Sự xuất hiện gần đây của thuốc chủ vận nicotine, chất đối kháng thụ thể cannabis và thuốc chủ vận β2 mới với thời gian tác dụng dài đã cung cấp một phương tiện quan trọng cho chương trìn
Trang 1Thuốc và các hướng điều trị mới trong bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD)
New drugs and targets in the treatment of chronic obstructive
pulmonary disease (COPD)
BS C Duong-Ngo1, TS Dương Qúy Sỹ1, 2
1: Khoa Y - Đại học Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Pháp
2: Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp - Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris, Pháp
Tác giả liên hệ: TS Dương Qúy Sỹ Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp - Tim mạch Bệnh viện Cochin - Paris
Email: sy.duong-quy@cch.aphp.fr
45
VOLUME 2 - NUMBER 3
SUMMARY
Trong những năm gần đây, dù có nhiều tiến bộ trong nhận thức về sinh bệnh học của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD), việc điều trị bệnh lý này lại không có nhiều bước phát triển Việc điều trị hiện nay dựa trên các khuyến cáo quốc tế nhằm mục tiêu ngừng hút thuốc lá và sử dụng các thuốc giãn phế quản Sự xuất hiện gần đây của thuốc chủ vận nicotine, chất đối kháng thụ thể cannabis và thuốc chủ vận β2 mới với thời gian tác dụng dài đã cung cấp một phương tiện quan trọng cho chương trình cai thuốc lá và quản lý điều trị bệnh COPD
Trong COPD, vai trò của hiện tượng viêm trong tiến triển của bệnh là rất quan trọng Corticosteroid hít (ICS, inhaled corticosteroids) là cần thiết trong việc điều trị Tuy nhiên, hiện tại ICS được hấp thụ bởi tuần hoàn phổi do đó gây ra một tác dụng toàn thân Do vậy, cần phải có một ICS loại mới có tác dụng thân không đáng kể Ngoài ra, chất ức chế phosphodiesterase 4 (iPDE4) là loại thuốc mới trong điều trị COPD Các iPDE4 có khả năng chống viêm do bởi ức chế hoạt động của một số tế bào viêm Thuốc này giúp cải thiện chức năng hô hấp và giảm tần suất các đợt kịch phát
Các thuốc điều trị bệnh COPD khác như nhóm statin, TNF- , thuốc đối kháng thụ thể chemokine, chất ức chế IL-6 và IL-18, chất chống oxy hóa cũng như các chất ức chế men protease và chống xơ hóa còn đang được đánh giá
KEYWORDS: COPD, β 2 agonists, tobacco cessation, inhaled corticosteroids, PDE4, statins
In recent years, despite advances in knowledge of the pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), treatment of this pathology has not improved enough Current treatment of COPD is based on international recommenda-tions targeting smoking cessation and the use of bronchodilators The recent development of nicotine agonists, cannabi-noid receptor antagonist and new long-acting β 2 agonists provide an important tool for the program of tobacco cessation and treatment of COPD
In COPD, the role of inflammation in progression of the disease is important Inhaled corticosteroids (ICS) is essential in the treatment of patients with COPD However, the current ICS is absorbed by the pulmonary circulation, thus giving a systemic effect So there is a need for new ICS with minimal systemic effect Inhibitors of phosphodiesterase 4 (iPDE4) are new drugs in the treatment of COPD The iPDE4 have a potential anti-inflammatory effect by inhibiting the activity of several cells This treatment improves lung function and reduces the frequency of exacerbations
Other therapeutic targets for COPD such as statins, TNF- , antagonists of chemokine receptors, inhibitors of 6 and
IL-18, anti-oxidants as well as protease inhibitors and antifibrotic are being evaluated
TÓM TẮT
TỪ KHÓA: COPD, đồng vận β 2 , cai thuốc lá, corticoid hít, PDE4, statin
J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48
BÀI TỔNG QUAN NGẮN
Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology
2011 JFVP All rights reserved www.afvp.info
Trang 2J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48
MỞ ĐẦU
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) là một bệnh
hô hấp rất thường gặp với tỷ lệ hiện mắc bệnh đang
gia tăng trên toàn thế giới [1] Trong những năm gần
đây, mặc dù có tiến bộ đáng kể trong sự hiểu biết
sinh lý bệnh của bệnh này, việc điều trị đã không tiến
triển Thật vậy, việc điều trị hiện tại của COPD là dựa
vào những khuyến cáo của GOLD (Global Initiative
for Chronique Obstructive Lung Disease) nhằm vào
việc cai hút thuốc và sử dụng các thuốc giãn phế
quản [1]
Tuy nhiên, trong COPD, vai trò của hiện tượng viêm
trong tiến triển về mức độ nặng của bệnh đã được
chứng minh Quá trình này được đặc trưng bởi sự
thâm nhiễm của tế bào (bạch cầu trung tính, đại thực
bào, nguyên bào sợi) và các hóa chất trung gian gây
tái tạo quá mức đường hô hấp và phá hủy nhu mô
phổi không hồi phục [2] Vì vậy, việc tạo ra một thuốc
điều trị chống viêm mới là cần thiết trong điều trị
bệnh nhân COPD
THUỐC MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ COPD
Thuốc mới trong cai thuốc lá
Sự xuất hiện gần đây của các phân tử như là
varenicline, là chất chủ vận nicotine, và imonabant là
chất đối kháng thụ thể cannabis đã cung cấp một
phương tiện bổ sung cho chương trình cai thuốc lá
[3-5] Tuy nhiên, chiến lược cai thuốc lá không phải luôn
luôn thành công trong việc đạt được mục tiêu của
mình Thuốc mới trong liệu pháp thay thế nicotine
hay không thuộc nicotin, bao gồm chất đối kháng thụ
thể dopamine D3 và vắc xin nicotine đang được đánh
giá [6]
Thuốc giãn phế quản mới
Các thuốc đồng vận β2 hiện đang là thuốc điều trị
chính của COPD Sự xuất hiện gần đây của thuốc
đồng vận β2 giãn phế quản tác dụng kéo dài với hiệu
quả hơn 24 giờ (indécatérole, carmotérole) đã cải
thiện việc điều trị bệnh COPD [7]
Indécatérole là một phân tử đồng vận β2 dạng hít và
thuốc có tác dụng giãn phế quản nhanh sau khi
dùng Ở bệnh nhân COPD, tác dụng giãn phế quản
của indécatérole kéo dài trên 24 giờ Thuốc này được
dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể [8]
Ngoài các thuốc đồng vận β2, các chất đối kháng
muscarinic thuộc loại kháng cholinergic tác dụng kéo
dài như là tiotropium bromide có vai trò quan trọng
trong điều trị COPD [9] Hiệu quả của các phân tử
kháng cholinergic mới dạng hít (aclidinium
bromide, glycopyrolate) đang được đánh giá ở bệnh
nhân COPD và hen [10]
Dạng kết hợp của một thuốc đồng vận β2 và một loại kháng cholinergic có tác dụng giãn phế quản mạnh hơn đã được đưa ra thị trường bởi các công ty dược phẩm Gần đây có sự xuất hiện các phân tử có tác dụng vừa đối kháng muscarinic và vừa có tác dụng đồng vận β2 đang được đánh giá qua các thử nghiệm lâm sàng
Thuốc corticosteroids loại mới
Corticosteroid hít (ICS: inhaled corticosteroids) là thuốc chống viêm đường hô hấp mạnh nhất Tuy nhiên, các dạng khác nhau của ICS lại được hấp thụ bởi tuần hoàn phổi do đó có tác dụng trên toàn thân Cliclésonide là một ICS mới được kích hoạt trong phổi sau khi dùng Thuốc này có tác dụng toàn thân rất ít do thuốc tồn đọng rất lâu trong phổi, có hoạt tính sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống và có tính liên kết mạnh với protein lưu hành [11, 12]
Thuốc ức chế men phosphodiesterase (PDE)
PDE4 là một thành phần của siêu nhóm men PDE có tác dụng ức chế hoạt động của AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate) và GMP vòng (guanosine monophosphate vòng)
Thuốc ức chế PDE4 là loại thuốc mới trong điều trị COPD [13]
Các thuốc ức chế PDE4 có một khả năng chống viêm đầy tiềm năng do bởi khả năng ức chế hoạt động của nhiều loại tế bào (tế bào lympho T, bạch cầu ái toan, dưỡng bào, tế bào biểu mô và cơ trơn) Một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế PDE4 (cilomilast, roflumilast) ở bệnh nhân COPD đã được thực hiện Mặc dù có một số tác dụng phụ (buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, đau đầu), roflumilast là thuốc ức chế chọn lọc của PDE4 đã được sử dụng ở một số nước
Ở bệnh nhân COPD, roflumilast dùng đường uống (500μg một lần mỗi ngày) cải thiện chức năng hô hấp, giảm tần số của các đợt kịch phát [14] Thuốc cũng có hiệu quả khi dùng kết hợp với thuốc giãn phế quản
và ICS [15] Thuốc này đang đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị COPD, đặc biệt ở những bệnh nhân vẫn tồn tại triệu chứng mặc dù đã được điều trị tối ưu
Nhóm Statin
Những nghiên cứu gần đây cho thấy rằng thuốc nhóm statin có tác dụng ức chế men HMG-CoA reductase lại có rất nhiều tác dụng Thuốc làm giảm tai biến và tử vong ở bệnh nhân COPD Nhất là thuốc làm giảm tần suất các cơn kịch phát và số lần nhập viện [16, 17] Thuốc cũng có tác dụng làm chậm lại quá trình suy giảm chức năng hô hấp ở những bệnh nhân này
Trang 3Tuy nhiên cho đến nay, cơ chế chính xác qua đó
thuốc nhóm statin có nhiều tác dụng có lợi trong điều
trị COPD vẫn chưa được làm rõ
Thuốc ức chế TNF-
trong sinh lý bệnh của COPD cho phép các nhà khoa
học có cơ sở để phát triển các thuốc ức chế hóa chất
trung gian này trong điều trị COPD Nhiều nghiên
tìm thấy trong đờm của bệnh nhân COPD, đặc biệt là
trong đợt kịch phát Tuy nhiên, các thử nghiệm điều
trị với thuốc ức chế TNF- (infliximab) không cho
thấy kết quả khích lệ [18]
CÁC HƯỚNG ĐIỀU TRỊ KHÁC
Thuốc đối kháng thụ thể chemokine
Rất nhiều chemokine có liên quan đến sinh bệnh học
của bệnh COPD Tăng nồng độ của các chemokine
CXCL1 (GRO-a), CXCL5 (ENA-78) và CXCL8 (IL-8)
đã được chứng minh trong COPD Các kháng thể ức
chế CXCL8 có vai trò hứa hẹn trong việc làm giảm
khó thở ở COPD [19] Vai trò của các chemokine khác
như CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL10, CXCL11
trong sinh bệnh học của bệnh COPD đã được chứng
minh Thuốc đối kháng thụ của các chemokine đang
được đánh giá trong thực nghiệm
Các thuốc ức chế các cytokine IL-6 và IL-18
Sự gia tăng nồng độ trong huyết tương và cơ xương
của interleukins IL-6 và IL-18 đã được chứng minh ở
những bệnh nhân COPD [20] Nhưng vai trò tiềm
năng của các chất ức chế IL-6 và IL 18 trong điều trị
COPD chưa được chứng minh
Chất chống oxy hóa
Trong COPD, đặc biệt là trong đợt kịch phát của
COPD, quá trình stress oxy hoá với các gốc tự do của
nó là ROS (reactive oxygen species) có vai trò quan
trọng trong sinh lý bệnh của bệnh [21]
XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI
Không có
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 World Health Organisation (WHO) Global Initiative
for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) http://
www.goldcopd.com Updated 2010
2 Barnes PJ Immunology of asthma and chronic
obstructive pulmonary diseases J Allergy Clin Immunol
2007; 8 (3): 183-92
Ngoài tác dụng có hại của nó trong bệnh sinh của COPD, stress oxy hóa làm giảm đáp ứng với corticosteroid và gây ra hiện tượng đề kháng với steroid
Hiện nay, chất chống oxy hóa có thành phần là glutathione không hiệu quả lắm Vì vậy, sự phát triển các chất chống oxy hóa mới như các chất có cấu trú c tương tự của superoxide dismutase (SOD), hoặc các chất ức chế men NADPH oxidase là cần thiết
Chất ức chế men protease và chống xơ hóa
Vai trò của men protease trong sinh bệnh học của bệnh khí phế thũng đã được chứng minh Các thử nghiệm điều trị với thuốc ức chế protease nội sinh như alpha1-antitrypsin, các elafin, chất ức chế mô MMPs (matrix metalloproteinase) hiện đang được thử nghiệm [22]
Chất chống xơ hóa
TGF-β (transforming growth factor-β) đóng một vai trò khá quan trọng trong quá trình xơ hóa đường dẫn khí nhỏ Hiện tượng này gây ra một sự suy giảm dần chức năng hô hấp và sự thích ứng với hoạt động gắng sức ở bệnh nhân COPD Thuốc ức chế TGF-β đang được nghiên cứu trong thực nghiệm
Thuốc khác
Các hướng điều trị khác đang được đánh giá là thuốc
ức chế yếu tố phiên mã (NF-kB), thuốc ức chế men protein kinase (p38 MAPK), các dẫn xuất của acid retinoic, và tế bào gốc
KẾT LUẬN
Trong COPD, không có thuốc điều trị nào có thể trì hoãn sự tiến triển của bệnh Điều trị thông lệ và thuốc
ức chế phosphodiesterase chỉ cho phép kiểm soát các triệu chứng của bệnh nhân Vì vậy, trong khi chờ hiệu quả của loại thuốc mới, ngừng hút thuốc lá vẫn là cần thiết trong việc quản lý điều trị bệnh nhân COPD
3 Cahill K, Stead LF, Lancaster T Nicotin receptor partial
agonists for smoking cessation Cochrane Database Syst
Rev 2007; CD006103
4 Oncken C, Gonzales D, Nides M, et al Efficacy and safety of the novel selective nicotin acetycholine recep-tor partial agonist, vareniline, for smoking cessation
Arch Intern Med 2006; 166(15): 1571-7
J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48 VOLUME 2 - NUMBER 3 47
Trang 45 Cahill K, Ussher M Canabinoid type 1 receptor
antago-nists (rimonabant) for moking cessation Cochrane
Da-tabase Syst Rev 2007; CD005353
6 Siu EC, Tyndale RE Non-nicotinec therapies for
smok-ing cessation Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007; 47:
541-64
7 Matera MG, Cazzola M Ultra-long acting beta
2-adrenoceptor agonist: an emerging therapeutic option
for asthma and COPD Drug 2007; 67(4): 503-15
8 Rennard S, Bantje T, Centanni S, et al A dose-ranging
study of indécatérole in obstructive airway disease,
with a tiotropium comparison Respir Med 2008; 102(7):
1033-1044
9 Koumis T, Samuel S Tiotropium bromide: a new
long-acting bronchodilatator for the treatment of COPD
Clin Ther 2005; 27(4): 377-92
10 Hansel TT, Neighbour H, Erin EM et al Glycopyrolate
causes prolonged bronchoprotection and
bronchodila-tation in patient with asthma.Chest 2005;128: 1974-9
11 Reynolds NA, Scott LJ Ciclesonide Drugs 2004; 64(5):
511-9
12 Pearlman DS, Berger WWE, Kerwin E, et al Once-daily
ciclesonide improves lung function and is well
toler-ated by patients with mild-to-moderate persistent
asthma J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1206-12
13 Giembycz MA Can the anti-inflammatory potential of
PDE4 inhibitors be realized: guarded optimism or
wishful thinking? Br J Pharmacol 2008; 155: 288-90
14 Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM,
Bredenbrö-ker D, Martinez FJ Reduction of exacerbations by the
PDE4 inhibitor roflumilast the importance of defining
different subsets of patients with COPD Respir Res
2011; 27:12-18
15 Rabe KF Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive
pul-monary disease Br J Pharmacol 2011; 163(1):53-67
16 Soyseth V, Brekke PH, Smith P, et al Statin use is
asso-ciated with reduced mortality in COPD Eur Respir J
2007; 29:279–83
17 Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic,
dose-dependent effects of statins Chest 2007; 131:1006–12
18 Rennard SI, Fogarty C, Kelsen S, Long W, Ramsdell J, Allison J, Mahler D, Saadeh C, Siler T, Snell P, Koren-blat P, Smith W, Kaye M, Mandel M, Andrews C, Prabhu R, Donohue JF, Watt R, Lo KH, Schlenker-Herceg R, Barnathan ES, Murray J; COPD Investiga-tors The safety and efficacy of infliximab in moderate
to severe chronic obstructive pulmonary disease Am J
Respir Crit Care Med 2007; 175(9): 926-34
19 Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, et al Efficacy and safety of monoclonal antibody reconising interleukin-8
in COPD: a pilot study Chest 2004; 126(3): 926-34
20 Petersen AMW, Penkowa M, Iversen M, et al Elevated level of interleukin-18 in plasma et skeletal muscle in
chonic obstructive pulmonary disease Lung 2007; 185:
161-71
21 Rahman I, Adcock IM Oxidative stress and redox
regulation of lung inflammation in COPD Eur Respir J
2006; 28(1)-219-42
22 Churg A, Wang R, Wang X, et al Effet of an MMP-9/ MMP-12 inhibitor on smoke-induced emphysema and airway remodeling in guinea pigs Thorax 2007; 62(8): 706-13
J Fran Viet Pneu 2011;02(03):45-48