Nội tiết liên quan tới vấn đề sinh sản nam giới

Vùng hạ đồi là trung tâm điều hoà nhận các thông tin từ cả hệ thống thần kinh trung ương và các nội tiết của tinh hoàn để điều hoà sự tổng hợp và tiết xuất hormon giải phóng hormon hướng

NỘI TIẾT TỐ LIÊN QUAN

ĐẾN VẤN ĐỀ SINH SẢN NAM

GIỚI

GV HƯỚNG DẪN : TS.BS.TRẦN NGỌC SINH

TS.BS.NGUYỄN THÀNH NHƯ HỌC VIÊN: BSNT.TRẦN CHUNG THỦY BSNT VŨ ĐỨC HUY

Vùng hạ đồi là trung tâm điều hoà nhận các thông tin từ cả hệ thống thần kinh trung ương và các nội tiết của tinh hoàn để điều hoà sự tổng hợp và tiết xuất hormon giải phóng hormon hướng sinh dục (Gonadotropin releasing hormon, GnRH)

GnRH phóng thích theo chu kỳ vaØ có tác dụng giải phóng hai hormon hướng sinh dục là hormon kích thích hoàng thể (Luteinizing hormon, LH) và

hormon kích nang (Follicile stimulating hormon, FSH)

LH và FSH được tổng hợp thuỳ trước tuyến

yên theo nhịp giải phóng c a GnRH LH kết ủ

hợp với các thụ thể đặc hiệu trên màng tế

bào Leydig để thúc đẩy sản xuất testosteron FSH kết hợp với các thụ thể màng tế bào

Stetolie gây kích thích phát triển các tế bào mầm nguyên thuỷ ở gần màng đáy các ống sinh tinh thành tinh trùng

Trục hạ đồi – tuyến yên – tinh hoàn

gồm các thành phần sau đây :

đồi.

Figure 18-1 Diagram of the hypothalamic-pituitary-testis axis LH, luteinizing hormone; FSH, follicle-stimulating hormone (From Swerdloff RS, Wang C: Physiology of

hypothalamic-pituitary function In Walsh PC, Wein AJ, Retik AB, Vaughan ED [eds]: Campbell's Urology, 7th ed Philadelphia, WB Saunders, 1997, pp 1239-1253.)

I.HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG NGOÀI VÙNG HẠ ĐỒI.

Vùng hạ đồi liên quan đến nhiều cấu trúc khác

nhau của hệ TKTW như hạnh nhân, hồi cá ngựa và

não giữa thuộc hệ Limbic

Figure 18-2 Organization of the hypothalamus and pituitary (From Swerdloff RS,

VÙNG HẠ ĐỒI

Là trung tâm lồng ghép của trục thần

kinh nội tiết sinh sản Các nguồn thông tin thần kinh của thần kinh trung ương và các nguồn thông tin về nội tiết, đặc biệt từ tinh hoàn, sẽ hội tụ ở vùng hạ

đồi để chỉnh sự chế tiết GnRH trước khi phóng thích vào tuyến yên

GnGH được phóng thích vào hệ thống cửa hạ đồi tuyến yên theo nhịp cứ 70-90 phút một lần (theo Knobin, 1980) T1/2 của GnRH chỉ tồn tại từ 2-5 phút

Nhịp độ giải phóng GnRH rất quan trọng cho việc phóng thích LH và FSH Nếu nhịp phóng ngắn, tỷ lệ LH cao hơn FSH, và ngược lại Các chất dẫn

truyền thần kinh, gonadotropin và các hormon

steroide sinh dục có thể làm thay đổi cường độ và nhịp phóng thích GnRH

Tuyến Yên

GnRH tác động lên tế bào hướng sinh dục nằm rải rác trong thuỳ trước tuyến yên để tổng hợp các hormone hướng sinh dục FSH,

LH T1/2 FSH dài 3-5 giờ, T1/2 LH dài 50 phút GnRH tác động lên các tế bào hướng sinh dục trong tuyến yên thông qua một thụ thể màng tế bào kết hợp với các protein G mỗi khi có nhịp giải phóng từ hạ đồi

Sự đáp ứng của tuyến yên đối với GnRH thay đổi tuỳ theo giai đoạn cuộc sống Từ tuần thứ 10 của thai nhi và các

hormon hướng sinh dục đã xuất hiện Trong 3 tháng đầu sau khi sinh GnRH làm tăng đáng kể hormon hướng sinh dục Nhưng sau đó sự nhạy cảm giảm gần đến tuổi dậy thì

Ngay đến tuổi dậy thì sự đáp ứng của FSH đối với GnRH cao hơn so LH Nhưng từ thời điểm dậy thì và trưởng thành sự đáp ứng của LH lại tăng cao rõ rệt vào ban đêm về sau cả ban ngày và lúc nào cũng cao hơn đáp ứng FSH Lúc tuổi cao FSH và LH đều tăng cao tuy nhiên FSH cao hơn LH

GnRH có thể tìm thấy ngoài vùng hạ đồi, ở các trung tâm khác của não bộ và tinh hoàn Nhưng người ta chưa tìm thấy các tác dụng khác của GnRH ngoài tác động lên tuyến yên.

LH và các tế bào Leydig

LH tác động vao cacù tế bào Leydig để sản xuất testosteron thông qua các thụ thể

màng bào tương gắn với các proteine có 7 đường xuyên màng

Testosteron được tổng hợp từ cholesterol thông qua nhiều giai đoạn dưới tác dụng

của men thích ứng Bước quyết định là

chuyển cholesterol vào màng ngoài của vi

ti lạp thể, nhờ một protein StAR

(steroidogenic acute regulatory protein)

Một bước quan trọng khác là tiếp tục

chuyển hóa trong lưới nội bào tương nhờ men cytochrome P 450 C17 (CYP17)

Protein StAR và men CYP17 đều chịu sự chỉ huy của LH.Cuối cùng testosteron

được tổng hợp sau các trung gian là

dehydroepiandrosteron, DHEA và

androstenediol.

FSH và các tế bào Sertoli

dưỡng các tế bào Sertoli và sản xuất

hormon inhibin (A và B) Inhibin có tác

dụng ức chế FSH Ở người ch có inhibin ỉ

B tác dụng ức chế FSH Các thụ thể FSH cũng gắn với protein G và hoạt động

thông qua adenylcyclase, protein kinase A và calci

FSH và các tế bào Sertoli

hướng sinh dục của tuyến yên được điều hoà bởi các hormon sinh dục của tinh

hoàn Ở Nam giới phóng thích GnRH

không theo chu kì như nữ giới LH được phóng thích ở đỉnh cao cứ 120 phút một lần, để các tế bào Leydig tạo một lượng testosteron 6 mg mỗi ngày

TINH HOÀN

Tinh hoàn có nhiệm vụ sản xuất tinh trùng và các hormon chi phối đời sống tình dục của nam giới (chủ yếu là testosteron nhưng testosteron cần

chuyển hoá thành dihydrotestosteron và estrogen phát huy tác dụng) Các gen chi phối sự biệt hoá các mào sinh dục thành tinh hoàn đều nằm nhiễm sắc thể Y (gen SGX (sex detemining region of the

Y chromosome) ) Tinh hoàn được phát triển hoàn chỉnh mô học vào cuối tháng thứ 3 thai nhi và bắt đầu di chuyển xuống bìu, dưới ảnh hưởng của

androgen và các hormon kháng Muller

(antimullerian hormon, AMH) dưới sự hướng sẫn của dây lái có nguồn gốc trung mô (gubernaculum testis).

Figure 18-4 Drawing of the human testis showing the seminiferous tubules, epididymis, and ductus deferens (Illustration based on Hirsh AV: The anatomical preparations of the human testis and epididymis in the Glasgow Hunterian Collection Hum Reprod Update 1995;1:515-

521.)

Cấu trúc của tinh hoàn

Tinh hoàn có một vỏ xơ bao quanh, được gọi là

màng trắng, có nhiều vách chia tinh hoàn thành

nhiều ngăn, mỗi ngăn chứa ống sinh tinh và mô kẽ Mô kẽ bao gồm các tế bào Leydig, mạch máu, và bạch huyết chiếm 20-30% khối lượng tinh hoàn,

Các ống sinh tinh dài ngoằn ngoèo, nếu rải ra toàn bộ có chiều dài 250 m(Lennox và Ahmad, 1970), chứa tế bào mầm nguyên thuỷ, tiền thân cuả tinh trùng Các ống sinh tinh hướng vào một mạng

những ống ở mào tinh để đổ vào ống dẫn tinh và túi tinh Hệ thống động mạch và tĩnh mạch có sự sắp xếp đặc biệt cho phép trao đổi ngược dòng làm cho nhiệt độ ở tinh hoàn thấp chừng 2 độ so với nhiệt độ bên trong cơ thể.

Figure 18-3  Scanning electron micrograph of the cut surface of the human testis Note the relationship of interstitial tissue to seminiferous tubules  (From

Christensen AK:

Leydig cells In Greep RO, Astwood EB [eds]: Handbook of Physiology Washington,

DC, American Physiology Society, 1975, pp 57-94.)

Figure 18-6 Location and fine structure of human Leydig cells Leydig cells occur in clusters in the

macrophages and fibroblasts as well as capillaries and lymph vessels Seminiferous tubules are surrounded by a boundary layer of myoid cells The most abundant organelle within the cytoplasm of

Greep RO, Astwood WB [eds]: Handbook of Physiology, Section 7.

– Các tế bào mầm nguyên thuỷ phát triển

thành tinh bào và sau phân chia thành

giảm nhiễm thành tiền tinh trùng và tinh trùng Qúa trình phát triển tinh trùng từ tế bào mầm nguyên thuỷ thành tinh trùng

phải trài qua khoảng 70 ngày Sự vận

chuyển tinh trùng từ mào tinh hoàn, ống dẫn tinh , ống phóng tinh phải thêm 12-21 ngày Ở người tinh hoàn có thể sản xuất

– Nhiều công trình ngiên cứu cho thấy tinh

trùng được trưởng thành khi vận chuyển qua mào tinh để đảm bảo thụ thai có kết quả Lúc dậy thì mỗi tinh hoàn chứa số

lượng 600 triệu tinh bào để sản sinh mỗi ngày 200 triệu tinh trùng Như vậy từ lúc dậy thì đến lúc già tinh trùng sản xuất là 3 nghìn tỉ tinh trùng( Volgel, 1975)

Figure 18-11 Diagram of the steps required to transfer rat primary spermatocytes from the basal to

below the spermatocytes, isolating the spermatocytes in an intermediate compartment, above and

between Sertoli cells and germ cells in the rat testis Am J Anat 1977;148:313.

TINH TRUØNG Figure 18-20 Diagram of a typical mammalian spermatozoon The plasma membrane is omitted in order to illustrate the major components of the spermatozoon Cross-sectional insets show the orientation of the internal cell structures (From Fawcett DW: The mammalian

spermatozoon Dev Biol 1975;44:394-436.)

Testosteron và chức năng nội

tiết của tinh hòan

Trong tinh hòan nằm cạnh các ống sinh

tinh là mô kẽ bao gồm mạch máu ,thần

kinh, và đặc biệt là các tế bào Leydig Mô

kẽ chiếm từ 20-30% khối lượng tinh hòan

có khỏang 700 triệu tế bào Leydig chiếm khối lượng tử 5-12% của tinh hòan Các tế bào Leydig tổng hợp androgen và một

phần nhỏ estrogen từ cholesterol đã tích

tụ trong tế bào Leydig hay từ các

lipoprotein huyết tương

CHẾ TIẾT VÀ VẬN CHUYỂN

TESTOTERON

– Tinh hịan bình thuơng chỉ chứa lượng nhỏ

testosterone 0.02mg Cho nên lượng testosterone phải được tái tổng hợp 200 lần mỗi ngày để cung cấp từ 5-6mg mỗi ngày trong hyết tương ở người trưởng thành.

– Ở trong huyết tương bình thường cĩ 1-2%

thành phần testosterone tự do, vì vậy phần lớn kết hợp với albumin(54%) và với một globuline(SHBG) (44%) Các protein kết hợp làm nhiệm vụ dự trữ là chính L ợng L ợng ư ư

testosterone cĩ khả năng thâm nhập vào các

mơ bao gồm testosterone tự do và kết hợp (50-55%) SHBG cĩ ái lực cao so

testosterone gấp 1000 lần so với albumin và ít

CHUYỂN HĨA NGOẠI VI CỦA

Testosterone

– Testosterone chuyển hĩa thành dihydrotestosteron

nhờ men 5-alpha reductase để hịan thành các chức năng biệt hĩa , kích thích tăng trưởng , bịêt hĩa sinh dục nam tính và phát triển nam tính.

– Ở nam giới estrogen cĩ thể hoạt động dộc lập hoặc

phối hợp hay độc lập với các androgen trên các tế

bào đích.

– Bình thường nồng độ testosterone là 6mg/ngày,

andostenedion là 3mg/ngày, estron tong máu là 66 microgram/ngày, chủ yếu do chuyển hĩa từ

testosterone và estron chỉ cĩ 7 microgram do tinh

hịan tiết ra.Dihydrotestosteron và estradiol lúc được vận chuyển vào máu cĩ tác động đến các tế bào đích

CHUYỂN HÓA NGOẠI VI CỦA

Testosterone

– Testosterone và các chất chuyển hóa được

biến đổi thành những thành phần bất hoạt tại gan và thải qua thận Mỗi ngày có một nữa lượng testosterone được tái tổng hợp dưới dạng 17-cetosteroid nước tiểu, chủ yếu là

androgen và etiocholanolon và một nữa còn lại dưới dạng diol, triol và các dẫn xuất kết hợp Độ thanh lọc của testosterone tự do tại gan rất cao và nửa đời testosterone trong

huyết tương là 12 phút.

(From Ewing LL, Davis JC, Zirkin BR: Regulation of testicular function: A spatial and

temporal view In Greep RO [ed]: International Review of Physiology Baltimore,

University Park Press, 1980, p 41.)

VAI TRÒ PROLACTIN TRONG

SINH SẢN

Prolactin

Prolactin là hormon tuyến yên cần thiết cho tiết sữa, ảnh hưởng rất lớn đến trục hạ đồi- tuyến yên- tuyến sinh dục Ơ ûtrạng thái bình thường tuyến yên chứa 100 microgam

Prolactin

Thụ thể của prolactin được tìm thấy ở tuyến vú và buồng trứng Nồng độ Prolactin trong huyết thanh là 1- 20 microgam/l ở nam và 1-

25 microgam/l ở nữ

VAI TRÒ PROLACTIN TRONG

tuyến vú tiết sữa Tuy nhiên estradiol ức chế Prolactin tại tuyến vú để tiết sữa chỉ có thể thực hiện được ngay sau sanh khi nồng độ

estradiol giảm xuống đột ngột

Đối với thai nhi, tuyến yên đã sản xuất

Prolactin từ tuần thứ 5 của thai kỳvới một

lượng nhỏ cho đến tuần 25, sau đó nồng độ Prolactin trong máu thai nhi tăng nhanh và đạt 150 microgam/l trước khi sinh do ảnh

hưởng của estrogen mẹ, và một lượng lớn Prolactin được tìm thấy trong nước ối do các tế bào màng rụng tiết ra mà vai trò sinh lý vẫn chưa được rõ

– Prolactin được phóng thích từng đợt

khoảng 14 nhịp phóng mỗi ngày cách nhau khoảng 95 phút ( Van Cauter,

1981) Nồng độ Prolactin thấp nhất

vào buổi trưa và tăng dần vào buổi

chiều tối.

2/ Điều hòa Prolactin

a/Vai trò ức chế Prolactin do Dopamin hạ đồi.

Dopamin được tổng hợp tại nhân cung và được vận chuyển đến lồi giữa của hạ đồi, đi theo hệ thống hạ đồi tuyến yên đi vào thùy trước để ức chế Prolactin Trên lâm sàng khi tiêm vào mạch máu Dopamin , hay uống Levodopa một tiền

thân Dopamin, hay Bromocriptin một chất tương tự

Dopamin thì Prolactin bị ức chế , nếu nồng độ prolactin

trong máu tăng dopamin của hạ đồi sẽ bị kích thích để ức

chế prolactin theo cơ chế feedback.

Dopamin ngăn cản mọi hình thái chế tiết prolactin thông

qua các thụ thể riêng biệt, vì vậy người ta thường sử dụng chất tương tự như dopamin là bromocriptin để điều trị tăng prolatin máu, đặt biệt là trong các khối u tăng tiết prolactin

Vai trò prolactin trong sinh sản

a/Tăng prolactin

Nguyên nhân thường gặp là do u tuyến yên, các thuốc ức chế dopamin ( resepin, methydopa), suy thận giai đoạn cuối do giảm độ thanh lọc prolactin, thiểu năng tuyến giáp do tăng TRH, xơ gan.

Ở nam tăng prolactin gây bất lực( 8%), mất khả

năng sinh sản(5%) Nồng độ FSH, LH, testosteron trong máu giảm.

Ở nữ , 10- 40% trường hợp vô kinh là do tăng prolactin máu , 30- 35% vô kinh và tiết sữa ngoài thời kỳ hậu sản là do có u tiết

prolactin

Việc điều trị các u tuyến yên nhỏ bằng

bromocriptin có thể đem lại kết quả tốt như có kinh trở lại và có thể có thai Các loại u

tuyến yên to thường được phẩu thuật qua ngã xương bướm có kết qua tốt hạ tỉ lệ biến

Thiểu năng prolactin

Sau sinh hiện tượng tắc sữa nguyên phát có thể do thiểu năng prolactin, do tổn thương tuyến yên Trong thai kỳ các tế bào hướng tiết sữa phì đại và tăng sản mạnh nhưng ít được tưới máu và nàm ở thành bên tuyến yên , khi có tụt HA do chảy máu nặng sốc sau sanh có thể bị hoại tử, hiện tượng hoại tử tuyến yên do nguyên nhân tự miễn cũng có thể gặp vào cuối thai kỳ

VAI TRÒ CỦA ENDORPHIN

TRONG SINH SẢN

Hệ thần kinh trung ương và một số tuyến nội tiết, đặc biệt trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục, tổng hợp một số peptid nội sinh

giống thuốc phiện gọi tên chung là

VAI TRÒ CỦA ENDORPHIN

TRONG SINH SẢN

Hiện nay người ta đã tìm thấy 10 đến 15 chất endorphin gồm từ 5 đến 31 aa có các thụ thế giống morphin Chúng có tác động mạnh gấp trăm lần morphin, nhưng ít bền vững, đặc

biệt đối với các endorphin cấu trúc đơn giản có tên là enkephalin

Sự tổng hợp các hormon thần kinh được thực hiện ở những vị trí khác nhau, chủ yếu ở

vùng hạ đồi và tuyến yên

Sau khi kết hợp với các thụ thể, endorphin

tác động vào các tế bào đích thông qua AMP vòng

Endorphin còn có vai trò trong sinh sản Một số nghiên cứu cho thấy khi tiêm naloson, một chất đối kháng thuốc phiện, người ta thấy

nhịp giải phóng LH tăng lên rõ rệt về tần số cũng như về biên độ Nồng độ LH, FSH,

ACTH đều tăng lên trong máu Kết quả này cho thấy vai trò ức chế của endorphin đối với

XIN C ÁM ƠN