Nghiên Cứu Hiệu Quả Hóa Trị Bổ Trợ Trước Phẫu Thuật Phác Đồ Ap Trong Ung Thư Vú Giai Đoạn I

Các -u điểm và nh-ợc điểm của hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ Bắt đầu điều trị toàn thân sớm Ngăn hiện t-ợng bùng phát bệnh sau phẫu thuật Đ-a hoá chất đ-ợc tới u, hạch qua các tác dụng của hoá

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Tr-ờng đại học y hà nội

Đặt vấn đề

Ung th- vú là loại ung th- phổ biến nhất ở phụ nữ nhiều n-ớc trên thế giới Tỷ lệ mắc ung th- vú chuẩn theo tuổi thay đổi từ 2 - 5/100.000 ng-ời ở Nhật Bản và Mexico đến 30,4 – 39,4/100.000 ng-ời ở Đan Mạch, Iceland [1],[2] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh ở miền Bắc là 27,3/100.000 ng-ời, đứng

đầu trong các ung th- ở nữ, trong khi ở miền Nam là 17,1/100.000 ng-ời,

đứng thứ hai sau ung th- cổ tử cung [2],[3]

Ung th- vú giai đoạn III với đặc điểm là bệnh lan rộng tại chỗ, di căn hạch vùng, còn đ-ợc gọi là ung th- vú tiến triển tại chỗ (locally advanced breast cancer) Hầu hết bệnh nhân ở giai đoạn này không mổ đ-ợc Nếu cố mổ

sẽ không lấy hết đ-ợc mô bị ung th-, bệnh tái phát và tiến triển nhanh hơn Tr-ớc đây, ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc th-ờng đ-ợc điều trị bằng xạ trị đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp phẫu thuật Tỷ lệ bệnh nhân sống thêm

5 năm chỉ đạt 20-25% [4],[5] Trong những năm gần đây, hoá trị tr-ớc phẫu thuật trở thành một b-ớc tiến mới trong quản lý ung th- vú giai đoạn III không

mổ đ-ợc Hoá trị giúp nhiều bệnh nhân chuyển từ không mổ đ-ợc thành mổ

đ-ợc, thậm chí bảo tồn đ-ợc vú Ph-ơng pháp này giúp giảm tỷ lệ tái phát và

đặc biệt tỷ lệ sống thêm 5 năm đạt hơn 40% với các thuốc hoá chất thế hệ tr-ớc

và lên đến 75% với các phác đồ thế hệ mới [6],[7],[8],[9],[10],[11]

Adriamycin là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất với ung th- vú Thuốc cho tỷ lệ đáp ứng trên 40% khi dùng đơn độc và 70% khi phối hợp với thuốc khác ở bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [12],[13] Vì vậy, hầu hết các phác đồ hoá chất cho ung th- vú luôn có adriamycin Trong những năm gần

đây, paclitaxel đ-ợc phân lập từ vỏ cây thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus

brevifolia) đã cho hiệu quả v-ợt trội so với các thuốc thế hệ tr-ớc trong điều

trị ung th- vú Khi sử dụng đơn độc, thuốc có tỷ lệ đáp ứng 56-62% trên bệnh nhân ch-a điều trị hoá chất [14],[15] Đây là tỷ lệ đáp ứng cao nhất mà một

thuốc có đ-ợc đối với ung th- vú Việc phối hợp hai thuốc có hoạt tính cao nhất khi dùng đơn độc và không kháng chéo là paclitaxel với adriamycin sẽ có thể cho kết quả tốt nhất Trong các nghiên cứu trên ung th- vú di căn và trong

điều trị tr-ớc mổ, phối hợp adriamycin với paclitaxel (phác đồ AP) cho tỷ lệ

đáp ứng đạt 58-94% với thời gian giữ đ-ợc đáp ứng kéo dài [16],[17],[18] Tuy nhiên, tại Việt Nam hiện ch-a có nghiên cứu đánh giá vai trò của phác đồ AP trong điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật ung th- vú Đối với ung th-

vú giai đoạn III không mổ đ-ợc có những yếu tố lâm sàng, mô bệnh học, hóa mô miễn dịch dự báo khả năng đáp ứng với điều trị hoá chất [11],[19],[20], [21],[22],[23] Đây là những vấn đề mới cần đ-ợc quan tâm nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu hiệu quả hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th- vú giai đoạn III” với các mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP trong ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc

2 Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

Từ đó, so sánh với các nghiên cứu trên các phác đồ hoá chất thế hệ tr-ớc, chúng tôi sẽ đ-a ra khuyến cáo, kiến nghị về áp dụng thực tiễn phác đồ AP trong điều trị bổ trợ tr-ớc mổ ung th- vú giai đoạn III Các yếu tố tiên l-ợng

đ-ợc phát hiện sẽ là những công cụ hữu ích để các thầy thuốc và bệnh nhân

đoán tr-ớc diễn biến của bệnh t-ơng đối chính xác và có các ph-ơng án điều trị thích hợp theo các nhóm nguy cơ khác nhau

Ch-ơng 1 Tổng quan 1.1 Dịch tễ học ung th- vú

1.1.1 Tình hình mắc ung th- vú trên thế giới

Ung th- vú (UTV) là loại bệnh ung th- phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ, chiếm 25% tỷ lệ chết do ung th- ở các n-ớc phát triển [1],[24],[25] Nhìn chung trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở Châu Âu, tỷ

lệ mắc thấp nhất ở các n-ớc Châu Phi và Châu á (Hình 1.1)

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc trên 100.000 ng-ời ở các vùng trên thế giới [26]

Ung th- vú có xu h-ớng tăng nhanh ở nhiều n-ớc Ng-ời ta nhận thấy tỷ

lệ mắc UTV tăng gấp 2 lần so với những năm 50 của thế kỷ XX ở một số n-ớc

có nền công nghiệp phát triển mạnh trong các năm qua nh- Nhật Bản, Singapore, một số thành phố của Trung Quốc [2]

Mặc dù tỷ lệ mắc tăng nh-ng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt đ-ợc trong

điều trị, đặc biệt là điều trị toàn thân [2]

ở những nơi đ-ợc sàng lọc th-ờng xuyên bằng chụp X quang tuyến vú, UTV giai đoạn III hiếm khi v-ợt quá 5% số bệnh nhân đ-ợc phát hiện Những vùng có điều kiện y tế kém, UTV ở giai đoạn này chiếm từ 30% đến 50% số

bệnh nhân [27] Ung th- vú viêm với tính chất lan toả nhanh nên phần lớn ở giai đoạn III, chiếm từ 1% đến 3% các tr-ờng hợp UTV mới chẩn đoán [28]

1.1.2 Tình hình mắc ung th- vú tại Việt Nam

Tại Việt Nam, UTV cũng đứng đầu trong các ung th- ở nữ về tỷ lệ mắc Theo ghi nhận ung th- ở Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc UTV năm 2003 -ớc tính khoảng 17,4/100.000 ng-ời [2],[3]

Đối với UTV giai đoạn III vẫn còn ít tác giả quan tâm nghiên cứu, hiện chúng tôi ch-a có số liệu về tỷ lệ bệnh nhân trong giai đoạn này

1.2 Bệnh sinh ung th- vú

Đa số các tr-ờng hợp UTV xâm nhập phát sinh từ tế bào biểu mô lót mặt trong thuỳ hoặc ống dẫn sữa của tuyến vú Các ung th- xuất phát từ các thành phần khác của tuyến vú rất hiếm gặp Do vậy, khi nhắc đến UTV là nói đến ung th- biểu mô (UTBM) của vú Các tế bào biểu mô này bị ung th- hoá, nhân lên với tốc độ khoảng 60 ngày một chu kỳ Ban đầu, các tế bào nhân lên nh-ng ch-a phá vỡ ra ngoài màng đáy Nếu bệnh đ-ợc phát hiện ở giai đoạn này, ng-ời ta gọi là UTBM tại chỗ Về sau, khối u phát triển phá vỡ màng đáy, trở thành ung th- xâm nhập Từ ổ ung th- nguyên phát, bệnh lan rộng bằng các cách sau:

Xâm lấn trực tiếp: sự xâm lấn trực tiếp th-ờng phân nhánh, cho hình

ảnh hình sao đặc tr-ng khi phẫu tích bệnh phẩm và trên phim chụp X-quang

vú Nếu không điều trị, u sẽ phát triển ra da ở nông và cân cơ ngực ở sâu Phát triển dọc theo các ống trong tuyến vú: có thể gây tổn th-ơng toàn

bộ vú, điển hình là UTV viêm

Theo đ-ờng bạch huyết: nhờ mạng l-ới mạch bạch huyết dày đặc, UTV lan tới các chặng hạch trong đó hạch nách là vị trí hay gặp bởi là vị trí chính dẫn l-u dịch, bạch huyết của vú Từ đây tế bào ung th- tiếp tục đi lên các hạch th-ợng đòn rồi đi vào hệ tĩnh mạch Các hạch vú trong cũng th-ờng bị di căn, sau đó tới các hạch trung thất

Theo đ-ờng máu: th-ờng tới x-ơng, phổi, gan, não Khoảng 20-30% các bệnh nhân hạch nách âm tính nh-ng có di căn xa chứng tỏ di căn theo

đ-ờng máu là chủ yếu ở các bệnh nhân này

1.3 Xếp giai đoạn ung th- vú

1.3.1 Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn (TNM)

Bảng 1.1 là hệ thống xếp giai đoạn mới nhất (năm 2009) của Hiệp hội Phòng chống Ung th- Quốc tế (UICC) do Uỷ ban Liên kết chống Ung th- Hoa Kỳ (AJCC) đề xuất [29],[30]

Bảng 1.1 Hệ thống xếp giai đoạn ung th- vú của UICC- 2009

T4 U xâm lấn thành ngực hoặc da bất kể kích th-ớc nào

(thành ngực gồm x-ơng s-ờn, cơ gian s-ờn, cơ răng c-a tr-ớc, không tính cơ ngực)

B¶ng 1.1 HÖ thèng xÕp giai ®o¹n ung th- vó cña UICC- 2009 (tiÕp)

IV T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.3.3 Ung th- vú giai đoạn III mổ đ-ợc và không mổ đ-ợc

Phân chia giai đoạn nói trên có ý nghĩa nhiều trong tiên l-ợng bệnh Tuy vậy, đối với UTV giai đoạn III, cách phân chia trên ch-a sát với thực tế điều trị Trong điều trị, các tr-ờng hợp UTV giai đoạn III cần chia ra loại mổ đ-ợc

và không mổ đ-ợc Ng-ời ta còn gọi UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc là UTV tiến triển tại chỗ

Haagensen và Stout đã phân định những tr-ờng hợp mà phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn có kết quả thấp, nguy cơ tái phát cao [31] Các đặc điểm của UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc nh- sau:

- Giai đoạn III không mổ đ-ợc: gồm hầu hết các tr-ờng hợp của giai

đoạn III, cụ thể nh- sau:

 Tổn th-ơng tại vú không cho phép mổ:

+ Tất cả các tr-ờng hợp T4a, T4c, T4d, N bất kỳ, M0 + Các tr-ờng hợp T4b có phù, loét da rộng, có nhiều nốt vệ tinh trên da với tổn th-ơng da rộng hơn 1/3 vú, N bất kỳ, M0

 Tổn th-ơng tại hạch không cho phép mổ + Tất cả các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2b, N3, M0 + Các tr-ờng hợp T bất kỳ, N2a, M0 có hạch cố định hoặc đ-ờng kính khối hạch ≥ 2,5cm hoặc gây phù cánh tay

- Giai đoạn III mổ đ-ợc: u nguyên phát và hạch đều không dính với mô xung quanh, gồm một số tr-ờng hợp giai đoạn III : T N M và các tr-ờng hợp

chọn lọc trong số N2a (T0N2aM0, T1N2aM0, T2N2aM0, T3N2aM0) có các hạch nách dính nhau nh-ng di động, kích th-ớc khối hạch d-ới 2,5cm Các tr-ờng hợp khối u xâm lấn da ít (1/3 vú), có thể khâu kín vết mổ sau cắt bỏ và hạch nách di động cũng có thể mổ đ-ợc Các tr-ờng hợp này đ-ợc chọn lọc trong

- Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: cắt toàn bộ tuyến vú, để lại cơ ngực, vét hạch nách bên vú tổn th-ơng Ph-ơng pháp hạn chế tàn phá so với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn theo Halsted tr-ớc đây (cắt cả các cơ ngực tới sát x-ơng s-ờn)

- Phẫu thuật tạo hình: tái tạo lại tuyến vú sau cắt bỏ bằng các ph-ơng pháp khác nhau (vạt cơ, đặt túi n-ớc muối sinh lý v.v.)

- Phẫu thuật sạch sẽ: loại bớt tổn th-ơng tại vú ở giai đoạn muộn, đặc biệt các tổn th-ơng loét dai dẳng, ảnh h-ởng chất l-ợng sống của bệnh nhân

- Phẫu thuật triệu chứng: cố định x-ơng gãy

1.4.1.2 Xạ trị

Ph-ơng pháp sử dụng bức xạ I-on hoá năng l-ợng cao tác động vào tổn th-ơng (u, hạch) hoặc vùng còn nhiều tế bào ung th- sau mổ Đây là ph-ơng pháp điều trị tại chỗ, tại vùng Các ph-ơng pháp xạ trị trong UTV bao gồm:

- Xạ trị sau phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên: xạ trị thành ngực và hạch vùng, đ-ợc chỉ định cho các tr-ờng hợp có u >5cm và/hoặc > 3 hạch nách d-ơng tính nhằm giảm thiểu tái phát tại chỗ, tại vùng Với các tr-ờng

hợp 1-3 hạch nách d-ơng tính, ngoại trừ u > 5cm, xạ trị đ-ợc chỉ định chỉ cho các tr-ờng hợp <45 tuổi và có xâm lấn mạch trên vi thể

- Xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn: sau phẫu thuật bảo tồn, nhất thiết phải xạ trị để tránh tái phát tại chỗ Thông th-ờng cần xạ trị toàn bộ phần tuyến vú còn lại và tăng c-ờng liều tại diện u Nếu có di căn hạch sẽ xạ trị hạch vùng

- Xạ trị triệu chứng: giúp chống đau, chống chảy máu v.v

1.4.2 Các ph-ơng pháp toàn thân

Các ph-ơng pháp này đ-ợc sử dụng cho bệnh lan tràn ở nhiều vị trí trong cơ thể mà các ph-ơng pháp điều trị tại chỗ không còn khả năng kiểm soát Do vậy, ban đầu ng-ời ta chỉ áp dụng đối với các tr-ờng hợp bệnh di căn Sau này, các nghiên cứu đã cho thấy các ổ vi di căn đã tồn tại ở bệnh nhân UTV giai đoạn sớm Do vậy, hiện nay điều trị toàn thân đ-ợc áp dụng cho hầu hết các giai đoạn của UTV

1.4.2.1 Hoá trị

Sử dụng các thuốc gây độc tế bào nhằm tiêu diệt các tế bào ác tính trong cơ thể ng-ời bệnh Hoá trị có thể đ-ợc sử dụng theo những cách sau:

- Hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật: sau phẫu thuật, mọi tổn th-ơng đại thể (u

và hạch) đã đ-ợc lấy bỏ, hoá trị giúp tiêu diệt các ổ vi căn còn tồn tại trên cơ thể bệnh nhân, làm giảm nguy cơ tái phát, di căn sau này, cải thiện thời gian sống của bệnh nhân

- Hoá trị cho bệnh di căn: làm giảm l-ợng tế bào u trên cơ thể bệnh nhân, giảm kích th-ớc các tổn th-ơng, do đó làm chậm quá trình tiến triển của bệnh Hoá trị ở giai đoạn này nhằm giảm triệu chứng, cải thiện chất l-ợng sống và thời gian sống của bệnh nhân

- Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật: sử dụng hoá trị tr-ớc mổ để làm giảm l-ợng tế bào u tại chỗ, tại vùng và cả các vị trí ở xa (vi di căn xa) Kết quả là khối u và hạch tại chỗ tại vùng thoái lui, làm cho phẫu thuật dễ dàng hơn Bên cạnh đó cũng làm giảm nguy cơ tái phát, di căn, tăng thời gian sống cho bệnh

nhân nhờ tiêu diệt cả các vi di căn Hoá trị bổ trợ tr-ớc mổ sẽ đ-ợc trình bày

kỹ l-ỡng ở phần tiếp theo và là chủ đề chính trong nghiên cứu này

1.4.2.2 Điều trị nội tiết

Khoảng 70% các tr-ờng hợp UTV nhạy cảm với điều trị nội tiết Đó là các tr-ờng hợp tế bào u có thụ thể estrogen (estrogen receptor-ER) và/hoặc thụ thể progesteron (progesteron receptor-PR) d-ơng tính, gọi chung là thụ thể nội tiết d-ơng tính Nội tiết tố nữ của bệnh nhân gắn với thụ thể tại tế bào u và hoạt hoá các gen thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào Do vậy, điều trị nội tiết

có thể bằng 2 cách:

- Loại bỏ nội tiết tố nữ: Cắt buồng trứng (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị), hoặc dùng các chất đồng vận hoặc đối vận GnRH (Gonadotropin releasing hormone) để ức chế buồng trứng không sản xuất nội tiết tố nữ, hoặc dùng các thuốc ức chế men aromatase (làm cho androgen không chuyển thành estrogen

đ-ợc) Trong quá khứ, ng-ời ta còn cắt tuyến yên, cắt tuyến th-ợng thận để

đạt đ-ợc loại bỏ nội tiết tố nữ

- Dùng các thuốc cạnh tranh với estrogen tại thụ thể ở tế bào u

Điều trị nội tiết có thể đ-ợc sử dụng cả điều trị bổ trợ sau phẫu thuật, bổ trợ tr-ớc phẫu thuật và cho bệnh di căn

Gần đây các kháng thể đơn dòng kháng thụ thể yếu tố phát triển biểu bì ng-ời số 2 (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2), các thuốc ức chế tyrosine kinase, các thuốc ức chế mTOR (mammalial target of rapamycin) giúp chúng ta có thêm các vũ khí mới chống lại UTV Các thuốc này khá đắt

so với điều kiện n-ớc ta hiện nay

1.5 Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong ung th- vú

1.5.1 Điều trị bổ trợ tr-ớc

1.5.1.1 Định nghĩa

Điều trị bổ trợ tr-ớc là ph-ơng pháp điều trị tr-ớc ph-ơng pháp điều trị ban đầu làm cho điều trị ban đầu dễ dàng hơn

So với điều trị bổ trợ: Điều trị bổ trợ là ph-ơng pháp điều trị sau ph-ơng pháp điều trị ban đầu nhằm tăng cơ hội chữa khỏi

Ph-ơng pháp điều trị ban đầu ở đây là ph-ơng pháp kinh điển hoặc ph-ơng pháp chính hoặc ph-ơng pháp quan trọng nhất đã đ-ợc xác định Thông th-ờng điều trị ban đầu trong ung th- là phẫu thuật nh-ng cũng có thể

là xạ trị nh- trong ung th- tiền liệt tuyến

Trong điều trị UTV, một số tác giả còn gọi hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật là “hoá trị tân bổ trợ”, “hóa trị tiền phẫu”, “hóa trị tấn công” hoặc “hoá trị ban đầu”

1.5.1.2 Các ph-ơng pháp điều trị bổ trợ tr-ớc

Hiện nay, các ph-ơng pháp th-ờng dùng để điều trị bổ trợ tr-ớc th-ờng là: Hoá trị

Xạ trị

Điều trị nội tiết

Đôi khi ng-ời ta phối hợp hai ph-ơng pháp trong điều trị bổ trợ tr-ớc Các ph-ơng pháp điều trị bổ trợ tr-ớc khác đang đ-ợc nghiên cứu:

Kháng thể đơn dòng Các thuốc ức chế tyrosine kinase Các thuốc ức chế mTOR

Hoá trị kết hợp tăng nhiệt độ tại chỗ Hoá trị liều cao

1.5.2 Lịch sử phát triển hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong ung th- vú

Hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật đã đ-ợc bắt đầu thử nghiệm vào cuối những năm 1960 trên những bệnh nhân UTV không mổ đ-ợc nh-ng đến những năm 1970 mới có báo cáo kết quả Khi đó ng-ời ta đã biết tới adriamycin (doxorubicin) thuộc nhóm anthracycline là thuốc có hoạt tính mạnh trong UTV và đã thử phối hợp adriamycin với các thuốc khác Một trong những nghiên cứu tiên phong do De Lena và cộng sự (CS) (1978) tiến hành đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng tới 70% với phác đồ AV (adriamycin và

vincristine), trong đó đáp ứng hoàn toàn 15,5%, đáp ứng một phần 54,5% và

có cải thiện 19% [32]

Từ đó các báo cáo liên tiếp ra đời, ghi nhận hiệu quả của chiến l-ợc điều trị này Đồng thời các nhà nghiên cứu cũng xác định đ-ợc các phác đồ có hiệu quả nhất với thuốc quan trọng là adriamycin Các thuốc đ-ợc sử dụng kết hợp với adriamycin th-ờng là cyclophosphamide và 5 fluorouracil (5 FU) Phần lớn bệnh nhân (60% đến 80%) đã đạt đ-ợc thoái lui u nguyên phát và hạch vùng

di căn [22],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39],[40] Gần đây một số tác giả nghiên cứu sử dụng các thuốc thuộc nhóm taxane (hiện gồm paclitaxel và docetaxel) phối hợp với các thuốc hoá chất khác (th-ờng là anthracycline) hoặc khi bệnh đã kháng với các phác đồ nói trên hoặc sử dụng ngay từ đầu [16],[41],[42]

Chỉ một vài bệnh nhân đạt đáp ứng không đều (đáp ứng ở u nguyên phát nh-ng không đáp ứng ở hạch vùng hoặc ng-ợc lại) còn hầu hết mức độ đáp ứng nh- nhau ở tất cả các vị trí bệnh [8],[43],[44] Đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng đạt đ-ợc ở 10% đến 20% bệnh nhân ở hầu hết thử nghiệm [8],[33],[34], [36],[45],[46] Tỷ lệ sống 5 năm của các bệnh nhân đ-ợc điều trị ph-ơng pháp này đạt hơn 40% [8],[9],[10],[11]

1.5.3 Các -u nh-ợc điểm của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Về lý thuyết, hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ có một số -u điểm và nh-ợc điểm (Bảng 1.3) Trên thực tế, các -u điểm v-ợt xa các nh-ợc điểm, và chỉ một vài bệnh nhân bệnh vẫn tiến triển trong khi điều trị [35],[47] Hai -u điểm nổi bật trên lâm sàng của chiến l-ợc này là:

1 Theo dõi đ-ợc đáp ứng của bệnh với điều trị qua đo đạc u, hạch trong quá trình điều trị

2 Giảm giai đoạn bệnh giúp phẫu phuật dễ dàng, thậm chí bảo tồn vú

Bảng 1.3 Các -u điểm và nh-ợc điểm của hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ

Bắt đầu điều trị toàn thân sớm

Ngăn hiện t-ợng bùng phát bệnh sau phẫu thuật

Đ-a hoá chất đ-ợc tới u, hạch qua

các tác dụng của hoá chất lên khối u

Làm chậm điều trị tại chỗ đối với những ng-ời không đáp ứng

Sinh ra hiện t-ợng kháng thuốc

Phải dùng hoá chất cho một khối l-ợng u lớn

Chỉ xếp giai đoạn đ-ợc trên lâm sàng, không chính xác

Có thể làm tăng nguy cơ các biến chứng phẫu thuật và xạ trị

1.5.4 Đánh giá đáp ứng sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

1.5.4.1 Đánh giá đáp ứng trên lâm sàng

Khối u vú và hạch vùng nằm ở nông nên có thể dễ dàng đo đạc trên lâm sàng khi sử dụng th-ớc hoặc compa đo Kết hợp khám thực thể với chụp X-quang vú hoặc siêu âm vú để có kết quả đo đ-ợc sát với kết quả của mô bệnh học cũng nh- giảm tỷ lệ sai số trong quá trình theo dõi đáp ứng với hoá chất [48] Tuy nhiên chụp X-quang vú cần ép tuyến vú để dàn mỏng mô Điều này làm kích th-ớc khối u bị thay đổi Mặt khác, việc ép một tuyến vú có khối u lớn thậm chí doạ vỡ là điều khó khăn và nên hạn chế Gần đây, chụp cộng h-ởng từ giúp đánh giá đáp ứng chính xác hơn nh- giá thành còn cao [49],[50],[51] Các ph-ơng pháp chẩn đoán hình ảnh khác giúp loại trừ di căn

xa xuất hiện trong quá trình điều trị

Để đánh giá đáp ứng với hoá trị liệu trên lâm sàng, ng-ời ta sử dụng

“Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc” (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors- RECIST) Ph-ơng pháp đ-ợc Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung th- châu Âu, Viện ung th- quốc gia Mỹ và Nhóm thử nghiệm lâm sàng Viện ung th- quốc gia Canada họp thống nhất và đề xuất Ngày nay, hầu hết các thử nghiệm lâm sàng dùng tiêu chuẩn này để đánh giá kết quả điều trị các

u đặc [52]

1.5.4.2 Đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học

Nhiều hệ thống phân loại đã đ-ợc phát triển để tìm t-ơng quan giữa đáp ứng mô bệnh học với thời gian sống thêm Tất cả các hệ thống chia ra đáp ứng hoàn toàn và không đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Trong hầu hết các

hệ thống, đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học đòi hỏi không có ung th- xâm nhập ở vú Trong các hệ thống bao gồm các hạch bạch huyết, các hạch cũng phải không có ung th- biểu mô mới đ-ợc coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Số l-ợng của các loại đáp ứng mô bệnh học thay đổi giữa các nghiên cứu, thậm chí có hệ thống trong đó đáp ứng đ-ợc biểu thị nh- một biến

số liên tục Không có ph-ơng pháp đánh giá đáp ứng duy nhất nào đ-ợc chứng minh là tốt hơn trong dự báo kết cục lâm sàng Sau đây chúng tôi phân tích là một số hệ thống đánh giá

Ph-ơng pháp Chevallier

Hệ thống này xếp thành 4 nhóm trong đó có một nhóm là đáp ứng một phần [53] Các tác giả đã phân tách ra UTBM tại chỗ còn tồn tại (nhóm 2) với các tr-ờng hợp không còn UTBM (nhóm 1) Hầu hết các hệ thống đều gộp hai nhóm này lại và coi là đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Khi phân tích về

ý nghĩa tiên l-ợng, ng-ời ta thấy chỉ có nhóm 1 có tiên l-ợng tốt hơn các bệnh nhân ở nhóm 2 trong khi nhóm 2 có tiên l-ợng không cao hơn các nhóm còn lại đáng kể

Hệ thống NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-18

Đây là hệ thống đ-ợc sử dụng trong nghiên cứu lớn nhất về so sánh hoá trị

bổ trợ tr-ớc phẫu thuật với hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật có mã số NSABP

B-18 Ng-ời ta phân ra 3 loại đáp ứng với một loại là đáp ứng một phần Di căn hạch đ-ợc phân tích riêng Kết quả phân tích cho thấy các loại đáp ứng liên quan với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [54]

Hệ thống xếp độ Miller-Payne Đáp ứng đ-ợc chia thành năm độ dựa trên việc so sánh l-ợng tế bào u tr-ớc và sau điều trị và đối chiếu với thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ [55] Nghiên cứu này chỉ ra rằng đáp ứng độ 4 (gần nh- đáp ứng hoàn toàn) có tiên l-ợng xấu hơn so với độ 5 (đáp ứng hoàn toàn), cung cấp bằng chứng là mức độ này của đáp ứng cần đ-ợc coi nh- một nhóm riêng Tuy nhiên, hệ thống này không bao gồm đáp ứng tại hạch cho phân loại của đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học Vì vậy, những bệnh nhân với đáp ứng độ 4

có thể có u tồn d- trong các hạch

Hệ thống gánh nặng ung th- tồn d-

Hệ thống này đ-ợc phát triển để tính gánh nặng ung th- tồn d- (residual cancer burden- RCB) ở 382 bệnh nhân trong hai nhóm điều trị khác nhau để dự báo sống thêm không tái phát xa [56] Hệ thống này sử dụng l-ợng

tế bào ung th- biểu mô xâm nhập tồn d- đ-ợc phân bố trên nền u, số l-ợng các hạch có di căn và kích th-ớc di căn lớn nhất đ-ợc kết hợp theo thuật toán

để cung cấp một thông số liên tục của đáp ứng Các bệnh nhân với bệnh tồn d- tối thiểu (RCB-I) có tỷ lệ sống thêm 5 năm giống với những bệnh nhân với

đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học (RCB-0), bất kể loại hoá chất đ-ợc sử dụng Trái lại, bệnh tồn d- lan rộng (RCB-III) có tiên l-ợng xấu, đặc biệt những bệnh nhân không điều trị nội tiết bổ trợ Đáng chú ý, những bệnh nhân

có đáp ứng trung bình với hóa trị (RCB-II) lại có lợi ích sống thêm từ điều trị nội tiết sau đó Tuy nhiên, hệ thống này đòi hỏi một công thức tính toán hoặc nhập thông số trên trang web của Trung tâm Ung th- MD Anderson để tính

điểm và phân loại RCB

Khoảng 2/3 số bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng có đáp ứng hoàn toàn về mô bệnh học Ng-ợc lại, khi hồi cứu cũng có 1/3 số bệnh nhân

đáp ứng hoàn toàn về mô học mà trên lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh

đánh giá ch-a đáp ứng hoàn toàn [8],[33],[34],[36],[45] Xác định cẩn thận

đáp ứng hoàn toàn sau hoá trị tấn công là rất quan trọng bởi vì các bệnh nhân trong nhóm này có tiên l-ợng tốt hơn rõ so với các bệnh nhân đạt đ-ợc đáp ứng thấp hơn hoặc không đáp ứng [9],[38],[57] Hơn nữa, những bệnh nhân này hoàn toàn có thể bảo tồn đ-ợc vú, thậm chí không cần phẫu thuật

1.5.5 Thời gian cần thiết của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Các nghiên cứu th-ờng ấn định số đợt hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong khoảng từ 3 đến 6 đợt Tuy vậy một số nhóm nghiên cứu đã điều trị dài hơn Swain và CS (1987) đã điều trị hoá chất tr-ớc mổ phác đồ có anthracycline cho đến khi đạt đ-ợc đáp ứng tối đa Một số bệnh nhân đạt đ-ợc thoái giảm u tối đa sau 1 đợt hoá trị nh-ng có bệnh nhân cần tới 8 tháng điều trị để đạt đ-ợc kết quả này [40] Bên cạnh vấn đề đáp ứng, ng-ời ta cần quan tâm đến độc tính khi dùng hoá chất kéo dài, đặc biệt là các anthracycline với

độc tính tích luỹ trên tim Các nghiên cứu về hoá trị bổ trợ cũng đã cho thấy, nếu số đợt hoá trị có anthracycline v-ợt quá 6 sẽ không làm tăng thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân trong khi tăng nguy cơ suy tim ứ huyết

1.5.6 Phác đồ sử dụng trong hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Nhiều phác đồ khác nhau đã đ-ợc nghiên cứu trong hóa trị tr-ớc mổ Tuy vậy, các thuốc thuộc nhóm anthracycline vẫn đóng vai trò quan trọng trong phần lớn các phác đồ Nhóm anthracycline hiện gồm 4 thuốc khác nhau nh-ng 2 thuốc đ-ợc sử dụng trong UTV là adriamycin và epirubicin Thông th-ờng ng-ời ta phối hợp một anthracycline với cyclophosphamide và có thể

thêm 5 FU Phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexate và 5 FU) cũng đã

đ-ợc sử dụng riêng, hoặc xen kẽ, hoặc kế tiếp với adriamycin [46],[58],[59] Phác đồ CMF không có anthracycline nên kết quả th-ờng thấp hơn so với phác đồ có anthracycline nh-ng ít độc hơn đặc biệt là với tim nên có thể sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi hoặc có bệnh tim kèm theo

Paclitaxel, một thuốc mới thuộc nhóm taxane, đ-ợc chiết xuất từ vỏ cây

thông đỏ Thái Bình D-ơng (Taxus brevifolia) Với cơ chế tác dụng khác hẳn

các loại thuốc chống ung th- thế hệ tr-ớc, paclitaxel thúc đẩy tạo thành các vi quản bền vững, làm cho tế bào ung th- không phân chia đ-ợc và chết theo ch-ơng trình Khi dùng paclitaxel đơn chất trong UTV di căn, tỷ lệ đáp ứng

đạt tới 56%-62%, trong khi adriamycin là thuốc có hiệu quả cao nhất ở thế hệ tr-ớc cũng chỉ cho tỷ lệ đáp ứng 40% [12],[14],[15] Thuốc không kháng chéo với nhóm anthracycline và cho tỷ lệ đáp ứng 32%-38% khi dùng đơn chất ở các tr-ờng hợp đã thất bại với anthracycline [60],[61] Trong điều trị bổ trợ tr-ớc mổ, paclitaxel đơn chất cho tỷ lệ đáp ứng tới 80,2%, trong khi phác đồ phối hợp 3 thuốc FAC (5 FU, adriamycin, cyclophosphamide) cũng chỉ đạt tỷ

lệ đáp ứng là 80% [62] Khi phối hợp paclitaxel với adriamycin (phác đồ AP),

tỷ lệ đáp ứng lên tới 89% [41] Tr-ớc đây, khi ch-a có các thuốc nhóm taxane, phác đồ đ-ợc nhắc đến trong UTV là FAC bởi đây là phác đồ có hiệu quả cao nhất lúc đó Phác đồ AP ra đời đã cho thấy hiệu quả v-ợt trội so với phác đồ FAC trong khi các độc tính không tăng lên đáng kể Ngoài paclitaxel, nhóm taxane còn có docetaxel cũng có hoạt tính cao trong UTV Trong điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật, ng-ời ta hay phối hợp docetaxel với adriamycin (phác đồ AT) hoặc docetaxel, adriamycin và 5 FU (phác đồ TAC) Mặc dù các phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứng t-ơng đ-ơng, thậm chí cao hơn AP một chút nh-ng các

độc tính, đặc biệt là giảm bạch cầu hạt có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêu chảy, thậm chí tử vong liên quan điều trị có tỷ lệ khá cao đã làm hạn chế việc

sử dụng các phác đồ có docetaxel này

Các thuốc hoá chất khác nh- carboplatin, cisplatin, vinorelbine v.v cũng

đ-ợc nghiên cứu điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật Tuy nhiên, các thuốc này có hiệu quả thấp hơn nên th-ờng đ-ợc áp dụng khi có chống chỉ định hoặc không thể sử dụng các thuốc anthracycline hoặc taxane (không có sẵn tại cơ sở y tế…)

Trong những năm gần đây, các loại thuốc điều trị đích đã đ-ợc đ-a vào nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật Thông th-ờng các thuốc này cần phải kết hợp với thuốc hóa chất Các thuốc điều trị đích có chi phí rất cao Trong điều kiện hiện nay, điều trị đích không thể áp dụng cho phần lớn bệnh nhân

1.5.7 Vị trí của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong chiến l-ợc điều trị ung th- vú giai đoạn III không mổ đ-ợc

Trong UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc, hoá trị cần phối hợp với các ph-ơng pháp phác nh- phẫu thuật, xạ trị, nội tiết nhằm đạt hiệu quả tối đa Phẫu thuật có thể là cắt bỏ toàn bộ tuyến vú hoặc chỉ cắt rộng u kèm theo vét hạch nách Sau hoá trị tấn công, cắt toàn bộ tuyến vú đơn thuần đã đ-ợc so sánh với xạ trị đơn thuần ở một số thử nghiệm ngẫu nhiên Báo cáo ban đầu cho thấy hai chiến l-ợc điều trị này t-ơng đ-ơng [35],[47] Cho tới nay, không

có sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm ở các nghiên cứu này Kết hợp cả phẫu thuật và xạ trị có tỷ lệ kiểm soát tại chỗ cao hơn so với chỉ dùng một ph-ơng pháp Tuy vậy, sau hoá trị tấn công không phải tất cả các bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ đều cần phải phẫu thuật và xạ trị phối hợp Lợi ích của phẫu thuật là đánh giá đáp ứng mô bệnh học, tạo điều kiện tốt hơn cho hoá trị sau mổ (nếu hóa trị tr-ớc mổ ch-a đủ số đợt) và giảm liều tia của xạ trị Xạ trị là ph-ơng pháp hiệu quả trong việc loại bỏ hết các tế bào u còn sót lại ở mô tại vùng sau khi phẫu thuật đã lấy hết khối u về đại thể Bệnh nhân UTV giai đoạn III có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng từ 30% đến 50% khi phẫu thuật hoặc xạ trị đơn thuần Đối với UTV giai đoạn III, hoá trị kết hợp xạ

trị dẫn đến kiểm soát tại chỗ và thời gian sống thêm toàn bộ tốt hơn so với chỉ dùng một ph-ơng pháp [63],[64]

Để việc kiểm soát tại vùng có hiệu quả, xạ trị phải bao gồm tất cả thể tích

có nguy cơ tái phát và phải dọn sạch đ-ợc hết tế bào u ở đó Nh- vậy đối với UTV tiến triển tại chỗ, phải xạ trị toàn bộ phần mềm của thành ngực, tuyến vú còn lại, da xung quanh, mô liên kết và hạch vùng (hạch vú trong, nách, th-ợng

đòn) [65] Nếu bệnh còn tồn tại sau hoá trị, cần xạ trị liều cao hơn và các biến chứng tr-ớc mắt và lâu dài cũng tăng lên Vì lý do này, nếu bệnh vẫn còn lại sau hoá trị tấn công, nên phẫu thuật, sau đó xạ trị Những vùng hạch di căn không vét đ-ợc trong khi phẫu thuật cũng đ-ợc bổ sung xạ trị

Phối hợp hóa trị bổ trợ tr-ớc với phẫu thuật và xạ trị cho kết quả kiểm soát tại chỗ từ 80% trở lên đối với UTV giai đoạn IIIB và cao hơn đối với giai

đoạn IIIA Nếu một ph-ơng pháp trong chiến l-ợc chung không thực hiện

đ-ợc tốt sẽ ảnh h-ởng đến hiệu quả của cả chiến l-ợc [66]

Điều trị nội tiết là ph-ơng pháp đ-ợc lựa chọn cho những bệnh nhân có thụ thể nội tiết d-ơng tính Thuốc nội tiết th-ờng đ-ợc sử dụng sau khi hoàn tất quá trình điều trị hoá chất

Ng-ời ta đã thử phối hợp các ph-ơng pháp điều trị theo các trình tự khác nhau Tỷ lệ di căn xa cao ở bệnh nhân UTV giai đoạn III đã dẫn đến điều trị hoá chất tấn công sớm là hợp lý Chiến l-ợc phối hợp các ph-ơng pháp phổ biến nhất cho UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc là bắt đầu bằng hoá trị tấn công, th-ờng dùng phác đồ đa thuốc có anthracycline, tiếp theo bằng phẫu thuật, hoá trị sau mổ nếu tr-ớc mổ ch-a đủ số đợt, xạ trị củng cố và điều trị nội tiết tuỳ theo tình trạng thụ thể nội tiết

Hiện nay, hầu hết các tác giả đều thống nhất là: hoá trị bất kể tr-ớc mổ hay sau mổ cần phải liên tục Nếu sau 3 đợt hoá trị, tiến hành phẫu thuật rồi hoá trị tiếp sẽ làm các tế bào ác tính có thời gian phát triển trở lại trong thời gian nghỉ để phẫu thuật (bao gồm cả đánh giá tiền phẫu và chăm sóc hậu phẫu) dẫn đến kết quả điều trị sẽ kém hơn Do đó, ng-ời ta khuyến cáo nên

hoá trị tr-ớc mổ đến khi đủ số đợt dự kiến (đối với các tr-ờng hợp đáp ứng sau 2-3 đợt), sau đó phẫu thuật Sau phẫu thuật chỉ cần xạ trị và điều trị nội tiết (nếu có chỉ định)

1.5.8 Bảo tồn vú sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Nhiều bệnh nhân UTV giai đoạn III trong đó có cả những bệnh nhân không mổ đ-ợc có thể đ-ợc điều trị bảo tồn vú sau khi đã hoá trị tấn công Nhiều thử nghiệm về hoá trị tấn công ở các trung tâm nổi tiếng đã cho thấy những bệnh nhân UTV giai đoạn III có thể hạ đ-ợc giai đoạn tới mức mà 15%

đến 95% trong số họ chỉ cần xạ trị, không cần phẫu thuật [67],[68],[69] Ngoài kích th-ớc u, các đặc điểm khác nh- tuổi, thể mô bệnh học, độ biệt hóa của u và các vấn đề về gia đình, xã hội là các yếu tố để xem xét điều trị bảo tồn Có rất ít chống chỉ định tuyệt đối cho bảo tồn vú dù mỗi yếu tố đ-a ra có thể ảnh h-ởng đến nguy cơ tái phát tại vú

Ung th- vú với khối u lớn hoặc UTV tiến triển tại chỗ đ-ợc hoá trị tấn công, sau đó phẫu thuật bảo tồn, tiếp theo bằng hoá trị và xạ trị bổ trợ có tỷ lệ tái phát tại chỗ cũng chỉ ngang với điều trị bảo tồn vú ở bệnh nhân UTV giai

đoạn sớm Tỷ lệ sống thêm toàn bộ của nhóm tái phát tại chỗ t-ơng đ-ơng với các bệnh nhân không tái phát

1.5.9 Vai trò của vét hạch nách sau hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Sự cần thiết của vét hạch nách cho bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ sau khi đã hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ cần đ-ợc đánh giá lại Có 4 lý lẽ phản bác việc vét hạch nách th-ờng quy:

1 Hoá trị tấn công ở bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ và UTV mổ đ-ợc làm hạ thấp giai đoạn từ hạch nách d-ơng tính xuống âm tính ở 25%

đến 44% bệnh nhân

2 Hầu hết các ph-ơng án điều trị cho UTV tiến triển tại chỗ đều xạ trị sau mổ một cách th-ờng quy mà không cần phải xem xét đến số hạch nách đ-ợc vét di căn ra sao

3 Một số nghiên cứu về UTV tiến triển tại chỗ cho thấy tỷ lệ kiểm soát tại nách nh- nhau sau hoá trị tấn công tiếp theo bằng vét hạch nách

đơn thuần, xạ trị hạch nách đơn thuần, hoặc kết hợp cả hai

4 Hoá trị liều cao cho các bệnh nhân UTV có nhiều hạch nách d-ơng tính sau khi đã hoá trị tấn công không làm tăng thời gian sống so với hoá trị có anthracycline liều chuẩn

Tuy vậy, số hạch nách d-ơng tính đánh giá đ-ợc sau mổ giúp cho tiên l-ợng bệnh nên nhiều tác giả vẫn đề xuất vét hạch nách hàng loạt

1.5.10 Ung th- vú viêm và hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật

Mặc dù đ-ợc xếp vào giai đoạn III nh-ng UTV viêm có những đặc điểm lâm sàng và bệnh học riêng Chẩn đoán dựa trên lâm sàng với đỏ da và phù (phù

da cam) và có những lằn gợn Một số tr-ờng hợp có khối u kèm theo nh-ng đa

số bệnh nhân biểu hiện thâm nhiễm lan toả mà không có u rõ Đối với tr-ờng hợp UTV viêm có u, sự tiến triển nhanh (d-ới 3 tháng) của bệnh là là yếu tố phân biệt UTV viêm với UTV không viêm nh-ng có biểu hiện viêm thứ phát Tr-ớc khi điều trị hệ thống đ-ợc áp dụng, UTV viêm có tiên l-ợng rất xấu Với điều trị tại chỗ bằng phẫu thuật, xạ trị, hoặc cả hai, tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm chỉ d-ới 5% Tái phát tại chỗ từ 50% đến 80%, di căn xa tới hơn 90% số bệnh nhân trong vòng 2 năm [70]

Đ-a hoá trị tấn công vào chiến l-ợc điều trị đã thành một cuộc cách mạng lớn trong điều trị UTV viêm Tỷ lệ đáp ứng với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ luôn đạt tới 80% và sau điều trị phối hợp đa ph-ơng pháp, 95% bệnh nhân hết bệnh tích Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm đạt tới 50% Theo dõi lâu hơn, có tới 35% bệnh nhân sống thêm không bệnh ở thời điểm 10 năm [32],[40],[71],[72]

1.5.11 Các yếu tố tiên l-ợng trong ung th- vú tiến triển tại chỗ

Các yếu tố tiên l-ợng của bệnh nhân ung th- vú tiến triển tại chỗ (giai

đoạn III) nói chung giống nh- các yếu tố tiên l-ợng của ung th- vú giai đoạn sớm hơn

Với UTV tiến triển tại chỗ đ-ợc điều trị tại vùng đơn thuần tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ giảm khi: Kích th-ớc u lớn, di căn hạch nách, di căn hạch th-ợng đòn, phù da, ung th- vú viêm, u nguyên phát lan toả, tốc độ phát triển của bệnh nhanh

Với bệnh nhân đ-ợc hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật, các yếu tố tiên l-ợng gồm:

- Giai đoạn lâm sàng lúc chẩn đoán

- Đáp ứng với hoá trị là một yếu tố tiên l-ợng quan trọng Những bệnh nhân đáp ứng nhanh và những bệnh nhân đạt đ-ợc đáp ứng hoàn toàn có tiên l-ợng tốt hơn [9],[73]

- Số hạch nách d-ơng tính còn lại sau hóa trị [11],[20],[22]

Có một số yếu tố dự báo đáp ứng tốt với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ nh-: kích th-ớc u nhỏ, tế bào u dị bội thể, ER âm tính, bộc lộ quá mức Bcl-2, độ mô học

3 (theo hệ thống Scarff-Bloom- Richardson) [9],[74] Trái lại khối u biểu lộ quá mức HER2 dự báo kháng với hoá chất và tiên l-ợng xấu [19],[21],[23] Các nghiên cứu tìm yếu tố tiên l-ợng đối với sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ cho thấy giai đoạn TNM, kích th-ớc u, giai đoạn của hạch trên lâm sàng, độ mô học và đặc biệt đáp ứng với hoá trị tr-ớc phẫu thuật liên quan đến cả thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ khi phân tích đơn biến Khi phân tích đa biến, độ mô học và độ của nhân, giai

đoạn của hạch cả trên lâm sàng và khi mổ, kích th-ớc u ban đầu và đáp ứng với hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ là các yếu tố dự báo cho thời gian sống thêm không bệnh trong khi kích th-ớc u, tình trạng hạch, độ mô học và đáp ứng với hóa trị

bổ trợ tr-ớc mổ liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ [21],[75]

1.6 Một số công trình về Hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật cho ung th- vú

1.6.1 Trên thế giới

1.6.1.1 Ung th- vú không mổ đ-ợc

Conte và cs (1987) áp dụng liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị trên 39 bệnh nhân cho thấy, hóa trị tr-ớc mổ cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 38,5% và đáp ứng hoàn toàn trên mô học là 20,5% [34]

Hobar và CS (1988) nghiên cứu hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trên 36 bệnh nhân UTV giai đoạn III theo liệu trình hoá trị - phẫu thuật - xạ trị - hoá trị thấy có 8 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng và 11 tr-ờng hợp đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học [36]

Các nhà nghiên cứu tại Đại học tổng hợp Stanford, California, Hoa kỳ đã tiến hành điều trị hóa chất bổ trợ tr-ớc mổ 6 đợt phác đồ CAF (các thuốc t-ơng tự phác đồ FAC nh-ng liều và liệu trình khác) cho 62 bệnh nhân UTV giai đoạn III và IV (với giai đoạn IV, chỉ lấy những bệnh nhân di căn hạch th-ợng đòn cùng bên - theo cách phân loại cũ) Tiếp theo, bệnh nhân đ-ợc xạ trị tại chỗ Những bệnh nhân đáp ứng kém với hoá chất và/hoặc xạ trị đ-ợc phẫu thuật Sau đó, tất cả bệnh nhân đ-ợc điều trị hoá chất củng cố phác đồ CMF từ 4 đến 8 đợt Cuối cùng, 35 bệnh nhân trong số đó đ-ợc diều trị tamoxifen (không dựa vào thụ thể nội tiết) Kết quả đáp ứng với hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật tới 92% trong đó đáp ứng hoàn toàn ở 45% bệnh nhân Có mối liên quan giữa đáp ứng hoàn toàn với giai đoạn bệnh, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở bệnh nhân giai đoạn IIIA là 61%, so với giai đoạn IIIB chỉ có 45% và giai đoạn IV 25% Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 58% và sống thêm toàn bộ 5 năm là 75% [7]

Cance và CS (2002) điều trị 62 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, UTV viêm và giai đoạn IV (th-ợng đòn) bằng hoá chất adriamycin tr-ớc mổ, tiếp theo bằng phẫu thuật (phẫu thuật bảo tồn nếu hạ đ-ợc giai đoạn cho phép),

hoá trị phác đồ CMF và xạ trị sau mổ Tám m-ơi t- phần trăm số bệnh nhân

đã đáp ứng với adriamycin với 45% bệnh nhân đã đ-ợc phẫu thuật bảo tồn thành công Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 15% bệnh nhân Sau theo dõi trung bình 70 tháng, tái phát tại chỗ xảy ra ở 14% bệnh nhân Ung th- vú

đối bên ở 12% bệnh nhân và di căn xa ở 31% bệnh nhân Riêng số bệnh nhân

đ-ợc phẫu thuật bảo tồn có tỷ lệ tái phát tại chỗ 10% Tỷ lệ sống thêm toàn bộ

5 năm đạt 76% Số bệnh nhân phẫu thuật bảo tồn đ-ợc có tỷ lệ sống thêm toàn

bộ 5 năm đạt tới 96% [6]

Tại châu á, một nhóm nghiên cứu Nhật bản sử dụng hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật có anthracycline trên 25 bệnh nhân UTV giai đoạn IIIB thấy tỷ lệ đáp ứng 60% trong đó đáp ứng hoàn toàn 4% Không có tr-ờng hợp nào bệnh tiến triển Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm ở những tr-ờng hợp đáp ứng hoàn toàn cao hơn những bệnh nhân không đạt đáp ứng hoàn toàn (90% so với 50%) [76] Tại v-ơng quốc ả rập, các nhà nghiên cứu tiến hành thử nghiệm pha II phác đồ paclitaxel kết hợp cisplatin tr-ớc mổ cho 126 bệnh nhân UTV cả giai

đoạn mổ đ-ợc và tiến triển tại chỗ Kết quả có 28% bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn và 63% bệnh nhân đạt đáp ứng một phần Trên mô bệnh học, đáp ứng hoàn toàn tại khối u ở 24% bệnh nhân, đáp ứng hoàn toàn ở cả u và hạch 16% Với 3 năm theo dõi, 71% bệnh nhân sống thêm không bệnh, 16% bệnh nhân sống với bệnh tái phát và 13% bệnh nhân đã tử vong [42]

Stearns và CS (2003) đã tiến hành một nghiên cứu gồm 29 bệnh nhân UTV tiến triển tại chỗ, điều trị hoặc 3 đợt adriamycin (A) tiếp theo bằng 3 đợt paclitaxel (P) hoặc theo thứ tự ng-ợc lại Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của cả hai nhóm là 42% (33% ở nhóm A P và 50% ở nhóm P A) và đáp ứng một phần là 55% (60% ở nhóm A P và 50% ở nhóm P A) Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học ở 5 bệnh nhân (17%) Sự tăng sinh mạnh của tế bào ung th- tr-ớc điều trị báo hiệu khả năng đáp ứng tốt với hoá chất, ER d-ơng tính dự báo đáp ứng kém với hoá chất [77]

Nghiên cứu đa trung tâm của Pháp với 200 bệnh nhân UTV có khối u lớn không bảo tồn đ-ợc bắt thăm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, đ-ợc hoá trị tr-ớc mổ 4

đợt hoặc adriamycin kết hợp paclitaxel (AP) hoặc adriamycin kết hợp cyclophosphamide (AC) Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (là tổng của đáp ứng hoàn toàn

và đáp ứng một phần) ở nhóm AP là 89% so với nhóm AC là 70% Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng của nhóm AP là 15% so với nhóm AC là 7% Tỷ lệ

đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học t-ơng ứng của hai nhóm là 8% so với 6%

Đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có xu h-ớng tăng ở các tr-ờng hợp bệnh

đơn ổ, thụ thể nội tiết âm tính và kém biệt hoá (độ 3) Phẫu thuật bảo tồn thực hiện đ-ợc ở 58% bệnh nhân ở nhóm AP và 45% bệnh nhân của nhóm AC Tại thời điểm 18 tháng, tỷ lệ sống thêm không bệnh ở nhóm AP là 87% so với nhóm AC là 79% Bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học có tỷ lệ sống thêm không bệnh là 92% trong khi các bệnh nhân không đạt đ-ợc đáp ứng hoàn toàn tỷ lệ này là 69% Các độc tính huyết học và ngoài huyết học cao hơn một chút ở nhóm AP ngoại trừ nôn và buồn nôn cao hơn ở nhóm AC Không có tr-ờng hợp nào tử vong liên quan đến điều trị ở cả hai nhóm [41] Nhóm nghiên cứu này tiếp tục tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh 4 đợt với 6 đợt hoá trị AP tr-ớc mổ với các bệnh nhân theo tiêu chuẩn nói trên Với phân tích trên 232 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng là 20% ở nhóm 4 đợt

và 32% ở nhóm 6 đợt, đáp ứng hoàn toàn trên mô bệnh học t-ơng ứng là 17%

và 24%, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn t-ơng ứng là 61% và 64% Các độc tính không tăng lên đáng kể khi sử dụng 6 đợt AP [78] Kết quả rất nổi bật ở hai nghiên cứu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ AP này là cơ sở cho chúng tôi thực hiện nghiên cứu này

Tổng kết của Bonadonna và CS (1998) tại Viện Ung th- Milan trên 536 bệnh nhân UTV mổ đ-ợc, đ-ợc hoá trị bổ trợ tr-ớc mổ bằng các phác đồ khác nhau Sáu m-ơi hai phần trăm bệnh nhân đã có thể đ-ợc phẫu thuật bảo tồn,

14 bệnh nhân (3%) không còn tế bào ung th- trên bệnh phẩm [79]

Các nhà nghiên cứu thuộc Trung tâm Ung th- MD Anderson, Texas, Hoa kỳ đã so sánh ngẫu nhiên 4 đợt hoá chất paclitaxel đơn thuần với 4 đợt FAC tr-ớc mổ trên 174 bệnh nhân UTV mổ đ-ợc (mỗi nhóm 87 bệnh nhân)

Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm paclitaxel là 27% so với nhóm FAC là 24%

và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ở hai nhóm t-ơng ứng là 80% và 79% với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê Với trung vị thời gian theo dõi 23 tháng, tái phát ở nhóm FAC là 10 tr-ờng hợp trong khi ở nhóm paclitaxel là 7 tr-ờng hợp Tái phát tại chỗ, tại vùng ở nhóm FAC là 4 bệnh nhân và nhóm paclitaxel không có bệnh nhân nào Ước tính tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm ở nhóm FAC là 89% và nhóm paclitaxel là 94% (p=0,44) Nhóm paclitaxel có tỷ lệ cao hơn về giảm bạch cầu hạt (53% so với 21%) và tê bì (46% so với 8%) Nhóm FAC có tỷ lệ cao hơn về viêm miệng (16,9% so với 13%), nôn (7% so với 2%), buồn nôn (21% so với 10%) và ỉa chảy (16% so với 3%) [62]

Có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hoá trị bổ trợ tr-ớc

mổ và hoá trị bổ trợ sau mổ D-ới đây là hai thử nghiệm điển hình:

- Thử nghiệm NSABP-18 là thử nghiệm lớn nhất với 1523 bệnh nhân bắt thăm điều trị phác đồ AC (adriamycin-cyclophosphamide) hoặc tr-ớc mổ hoặc sau mổ Không có sự khác biệt về thời gian sống thêm không bệnh (p=0,99) và sống thêm toàn bộ (p=0,83) giữa hai nhóm Tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm

đều là 67% và sống thêm toàn bộ 5 năm đều là 80% Trong số bệnh nhân đ-ợc hoá trị tr-ớc mổ, 80% có khối u đáp ứng với hoá chất, 36% đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng Trong số đáp ứng trên lâm sàng, có 26% đáp ứng hoàn toàn trên mô học Đáp ứng hoàn toàn trên mô học dự báo thời gian sống thêm không bệnh dài hơn Hoá trị đã làm tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn lên 8% [80]

- Thử nghiệm của Van der Hage và CS (2001) với 698 bệnh nhân, so sánh

4 đợt hoá chất FEC hoặc tr-ớc mổ hoặc sau mổ cũng không thấy có sự khác biệt về tỷ lệ sống thêm toàn bộ (tr-ớc mổ: 82%, sau mổ 84%; tỷ xuất nguy cơ 1,16 với khoảng tin cậy 95%: 0,83-1,63), tỷ lệ sống thêm không bệnh (tr-ớc mổ: 65%, sau mổ: 70%; tỷ xuất nguy cơ: 1,15 với khoảng tin cậy 95%: 0,89-1,48) và tái phát tại chỗ, tại vùng (tr-ớc mổ: 21,5%, sau mổ: 17,8%; tỷ xuất nguy cơ: 1,13 với khoảng tin cậy 95%: 0,70 – 1,81) [81]

Phân tích tổng hợp các thử nghiệm so sánh hóa trị bổ trợ tr-ớc mổ với bổ trợ sau mổ, Mauri và CS (2005) thấy không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong (tỷ xuất nguy cơ: 1,00; khoảng tin cậy 95%: 0,90 – 1,12), nguy cơ tái phát (tỷ xuất nguy cơ: 0,99; khoảng tin cậy 95%: 0,91 – 1,07), di căn xa (tỷ xuất nguy cơ: 0,94; khoảng tin cậy 95%: 0,83 – 1,06) Bệnh nhân ở nhóm

điều trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật trong các thử nghiệm có tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trên lâm sàng giao động từ 7%-65%, đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học 4%-29% và tỷ lệ bảo tồn đ-ợc 28%-89% [82]

Tóm lại, cho đến thời điểm hiện tại, lợi ích chính của hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật cho UTV mổ đ-ợc là tăng khả năng phẫu thuật bảo tồn tuyến vú trong khi không tăng nguy cơ tái phát tại chỗ Lợi ích đi kèm là biết đ-ợc một yếu tố tiên l-ợng và đánh giá đ-ợc bệnh nhân đó có đáp ứng với phác đồ hoá trị đ-ợc sử dụng hay không (sau mổ không còn khối u và hạch để đánh giá)

1.6.2 Trong n-ớc

Hiện tại, đây là ph-ơng pháp mới áp dụng tại n-ớc ta trong những năm gần đây, số nghiên cứu về hóa trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật còn rất ít và mới chỉ tập trung vào UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc

Lê Thanh Đức và CS (2006) đã tiến hành nghiên cứu hoá trị bổ trợ tr-ớc phẫu thuật phác đồ CAF hoặc AC trên 74 bệnh nhân UTV giai đoạn III không mổ đ-ợc Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần sau 3 đợt hoá chất phác đồ CAF so với AC t-ơng ứng là 11,4% và 79,5% so với 10% và 73,3% Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,47) Tỷ lệ thoái lui của

hạch t-ơng quan chặt chẽ với tỷ lệ thoái lui của u (r= 0,802) Nhóm HER2 âm tính có tỷ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn (90%) so với HER2 d-ơng tính (57,9%) Hạ bạch cầu độ 1 và 2 ở các bệnh nhân điều trị phác đồ CAF là 40,9%, cao hơn các bệnh nhân điều trị phác đồ AC (30%) Hạ bach cầu hạt

độ 1 và 2 ở nhóm CAF t-ơng đ-ơng nhóm AC (29,5% và 30%) Hạ bạch cầu hạt độ 3 ở nhóm CAF cao hơn nhóm AC (4,5% so với 3,3%) Hạ tiểu cầu chủ yếu ở độ 1 với 11,4% ở phác đồ CAF; 3,3% ở phác đồ AC Phác đồ AC gây nôn nhiều hơn với độ 1, 2 và 3 t-ơng ứng là 40%, 30% và 3,3% so với phác

đồ CAF với độ 1, 2 và 3 t-ơng ứng là 18,2%, 13,6% và 0% Bệnh nhân điều trị phác đồ AC đều có biểu hiện chán ăn với 40% ở độ 1 và 60% ở độ 2 Tỷ lệ chán ăn độ 1 ở bệnh nhân dùng phác đồ CAF cao hơn (70,4%) nh-ng độ 2 thấp hơn (25%) so với bệnh nhân dùng phác đồ AC Rụng tóc độ 1 ở phác đồ

AC là 26,7%, ở phác đồ CAF 72,7% Rụng tóc độ 2 ở phác đồ AC 73,3% và phác đồ CAF 18,2% Độc tính trên gan ở phác đồ CAF ở độ 1,2 và 3 t-ơng ứng là 34,1%, 6,8% và 2,3% Phác đồ AC chỉ gây độc trên gan ở độ 1 với tỷ

lệ 16,7% Không có bệnh nhân nào bị viêm miệng, ỉa chảy và các độc tính trên tim, thận ở cả hai phác đồ [83],[84]

1.7 Đặc điểm các thuốc hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

1.7.1 Adriamycin

1.7.1.1 Nguồn gốc

Adriamycin (tên khác: doxorubicin) là một kháng sinh thuộc nhóm

anthracycline đ-ợc phân lập từ môi tr-ờng nuôi cấy Streptomyces peucetius var caesius Hiện nay thuốc đ-ợc tổng hợp từ daunorubicin

1.7.1.2 Cơ chế tác dụng

Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi acid deoxyribonucleic (ADN) bởi tác dụng của anthracycline trên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùng hợp ADN

1.7.1.3 D-ợc động học

- Hấp thu và phân phối: Sau khi đ-ợc truyền tĩnh mạch, thuốc đ-ợc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thể tích phân bố khoảng 0,25 L/kg Nửa đời của thuốc khoảng 30 giờ Trong huyết t-ơng khoảng 70% adriamycin liên kết với protein Adriamycin qua hàng rào máu não rất ít nh-ng thuốc qua

đ-ợc hàng rào nhau thai

- Chuyển hoá và thải trừ: Adriamycin chuyển hoá chủ yếu ở gan tạo thành doxorubicinol và các aglycon Chuyển hoá chậm ở ng-ời suy giảm chức năng gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật Khi chức năng gan giảm, thải trừ chậm hơn, do đó cần giảm liều dùng

1.7.1.4 áp dụng

- Chỉ định: UTV, ung th- bàng quang, gan, phổi, tiền liệt tuyến, dạ dày, tuyến giáp, các ung th- mô liên kết của x-ơng và phần mềm, u lymphô ác tính Hodgkin và không Hodgkin, các bệnh bạch cầu cấp, u Wilm, u nguyên bào thần kinh, sarcom cơ vân ở trẻ em

- Độc tính + ức chế tuỷ: Là độc tính giới hạn liều Số l-ợng bạch cầu và tiểu cầu thấp nhất vào các ngày thứ 10-14, hồi phục vào ngày thứ 21

+ Buồn nôn và nôn: Mức độ từ nhẹ đến vừa xuất hiện ở 50% bệnh nhân + Da và niêm mạc:

Viêm niêm mạc miệng, rụng tóc, phản ứng da xuất hiện lại ở vùng xạ trị tr-ớc đó

Tại chỗ tiêm truyền nếu thoát mạch có thể gây loét và hoại tử mô Tăng sắc tố da ở những vùng tĩnh mạch có tiêm thuốc, viêm tĩnh mạch

+ Tim: Suy tim xung huyết không hồi phục có thể gặp do tổn th-ơng cơ tim, tuỳ thuộc liều tích luỹ thuốc Không nên dùng quá liều 550 mg/m2 (hoặc

450 mg/m2 đối với bệnh nhân đã đ-ợc xạ trị vùng ngực hoặc dùng cyclophosphamide đồng thời) Truyền hàng tuần hoặc trong 96 giờ sẽ làm giảm độc với tim và bệnh nhân có thể chịu đựng đ-ợc liều tích luỹ cao Cần

đánh giá chức năng thất trái hoặc sinh thiết cơ tim Dừng thuốc nếu có các triệu chứng suy tim hoặc tỷ số tống máu giảm

+ Các độc tính khác:

N-ớc tiểu đỏ do thuốc và các chất chuyển hoá của thuốc

Viêm và xơ các tĩnh mạch đ-ợc tiêm thuốc nhiều lần

Sốt, rét run, nổi mày đay

- Liều l-ợng và cách dùng:

60-75 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch, 3 tuần 1 đợt

30 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch vào ngày thứ 1 và thứ 8, 4 tuần 1 đợt

15-20 mg/m2 tiêm hoặc truyền tĩnh mạch hàng tuần

50-60 mg/m2 nhỏ giọt bàng quang hàng tuần, trong 4 tuần, sau đó 4 tuần dùng 1 đợt, và dùng 6 đợt

L-u ý:

Không dùng thuốc nếu bệnh nhân suy tim, đau thắt ngực, rối loạn nhịp tim, hoặc có nhồi máu cơ tim ở thời điểm gần với khi điều trị Không dùng quá liều tích luỹ 550 mg/m2

(450 mg/m2 khi bệnh nhân

đã đ-ợc xạ trị vùng ngực hoặc dùng cyclophosphamide đồng thời) trừ khi các yếu tố nguy cơ gây ngộ độc thuốc thay đổi nh-: chức năng tim mạch thay đổi rất ít hoặc đã hồi phục lại chức năng

Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan: Bilirubin huyết

1,2-3 mg/dl thì dùng 1/2 liều thông th-ờng và nếu bilirubin huyết >1,2-3

mg/dl thì dùng 1/4 liều thông th-ờng

1.7.2.3 D-ợc động học

- Hấp thu và phân phối: Sau khi truyền qua đ-ờng tĩnh mạch, nồng độ paclitaxel giảm đi theo 2 pha Pha đầu giảm nhanh do thuốc phân bổ vào mô ngoại vi, pha sau chậm hơn Thời gian bán hủy trung bình pha cuối từ 3 đến 52,7 giờ và giá trị trung bình của thanh thải toàn phần từ 11,6 đến 24L/giờ/m2 Thể tích phân bố trung bình ở tình trạng cân bằng dao động từ 198-688L/m2

Sự khác biệt giữa ng-ời này và ng-ời khác khi dùng paclitaxel đ-ờng toàn thân rất ít Không có sự tích tụ paclitaxel khi dùng nhiều đợt điều trị liên tiếp

Tỷ lệ gắn với protein huyết t-ơng từ 89-98%

- Chuyển hoá và thải trừ: Thuốc đ-ợc chuyển hoá tại gan và đào thải qua mật là chủ yếu Tỷ lệ đào thải qua thận chỉ từ 1,3% đến 12,6% Các chất chuyển hóa chính đ-ợc tìm thấy d-ới dạng hydroxyl hóa

+ ức chế tuỷ: Hay gặp giảm bạch cầu và là độc tính giới hạn liều Hay gặp giảm tiểu cầu, đôi khi có thiếu máu

+ Buồn nôn và nôn: Hay gặp nh-ng không nặng

+ Da và niêm mạc: Hay rụng tóc, viêm niêm mạc khi dùng liều thông th-ờng

+ Phản ứng quá mẫn: Khó thở, hạ huyết áp (đôi khi tăng huyết áp),

co thắt phế quản, nổi mề đay, nổi rát đỏ Các phản ứng này đôi khi gặp mặc dù có sử dụng thuốc đề phòng

+ Các tác dụng phụ khác:

 Rối loạn cảm giác (30-50%)

 Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan

 Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

 Đôi khi đau cơ, khớp

 Động kinh rất hiếm gặp

 Bất th-ờng trên diện tâm đồ đôi khi xảy ra Nếu lâm sàng có rối loạn nhịp tim thì cần ngừng thuốc, khi ổn định bắt đầu lại với tốc độ chậm

- Chế phẩm: Thuốc đ-ợc đóng trong hộp bao gồm 1 lọ thuốc chứa dung dịch đậm đặc hàm l-ợng 30mg (5mL) và 100mg (16,7mL)

- Liều l-ợng và cách dùng:

+ Liều thuốc dao động trong khoảng 135-225 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 3 tuần 1 đợt

+ 135-200 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ, 3 tuần 1 đợt

+ 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, 2 tuần 1 đợt, để điều trị sac-côm Kaposi

+ 80-100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, hàng tuần

+ Thuốc có thể dùng đơn thuần hay phối hợp với các thuốc khác

- Chuẩn bị điều trị: Để hạn chế tác dụng phụ, đặc biệt các phản ứng quá mẫn, ng-ời ta sử dụng các thuốc sau tr-ớc khi dùng paclitaxel:

+ Dexametasone 20 mg, uèng 12 giê vµ 6 giê tr-íc ®iÒu trÞ Tr-íc khi truyÒn hãa chÊt 30-60 phót, dexamethasone 20 mg, tiªm tÜnh m¹ch

+ Cimetidine 300 mg tiªm tÜnh m¹ch 30-60 phót tr-íc ho¸ chÊt (hoÆc thuèc kh¸ng thô thÓ H2 kh¸c)

+ Diphenhydramine 50 mg tiªm tÜnh m¹ch 30-60 phót tr-íc khi

®iÒu trÞ

Ch-ơng 2

Đối t-ợng và ph-ơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối t-ợng

Đối t-ợng nghiên cứu gồm 137 bệnh nhân UTV giai đoạn III đ-ợc hoá trị

bổ trợ tr-ớc phẫu thuật bằng phác đồ AP tại Bệnh viện K từ tháng 10/2009 đến tháng 9/2012

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

+ Khối u vú xâm lấn thành ngực (không di động đ-ợc khi khám), gồm tất cả các tr-ờng hợp T4a, T4c

+ Thể viêm, gồm tất cả các tr-ờng hợpT4d + Có các nốt vệ tinh trên da hoặc phù da lan rộng hoặc khối u xâm lấn da quá rộng trên 1/3 vú, cắt bỏ sẽ không khâu kín đ-ợc vết mổ, chọn lọc trong các tr-ờng hợp T4b

+ U cạnh x-ơng ức có nhiều khả năng di căn hạch vú trong

+ Hạch nách cùng bên xâm lấn mô xung quanh (cố định khi khám), hoặc khối hạch kích th-ớc ≥ 2,5cm, hoặc có phù cánh tay, chọn lọc trong các tr-ờng hợp N2a

+ Di căn tới hạch vú trong cùng bên (N2b, N3b)

+ Di căn hạch hạ đòn cùng bên (N3a)

+ Di căn hạch th-ợng đòn (N3c) cùng bên

- Ch-a đ-ợc điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, xạ trị, hoá trị, nội tiết) cho UTV

- Chỉ số toàn trạng 60% theo thang Karnofsky hoặc 2 theo thang ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group-Nhóm Ung th- Hợp tác phía Đông) Chi tiết xin xem phụ lục 1

- Không có bệnh chống chỉ định với các thuốc anthracycline: Các bệnh tim nặng nh- suy tim, viêm cơ tim, nhồi máu cơ tim, v.v

- Các chỉ số về huyết học, sinh hoá cho phép hoá trị:

+ Bạch cầu 3,5 G/L, bạch cầu hạt 1,5 G/L, tiểu cầu 100 G/L + Aspartat-amino-transferase (AST) 100 U/L, alanin-amino-transferase (ALT) 100 U/L, creatinin huyết 300 mol/L, urê huyết 19,5 mmol/L, bilirubin 55,5 mol/L

- Siêu âm tim: tỷ số tống máu thất trái (left ventricular ejection fraction- LVEF) 40%

- Có đủ hồ sơ bệnh án l-u trữ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Loại những bệnh nhân không đủ các điều kiện trên

- Ung th- vú hai bên

- Giai đoạn 0, I, II, IV theo hệ thống xếp giai đoạn của UICC 2009

- Mắc các bệnh khác có nguy cơ tử vong trong thời gian gần

- Có tiền sử suy gan, thận từ tr-ớc làm ảnh h-ởng tới quá trình điều trị

- Dị ứng với thuốc hoá chất trong phác đồ nghiên cứu

- Không theo đầy đủ, đúng thời gian liệu trình

2.2 Ph-ơng pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Can thiệp lâm sàng không đối chứng

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu đ-ợc tính theo công thức:

2

2 2 / 1

d

PQ Z

n

Trong đó:

n: cỡ mẫu dự kiến P: tỷ lệ cải thiện nhờ ph-ơng pháp

Q = 1-P d: độ chính xác mong muốn Z: sai lầm loại 1 ở mức 1- /2 Với tỷ lệ sống thêm toàn bộ 5 năm cải thiện 25% do hoá trị tr-ớc mổ với các thuốc thế hệ mới ở các nghiên cứu tr-ớc, ta có P = 0,25 Với α = 0,05 thì Z1- α /2 =1,96 Đặt lực mẫu 90%, ta có d = 0,1 Cỡ mẫu tính đ-ợc theo công thức trên là 73 bệnh nhân

2.2.3 Các b-ớc tiến hành nghiên cứu

2.2.3.1 Chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu

Những bệnh nhân nữ, mới đ-ợc chẩn đoán sơ bộ tại phòng khám của Bệnh viện K là UTV (qua lâm sàng, tế bào học, có thể thêm X-quang vú hoặc siêu âm vú), vào khoa điều trị sẽ đ-ợc:

+ Khai thác bệnh sử, tiền sử, khám lâm sàng lại kỹ l-ỡng

+ Chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chụp X-quang vú đối bên, chụp xạ hình x-ơng toàn thân nhằm loại trừ di căn xa Loại trừ cả các bệnh nhân UTV hai bên

+ Sinh thiết u vú bằng kim có nòng để có chẩn đoán mô bệnh học, các tr-ờng hợp sinh thiết kim âm tính sẽ sinh thiết mở (phẫu thuật lấy một mảnh u) hoặc sinh thiết hạch (lấy nách hoặc th-ợng đòn), chọn các tr-ờng hợp UTBM thể xâm nhập

+ Trên cơ sở chẩn đoán xác định là UTV qua mô bệnh học Dựa trên lâm sàng và các ph-ơng pháp chẩn đoán hình ảnh, tiến hành xếp giai đoạn bệnh, chọn bệnh nhân UTV giai đoạn III Phân chia ra các tr-ờng hợp mổ

đ-ợc và không mổ đ-ợc (nh- trong phần tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân đã trình bày)

Chọn các tr-ờng hợp không mổ đ-ợc và các bệnh nhân có chỉ số toàn trạng 60% theo thang Karnofsky hoặc 2 theo thang ECOG

Làm các xét nghiệm:

+ Huyết học: công thức máu, nhóm máu

+ Sinh hoá: urê máu, creatinin máu, AST, ALT, bilirubin máu

+ Xét nghiệm nồng độ chất chỉ điểm u CA15-3

+ Đánh giá chức năng tim: điện tim, siêu âm tim

Các bệnh nhân có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn sẽ đ-ợc điều trị hoá chất

2.2.3.2 Đánh giá tr-ớc điều trị

- Đo đ-ờng kính lớn nhất (ĐKLN) các tổn th-ơng (u, hạch) trên lâm sàng bằng th-ớc hoặc compa (calipers) chia đến milimét (mm) ngay tr-ớc khi điều trị Những tổn th-ơng da đ-ợc chụp ảnh màu có đặt th-ớc đo trên tổn th-ơng

- Nghiên cứu mô bệnh học:

Trên mẫu mô bệnh học có đ-ợc qua sinh thiết kim hoặc sinh thiết mở (tại u hoặc hạch), bệnh phẩm đ-ợc cố định bằng formalin 10%, đúc trong paraffin và nhuộm hematoxylin và eosin, xác định thể mô bệnh học, xếp độ

Nhuộm hoá mô miễn dịch bệnh phẩm theo ph-ơng pháp phức hợp Avidin Biotin (Hình 2.1)

Bệnh phẩm đ-ợc cố định formol

Hình 2.1 Sơ đồ mô tả kỹ thuật miễn dịch phức hợp Avidin Biotin

Các kháng thể sử dụng, kiểu bắt màu và cách đánh giá kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch

+ Đối với ER, PR

Sử dụng các kháng thể đơn dòng chuột kháng ng-ời (mouse human) ER 1D5 (Dako), nồng độ pha loãng tối -u 1:50 và PR 636 (Dako), nồng độ pha loãng tối -u 1:400

anti-Kiểu bắt màu nhuộm khi d-ơng tính: nhuộm nhân

Đánh giá kết quả theo tiêu chuẩn của Allred và nhà sản xuất Dako dựa vào tỷ lệ và c-ờng độ bắt màu của tế bào u nh- sau:

Tỷ lệ: 0=0/100, 1 = 1/100, 2 = 1/10, 3 = 1/3, 4 = 2/3, 5 = 1/1

C-ờng độ: 0 = không bắt màu, 1 = yếu, 2 = vừa, 3 = mạnh Tổng điểm = Tỷ lệ + C-ờng độ (xếp từ 0 đến 8)

Phản ứng d-ơng tính khi tổng điểm > 0 (-): 0 điểm; (+): 2- 4 điểm; (++): 5 - 6 điểm; (+++): 7 - 8 điểm