carcinoma) và ung thư vú MCF-7 (Human breast carcinoma) Thực hiện tại Viện Hóa học – Viện Hàn

lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

- Sử dụng các kết quả thu được, phân tích các trường hợp và đưa ra kết luận về kết quả nghiên cứu

Hiệu quả KTXH

Giáo dục và đào tạo:

- Nâng cao năng lực nghiên cứu cho nhóm nghiên cứu đề tài

- Phục vụ công tác đào tạo đại học và sau đại học tại ĐH Thái Nguyên, kết quả của đề tài là tài liệu tham khảo tốt cho sinh viên, học viên cao học, nghiên cứu sinh và cán bộ giảng dạy ngành Hóa tại Đại học Thái Nguyên

- Tăng cường hợp tác nghiên cứu khoa học của cán bộ Đại học Thái Nguyên với các cơ sở khác ở trong và ngoài nước

Kinh tế - xã hội:

- Kết quả của đề tài góp phần nâng cao số lượng các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, làm tăng sự lụa chọn đối tượng và giảm đáng kể kinh phí trong việc nghiên cứu sản xuất các loại thuốc mới Góp phần vào quá trình tìm ra các chủng thuốc mới phục vụ nhân dân

ĐV sử dụng

- Kết quả của đề tài được công bố là các bài báo khoa học trên các tạp chí trong nước và quốc tế và các báo cáo khoa học tại các hội nghị khoa học cấp quốc gia và quốc tế

- Được nộp thư viện làm tài liệu tham khảo phục vụ giảng dạy và học tập đại học và sau đại học chuyên ngành hoá hữu cơ, các hợp chất thiên nhiên, Hóa dược, v.v tại Đại học Thái Nguyên

- Là tài liệu tham khảo cho cán bộ làm công tác nghiên cứu về hoá học, hóa dược, đặc biệt là các công ty dược nghiên cứu làm tư liệu phát triển các loại thuốc mới

Định dạng
Số trang	10
Dung lượng	28,03 KB