Tổng hợp và tính chất của một số hợp chất 2,4-Dihydroxyquinolin thế có chứa hợp phần đường

Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các chất hữu cơcũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

DƯƠNG THANH NGA

TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA

HỢP PHẦN ĐƯỜNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ

Mã số : 60440114

Hà Nội – 2017

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ

Mã số :60440114

Cán bộ hướng dẫn: GS TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội - 2017

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, trước tiên cho em gửi lời cảm ơn chân thành tớiGS TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài, tận tìnhhướng dẫnvà chỉ bảo em trong suốt thời gian thực hiện luận văn tốt nghiệp

Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy, cô trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, các anh chị, các bạn và các em trong phòng Tổng Hợp Hữu Cơ I đã luôn tạo điều kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ em hoàn thành luận văntốt nghiệp này

Hà Nội, tháng 1 năm 2017

Học viên

Dương Thanh Nga

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

13C NMR : 13carbon C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon-13) DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa

Đnc : Điểm nóng chảy

IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS : Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

1H NMR :1H-Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton)

δ : Độ chuyển dịch hóa học

DANH MỤC BẢNG

BẢNG 3.1 Kết quả phổ IR của một số hợp chất

2-methylquinolin-4(1H)-on thế… …51

BẢNG 3.2 Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất

2-methylquinolin-4(1H)-on thế…… 55

BẢNG 3.3.Kết quả phổ IR của một số dẫn xuất của hợp chất

4-cloro-2-methylquinolin-4(1H)-on thế… ………56

DANH MỤC HÌNH Hình 3.1.Phổ IR của 4-hydroxyquinolin-2-on……… …44 Hình 3.2.Phổ IR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……… …… 45 Hình 3.3.Phổ 1 H NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on……… 46 Hình 3.4 Phổ 13 C NMR của 4-hydroxy-7-methylquinolin-2-on…… ……… .47 Hình 3.5 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-propynyloxyquinolin-2(1H)-on…… 48 Hình 3.6 Phổ 1 H NMR của 7-methyl-4-propynyoxyquinolin-2-on……… ….49 Hình 3.7 Phổ 13 C NMR của 7-methyl-4-propynyloxylquinolin-2-on… … .50 Hình 3.8.Phổ IR của 2-methylquinolin-4-on……… … 52

Hình 3.9.Phổ IR của 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on ……… 52

Hình 3.10.Phổ 1H NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on……… … 53

Hình 3.11.Phổ 13C NMR của hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on…… ….54

Hình 3.12 Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin……… …55 Hình 3.13 Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……… 57 Hình 3.14 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin…… … 58 Hình 3.15 Phổ 13 C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin 59 Hình 3.16 Phổ 1 H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin … 60 Hình 3.17 Phổ 13 C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin … … 61 Hình 3.18 Phổ 1 H NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……… … 63 Hình 3.19 Phổ C NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……… …64

MỤC LỤC

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 10

1.1.1 Giới thiệu về quinolin 10

1.1.2 Tính chất của quinolin 10

1.1.3 Tổng hợp quinolin 11

1.2 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 14

1.2.1 Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 14

1.2.2 Tính chất hóa học 15

1.2.3 Phản ứng tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất 18

1.2.1 Hoạt tính sinh học 19

1.3 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 20

1.3.1 Giới thiệu 20

1.3.2 Tổng quan tình hình nghiên cứu 21

1.4 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin 27

1.4.1 Tổng hợp từ ethyl oxaloacetate 27

1.4.2 Tổng hợp từ ester ethyl ethoxylmethylenemalonic 28

1.4.3 Tổng hợp từ hợp chất thơm ortho disubstituted 28

1.4.4 Tổng hợp từ ethyl acetoacetat 29

CHƯƠNG 2 PHẦN THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined

2.1 TỔNG HỢP 2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾError! Bookmark not defined

2.1.1 Tổng hợp 2, 4-dihydroxyquinolin Error! Bookmark not defined

2.1.2 Tổng hợp 7-methyl-2,4-dihydroxyquinolinError! Bookmark not defined

2.2 TỔNG HỢP 4-PROPYNYLOXYQUINOLIN-2-ON THẾError! Bookmark not defined

2.2.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-onError! Bookmark not defined

2.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-onError! Bookmark not defined

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT ENAMIN CỦA ETHYL β-ANILINOCROTONATE THẾ Error! Bookmark not defined

2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CỦA CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾ Error! Bookmark not defined

2.4.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4-on Error! Bookmark not defined

2.4.2 Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on Error! Bookmark not defined

2.4.3 Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on Error! Bookmark not defined

2.4.4 Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-onError! Bookmark not defined

2.5 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾError! Bookmark not defined

2.5.1 Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin Error! Bookmark not defined

2.5.2 Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined

2.5.3 Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined

2.5.4 Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined

2.6 TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾError! Bookmark not defined

2.6 1 Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin Error! Bookmark not defined

2.6.2 Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolinError! Bookmark not defined

2.6.3 Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolinError! Bookmark not defined

2.6 4 Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolinError! Bookmark not defined

2.7 PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI

PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDEError! Bookmark not defined

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined

3.1 TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾError! Bookmark not defined

3.1.1 Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-onError! Bookmark not defined

3.1.2 Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-onError! Bookmark not defined

3.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON

THẾ Error! Bookmark not defined

3.2.1 Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-onError! Bookmark not defined

3.2.2 Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2-onError! Bookmark not defined

3.3 TỔNG HỢP CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4-ON THẾError! Bookmark not defined

3.3.1 Điều chế enamin Error! Bookmark not defined

3.3.2 Phản ứng đóng vòng các enamin Error! Bookmark not defined

3.3.3 Phổ hồng ngoại của các hợp chất của 2-methylquinolon-4(1H)-on

Bookmark not defined

3.3.4 Phổ cộng hưởng từ của các hợp chất của

2-methylquinolon-4(1H)-on thế………Error! Bookmark not defined

3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-CLORO-2-METHYLQUINOLINError! Bookmark not defined

3.5 TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLINError! Bookmark not defined

3.5.1 Phổ hồng ngoại các dẫn suất của các hợp chất của 4(1H)-on thế Error! Bookmark not defined

2-metylquinolon-3.5.2.Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,8-dimethylquinolinError! Bookmark not defined

3.5.3 Phổ cộng hưởng từ của 4-azido-2,6-dimethylquinolinError! Bookmark not defined

3.6 PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN VỚI

PROPAGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDEError! Bookmark not defined

MỞ ĐẦU

Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic Ngày nay cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học

về tổng hợp các chất hữu cơcũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và sinh vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật

Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của

quinolone với hoạt tính sinh học cao Chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17] Ngoài ra các dẫn xuất của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học cao Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc cũng có thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp toàn phần

Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các monosaccharide có chứa dị vòng, trong bản luận văn này, em đã đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 4-azido-2-methylquinolin, là hợp chất chìa khoá cho các chuyển hoá tiếp theo Để thực hiện mục đích này, luận văn thạc sĩ khoa họccủa em đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:

+Nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất đã tổng hợp được bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR và 13C NMR)

CHƯƠNG 1.TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN

1.1.1 Giới thiệu về quinolin

Công thức cấu trúc của quinolin như sau:

Công thức phân tử: C9H7N Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyridin gắn với nhau với một cạnh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu

mỏ hay được chiết ra từ cây cankin Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của alkaloid

Nó là một chất lỏng hút ẩm, không có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là

149oC quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác

Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt

1.1.3 Tổng hợp quinolin

1.1.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes

Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với diketon để tạo

β-eminoenon Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4]

1.1.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup

Phương pháp được đặt tên do nhà hóa học người Sec Zdenko Hans Skraup (1850-1910) Phương pháp tổng hợp Skraup là phương pháp tổng hợp phổ biến và chung nhất để tổng hợp quinolin và các dẫn xuất của nó Phản ứng đi từ amin thơm bậc 1 với glycerin với xự có mặt của xúc tác acid sulfuric và 1 chất oxy hoá yếu [4]

1.1.3.3 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller

Phản ứng này do các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no (thông thường là andehyd)

1.1.3.4.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander

Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander

(1857-1923) Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonylcó

chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base

R O

1.1.3.5.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger

Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4-carboxylic dưới xúc tác KOH và acid

N H O

N H O

1.1.3.6.Tổng hợp quinolin theoPhản ứng Vilsmeier-Haack

Phản ứng Vislsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do

2 nhà hóa học người Đức Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra

R= alkyl, alkoxyl, hal

Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride(POCl3) cho ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian

và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng,

có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ

1.2 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ

1.2.1.Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

Quinolin-4(1H)-on là dẫn xuất của quinolin Là chất rắn màu trắng ít tan

trong nước tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác Nhiệt độ sôi cao khoảng 340O C, có lợi ích sinh học cao Hợp chất quinolin-4(1H)-on và

những dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuộc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như: đột quỵ, động kinh, tâm thần phan liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer

Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen và

một vòng pyridin gắn với nhau bởi 1 cạnh, có nhóm thế methyl gắn với nguyên tử carbon carbon C-2

2-Methylquinolin-4(1H)-on về mặt lí thuyết có thể tồn tại ở hai dạng tautomer

1.2.2.Tính chất hóa học

Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả

tính nucleophil và electrophil

Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia

phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế nucleophil, còn một bên vòng thơm sẽ tham gia phản ứng thế electrophil

Nguyên tử Oxi ở vị trí carbon thứ 4 sở dĩ tham gia được các phản ứng thế Nucleophin là vì hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on tồn tại ở 2 dạng tautomer như

đề cập ở trên Do đó mà các tác nhân Nucleophin có thể tấn công và thay thế dần nhóm OH

1.2.2.1.CácPhản ứng liên quan đến liên kết carbon C-C

Các phản ứng gắn thêm nhóm thế tại vị trí carbon C-3 là hướng quan trọng

trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on

E

Nu

N CH3O

H

N CH3O

H

Pd, H2O

N CH3O

H

Ph+

N CH3O

H

Ph Ph

Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc

H

CH3COOH/PPA

N CH3O

H

COCH3

Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom

và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on

N CH3O

H

CHCl3NaOH

N CH3O

H

CHO

1.2.2.2.Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N

Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid

acetic và acid nitric

N CH3O

1.2.2.3 Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O

Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide,

benzyl bromidehay allylbromidecùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo

4-alkoxyl-2-methylquinolin-4(1H)-on:

N CH3O

H

RX, base

N CH3OR

Cơ chế phản ứng như sau:

N

OH

CH3

P Cl

O

Cl Cl

N

O

CH3

P Cl O

Cl H

Cl

Cl+

1.2.3 Tổng hợp2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất

1.2.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin và ethylacetoacetat

2-Methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất thế trên vòng benzen của quinolin

được tổng hợp bằng phản ứng của anilin (thế) với ethyl acetoacetat thông qua enamin trung giankhi có mặt củaacid HCl làm chất xúc tác:

N H