TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

DANH MỤC BẢNG BIỂU Hình 1 – 2H-chromene Hình 2 – Pichromene Hình 3 – Precocene I & II Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu bi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2013

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Hà Sỹ Trung

TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA PICHROMENE 1

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS.Mạc Đình Hùng

Hà Nội - 2013

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS.Mạc Đình Hùng đã tận tình hướng tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Đồng thời, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy, các cô, các cán bộ Bộ môn Hoá hữu cơ cùng toàn thể các bạn trong Phòng Thí nghiệm Hóa Dược đã giúp đỡ, chia

sẻ và tạo điều kiện để tôi có thể hoàn thành phần thực nghiệm của đề tài nghiên cứu với hiệu quả và chất lượng tốt

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và đã luôn thông cảm, động viên và tạo động lực để tôi hoàn thành tốt chương trình cao học

Hà Nội, ngày 31 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Hà Sỹ Trung

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU - 5 -

Chương 1 – TỔNG QUAN - 7 -

1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene - 7 -

1.2 Điều chế 2H-chromene - 9 -

1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp - 10 -

1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether - 13 -

1.2.3 Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene - 13 -

1.2.4 Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines - 14 -

1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate - 14 -

1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester buta-2,3-dienoate - 15 -

1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng - 15 -

1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác - 16 -

1.3 Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene - 17 -

1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene - 17 -

1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene - 19 -

Chương 2 – THỰC NGHIỆM - 20 -

2.1 Nguyên liệu và phương pháp - 20 -

2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e - 21 -

3.3 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene 3a-i - 22 -

3.4 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 25 -

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN - 28 -

3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất - 28 -

3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene - 28 -

2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất - 28 -

3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene - 31 -

3.1.4 Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 32 -

3.1.5 Cơ chế đề xuất cho phản ứng trùng ngưng của salicylaldehyde và β-nitrostyrene dưới xúc tác hữu cơ - 33 -

2.1.6 Tổng hợp một vài dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene - 34 -

3.2 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 37 -

3.2.1 Khảo sát xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene-3-carbaldehyde - 37 -

3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất của 3-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde sử dụng xúc tác 1,1,3,3-tetramethyl guanidine (TMG) - 39 -

3.2.3 Dữ liệu phổ của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde - 41 -

KẾT LUẬN - 44 -

TÀI LIỆU THAM KHẢO - 45 -

PHỤ LỤC: DỮ LIỆU PHỔ - 47 -

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ESI: electron-spray ionization

EWG: electron withdrawing group

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Hình 1 – 2H-chromene

Hình 2 – Pichromene

Hình 3 – Precocene I & II

Hình 4 – Một vài cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây Brown Algae

Hình 5 – Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng

Hình 6 – Daurichchromenic acid

Hình 7 – Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Hình 8 – Cơ chế phản ứng oxa-Michael

Hình 9 – Cấu trúc hóa học một vài dẫn xuất Salicylaldehyde

Hình 10 – Cơ chế phản ứng của phản ứng oxa-Michael/ Aldol

Sơ đồ 1 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 2 – Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kasawe

Sơ đồ 3 – Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Sơ đồ 4 – Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Sơ đồ 5 – Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Arvidsson

Sơ đồ 6 - Tổng hợp bất đối của 2H-chromene của Cordova et al

Sơ đồ 7 – Phản ứng đóng vòng Claisen

Sơ đồ 8 – Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong phản ứng tổng hợp 2H-chromene

Sơ đồ 9 – Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

Sơ đồ 10 – Tổng hợp 2H-chromene bằng Potassium Vinylrifluoroborate

Sơ đồ 11 – Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate

Sơ đồ 12 – Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 13 – Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene bằng lò vi sóng

Sơ đồ 14 – Tổng hợp điện hóa của 2,2-dimethylchromene

Sơ đồ 15 – Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 16 – Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Sơ đồ 17 – Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18 – Phản ứng của hợp chất carbonyl và 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 19 – Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 20 – Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Sơ đồ 21 – Cơ chế phản ứng Henry

Bảng 1 – Tổng hợp β-nitrostyrene

Bảng 2 – Dữ liệu phổ của các dẫn xuất β-nitrostyrene

Bảng 3 – Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng Salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Bảng 4 – Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 5 – Phổ NMR của các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Bảng 6 – Các xúc tác dùng cho phản ứng giữa 3-methoxy salicylaldehyde và cinamaldehyde

Bảng 7 – Khảo sát dung môi có sử dụng đồng xúc tác 4-nitrobenzoic acid

Bảng 8 – Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Bang 9 – Phổ khối lượng và NMR của các dẫn xuất

2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

MỞ ĐẦU

2H-chromene (hay 2H-1-benzopyran) là một khung hữu cơ đa vòng, là hỗn

hợp chứa một vòng benzene và một vòng pyran (Hình 1)

sự phát triển các tế bào u bằng cách kiềm chế sự có mặt của cyclin D1 D2 và D3 và triệt tiêu các mầm tế bào gây u tủy và bệnh bạch tạng

Hình 2 Pichromene

Pichromene và dẫn xuất có tiềm năng lớn trong ứng dụng điều trị bệnh ung thư máu; tuy nhiên, hiện nay chỉ có ít nghiên cứu khoa học về phương pháp tổng hợp chung những hợp chất này.Hơn nữa, gần như chưa có một nghiên cứu nào trước đây về các chất có hoạt tính sinh học này ở Việt Nam Nghiên cứu của tôi nhằm mục đích đưa ra một phương pháp tổng hợp đơn giản, nhanh và chi phí rẻ cho

pichromene và các dẫn xuất 2H-chromene, chứa nhóm thế ở vị trí số 3 (-NO2, CHO, etc.)

-Khóa luận này sẽ có 3 chương: tổng quan (chương 1), phần nghiên cứu thực nghiệm (chương 2), kết quả và thảo luận (chương 3), cuối cùng là phần tổng kết, danh mục tham khảo và phụ lục (dữ liệu phổ) Nghiên cứu này được tiến hành ở phòng thí nghiệm Hóa Dược, Khoa Hóa Học, trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên

Hà Nội

Chương 1 – TỔNG QUAN

1.1 Hoạt tính sinh học của 2H-chromene

Tiến hành phân lập 2H-chromene từ Ageratum Houstonianum người ta thu

được precocence I and II (Hình 3), một dạng thuốc trừ sâu tự nhiên Tuy nhiên do độc tính của chúng mà việc ứng dụng vào trong y dược bị hạn chế

Hình 3 Precocene I và II

Thời gian gần đây, rất nhiều các sản phẩm thiên nhiên chứa 2H-chromene đã

được phân lập và nghiên cứu về hoạt tính kháng khuẩn, kháng virus, chữa bệnh sốt rét

cũng như tính chất chống oxi hóa của chúng Năm 2006, một dẫn xuất 2H-chromene (Hình 4) thu được từ cây brown algae, Sargassum micracanthum, đã được chứng minh

là có khả năng kháng lại viruscytomegalo rất tốt [1] Năm 2008, một vài 2H-chromene

từ Piper Gaudichaudianum đã được phân lập và nghiên cứu có khả năng kháng bệnh

Changas, căn bệnh cướp đi 400.000 sinh mạng hàng năm ở Mỹ Latin [2] Theo báo cáo

mới nhất, acid daurichchromenic phân lập được từ Rhododendron dauricum đã cho

hoạt tính kháng lại virus HIV rất hiệu quả [3]

Hình 4 Một cấu trúc 2H-chromene phân lập từ cây brown algae

2H-chromene là một chất rất được quan tâm trong nhiều nghiên cứu khoa học,

đặc biệt là các nghiên cứu trong hóa sinh và điều chế thuốc Một báo cáo của Nikolaou

et al vào năm 2000 [4] đã chỉ ra rằng 2H-chromene đã được tìm thấy trong hơn 4000

hợp chất, gồm cả hợp chất thiên nhiên và các chất tổng hợp Một tính chất quan trọng

của 2H-chromene và các dẫn xuất của nó trong hợp chất thiên nhiên là khả năng tham

gia phản ứng đóng vòng trong các phản ứng tổng hợp sinh học Dưới đây là vài đại điện tiêu biểu cho hợp chất loại này và hoạt tính sinh học của nó

Hình 5 Vài 2H-chromene tiêu biểu và hoạt tính sinh học của chúng [4]

Do hoạt tính sinh học mạnh của 2H-chromene, một lượng lớn các sản phẩm thiên nhiên và dẫn xuất chứa 2H-chromene đã được tổng hợp và nghiên cứu trong

phòng thí nghiệm Ví dụ 3-styryl-2H-chromene cho khả năng chống virus gây bệnh[6], những hợp chất nhân tạo chứa 6-fluoro-2H-chromene cho hoạt tính cảm thụ 5-HT1A

cao nhất trong chuỗi dẫn xuất chứa 6-fluorochromane [7] Năm 2003, Ishikawa và cộng

sự đã thành công trong việc tổng hợp tác nhân chống virus HIV-1t (+)-inophyllum B

và (+)-Calanolide A bằng cách ứng dụng (-)-quinine làm xúc tác cho phản ứng cộng oxo-Michael nội phân tử [8] Năm 2004, nhóm nghiên cứu Peter Wilson báo cáo đã tổng hợp hoàn toàn được acid daurichromenic (hình 6) và dãy đồng đẳng để nghiên

cứu trong việc chống virus HIV [3] Năm 2009, vài 2H-chromene N-acylamino acid

liên hợp đã được tổng hợp và chứng minh là có chứa tính chất của gelatin [9]

Hình 6 Daurichromenic acid

Năm 2009, trong một nghiên cứu đặc biệt được đăng trên tạp chí Blood,

pichromene 1 (một tác nhân quan trọng trong phòng chống bệnh ung thư máu)[5] đã được chứng minh cho khả năng ngăn ngừa sự đóng vòng D1, D2, and D3, gây triệt tiêu các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường Tiến hành thí nghiệm tương tự trên chuột, pichromene cũng cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư mà không gây độc So sánh dược tính với các hợp chất phòng chống ung thư máu tương tự, pichromene ít độc hơn và có hiệu quả diệt tế bào ung thư tốt hơn Do đó pichromene đóng vai trò quan trọng trong việc trị liệu căn bệnh ung thư

1.2 Điều chế 2H-chromene

Trong vài thập kỷ gần đây, tổng hợp 2H-chromene đã được quan tâm khá nhiều

Phần lớn các nghiên cứu gần đây đều có liên quan đến phương pháp tổng hợp dựa trên

sự ngưng tụ salicylaldehyde với liên hợp alkenes trong xúc tác base cho ra

2H-chromene chứa nhóm hút electron (-NO2, -CHO, -COPh) ở vị trí 3 Bên cạnh đó, vài phương pháp khác như metathesis và đóng vòng aryl-propargyl dưới tác động của nhiệt

độ cao cũng cho sự hiệu quả cao trong việc tổng hợp những hợp chất có hoạt tính sinh học cao này

1.2.1 Phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde và các alkene liên hợp

Đây là phương pháp tổng hợp chính cho dẫn xuất 2H-chromene Năm 1978, Sakakibara tiến hành tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene với xúc tác

triethylamine Tuy nhiên phản ứng cho cả chromene và sản phẩm phụ với hiệu suất thấp (sơ đồ 1) [10]

Sơ đồ 1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Năm 1982, Kawase et al tiến hành tổng hợp trực tiếp

2,2-dimethyl-2H-chromene bằng phản ứng của salicylaldehyde với ethyl 3-methyl-2-butenoate Phản ứng được thực hiện trong môi trường chứa DMF ở 130oC Trong khi đó nếu thay các nhóm thế trên salicylaldehyde bằng methoxy, methyl, chloro, bromo và phenyl thì tạo

ra được các sản phẩm với hiệu suất cao hơn Trong khi đó thì các nhóm thế nitro, hydroxyl, ethoxy và acetyl cho ra hiệu suất rất thấp hoặc không phản ứng (Sơ đồ 2) [11]

Sơ đồ 2 Phương pháp tổng hợp 2H-chromene của Kawase

Những năm sau đó phản ứng ngưng tụ salicylaldehyde với alkene liên hợp với các nhóm chức hút electron được tiến hành Năm 1996, Kaye et al thực hiện phản ứng của salicylaldehyde với methyl acrylate cho ra 3 sản phẩm khác nhau Tác giả cho rằng

cả chromane, chromene và coumarin đều thu được từ chất trung gian Baylis–Hillman Khi methyl acrylate được thay thế bởi alkyl vinyl ketones, thì chromene thu được cho

hiệu suất tốt hơn Gần đây hơn, Ravichandranet al thực hiện lại phản ứng trong nước,

tốc độ phản ứng đã tăng đáng kể, phản ứng xảy ra hoàn toàn trong 2 giờ, thu được chromene với hiệu suất tốt (sơ đồ 3)[11]

Sơ đồ 3 Tổng hợp 2H-chromene trong môi trường nước

Gần đây, xúc tác hữu cơ được sử dụng nhiều hơn trong điều chế 2H-chromene

B.C.Das và cộng sự tiến hành một nghiên cứu đặc biệt về loại xúc tác này như là

pipecolinic acid, L-proline và tetramethyl guanidine để tổng hợp 2H-chromene với

nitro và nhóm formyl ở vị trí thứ 3 (sơ đồ 4), hiệu suất thu được lên tới 80% [12]

Sơ đồ 4 Tổng hợp 2H-chromene sử dụng xúc tác hữu cơ

Năm 2006, trong báo cáo của Arvidsson et al có đưa ra một hướng tổng hợp

trong đó có sự tham gia xúc tác của dẫn xuất TMS- prolinol [11] Vài xúc tác acid và base ảnh hưởng tới cả sự định hướng cấu trúc phân tử của sản phẩm và hiệu suất Những dẫn xuất 5-methoxy salicylaldehyde giàu electron thì cho phản ứng nhanh với

hiệu suất cao hơn nhưng tính chọn lọc trung tâm bất đối xứng lại giảm đi Phản ứng này được coi như một chuỗi phản ứng được hoạt hóa bởi một α,β-aldehyde chưa bão hòa, theo phản ứng cộng oxa-Michael nội phân tử Sản phẩm enamine được tạo thành sau đó sẽ phản ứng aldol nội phân tử và loại nước để cho ra sản phẩm cuối cùng là một chromene bất đối

Sơ đồ 5 Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Arvidsson

Một nghiên cứu độc lập cũng được tiến hành bởi Cordova et al và Wang et al.[11] Nhóm nghiên cứu sử dụng cùng loại xúc tác dựa trên khung prolinol, Cordova

et al cũng phát hiện thấy xúc tác acid hữu cơ ảnh hưởng trực tiếp đến phản ứng và cho tính chọn lọc tốt hơn; 2-nitrobenzoic acid là một ví dụ điển hình Một dãy α,β-aldehyde chưa no và các salicylaldehyde khác nhau đều cho ra kết quả tương tự trong môi trường chứa acid Hiệu suất cho ra sản phẩm chromene sẽ tăng lên mà không làm ảnh

hưởng đến tính chọn lọc trung tâm lập thể (4 A˚) Tuy nhiên, Wang et al nhận thấy xúc tác này cho sản phẩm 2H-chromene với hiệu suất rất cao (sơ đồ 6)

Sơ đồ 6 Tổng hợp bất đối 2H-chromene của Cordova et al

Đây là một phản ứng khá đơn giản, nhanh và hiệu quả Hiệu suất và tính chọn lọc trung tâm lập thể đều được cải thiện rõ rệt Tuy nhiên phản ứng đòi hỏi cần phải

tổng hợp một phần lớn dẫn xuất 2H-chromene

1.2.2 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Đóng vòng aryl propargyl ether

Một phương pháp khác sử dụng phản ứng ngưng tụ Claisen–đóng vòng aryl propargyl ether với xúc tác N,N-diethyl aniline được tiến hành bởi LaVoie - Anderson năm 1973, và Yamaguchi năm 2001 Cơ chế đề xuất là phản ứng được tiến hành dựa trên sự hình thành allene Phản ứng xảy ra rất nhanh (1h đồng hồ) với hiệu suất cao (86 – 90%) (sơ đồ7) [13] Tuy nhiên phản ứng lại khá phức tạp ở khâu chuẩn bị mẫu ban đầu nên có nhiều hạn chế

Sơ đồ 7 Phản ứng đóng vòng Claisen

1.2.3 Phương pháp đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp chromene

Phương pháp đóng vòng nội phân tử tuy còn khá mới nhưng khá hiệu quả trong việc tổng hợp chromene Phản ứng này sử dụng xúc tác cơ kim (ví dụ như xúc tác Grubbs) và cho hiệu suất chromene khá cao (79 – 99%) trong điều kiện bình thường (Sơ đồ 8) [14] Tuy nhiên, xúc tác sử dụng trong phản ứng khá là đắt và khâu chuẩn bị mẫu ban đầu rất phức tạp

Sơ đồ 8 Phản ứng đóng vòng nội phân tử trong tổng hợp 2H-chromene

1.2.4 Phản ứng đóng vòng của vinyl quinines

Năm 2001, hai nhà khoa học ở đại học Brown đã đưa ra một con đường tổng

hợp rất mới cho 2H-chromene[15] Trong trường hợp này 2H-chromene được tạo thành

bởi phản ứng đóng vòng dưới tác động của nhiệt độ lên dạng enol của vinyl quinone trong dung môi không phân cực và không chứa proton Phản ứng hoàn thành sau 8 giờ trong bóng tối, cho hiệu suất từ 60 đến 80% (sơ đồ 9)

Sơ đồ 9 Phản ứng tổng hợp đóng vòng 2H-chromene dưới tác dụng nhiệt

1.2.5 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

Năm 2007, B.C.Das và cộng sự tiến hành tổng hợp 2H-chromene bằng

potassium vinyltrifluoroborate[16] Phản ứng của hợp chất này với salicylaldehyde cho

ta 2H-chromene mà không xảy ra sự thế nhóm chức ở vị trí thứ 3 Phản ứng được thực

hiện trong sự có mặt của dibenzylamine trong DMF ở 80oC cho hiệu suất từ 50 đến 90% (sơ đồ 10)

Sơ đồ 10 Tổng hợp 2H-chromene bằng potassium vinyltrifluoroborate

1.2.6 Tổng hợp 2H-chromene qua phản ứng của salicylaldehyde và ester

buta-2,3-dienoate

Năm 2007, Min Shi và cộng sự đưa ra quy trình tổng hợp 2H-chromene dễ dàng

hơn Họ khám phá ra rằng potassium carbonate hoặc DBU diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) có thể tham gia xúc tác vào phản ứng giữa salicylaldehyde và một allene ester như ethyl buta-2,3-dienoate [17] Phản ứng được tiến hành ở điều kiện bình thường (DMSO, rt) cho hiệu suất rất tốt (Sơ đồ 11)

(1,8-Sơ đồ 11 Tổng hợp 2H-chromene-3-carboxylate (2007)

1.2.7 Tổng hợp 2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

Sử dụng lò vi sóng cũng là một phương pháp hay để tổng hợp 2H-chromene Năm 2007, Koussini và Al-Shihri đã tổng hợp 3-nitro-2H-chromene dưới tác động của

lò vi sóng trong môi trường không cần dung môi, trong đó salicylaldehyde phản ứng với 2-hydroxy-1-nitroethane với xúc tác K2CO3 và TBAB dưới tác động của vi sóng

140 W (sơ đồ 12) [18], hỗn hợp được hấp thụ bằng K2CO3 khan rồi được chiếu sóng vi

ba vào trong một khoảng thời gian ngắn Điều thú vị của phản ứng này là nó có thể kết hợp cả tác dụng của lò vi sóng và xúc tác chuyển pha (PTC), tuy nhiên các ion carbanion tạo thành lại dễ tham gia vào phản ứng trùng hợp (PNE polynitro ethylene)

Sơ đồ 12 Tổng hợp 3-nitro-2H-chromene bằng việc sử dụng lò vi sóng

Năm 2010, Lee và cộng sự đưa ra một phương pháp khác tổng hợp dimethyl-2H-chromene cũng bằng lò vi sóng Nguyên liệu ban đầu là 2,4-

2,2-dihydroxybenzaldehyde, nhưng thật thú vị là nhóm carbonyl không tham gia vào phản ứng (sơ đồ 13) [19]

Sơ đồ 13 Tổng hợp 2,2-dimethyl-2H-chromene dưới tác dụng của lò vi sóng

1.2.8 Tổng hợp 2H- chromene từ các dị vòng khác

1.2.8.1 Tổng hợp từ benzofuran

Năm 1995, ba nhà khoa học từ đại học Tokushima lần đầu tiên giới thiệu một phương pháp chuyển hóa trực tiếp từ benzofuran sang benzopyran bằng con đường khử điện hóa Một chuỗi các dẫn xuất của 2-(1-bromo-1-methylethyl) benzofuran được khử trong điện cực thủy ngân dưới tác dụng của Tetraethylammonium toluene-p-sulfonate

Các benzofuran bị khử điện hóa thành 2,2’-dimethyl-2H-chromone, liên kết C-Br bị cắt

và có sự mở vòng Tuy nhiên, phản ứng này có nhiều hạn chế và cho hiệu suất ko cao

Sơ đồ 14 Tổng hợp bằng điện hóa của 2, 2-dimethylchromene

1.2.8.2 Tổng hợp từ chromene

Năm 2003, một phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2H-chromene cũng được thực hiện

từ chromene Người ta cho 2-perfluoroalkylchromones phản ứng với (perfluoroalkyl)- trimethyl-silanes với xúc tác Me4NF/THF khan cho ra 2-bis(perfluoroalkyl)-2H-

chromenes Phản ứng loại này phụ thuộc rất nhiều vào kích cỡ nhóm R

1.3 Tính chất vật lý của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có dạng tinh thể cứng ở nhiệt độ phòng, màu vàng nhạt hoặc da

cam Nhiệt độ nóng chảy trong khoảng giữa 100oC và 200oC Những chất này tan tốt trong những dung môi hữu cơ phân cực (dichloromethane, ethyl acetate, acetone) nhưng không tan trong dung môi hữu cơ không phân cực như là n-hexane Dưới tác

động của tia UV, TLC spot của 2H-chromene thường cho màu vàng sáng

Phổ IR của 2H-chromene thường hấp thụ trong khoảng 1200 cm-1 and 1070 cm

-1, ứng với khoảng dao động của liên kết bất đối C-O-C 1H-NMR của dẫn xuất

2H-chromene có nhóm thế ở vị trí số 3 thường có 2 đỉnh pic trong vùng thơm, tương ứng với H ở vị trí 2- và 4-, thường thì 2 đỉnh pic này ở 6.5 ppm và 8 ppm đối với 3-nitro-

2H-chromene, và ở 6.3 ppm và 7.4 ppm đối với 2H-chromene-3-carbaldehyde

1.4 Tính chất hóa học của dẫn xuất 2H-chromene

2H-chromene có liên kết đôi ở C3-C4, dễ dàng chuyển thành các dạng đồng

phân của chromane và chromanol Nếu có một nhóm hút electron mạnh ở vị trí C3 (ví

dụ như là –NO2), C4 sẽ mang điện tích dương và dễ dàng bị tấn công bởi các tác nhân

electrophil Do đó, hướng tấn công chủ đạo của tác nhân electrophil vào 2H-chromene

là liên kết đôi ở vị trí C3-C4 Năm 2006, Viranyi et al đã sử dụng

3-nitro-2H-chromene như một tác nhân cộng 1,3-dipolar cycloadditions trong phản ứng với azomethine ylides (Sơ đồ 15) [20] Năm 2007, Sosnovkikh và cộng sự cũng đưa ra

phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole, methylindole và

N-methylpyrrole (Sơ đồ 16) [21]

Sơ đồ 15 Phản ứng cộng vòng của 3-nitro-2H-chromene

Sơ đồ 16 Phản ứng của 3-nitro-2-trihalomethyl-2H-chromene với indole

Năm 2009, nhóm nghiên cứu của Ming Yan tiến hành nghiên cứu phản ứng cộng nitromethane vào 2H-chromene-3-carbaldehyde bằng việc sử dụng xúc tác hữu cơ (Sơ đồ 17) [22] Nghiên cứu của họ được mở rộng thêm một năm sau đó, các hợp chất carbonyl được cho vào 3-nitro-2H-chromene trong môi trường base (Sơ đồ 18) [23]

Sơ đồ 17 Phản ứng giữa nitroalkane và 2H-chromene-3-carbaldehyde

Sơ đồ 18 Phản ứng của hợp chất caronyl và 3-nitro-2H-chromene

Do có liên kết đôi giữa C3 và C4, 2H-chromene dễ dàng tham gia các phản ứng

thế ở vị trí C3 Trong báo cáo của B.C.Das et al [3+2] sự đóng vòng của

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene dưới xúc tác sodium azide cho ra đồng phân triazole (Sơ đồ 19) [12] Trong bài báo tương tự, sự chuyển hóa nhóm –CHO thành đồng phân triazole cũng đã được đề cập tới

Sơ đồ 19 Phản ứng cộng của sodium azide với 3-nitro-2H-chromene 1.5 Nghiên cứu ứng dụng 2H-chromene

Như đã đề cập ở trên, 2H-chromene có nhiều trong các hợp chất chứa nhiều hoạt

tính sinh học quan trọng trong các lĩnh vực hóa sinh, điều chế thuốc, y tế và dược phẩm Ví dụ, daurichromenic acid [3] và calanolide A [8] có khả năng kháng lại virus HIV Pichromene được ứng dụng trong phòng chống bệnh ung thư máu Tephrosine, acronycine và calanone có tác dụng rất tốt trong ức chế các khối u ác tính Robustic acid, rottlerin và warangalone có tác dụng ức chế protein kinase [5] Do đó, việc tổng

hợp 2H-chromene luôn được quan tâm và có một vị trí quan trọng trong hóa học hữu

cơ Mặc dù đã có hàng ngàn bài báo cáo về tổng hợp các hợp chất này nhưng vẫn chưa

có một con đường chung tổng hợp chúng

Pichromene và dẫn xuất hiện nay được coi là những chất chống ung thư máu rất tốt Vì vậy, việc tổng hợp chúng là rất cấp thiết trong việc giảm giá thành điều trị bệnh ung thư máu ở Việt Nam cũng như các quốc gia khác Nghiên cứu của tôi cũng nhằm

mục đích đưa ra một con đường tổng hợp chung 2H-chromene với có chứa các nhóm

hút electron EWG (-NO2, -CHO) ở vị trí C3 bằng các xúc tác hữu cơ

Chương 2 – THỰC NGHIỆM

2.1 Nguyên liệu và phương pháp

- Tất cả các chất phản ứng (benzaldehyde và dẫn xuất, salicylaldehyde và dẫn xuất, cinnamaldehyde, DABCO, TMG, D,L-pipecolinic acid, L-proline) đều được thu thập bởi Sigma Aldrich và sử dụng mà không phải tinh chế

- Các dung môi thường sử dụng (triethylamine, nitromethane, methanol, ethanol, n-hexane, ethyl acetate) đều được mua bên ngoài thị trường, làm khan và chưng cất lại để loại bỏ tạp chất

- Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản silica gel tráng sẵn DC-Alufolien 60

F254, dày 0,2 mm (Merck) Hiện màu các vệt bằng thuốc thử dung dịch vanilin/H2SO4

1%, Dragendoff-Munier và soi đèn tử ngoại ở bước sóng 254nm

Sắc ký cột (CC) được thực hiện dưới trọng lực của dung môi dưới áp suất khí quyển Chất hấp phụ cho sắc ký cột là silica gel Merck các cỡ hạt, được nhồi theo phương pháp nhồi

- Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy đo nhiệt Stuart SMP3 (Có sẵn tại phòng thí nghiệm Hữu cơ, khoa Hóa học)

- Phổ khối lượng được ghi bởi thiết bị LTQ Orbitrap XL, của công ty Thermo Scientific (đo tại khoa Hóa học)

- Phổ hồng ngoại được ghi bởi thiết bị GX-Perkin Elmer (Mỹ), 400 – 10000 cm

-1, KBr (tại khoa Hóa học)

-1H NMR được ghi trên máy Brucker Avance 500

13C NMR (với chương trình DEPT) được ghi trên máy Brucker Advance 500

TMS (tetrametyl silan) (1H NMR) hoặc tín hiệu của dung môi (13C NMR) là chất chuẩn nội Độ chuyển dịch hoá học được biểu thị bằng ppm

2.2 Tổng hợp β-nitrostyrene 1a-e

Phương pháp điều chế chung: Cốc đựng hỗn hợp benzaldehyde (10g, 95 mmol)

và nitromethane (5.8g, 95 mmol) hòa tan bằng dung môi methanol được làm lạnh bằng cách ngâm đá Dung dịch bão hòa NaOH (3,8g; 95 mmol) được rót chậm từ từ vào hỗn hợp, trong khi nhiệt độ được duy trì ổn định ở 10oC Ngay lập tức hỗn hợp xuất hiện một chất sệt màu trắng Sau khi rót hết dung dịch kiềm ta hòa tan chất sệt màu trắng trong 60 mL nước Thêm 50mL dung dịch acid HCl 14%, ta thu được một chất kết tủa

Ta lọc thu lấy kết tủa bằng màng lọc và làm kết tinh bằng phương pháp dùng dung môi thích hợp

β-cô quay, còn chất cạn thì được lọc bởi ethyl acetate (30 mL), sau đó được rửa bằng HCl 10% và nước muối (làm hai lần) Chất cặn sau đó được làm khô bằng Na2SO4 và ethyl acetate được lấy ra Ta làm sạch sản phẩm thô thu được sắc ký cột (ethyl acetate / n-Hexane) để thu được 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene tinh chất

3.4 Tổng hợp dẫn xuất của 2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde

Phương pháp chung điều chế 4a-c: dung dịch hỗn hợp của

3-methoxysalicylaldehyde (80 mg, 0.53 mmol, 1eq) và cinnamaldehyde (70 mg, 0.53 mmol, 1eq) được hòa tan trong 0.5 mL dung môi toluene (có cho thêm 15 mg TMG) Dung dịch hỗn hợp sau đó được làm nóng đến 80oC và khuấy mạnh liên tục trong 48 giờ đồng hồ Toluene trong dung dịch hỗn hợp được loại bỏ bằng phương pháp rotavap, hỗn hợp thô sau đó được tinh chế sử dụng sắc ký cột (ethyl acetate / n-hexane)

8-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4a):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane = 1/20 Hiệu suất 50% Nhiệt độ nóng chảy tại: 118.5 – 120.1oC

6-bromo-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4b):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: gradient, n-hexane 100% (150 mL), ethyl acetate / n-hexane = 1% (150 mL), 2% (100 mL) Hiệu suất 50% Nhiệt độ nóng chảy tại: 137.5 – 139.0oC

7-methoxy-2-phenyl-2H-chromene-3-carbaldehyde (4d):

Phản ứng tuân theo phương pháp chung Sắc ký cột: ethyl acetate / n-hexane= 1/8 Hiệu suất 45%

Kết quả tổng hợp và tính chất vật lý của các chất thu được được ghi trong Bảng

8 Phổ khối lượng và phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các dẫn xuất chromene-3-carbaldehyde được ghi trong Bảng 9

3-phenyl-2H-Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 Tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene và dẫn xuất

3.1.1 Sơ đồ điều chế 2H-chromene

3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được tổng hợp qua hai phản ứng (Sơ đồ 20) Phản ứng thứ nhất dựa trên phản ứng ngưng tụ của Henry, dùng benzaldehyde và nitromethane, với sự tham gia của β-nitrostyren Phản ứng thứ hai là sự ngưng tụ salicylaldehyde và β-nitrostyrene có dùng các xúc tác hữu cơ

Sơ đồ 20 Sơ đồ chung tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

2.1.2 Tổng hợp β-nitrostyrene và dẫn xuất

Dựa trên phản ứng của Henry giữa benzaldehyde và nitromethane, ta tiến hành tổng hợp β-nitrostyrene bằng cách loại nước dưới sự có mặt của xúc tác base vô cơ trong môi trường acid

Dễ dàng nhìn thấy trong sơ đồ 21, carbanion (hình thành bởi tương tác giữa hydrogen của nitromethane và OH-) tấn công vào nhóm carbonyl cho ra 2-hydroxy-1-nitroethan Sản phẩm sau đó được loại nước bởi HCl 14%,cho ta một kết tủa màu vàng

α-Sơ đồ 21 Cơ chế phản ứng Henry

Tiếp theo ta tiến hành ổng hợp β-nitrostyrene tinh khiết Cấu trúc của dẫn xuất β-nitrostyrene được xác định bằng phổ IR và NMR Phổ IR cho thấy hai dải hấp thụ mạnh ở gần 1512 cm-1 và 1341 cm-1 (nhóm-NO2), và không cho hấp thụ nào ở 1700

1d 246.03 40% 83.5 – 84.7 1520, 1346

Phổ 1H-NMR cho thấy 2 đỉnh ở 8.00 ppm (hằng số tương tác 13.8 Hz), tương ứng với H của C liên kết với nhóm –NO Bảng 2 cho ta thấy phổ NMR đầy đủ của các hợp chất này

Bảng 2 Dữ liệu phổ NMR của các dẫn xuất β-nitrostyrene

1a 8.05 (d, J=13.5Hz, 1H), 7.83 – 7.47

(m, 6H)

139.11, 137.13, 132.17, 130.07, 129.42, 129.17

1b

7.99(dd, J=13.8Hz and J=1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=13.8Hz and J=1.9Hz, 1H), 7.51– 7.41 (m, 4H)

138.34, 137.70, 137.45, 130.29, 129.78, 128.56

1c 8.01 (d, J=13.8Hz, 1H), 7.60 – 7.53

(m, 3H), 7.18 ppm (t, J=9Hz, 2H)

166.62, 163.24, 137.87, 136.84, 131.39, 116.92

1d

8.32 (d, J=13.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.64 (dd, J=4.8Hz and J=3Hz, 1H), 7.52 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.9Hz and J=2.9Hz, 1H), 7.12 – 7.08 (m, 1H)

162.84, 160.85, 139.72, 136.49, 135.38, 132.02, 120.32, 115.33

1e

7.96 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 3.92 and 3.91 (s, 9H, CH3)

153.66, 140.38, 137.60, 135.10, 125.31, 107.63, 105.51, 57.24

3.1.3 Khảo sát xúc tác sử dụng trong phản ứng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene

Phản ứng trùng ngưng salicylaldehyde và β-nitrostyrene được chọn để tổng hợp 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene Phản ứng được xúc tác bởi base hữu cơ hoặc vô cơ như K2CO3, triethylamine, DABCO, L-proline và pipecolinic acid (Hình 7)

Hình 7 Các xúc tác sử dụng cho phản ứng trùng ngưng

Với mỗi phản ứng, ta tiến hành thí nghiệm nhiều lần với điều kiện phản ứng khác nhau (tỉ lệ phản ứng, thời gian phản ứng, nhiệt độ và dung môi)

Đối với xúc tác K2CO3 thì không có ảnh hưởng gì đến phản ứng vì (thí nghiệm

số 1 và 2) K2CO3 không tan trong dung môi hữu cơ Không có sản phẩm nào được tạo thành khi sử dụng K2CO3 Triethylamine (thí nghiệm 3) được thử để làm chất xúc tác

và sản phẩm được phân lập Tuy nhiên, hiệu suất rất là thấp so với các công bố trước

Thời gian

Hiệu suất

1 1:1 K2CO3 (1eq) Dioxane Hồi lưu 2h Không

3 1:1 Et3N Et3N Hồi lưu 0.5h 20%

6 1:1.2 L-proline (20%) toluene Hồi lưu 24h 60%

7 1:1.2 pipecolinic acid (20%) toluene Hồi lưu 8h 30%

Sử dụng DABCO (thí nghiệm số 4 và 5) làm chất xúc tác cũng cho kết quả rất khả quan Hiệu suất của dung môi salicylaldehyde và β-nitrostyrene trong sự có mặt của DABCO đã tăng cao đáng kể, từ 40% (tỉ lệ chất phản ứng 1:1, 40oC, 0.5 h) lên 90% (tỉ lệ chất phản ứng 4:1, 40oC, 1.5 h) Nhược điểm của xúc tác loại này là tỉ lệ chất phản ứng cao và khó khuấy đều và làm nóng do tính chất tan

Gần đây, những dẫn xuất mới của pyrollidine và piperidine đã được nghiên cứu

để làm chất xúc tác cho phản ứngtrùng ngưng giữa salicylaldehyde và β-nitrostyrene [12] Trong nghiên cứu này, amino acid L-proline (thí nghiệm số 6) và D,L-pipecolinic acid (thí nghiệm số 7 và 8) được sử dụng Kết quả thí nghiệm cho thấy phản ứng đạt hiệu suất cao với cả hai loại amino acid (dung môi toluene, hồi lưu, 24 h)

Với kết quả đạt được, chúng tôi đề xuất phản ứng tổng hợp chromene bằng việc sử dụng D,L-pipecolinic acid (20 mol%) làm xúc tác, dung môi toluene (hồi lưu, 24 h)

3-nitro-2phenyl-2H-3.1.4 Dữ liệu phổ của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene

Cấu trúc của 3-nitro-2-phenyl-2H-chromene được xác định bởi các phương

pháp phổ hiện đại Giống như β-nitrostyrene, phổ IR của chromene cho ta dải hấp thụ mạnh ở 1510 cm-1 và 1326 cm-1 (-NO2) Hơn nữa, phổ cũng cho ta thấy sự hấp thụ trung bình ở 1217 cm-1và 1069 cm-1 tương ứng với liên kết