Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày, các diện cắt phía trên u và thời gian sống thêm sau phẫu thuật

Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của WHO -2010.. Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của Lauren..

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc Học viện Quân y, Phòng Sau đại học, Bộ môn Mô Phôi – Học viện Quân Y, Ban giám đốc Bệnh viện Ung bướu Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện cho tôi thực hiện

thành công luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trịnh Quang Diện, GS.TS Nguyễn Đình Tảo, những người thầy trực tiếp, tận tâm,

hết lòng hướng dẫn, tạo điều kiện và cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong suốt thời gian nghiên cứu, hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn các nhà khoa học, các Thầy (Cô) đã đóng góp những ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến tập thể cán bộ, nhân viên Bộ môn

Mô phôi – Học viện Quân y đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình

học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn cán bộ, nhân viên Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, nơi tôi làm việc đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá

trình học tập, thu thập số liệu và hoàn thành luận án

Tôi xin cảm ơn gia đình, những người thân và bạn bè đã động viên, hỗ trợ tôi trong cuộc sống, học tập và công tác

Hà Nội, ngày 20 tháng 4 năm 2017

Dương Hoàng Hảo

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các

số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả

Dương Hoàng Hảo

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cảm ơn i

Lời cam đoan ii

Mục lục iii

Danh mục các chữ viết tắt viii

Danh mục hình ix

Danh mục bảng xi

Danh mục biểu đồ xiii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ DẠ DÀY 3

1.1 1.Thế giới 3

1.1.2 Việt Nam 4

1.2 PHÔI THAI, GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC CỦA DẠ DÀY 4

1.2.1 Phôi thai của dạ dày 4

1.2.2 Giải phẫu của dạ dày 5

1.2.3 Mô học của dạ dày 6

1.3 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY 7

1.3.1 Phân loại đại thể của ung thư biểu mô dạ dày 7

1.3.2 Phân loại vi thể ung thư biểu mô dạ dày 11

1.3.3 Đặc điểm vi thể ung thư biểu mô dạ dày 13

1.3.4 Ứng dụng của hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô dạ dày 17

1.4 ĐẶC ĐIỂM XÂM NHẬP CỦA MÔ UNG THƯ VÀO THÀNH DẠ DÀY PHÍA TRÊN U 18

1.5 CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ DẠ DÀY 19

1.5.1 Chẩn đoán ung thư dạ dày 19

1.5.2 Điều trị ung thư dạ dày 25

1.5.3.Tiên lượng ung thư dạ dày 27

1.6 CÁC NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN 28

1.6.1 Các nghiên cứu trên thế giới 28

1.6.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam 32

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 35

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân nghiên cứu 35

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 36

2.2.2 Cỡ mẫu và chọn mẫu 36

2.2.3 Phương tiện máy móc nghiên cứu 37

2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu 38

2.2.5 Các bước tiến hành 39

2.2.6 Phương pháp xử lý số liệu 45

2.2.7 Y đức trong nghiên cứu 51

CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51

3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 51

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới 51

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM 52

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật 53

3.1.4 Đặc điểm vị trí giải phẫu của u 53

3.1.5 Đặc điểm kích thước của u 54

3.1.6 Đặc điểm tổn thương đại thể của u 54

3.1.7 Đặc điểm vi thể theo phân loại của WHO - 2010 56

3.1.8 Đặc điểm vi thể theo phân loại của Lauren 61

3.1.9 Đặc điểm độ sâu xâm nhập của u (T) 61

3.1.10 Đặc điểm tình trạng di căn hạch (N) 62

3.1.11 Đặc điểm bộc lộ của yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2) 62

3.2 ĐẶC ĐIỂM CÁC DIỆN CẮT PHÍA TRÊN U 63

3.2.1.Mức độ lan rộng u lên các diện cắt phía trên u 63

3.2.2 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với kích thước u 63

3.2.3 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với độ sâu xâm nhập 64

3.2.4 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với tình trạng di căn

hạch (N) 65

3.2.5 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với đại thể 66

3.2.6 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của WHO -2010 67

3.2.7 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của Lauren 68

3.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM SAU PHẪU THUẬT 68

3.3.1.Thời gian sống thêm toàn bộ 68

3.3.2 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với nhóm tuổi 69

3.3.3 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giới 70

3.3.4 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với vị trí u 71

3.3.5 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tổn thương đại thể 72

3.3.6 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với kích thước u 73

3.3.7 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với độ sâu xâm nhập 75

3.3.8 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng di căn hạch 76

3.3.9 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo phân loại của WHO - 2010 77

3.3.10 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo phân loại của Lauren 78

3.3.11 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giai đoạn TNM 79

3.3.12 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2) 80

3.3.13 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với cách thức phẫu thuật 81

3.3.14 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng còn tế bào u tại các diện cắt 82

3.3.15 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm 83

CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 85

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 85

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới 85

4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM 86

4.1.3 Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật 87

4.1.4 Đặc điểm vị trí u 88

4.1.5 Đặc điểm tổn thương đại thể u 89

4.1.6 Đặc điểm kích thước u 90

4.1.7 Đặc điểm độ sâu xâm nhập vào thành dạ dày (T) 92

4.1.8 Đặc điểm di căn hạch (N) 92

4.1.9 Đặc điểm vi thể của ung thư biểu mô dạ dày 93

4.1.10 Đặc điểm bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2) 97

4.2 ĐẶC ĐIỂM CÁC DIỆN CẮT PHÍA TRÊN U 98

4.2.1 Tình trạng lan rộng của ung thư dạ dày lên các diện cắt phía trên u 98

4.2.2 Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với kích thước u 99

4.2.3 Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với độ sâu xâm nhập 100

4.2.4 Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với di căn hạch 101

4.2.5 Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với đại thể 102

4.2.6 Mối liên quan giữa tình trạng còn tế bào ung thư tại các diện cắt với vi thể 102

4.3 THỜI GIAN SỐNG THÊM SAU PHẪU THUẬT 104

4.3.1 Thời gian sống thêm toàn bộ 104

4.3.2 Mối liên quan giữa sống thêm với nhóm tuổi 105

4.3.3 Mối liên quan giữa sống thêm với giới 106

4.3.4 Mối liên quan giữa sống thêm với vị trí u 106

4.3.5 Mối liên quan giữa sống thêm với tổn thương đại thể 107

4.3.6 Mối liên quan giữa sống thêm với kích thước u 108

4.3.7 Mối liên quan giữa sống thêm với độ sâu xâm nhập 109

4.3.8 Mối liên quan giữa sống thêm với tình trạng di căn hạch 110

4.3.9 Mối liên quan giữa sống thêm với giai đoạn TNM 111

4.3.10 Mối liên quan giữa sống thêm với loại mô bệnh học 112

4.3.11 Mối liên quan giữa sống thêm với tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mô 114

4.3.12 Mối liên quan giữa sống thêm với cách thức phẫu thuật 115

4.3.13 Mối liên quan giữa sống thêm với tình trạng còn tế bào u tại các diện cắt 116

4.3.14 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tới sống thêm 118

KẾT LUẬN 121

KIẾN NGHỊ 123 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

tăng trưởng biểu bì người loại 2)

về Ung thư dạ dày Nhật Bản)

DANH MỤC HÌNH

1.1 Ba vùng và bốn phần của dạ dày 5

1.2 Hệ thống phân loại đại thể ung thư dạ dày của Borrman 7

1.3 Đại thể típ I (Thể sùi) 8

1.4 Đại thể típ II (thể loét không xâm lấn) 8

1.5 Đại thể típ III (thể loét xâm lấn) 9

1.6 Đại thể típ IV (thể thâm nhiễm) 9

1.7 Minh họa hình ảnh đại thể ung thư dạ dày sớm 11

1.8 Ung thư biểu mô tuyến ống 14

1.9 Ung thư biểu mô tuyến nhầy 14

1.10 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn 15

1.11 Ung thư biểu mô tuyến dạng gan 16

1.12 Ung thư biểu mô hỗn hợp tuyến thần kinh nội tiết 16

2.1 Hình ảnh minh họa cố định bệnh phẩm UTDD 39

2.2 Minh họa bộc lộ HER2 trên HMMD 43

2.3 Minh họa cách đo khoảng cách từ bờ u đến các diện cắt 44

2.4 Minh họa phẫu tích bệnh phẩm u và các diện cắt 44

3.1 Đại thể UTDD thể loét không xâm lấn 55

3.2 Đại thể UTDD thể thâm nhiễm 55

3.3 Đại thể UTDD sớm 55

3.4 Đại thể UTDD thể loét xâm lấn 56

3.5 Hình ảnh vi thể UTBMT tuyến nhú 57

3.6 Hình ảnh vi thể UTBM tuyến biệt hóa cao 58

3.7 Hình ảnh vi thể UTBMT biệt hóa vừa 58

3.8 Hình ảnh vi thể UTBMT biệt hóa thấp 59

3.9 Hình ảnh vi thể UTBM tuyến nhầy 59

3.10 Hình ảnh vi thể UTBM tế bào nhẫn 60

3.11 Hình ảnh vi thể UTBM tế bào vảy 60

3.12 Hình ảnh vi thể UTBM tuyến vảy 61

DANH MỤC BẢNG

3.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi và giới 51

3.2 Đặc điểm vị trí giải phẫu của u 53

3.3 Đặc điểm kích thước của u 54

3.4 Đặc điểm tổn thương đại thể u 54

3.5 Đặc điểm vi thể theo phân loại của WHO - 2010 56

3.6 Đặc điểm vi thể theo phân loại của Lauren 61

3.7 Đặc điểm độ sâu xâm nhập của u (T) 61

3.8 Đặc điểm tình trạng di căn hạch (N) 62

3.9 Đặc điểm bộc lộ của yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2) 62

3.10 Mức độ lan rộng u lên diện cắt phía trên u 63

3.11 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với kích thước u 63

3.12 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với độ sâu xâm nhập 64

3.13 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với tình trạng di căn hạch (N) 65

3.14 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với đại thể 66

3.15 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của WHO -2010 67

3.16 Mối liên quan giữa tình trạng lan rộng của u với các típ vi thể theo phân loại của Lauren 68

3.17 Sống thêm toàn bộ 68

3.18 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với nhóm tuổi 69

3.19 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giới 70

3.20 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với vị trí u 71

3.21 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tổn thương đại thể 72

3.22 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với kích thước u 73

3 23 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với độ sâu xâm nhập 75

3 24 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng di căn hạch 76

3.25 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo phân loại của WHO - 2010 77

3.26 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với các típ vi thể theo phân loại của Lauren 78

3.27 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với giai đoạn TNM 79

3.28 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với yếu tố tăng trưởng biểu mô (HER2) 80

3.29 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với cách thức phẫu thuật 81

3.30 Mối liên quan giữa thời gian sống thêm với tình trạng còn tế bào u tại các diện cắt 82

3.31 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm 83

4.1 So sánh đặc điểm vi thể UTBMDD theo phân loại của Lauren 94

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

3.1 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn TNM 52

3.2 Phân bố bệnh nhân theo loại phẫu thuật 53

3.3 Sống thêm toàn bộ 69

3.4 Sống thêm theo nhóm tuổi 70

3.5 Sống thêm theo giới 71

3.6 Sống thêm theo vị trí u 72

3.7 Sống thêm theo tổn thương đại thể 73

3.8 Sống thêm theo kích thước u 74

3.9 Sống thêm theo độ sâu xâm nhập T 75

3.10 Sống thêm theo tình trạng di căn hạch 76

3.11 Sống thêm theo phân loại vi thể của WHO - 2010 78

3.12 Sống thêm theo phân loại vi thể của Lauren 79

3.13 Sống thêm theo giai đoạn TNM 80

3.14 Sống thêm theo bộc lộ HER2 81

3.15 Sống thêm theo cách thức phẫu thuật 82

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là một trong những loại ung thư thường gặp, đứng thứ

tư sau ung thư phổi, ung thư vú và ung thư đại trực tràng

Theo số liệu ghi nhận ung thư toàn cầu (GLOBOCAN), năm 2012, có 951.600 trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 723.100 trường hợp tử vong

do ung thư dạ dày, chiếm 6,8% tổng số ung thư và 8,8% số người tử vong do ung thư, trong đó số trường hợp mới mắc ở nam giới là 631.300 và ở nữ giới

là 320.300, số tử vong ở nam giới là 469.000 trường hợp và ở nữ giới là 254.100 trường hợp [81]

Tại Việt Nam, số trường hợp mới mắc bệnh năm 2010 ở nam giới là 10.384 và ở nữ giới là 4.728 Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam năm 2010 là 24,5/100.000 dân và ở nữ là 12,2/100.000 dân [3]

Trong chẩn đoán ung thư dạ dày, chẩn đoán mô bệnh học rất quan trọng, được coi là tiêu chuẩn vàng Chẩn đoán mô bệnh học không chỉ giúp các nhà lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp mà còn xác định giai đoạn và đánh giá tiên lượng bệnh Tuy nhiên, giống như nhiều loại ung thư khác, phân loại mô bệnh học ung thư dạ dày rất phức tạp Hiện nay có nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đang cùng được sử dụng Điều này gây không ít khó khăn trong thực hành và sự thống nhất danh pháp tiện cho việc nghiên cứu so sánh giữa các tác giả Vì vậy, nghiên cứu kỹ đặc điểm

mô bệnh học của ung thư dạ dày là việc làm cần thiết

Điều trị ung thư dạ dày cần được phối hợp của nhiều phương pháp, tùy từng giai đoạn, trong đó phẫu thuật là phương pháp không thể thiếu và được

sử dụng rộng rãi Phẫu thuật ung thư dạ dày được coi là triệt để khi cắt bỏ được một phần hay toàn bộ dạ dày mà các diện cắt trên và dưới u không còn

tổ chức ung thư, trong đó diện cắt dưới u đã được nhiều nhà ngoại khoa thống nhất là ở dưới cơ môn vị 2cm [8], [9], [77] Tuy nhiên, diện cắt phía trên cách

u bao nhiêu là đủ còn rất nhiều tranh cãi, chưa thống nhất [26], [36], [48], [61], [84], [86] Việc xác định diện cắt phía trên u có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng sau phẫu thuật ung thư dạ dày Các phẫu thuật viên luôn quan tâm đến việc lựa chọn đường cắt thích hợp để đảm bảo diện cắt không còn tế bào ung thư nhưng lại có thể bảo tồn tối đa phần dạ dày còn lại Diện cắt này phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: loại mô học của u, kích thước u, độ sâu xâm nhập u vào thành dạ dày, sự lan rộng của u ra xung quanh [26], [84], [86] Do

đó, nghiên cứu đặc điểm các diện cắt trên u, tính chất lan rộng của tế bào ung thư lên phía trên u và các yếu tố tiên lượng sau phẫu thuật ung thư dạ dày là cần thiết

Nghiên cứu về ung thư dạ dày trong nhiều năm gần đây rất phong phú, trên nhiều lĩnh vực: chẩn đoán, điều trị, tiên lượng Tuy nhiên các nghiên cứu chưa chuyên sâu đánh giá đầy đủ về đặc điểm mô bệnh học, các diện cắt dạ dày phía trên khối u và mối liên quan của các yếu tố giải phẫu bệnh với thời gian sống thêm sau phẫu thuật

Vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện: “ Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học ung thư biểu mô dạ dày, các diện cắt phía trên u và thời gian sống thêm sau phẫu thuật”

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô dạ dày

2 Đánh giá đặc điểm vi thể tại các diện cắt phía trên u

3 Tìm hiểu thời gian sống thêm sau phẫu thuật với các yếu tố giải phẫu bệnh liên quan

CHƯƠNG I TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ DẠ DÀY

1.1 1.Thế giới

Theo các số liệu của GLOBOCAN năm 2012, tổng cộng có 951.600 trường hợp mới mắc ung thư dạ dày và 723.100 trường hợp tử vong do ung thư dạ dày, chiếm 6,8% tổng số ung thư và 8,8% số người tử vong do ung thư [81] Có sự khác nhau rất lớn về tỷ lệ mắc UTDD ở các khu vực trên thế giới

Tỷ lệ mắc cao nhất ghi nhận ở khu vực Đông Á, Đông Âu và Nam Mỹ trong khi Bắc Mỹ và châu Phi ghi nhận tỷ lệ mắc thấp nhất [99] Tỷ lệ mắc ở Đông

Á là 24,2/100.000 dân, ở Mỹ La Tinh và Caribe là 15,8-23,7/ 100.000 dân [96] Tại châu Âu, năm 2012, UTDD đứng hàng thứ 5 với khoảng 140.000 trường hợp mới mắc và 107.000 trường hợp tử vong [108] Tại châu Á, các quốc gia như Hàn Quốc, Mông Cổ, Nhật Bản, Trung Quốc là những nước có

tỷ lệ mắc bệnh UTDD đặc biệt cao với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi lần lượt là 62,2; 48,2; 46,8 và 41,3 trên 100.000 dân [27] Tại Mỹ, tỷ lệ UTDD mắc thấp nhưng theo ghi nhận năm 2014, số ca mới mắc UTDD tại Mỹ cũng đã vượt quá con số 22.000 [96] Còn tại Ấn Độ, năm 2010 có 556.400 trường hợp tử vong do ung thư thì trong đó có tới 12,6% là do UTDD [47] Ở những nơi có điều kiện kinh tế xã hội thấp và trình độ dân trí kém, tỷ lệ mắc UTDD cao Khoảng 2/3 các trường hợp UTDD mới mắc xảy ra ở các nước đang phát triển [89] UTDD có sự khác biệt rất rõ về tỷ lệ mắc, thậm chí khác biệt ngay ở trong một nước, có thể do ảnh hưởng của một số yếu tố như địa lý, sắc tộc, mức sống, chế độ ăn uống, di truyền và giới tính Có nhiều yếu tố kết hợp làm tăng tỷ lệ UTDD trong đó hơn 80% các trường hợp được cho là do nhiễm H pylori [99] Vì vậy, loại trừ nhiễm H Pylory được coi là phương pháp có hiệu quả để phòng UTDD [107] Ngoài ra, người có nguy cơ cao mắc UTDD có

thể là họ hàng của người bị UTDD, người có nhóm máu A, nam giới, người già, chế độ ăn nhiều cá muối hoặc hun khói, nhiều gia vị, ít vitamin C, nhiễm

HP, viêm loét dạ dày, tá tràng…[87] Ngược lại, chế độ ăn nhiều trái cây và rau quả sẽ làm giảm đáng kể nguy cơ UTDD [46] Qua nhiều nghiên cứu chất chiết tách trong cá hun khói, người ta phát hiện ra chất gây đột biến gen và chất này bị ức chế bởi vitamin C Khi ăn thiếu vitamin C, hoặc ăn nhiều cá hun khói sẽ làm tăng nguy cơ mắc UTDD

Tỷ lệ mắc UTDD theo giới cũng khác nhau, nam thường có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ, tỷ lệ này là 2:1

1.1.2 Việt Nam

Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư mới nhất, số trường hợp mới mắc bệnh năm 2010 ở nam giới là 10.384 và ở nữ giới là 4.728 trường hợp Ước tính đến năm 2020, ở Việt Nam, mỗi năm sẽ có khoảng 17.014 trường hợp ung thư dạ dày mới mắc (11.502 ở nam giới và 5.512 ở nữ) [3]

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam năm 2010 là 24,5/100.000 dân và ở

nữ 12,2/100.000 dân Tương tự như các nước khác trên thế giới, ở nước ta, nam cũng mắc bệnh cao hơn nữ (Tỷ lệ nam/nữ = 2,2) Theo tuổi, tỷ lệ mắc tăng mạnh diễn ra sau 65 tuổi [3]

1.2 PHÔI THAI, GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC CỦA DẠ DÀY

1.2.1 Phôi thai của dạ dày

Dạ dày xuất hiện vào tuần thứ tư của quá trình phát triển phôi từ ống ruột nguyên thủy có nguồn gốc từ nội bì, ống ruột nguyên thủy sau này sẽ phát triển và biệt hóa dần thành biểu mô của một số cơ quan, trong đó có biểu

mô của niêm mạc ống tiêu hóa đoạn từ hầu tới trực tràng Ống tiêu hóa lúc này là một ống thẳng giữa bụng, được treo vào thành bụng sau bằng mạc treo lưng, trong đó có ba động mạch chạy từ thành bụng sau vào ba đoạn của ống tiêu hóa Ngoài ra dạ dày còn được treo vào thành bụng trước bởi mạc treo vị trước, dọc theo bờ dưới của mạc treo vị trước có tĩnh mạch rốn Trong những

tuần tiếp theo, dạ dày thay đổi hình dạng, vị trí và hướng xếp đặt Trong quá trình phát triển dạ dày xoay theo hai trục:

- Trục dọc: Dạ dày xoay 90 độ làm cho dạ dày đứng thẳng và lật sang bên để cho bờ cong lớn ở bên trái và bờ cong nhỏ ở bên phải

- Trục trước sau: Dạ dày xoay theo trục trước sau để tạo nên vị trí của tâm vị sang trái và hơi xuống dưới, môn vị sang phải và hơi lên trên

1.2.2 Giải phẫu của dạ dày

Dạ dày là đoạn phình to nhất của đường tiêu hoá, nằm trong phúc mạc, nối liền với thực quản ở ngang đốt sống ngực thứ 11 và bắt chéo qua đường giữa, kết thúc ở tá tràng ngang mức bờ phải của đốt sống thắt lưng 1 Dạ dày hình chữ J có 4 vùng giải phẫu và 2 bờ cong

4 vùng gồm: tâm vị, phình vị, thân vị và hang môn vị

2 bờ cong gồm: bờ cong nhỏ (BCN) và bờ cong lớn (BCL)

Hình 1.1 Ba vùng và bốn phần của dạ dày

*Nguồn: Theo hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản -2011 [60]

Để xác định vị trí khối u, hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản chia dạ dày làm 3 vùng , 1/3 trên, 1/3 giữa và 1/3 dưới bằng cách nối giữa các điểm chia đều 2 bờ cong

Chu vi thiết diện của dạ dày được chia làm 4 phần: BCN, BCL, thành trước và thành sau

1.2.3 Mô học của dạ dày

Thành dạ dày cấu tạo từ trong ra ngoài gồm 4 tầng mô: tầng niêm mạc, tầng dưới niêm mạc, tầng cơ và tầng vỏ ngoài

-Tầng niêm mạc gồm có 3 lớp: Lớp biểu mô, lớp đệm và lớp cơ niêm:

+ Lớp biểu mô: Niêm mạc dạ dày được lợp bởi biểu mô trụ đơn tiết nhày Tế bào biểu mô có hình trụ cao, nhân hình trứng nằm sát cực đáy tế bào Bào tương cực ngọn sáng mầu

+ Lớp đệm của niêm mạc dạ dày là mô liên kết chứa nhiều loại tế bào, giàu mạch máu và có các tuyến Ở lớp đệm của niêm mạc đáy vị có chứa rất nhiều tuyến ngoại tiết kiểu tuyến ống gọi là tuyến đáy vị Tuyến đáy vị được cấu tạo từ 2 loại tế bào là tế bào chính và tế bào viền Tế bào chính chiếm số lượng lớn là tế bào hình khối vuông nhỏ, bào tương ưa màu base Tế bào viền đứng xen kẽ với tế bào chính Tế bào có hình cầu, kích thước lớn, bào tương

ưa axit mạnh (màu đỏ) Ở lớp đệm vùng niêm mạc của môn vị dạ dày có chứa tuyến môn vị Đây là loại tuyến ống chia nhánh, cong queo Phần chế tiết của tuyến được tạo bởi các tế bào tiết nhày hình khối vuông, rất nhạt màu, nhân tế bào dẹt nằm phía cực đáy Tuyến môn vị nằm vùi trong mô liên kết của lớp đệm

+ Lớp cơ niêm: là lớp cơ trơn màu đỏ, mỏng, phân làm 2 lớp không rõ rệt là lớp cơ hướng vòng ở phía trong và hướng dọc ở phía ngoài

- Tầng dưới niêm mạc: là mô liên kết thưa, chứa các tế bào mỡ, dưỡng bào, lympho bào, mạch máu và bạch huyết

- Tầng cơ: bao gồm 3 lớp cơ trơn: cơ dọc, cơ chéo và cơ vòng Ở môn vị các

cơ họp lại tạo thành cơ thắt môn vị là nơi giới hạn giữa dạ dày và tá tràng

- Tầng vỏ ngoài (thanh mạc): là lớp mô liên kết mỏng, bên ngoài có một lớp trung biểu mô Giữa lớp cơ và lớp thanh mạc còn có lớp dưới thanh mạc là

mô liên kết lỏng lẻo

1.3 PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY

1.3.1 Phân loại đại thể của ung thư biểu mô dạ dày

Đại thể của UTBMDD có rất nhiều phân loại khác nhau: Stout, Rubbin, trong đó phân loại của Hiệp hội nội soi tiêu hóa Nhật Bản 1962 được bổ sung chỉnh lý các năm 1995, 2011 và phân loại Borrman được nhiều nước sử dụng

1.3.1.1 Phân loại của Bormann

Dựa trên hình ảnh đại thể, Borrmann chia UTDD thành 4 típ [105]

Típ I (Thể sùi) Típ II (Thể loét

không xâm lấn)

Típ III (Thể loét xâm lấn)

Típ IV (Thể thâm nhiễm)

Hình 1.2 Hệ thống phân loại đại thể ung thư dạ dày của Borrman

*Nguồn: Theo Takashi – 1999 [105]

- Típ I (Thể sùi): là những tổn thương lồi vào lòng dạ dày, không có hoại tử hoặc loét lớn

Hình1.3 Đại thể típ I (Thể sùi)

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

- Típ II (Thể loét không xâm lấn): là những khối u lồi lên, kích thước thay đổi, hình dáng không đều, có những vùng loét

Hình 1.4 Đại thể típ II (thể loét không xâm lấn)

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

- Típ III (Thể loét xâm lấn): là những tổn thương loét không đều, kích thước thay đổi, với bờ rõ, cứng, chắc, gồ lên thẳng góc, không xuôi như của típ II

Hình 1.5 Đại thể típ III (thể loét xâm lấn)

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

- Típ IV (Thể thâm nhiễm): là những khối u thâm nhiễm lan tỏa hoặc là những tổn thương dạng xơ đét Tổn thương dạng thâm nhiễm lan tỏa không có giới hạn rõ rệt giữa phần tổn thương và niêm mạc dạ dày bình thường Ung thư thể xơ đét là một khối u thâm nhiễm mạnh gồm những tế bào rất ác tính kèm theo phản ứng tạo xơ rõ rệt làm cho dạ dày cứng, giống như chiếc lọ bằng da Ở giai đoạn đầu, ung thư thể xơ đét dễ nhầm với viêm dạ dày

Hình 1.6 Đại thể típ IV (thể thâm nhiễm)

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

1.3.1.2 Phân loại của Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản (2011)

Phân loại của Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản gần đây cũng chia UTDD thành 4 thể với hình ảnh đại thể tương tự như phân loại Borrmann, nhưng sử dụng thuật ngữ khác: Típ I: dạng khối; Típ II: dạng loét; Típ III: dạng loét thâm nhiễm; và Típ IV: dạng thâm nhiễm lan tỏa [60]

Hệ thống này còn có phân loại được áp dụng trong phân loại UTDD sớm UTDD sớm là những khối u còn giới hạn trong lớp niêm mạc hoặc lớp dưới niêm mạc, bất kể là có hay không có di căn Tiên lượng UTDD sớm rất tốt vì ít gặp di căn xa Hội nghiên cứu về UTDD Nhật Bản chia UTDD sớm thành 3 típ [60]

*Típ I (thể lồi): tổ chức ung thư lồi lên trên niêm mạc, có hình nấm, hình giống polyp, chạm vào dễ chảy máu

*Típ II (thể phẳng hay thể bề mặt): Gồm 3 phân típ như sau:

+ IIa (phẳng gồ): tổ chức ung thư phát triển gồ cao hơn niêm mạc xung quanh Típ I và Típ IIa được phân biệt với nhau dựa trên độ dày tổn thương: Típ I có độ dày trên hai lần và Típ IIa có độ dày dưới hai lần niêm mạc bình thường

+ IIb (phẳng dẹt): tổ chức ung thư phát triển tạo thành mảng chắc không nổi cao hơn niêm mạc dạ dày

+ IIc (phẳng lõm): tổ chức ung thư hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm mạc xung quanh, đôi khi có thể hoại tử, xuất tiết

*Típ III (dạng loét): tổn thương có độ sâu rõ rệt Ung thư dạng loét thường nông, bờ gồ ghề, bẩn, niêm mạc quanh ổ loét không đều, các nếp niêm mạc

có thể tập trung, riêng rẽ hay cắt cụt

Hình 1.7 Minh họa hình ảnh đại thể ung thư dạ dày sớm

*Nguồn: Theo hội nghiên cứu ung thư dạ dày Nhật Bản - 2011 [60].

1.3.2 Phân loại vi thể ung thư biểu mô dạ dày

Cũng như nhiều loại ung thư khác, phân loại MBH UTBMDD là vấn đề phức tạp Do đó có nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đến nay vẫn đang cùng tồn tại Điều đó gây không ít khó khăn trong thực hành cũng như trong việc đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau Trong đó các phân loại được sử dụng rộng rãi hơn cả là phân loại của Lauren (1965) [31], phân loại của Hội nghiên cứu

về UTDD Nhật Bản (2011) [60], phân loại của WHO (2010) [35] Ngoài ra còn một số phân loại của các tác giả khác như phân loại của Ming, của Mulligan, của Vienna

1.3.2.1 Phân loại của Lauren

Theo phân loại của Lauren, UTBMDD được chia thành 3 típ [31]:

- Típ ruột: Bao gồm các tuyến loại ruột tân sản, giống như UTBM tuyến đại tràng, u phát triển dính liền nhau theo kiểu "lan rộng" Tế bào u thường chứa không bào nhầy ở cực ngọn, có thể có cả chất nhầy trong lòng tuyến

- Típ lan toả: Thường không tạo thành tuyến, mà phân tán trong các lớp của thành dạ dày tạo thành những đám tế bào hay riêng lẻ từng tế bào Mô

đệm xơ hoá nhiều làm thành dạ dày dầy lên rõ UTBM tế bào nhẫn theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới thuộc típ này

- Típ trung gian: Gồm hỗn hợp hai típ trên

Phân loại UTDD của Lauren được các nhà dịch tễ học dễ chấp nhận do:

hệ thống phân loại này có ích trong xử trí phẫu thuật và đánh giá tiên lượng bệnh

1.3.2.2 Phân loại ung thư biểu mô dạ dày của Tổ chức Y tế thế giới (WHO – 2010) [35]

Loại thường gặp:

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú

+ Ung thư biểu mô tuyến ống

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

+ Ung thư biểu mô hỗn hợp

Loại không thường gặp:

+ Ung thư biểu mô tuyến vảy

+ Ung thư biểu mô tế bào vảy

+ Ung thư biểu mô tuyến dạng gan

+ Ung thư biểu mô với mô đệm dạng lympho

+ Ung thư biểu mô tuyến – thần kinh nội tiết hỗn hợp

+ Ung thư biểu mô tế bào thành

+ U dạng vân ác tính

+ Ung thư biểu mô biểu bì nhầy

+ Ung thư không biệt hóa

+ U xoang nội bì

+ Ung thư phôi

+ U túi noãn hoàng dạ dày thuần nhất

+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào lớn ưa axit

1.3.3 Đặc điểm vi thể ung thư biểu mô dạ dày

Theo tiêu chuẩn phân loại mô học UTDD của WHO (2010) [35]

1.3.3.1 Ung thư biểu mô tuyến nhú

Các tế bào u sắp xếp thành cấu trúc tuyến nhú chia nhánh với trục liên kết phát triển vào trong lòng tuyến Tế bào u có hình trụ hoặc vuông, có thể thấy biểu hiện đa hình thái về mặt tế bào và nhân nhưng thường là tương đối đều nhau Mô đệm, tùy từng trường hợp có xâm nhập các tế bào viêm cấp và mạn tính

1.3.3.2 Ung thư biểu mô tuyến ống

Các tế bào u sắp xếp tạo thành hình tuyến ống, tuỳ theo diện cắt, có thể

là hình tròn hoặc bầu dục với kích thước khác nhau, lòng tuyến có thể giãn rộng thành nang Tế bào u hình trụ hoặc vuông, khi tuyến giãn rộng chứa nhầy, tế bào u trở nên thấp dẹt Mức độ không điển hình của tế bào có thể từ thấp đến cao Ở biến thể biệt hóa thấp đôi khi còn được gọi là UT thể đặc Quanh các tuyến ung thư thường có mô liên kết bao bọc U có mô đệm lympho nhiều được gọi là ung thư biểu mô thể tủy hoặc ung thư biểu mô với

mô đệm dạng lympho Mức độ tạo mô liên kết xơ thường dễ thấy và thay đổi UTT ống được phân làm ba mức độ:

+ Biệt hóa cao: các tuyến hình thành rõ (hơn 95% khối u có cấu trúc tuyến), lòng tuyến rộng dễ nhận biết

+ Biệt hóa vừa: không điển hình về cấu trúc và tế bào tương đối rõ rệt Lòng tuyến tương đối hẹp, nhân tế bào tương đối lớn, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng vừa hoặc rõ, chỉ số nhân chia tăng (các tuyến từ 50-95%)

+ Biệt hóa thấp: các tuyến không đều (các tuyến từ 49% hay ít hơn), lòng tuyến hẹp khó nhận ra hoặc tế bào u phân tán hoặc tập trung thành đám,

có thể gợi cấu trúc nang (acinar) có thể có chế nhầy Tế bào đa hình thái, nhân lớn, tăng chỉ số nhân chia

Hình 1.8 Ung thư biểu mô tuyến ống

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

1.3.3.3 Ung thư biểu mô tuyến nhầy

Được định nghĩa khi mô u chứa > 50% chất nhầy ngoài tế bào Có hai hình thái phát triển chính của u là:

+ Cấu trúc tuyến nhận biết rõ và được lợp bởi tế bào biểu mô chế nhầy với chất nhầy típ ruột Tuyến có thể giãn rộng, trong lòng chứa đầy chất nhầy Các tuyến cách biệt nhau bởi chất nhầy có trong mô đệm

+ Không còn hình tuyến rõ rệt, tế bào u tập trung thành đám hoặc hình cung, tất cả như bơi trong bể chất nhầy Có thể thấy tế bào nhẫn nhưng ít < 50%

mô u

Hình 1.9 Ung thư biểu mô tuyến nhầy

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

1.3.3.4 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

Mô ung thư chứa ưu thế các tế bào hình nhẫn ác tính, chiếm trên 50% trong mô ung thư

+ Với UT tế bào nhẫn chưa xâm lấn, còn ở niêm mạc, tế bào u nằm phân tán trong mô đệm làm rộng khoảng cách giữa các khe và các tuyến của niêm mạc Tế bào u có 5 hình thái: Tế bào căng tròn dạng hình cầu, bào tương sáng, nhân bị đẩy lệch về một phía làm cho tế bào giống chiếc nhẫn Tế bào u

có nhân nằm ở trung tâm giống mô bào không có nhân chia hoặc có một ít nhân chia Tế bào nhỏ rất ái toan chiếm ưu thế, bào tương có chứa những hạt nhỏ mucin trung tính.Tế bào nhỏ có một ít hoặc không có mucin Tế bào giảm biệt hóa có một ít hoặc không có mucin Các hình thái tế bào này thường pha trộn với nhau chiếm ưu thế để tạo nên các biến thể

+ UT tế bào nhẫn xâm lấn: Số lượng tế bào ác tính ít hơn với thành phần

mô xơ tăng sinh nổi trội hơn

Hình 1.10 Ung thư biểu mô tế bào nhẫn

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

1.3.3.5.Ung thư biểu mô hỗn hợp

Ung thư biểu mô loại hỗn hợp có đặc điểm hình thái tế bào mô học gồm hỗn hợp thành phần có cấu trúc tuyến (có thể hình ống hoặc nhú) và thành phần tế bào nhẫn hoặc các tế bào kém gắn kết Mặc dù chưa có công bố nào cho thấy sự liên quan về tiên lượng với tỷ lệ của mỗi thành phần mô học,

các dữ liệu sơ bộ cho thấy bất kỳ trường hợp nào có thành phần tế bào nhẫn hoặc tế bào kém gắn kết sẽ có tiên lượng xấu

1.3.3.6.Các típ mô học hiếm gặp

Ngoài các phân nhóm mô học chính ở trên, phân loại WHO cũng đưa ra các biến thể mô học ít phổ biến hơn Bao gồm UTBM tuyến dạng gan, loại hỗn hợp ung thư biểu mô hỗn hợp tuyến thần kinh nội tiết, UTBM tế bào thành, UTBM màng đệm, u xoang nội bì, UTBM phôi, UTBM không biệt hóa

Hình 1.11 Ung thư biểu mô tuyến dạng gan

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

Hình 1.12 Ung thư biểu mô hỗn hợp tuyến thần kinh nội tiết

*Nguồn: Theo Sun – 2013 [102]

1.3.4 Ứng dụng của hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô dạ dày

Hóa mô miễn dịch (HMMD) là sự kết hợp giữa mô học và miễn dịch học nhằm xác định sự biểu hiện của một kháng nguyên riêng biệt của một mô

và tình trạng kháng nguyên khác nhau của các tế bào trong cùng một mô, dựa vào tính chất đặc hiệu cao của các kháng thể để xác định các kháng nguyên riêng biệt Từ đó nhận dạng đặc hiệu dòng các quần thể tế bào, xác định được các đặc tính sinh học và chức năng các tế bào trong cùng một dòng

Trong UTDD, HMMD có vai trò giúp chẩn đoán phân biệt, chẩn đoán xác định là UTBMDD, chẩn đoán chính xác các típ vi thể, đặc biệt những típ

dễ nhầm lẫn như típ UTBM tuyến thần kinh nội tiết hỗn hợp

Một ứng dụng rất quan trọng của HMMD trong UTDD là còn dùng để xác định tình trạng bộc lộ HER2 HER2 là thụ thể thứ hai trong họ HER người, được phát hiện vào năm 1984 HER2 thường bộc lộ quá mức trong một số ung thư vú, dạ dày, buồng trứng, phổi (không kể típ ung thư biểu mô tuyến), ung thư vùng đầu cổ Khoảng 25% UTDD có bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô HER2 HER2 được coi là một yếu tố tiên lượng sinh học quan trọng trong sinh bệnh học UTDD [90] Nghiên cứu của Wang và CS (2007) cho biết

sự bộc HER2 chiếm 32% ung thư biểu mô tuyến của dạ dày, tỷ lệ thuận với giai đoạn lâm sàng, di căn hạch và sự bộc lộ HER2 gắn liền với thời gian sống thêm ngắn [110] Nhiều nghiên cứu gần đây, trong đó xác định HER2 biểu hiện quá mức của HMMD sử dụng kháng thể đơn dòng (HercepTest) và/hoặc khuếch đại gen bằng kỹ thuật FISH đã quan sát thấy tỷ lệ bộc lộ quá mức tương tự [52] Một nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy có 23% các trường hợp bộc lộ HER 2 quá mức trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày [115]

Bên cạnh việc sử dụng HER2 như một yếu tố tiên lượng thì đây cũng lại là một đích phân tử để điều trị bệnh Kết quả nghiên cứu của Pinto và CS (2009) trên 38 BN có bộc lộ quá mức HER2 được điều trị Cetuximab cho thấy có 41,2% đáp ứng điều trị với thời gian sống thêm trung bình dài hơn có

ý nghĩa [90] Kết quả nghiên cứu của Yung Jue Bang và CS (2010) trên 594

BN bị UTDD có bộc lộ quá mức HER2 được điều trị đích bằng trastuzumab kết hợp hóa trị cho thấy thời gian sống thêm trung bình của nhóm điều trị đích

là 18,6 tháng so với 11,1 tháng của nhóm không điều trị bằng trastuzumab [29] Còn Kanat cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của nhóm điều trị trastuzumab 16 tháng so với 11,8 tháng của nhóm không điều trị bằng trastuzumab [66]

1.4 ĐẶC ĐIỂM XÂM NHẬP CỦA MÔ UNG THƯ VÀO THÀNH DẠ DÀY PHÍA TRÊN U

Các tế bào ung thư luôn lan rộng ra xung quanh u Đối với UTDD do phía dưới vùng môn vị có cơ thắt giống như một Barie ngăn nó hạn chế lan rộng xuống dưới Vì vậy, đã có nhiều quan điểm đề xuất rằng trong phẫu thuật UTDD diện cắt dưới chỉ cần cắt tối đa 2cm qua môn vị là đủ [8], [9], [77] Đề xuất này được chấp nhận mà không có phản đối do đó các hướng dẫn gần đây đều không đề cập đến diện cắt dưới [60], [26]

Đối với diện cắt phía trên u vì có nhiều quan điểm đưa ra vẫn chưa đồng thuận Dựa trên đánh giá rằng các tế bào ung thư luôn có xu hướng phát triển lên phía trên, trong khi đó lúc mổ, các phẫu thuật viên khó có thể nhận biết được đến giới hạn nào thì không còn tổ chức ung thư Chính vì vậy, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và đưa ra kết quả khác nhau về tỷ lệ còn tế bào ung thư tại đường cắt vì thế việc cắt DD cách cực trên u bao nhiêu cm vẫn còn nhiều tranh cãi Năm 1982, Bozzeti và cộng sự đã khuyên nên cắt trên u 6 cm [36] Tuy nhiên, trong những thập kỷ gần đây, nhiều khuyến cáo

mới đã đặt ra: Hướng dẫn điều trị ung thư dạ dày Nhật Bản năm 2010, đề nghị diện cắt tối thiểu là 2 cm đối với ung thư dạ dày sớm và 3 cm đến 5 cm cho các ung thư dạ dày tiến triển [61] Hội ung thư quốc gia Hàn Quốc lại đề nghị một diện cắt bỏ 2-3 cm đối với ung thư dạ dày sớm còn 5-6 cm với ung thư dạ dày tiến triển [69] Hội phẫu thuật ung thư Anh năm 2011, trong hướng dẫn điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày, chỉ giới thiệu các kết quả mà không đưa ra khuyến cáo về diện cắt cụ thể, rõ ràng, dẫn đến nhiều tranh cãi về diện cắt [26]

Chính vì vậy trong luận án này chúng tôi cũng dành 1 phần nghiên cứu

về tính chất lan rộng của các tế bào ung thư lên phía trên u đến mức độ nào,

có liên quan như thế nào với các yếu tố như vị trí u, kích thước u, độ sâu xâm nhập của u, tình trạng di căn hạch và đặc điểm vi thể Từ đó có thể đưa ra kiến nghị về diện cắt có thể đạt được tới mức an toàn giúp cho phẫu thuật viên

1.5 CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA UNG THƯ DẠ DÀY

1.5.1 Chẩn đoán ung thư dạ dày

1.5.1.1 Chẩn đoán lâm sàng và cận lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng

UTDD giai đoạn sớm thường không có triệu chứng hoặc nếu có thì cũng không đặc hiệu như đầy hơi, khó tiêu, chán ăn, buồn nôn Những triệu chứng này cũng thường gặp trong các bệnh lành tính khác của dạ dày nên dễ

bị bỏ qua Ở các nước phương Tây, trong số những người được chỉ định làm nội soi khi có biểu hiện khó tiêu, tỷ lệ UTDD chỉ phát hiện 1-2% các trường hợp (chủ yếu ở nam giới trên 50 tuổi) Các triệu chứng khác như đau bụng dai dẳng, nôn ra máu, đi ngoài phân đen, chán ăn, giảm cân

Những dấu hiệu khối u lan rộng: khi khối u thâm nhiễm qua thành dạ dày vào các tạng lân cận, gây tràn dịch ổ bụng, di căn gan, hạch ổ bụng, hạch thượng đòn, di căn buồng trứng

Nói chung, hầu hết các triệu chứng lâm sàng của UTDD là không đặc hiệu, nghèo nàn và có thể gặp trong nhiều bệnh lý của dạ dày Chính vì vậy,

để chẩn đoán xác định UTDD cần dựa nhiều vào các xét nghiệm cận lâm sàng

Chẩn đoán cận lâm sàng.

Nội soi dạ dày ống mềm

Nhờ có sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nội soi ống mềm ra đời giúp cho việc chẩn đoán đạt tiến bộ lớn, có thể chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm Đặc biệt qua nội soi, ta có thể tiến hành sinh thiết, chải, rửa hoặc nhuộm màu làm rõ tổn thương giúp cho việc sinh thiết chính xác hơn Nội soi có thể phát hiện được khối u ở vùng mà X quang dễ bỏ sót: tâm vị, phình vị Tuy nhiên, nếu chỉ có nội soi đơn thuần thì không đủ tin cậy để xác định bản chất tổn thương Do vậy, nội soi cần kết hợp với sinh thiết Số mảnh sinh thiết càng nhiều, ở nhiều vị trí khác nhau, khả năng chẩn đoán đúng càng cao Có thể nói nội soi ống mềm kèm sinh thiết là phương pháp chẩn đoán tốt nhất cho UTDD [79]

Siêu âm-nội soi

Siêu âm-nội soi có thể xác định được giai đoạn bệnh, mức độ xâm lấn của u vào thành dạ dày và tổ chức xung quanh, có độ nhậy 99%, độ đặc hiệu 88%, rất có giá trị trong điều trị cũng như tiên lượng [54] Nhờ khả năng phân tích các lớp cấu trúc, nên tất cả các hình ảnh tổn thương ở các lớp sẽ được phản ánh dưới hình ảnh siêu âm khá rõ, nó phát hiện được cả các u nhỏ < 2

cm, còn nằm trong vách dạ dày Phương pháp này cần máy khá đắt tiền nên hiện nay chưa nhiều cơ sở y tế của Việt Nam được trang bị máy và thực hiện phương pháp này

Siêu âm qua thành bụng

Siêu âm qua thành bụng là một phương tiện hỗ trợ chẩn đoán Siêu

âm giúp phát hiện những tổn thương do di căn gan, phúc mạc, buồng trứng và phần nào chẩn đoán mức độ xâm lấn cơ quan lân cận Dấu hiệu chính của

UTDD trên siêu âm là dày thành khu trú, mất cấu trúc các lớp niêm mạc dạ dày

Chụp X quang có uống thuốc cản quang

Trước đây, X quang là phương pháp chủ yếu để chẩn đoán và được áp dụng rộng rãi vì kỹ thuật khá đơn giản, giá thành hạ, an toàn và ít gây khó chịu cho bệnh nhân, nhất là chụp đối quang kép có giá trị cao trong một số trường hợp không có chỉ định nội soi Tuy nhiên, X quang có thể bỏ sót UTDD ở một số vị trí như tâm vị, đáy vị, mặt trước và mặt sau và đặc biệt ở giai đoạn sớm

Chụp cắt lớp vi tính (C.T Scan)

Qua chụp C.T Scan, người ta có thể thấy được khá chính xác độ dài, bề dày, sự lan rộng của khối u vào tổ chức lân cận, xác định sự di căn của khối u C.T Scan cung cấp các thông tin giúp cho việc xếp giai đoạn trước mổ để có chỉ định phẫu thuật thích hợp Đây là phương pháp có giá trị cao trong chẩn đoán, nhưng C.T Scan cũng không phải là phương pháp hoàn hảo để chia giai đoạn của bệnh Phát hiện tổn thương ở giai đoạn sớm còn hạn chế và khó phân biệt được với các u lành

Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Chụp MRI, các lớp của thành ống tiêu hoá được phân tách ra tương ứng với cấu trúc mô học của mỗi lớp, vì vậy sẽ cho thấy sự xâm lấn của tổn thương vào các lớp cũng như hạch và cơ quan lân cận Chụp MRI đánh giá được tình trạng của hệ mạch và không cần bơm thuốc cản quang Tuy nhiên,

ở UTDD giai đoạn sớm, khi tổn thương còn nhỏ, chưa xâm lấn qua cơ niêm, chụp MRI cũng khó phát hiện được

Xét nghiệm chỉ điểm khối u

Xét nghiệm CEA (Carcinoembryonic Antigen), CA 19-9 (Cancer Antigen 19-9), và CA 72-4 (Cancer Antigen 72-4) được chỉ định cho bệnh nhân ung thư dạ dày Nó có thể tăng ở một số bệnh nhân UTDD Theo

Shimada, tỷ lệ dương tính của CEA là 21,1%, của CA 19-9 là 27,8% và của CA 72-4 là 30,0% [98] Tuy nhiên, độ nhạy của các dấu ấn này rất thấp nên ít có giá trị trong chẩn đoán UTDD sớm Bên cạnh đó, độ đặc hiệu thấp không cho phép sử dụng các dấn ấn này để chẩn đoán xác định UTDD [98]

Mô bệnh học

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh tuy đã tạo ra cuộc cách mạng lớn trong chẩn đoán bệnh, nhưng vẫn có thể nhầm lẫn, đặc biệt các phương pháp này không có khả năng xác định bản chất của tổn thương Do vậy, phương pháp chẩn đoán MBH và tế bào học nhất là chẩn đoán MBH vẫn được coi là phương pháp có giá trị nhất, có ý nghĩa là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định và giúp cho điều trị UTDD có hiệu quả

1.5.1.2 Chẩn đoán giai đoạn ung thư dạ dày

Phân loại UTDD của Nhật Bản:

Theo phân loại của Hội nghiên cứu UTDD của Nhật Bản (JRSGC) năm 2011, UTDD được chia thành 2 loại là UTDD sớm và UTDD tiến triển [60]

Theo đó, UTDD sớm EGC (Early gastric cancer) để chỉ các tổn thương ung thư khu trú ở niêm mạc hoặc dưới niêm mạc, UT chưa lan tới lớp cơ, lớp thanh mạc Tỷ lệ UTDD sớm phát hiện được ở Nhật Bản là cao nhất, khoảng

từ 35 – 60% Trong khi tỷ lệ này ở các nước Tây Âu và Mỹ chỉ khoảng 1,7 – 15% [8] Theo cách phân chia này, UTDD sớm có độ xâm lấn tương đương với độ sâu xâm nhập u ở mức T1 và tương đương với giai đoạn 0 và giai đoạn

IA theo phân loại TNM của UICC/AJCC năm 2010 [113]

Ung thư dạ dày tiến triển là những UTDD đã xâm lấn sâu xuống thành

dạ dày, tới quá lớp dưới niêm mạc, qua thành dạ dày ra tới thanh mạc và xâm lấn các tạng gần kề, có thể đã có di căn xa như gan, phổi, hạch thượng đòn, tử cung, phần phụ ở phụ nữ Tiên lượng của loại UT này là rất kém, thời gian

sống thêm sau 5 năm chỉ khoảng từ 8 -25%, trong khi đó đối với UTDD sớm

tỷ lệ này là 90% [60]

Phân loại giai đoạn TNM của UTDD theo UICC/AJCC - 2010

Dựa trên kết quả mô bệnh học mẫu mô phẫu thuật, tiến hành chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống đánh giá giai đoạn UTDD của AJCC/UICC lần thứ 7 năm 2010 ( Hệ thống đánh giá giai đoạn ung thư dạ dày của Ủy ban Hợp nhất Hoa Kỳ về Ung thư và Liên minh Kiểm soát Ung thư Quốc tế lần thứ 7) Phân loại này được áp dụng theo hệ thống TNM của ung thư nói chung, bao gồm:

* T (Primary tumor): Khối u nguyên phát

Tx: không thể đánh giá được khối u nguyên phát

T0: Không có bằng chứng của khối u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: khối u chưa xâm lấn màng đáy

T1: khối u xâm lấn màng đáy, cơ niêm hoặc dưới niêm mạc

T1a: khối u xâm lấn màng đáy hay cơ niêm

T1b : khối u xâm lấn dưới niêm mạc

T2 : khối u xâm lấn lớp cơ

T3 : khối u xâm lấn vào mô liên kết dưới thanh mạc mà không xâm lấn phúc mạc của nội tạng hoặc các cấu trúc lân cận

T4 : khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc) hay các cấu trúc lân cận T4a : khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc)

T4b : khối u xâm lấn cấu trúc lân cận như lách, đại tràng ngang, gan, cơ hoành, tụy, thành bụng, tuyến thượng thận, thận, ruột non, và sau phúc mạc

* N (Regional Lymph Nodes) : hạch vùng

Nx: Không đánh giá được hạch vùng

N0: Không có di căn hạch vùng

N1: Di căn 1 đến 2 hạch vùng

N2: Di căn 3 đến 6 hạch vùng

N3: Di căn từ 7 hạch trở lên

* M ( Distant Metastasis): Tình trạng di căn xa

Mx: không rõ ràng có di căn xa hay không

Mo: không có di căn xa

M1: có di căn xa ( gan, phổi, buồng trứng, hạch Troisier )

Từ đánh giá giai đoạn TNM, UICC chia UTDD thành các giai đoạn bệnh, chẩn đoán giai đoạn ung thư dạ dày [113]:

1.5.2 Điều trị ung thư dạ dày

Cũng như các bệnh ung thư khác, điều trị bệnh UTDD cần phối hợp của nhiều phương pháp: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, liệu pháp nhắm trúng đích phân tử… Trong các phương pháp nói trên, phương pháp chủ yếu trong điều trị UTDD vẫn là phẫu thuật cắt bỏ Phẫu thuật chỉ không có chỉ định khi thể trạng bệnh nhân không cho phép phẫu thuật hoặc đã có di căn xa Phẫu thuật cắt bỏ còn là biện pháp tốt nhất để kiểm soát vấn đề đau, chảy máu, tắc nghẽn Phẫu thuật có thể cải thiện một cách đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân

1.5.2.1 Điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày

Phẫu thuật điều trị UTDD có các nhóm chính là: phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật không triệt căn hay còn gọi là phẫu thuật tạm thời [9] và nạo vét hạch bạch huyết

Phẫu thuật triệt căn: Do tính chất xâm lấn, di căn của ung thư, nhiều quan

niệm cho rằng phẫu thuật điều trị UTDD được coi là triệt căn (tương ứng với mức R0 theo phân loại của UICC) khi tuân thủ các nguyên tắc sau :

- Cắt xa tổn thương: để đảm bảo không còn tổ chức UT

- Lấy bỏ hết mạc nối lớn cùng dây chằng vị - đại tràng

- Lấy bỏ hết hạch bạch huyết

- Cắt bỏ các tạng bị xâm lấn và di căn

Phẫu thuật không triệt căn (phẫu thuật tạm thời)

Cắt dạ dày không triệt để : Gồm có cắt đoạn DD hoặc cắt toàn bộ DD nhưng không lấy đi hết tổ chức ung thư về mặt vi thể hoặc đại thể (tương ứng với mức R1 và R2 theo phân loại của UICC)

- D2: Nạo vét toàn bộ chặng hạch 1 và 2

- D3: Nạo vét toàn bộ chặng hạch 1, 2 và 3

Ứng dụng của phẫu thuật nội soi trong điều trị ung thư dạ dày

Hiện nay, với sự phát triển của trang thiết bị nội soi cùng sự hoàn thiện trong thao tác kĩ thuật, phạm vi can thiệp của cắt DD nội soi đang ngày càng phổ biến [88] Phẫu thuật nội soi không chỉ với UTDD sớm mà ngày một mở rộng với các UTDD giai đoạn tiến triển Ở Hàn Quốc, 26% các trường hợp UTDD đã được phẫu thuật nội soi, tỷ lệ này tăng 5 lần trong khoảng thời gian

5 năm gần đây [65]

1.5.2.2 Điều trị hóa chất trong ung thư dạ dày

- Hóa trị liệu bổ trợ được áp dụng cho bệnh nhân UTDD giai đoạn II-III được phẫu thuật triệt căn, vét hạch D2 diện cắt không còn tế bào ung thư trong vòng 6 tuần sau phẫu thuật

Theo nghiên cứu của Laurent Quero (Pháp), bệnh nhân được điều trị bằng hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật có TLS 5 năm cao hơn hẳn so với chỉ phẫu thuật đơn thuần (38% so với 24% , p = 0,02) [94]

Có thể dùng các phác đồ đơn hóa trị hoặc phác đồ đa hóa trị:

+ Phác đồ có cisplatin: EOX (Epirubicin, oxaliplatin, xeloda), tỷ lệ đáp ứng 48% [6]

+ Phác đồ có oxaliplatin: XELOX (oxaliplatin, xeloda), tỷ lệ đáp ứng 40-67% [6]

+ Phác đồ có Irinotecan: Irinotecan + cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng 58% [6]

- Các thuốc nhắm trúng đích phân tử trong điều trị ung thư dạ dày Đích nhắm là yếu tố tăng trưởng biểu mô HER2 hoặc yếu tố tăng trưởng nội mạch máu (VEGF): được điều trị bằng Cetuximab,Trastuzumab và Bevacizumab, Sunitinib [6]

1.5.2 3 Xạ trị trong ung thư dạ dày

Điều trị tia xạ thường dùng nguồn xạ từ ngoài vào, được chỉ định để tiêu diệt nốt số lượng nhỏ tế bào UT còn sót lại do không thể lấy hết bằng phẫu thuật Xạ trị tại chỗ trong một số trường hợp trước và sau mổ còn giúp làm hạn chế sự phát triển của ung thư, tạo điều kiện cho cuộc phẫu thuật được triệt để hơn và đã mang lại kết quả rất khả quan Sự kết hợp hoá chất và tia xạ được sử dụng cơ bản trong trường hợp u không cắt bỏ được hoặc cắt u không hoàn toàn Kết quả cho thấy có thể kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân sau mổ [6] Theo nghiên cứu của Koukourakis, tỷ

lệ sống 5 năm của nhóm UTDD nguy cơ cao sau cắt bỏ được hóa, xạ trị bổ trợ lên tới 20%, trong khi nhóm không được bổ trợ chỉ 4% [75]

1.5.3.Tiên lượng ung thư dạ dày

Cũng như nhiều loại ung thư khác, tiên lượng UTBMDD phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố

UTDD khi được phát hiện và điều trị ở giai đoạn sớm có tiên lượng tốt hơn hẳn so với ung thư ở giai đoạn muộn [7], [12], [58], [111]

UTDD có kích thước càng lớn và độ xâm lấn càng sâu TLS 5 năm sau

mổ càng giảm [7], [12], [58], [119] TLS 5 năm giảm dần khi phạm vi di căn hạch rộng hơn, số lượng hạch di căn nhiều hơn [7], [12], [28], [58] TLS 5 năm sau mổ giảm dần theo các típ đại thể từ típ 0 đến típ IV [28], [40], [58]

Về mô bệnh học: UTDD càng kém biệt hoá, TLS 5 năm sau mổ càng giảm, ngược lại, UTBM loại biệt hoá cao, típ ruột, không chế nhầy có tiên lượng tốt hơn [28], [111]

Đa số các nghiên cứu, thống kê đã cho thấy các yếu tố tiên lượng tốt có ý nghĩa liên quan với thời gian sống thêm sau mổ là: đại thể là thể loét, u ở vị trí 1/3 dưới hoặc 1/3 giữa, xâm lấn mức T1, chưa di căn hạch và di căn xa Trong khi cũng có nghiên cứu cho rằng độ xâm lấn, di căn hạch, số lượng hạch di