Chương 79 insulin, glucagon, và đái tháo đường hoàng nguyễn

Bằng cách này, insulin bù đắp bộ máyenzyme nội bào để đem lại một vài tác dụng chuyển hóa của nó ẢNH HƯỞNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA CARBOHYDRAT Ngay sau khi chúng ta ăn một lượng lớn c

Chương 79: INSULIN, GLUCAGON VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Ngoài chức năng tiêu hóa, tụy còn bài tiết hai hormon quan trọng, insulin và glucagon, quyết

định sự điều hòa quá trình chuyển hóa glucose, lipid, và protein Mặc dù tụy tiết nhiều hormon

khác, như amylin, somatostatin, và pancreatic polypeptide, chức năng của chúng chưa được biết

rõ Mục đích chính của chương này là bàn luận về vai trò sinh lý của insulin và glucagon và sinh

lý bệnh của các bệnh lý, đặc biệt là đái tháo đường, do bất thường xảy ra ở quá trình bài tiết hoặchoạt động của các hormon này

Giải phẫu sinh lý của tụy

Tụy được cấu thành bởi hai loại mô chính, như Hình 79.1: (1) tuyến tụy ngoại tiết, tiết dịch tiêu

hóa vào tá tràng và (2) tiểu đải Langerhans, bài tiết insulin và glucagon trực tiếp vào máu Sự tiếtdịch tiêu hóa của tụy được bàn luận ở chương 65

Ở người, tụy có 1 đến 2 triệu tiểu đảo Langerhans Mỗi tiểu đảo có đường kính khoảng 0.3 mmnằm xung quanh các mao mạch nhỏ Các tế bào bài tiết hormon vào các mao mạch này Tiểu đảo

chứa 3 loại tế bào chính: tế bào anpha, tế bào beta, và tế bào delta khác nhau về hình thái và đặcđiểm khi nhuộm.

Tế bào beta, chiếm khoảng 60% tổng số tế bào ở đảo tụy, nằm chủ yếu ở giữa mỗi tiểu đảo vàtiết insulin, amylin, một hormon thường được bài tiết cùng insulin, mặc dù chức năng của nóchưa được biết rõ Tế bào anpha, khoảng 25% tổng số tế bào, có vai trò tiết glucagon, và tế bàodelta chiếm khoảng 10%, tiết somatostatin Ngoài ra, có ít nhất một loại tế bào khác, tế bào PP,xuất hiện với số lượng nhỏ ở đảo tụy và bài tiết một hormon chưa rõ chức năng được gọi làpancreatic polypeptide

Mối quan hệ gần gũi giữa những loại tế bào này ở đảo tụy cho phép liên hệ giữa các tế bào vàtrực tiếp điều khiển sự bài tiết các hormon bởi các hormon khác Ví dụ như, insulin ức chế bàitiết glucagon, amylin ức chế tiết insulin, và somatostatin ức chế bài tiết cả insulin và glucagon

INSULIN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA NÓ LÊN CHUYỂN HÓA

Insulin lần đầu tiên được phân lập ở tụy vào năm 1922 bởi Banting và Best, mở ra triển vọng cho

bệnh nhân mắc đái tháo đường nghiêm trọng thay đổi từ suy kiệt nhanh chóng, tử vong tiến tớigần như một người bình thường Trong lịch sử, insulin được biết đến rằng có liên hệ với “đườnghuyết”, và đúng như vậy, insulin có ảnh hưởng lớn đến quá trình chuyển hóa carbohydrate Tuynhiên, bất thường về chuyển hóa chất béo gây ra các bệnh như nhiễm toan (acidosis) và xơ vữađộng mạch (arteriosclerosis) cũng là nguyên nhân quan trọng dẫn đến biểu hiện bệnh lý và tửvong ở bệnh nhân đái tháo đường Thêm vào đó, ở bệnh nhân mắc đái tháo đường kéo dài, khôngđược điều trị, giảm chức năng tổng hợp protein dẫn đến teo các mô và bất thường chức năng củanhiều tế bào Vì vậy, Rõ ràng rằng insulin có tác động lên cả quá trình chuyển hóa chất béo vàprotein nhiều như tác động lên quá trình chuyển hóa carbohydrate

INSULIN LÀ MỘT HORMON LIÊN QUAN ĐẾN SỰ DƯ THỪA NĂNG LƯỢNG

Ở những trang tiếp theo, chúng ta sẽ thảo luận và làm rõ ràng hơn sự liên quan của quá trình bàitiết insulin với sự dư thừa năng lượng Nghĩa là, khi chế độ ăn của một người cung cấp quá nhiềunăng lượng, đặc biệt là carbohydrate, quá trình bài tiết insulin sẽ tăng Ngược lại, insulin đóngvai trò quan trọng trong dự trữ năng lượng Trong trường hợp dư thừa carbohydrate, dẫn đếnchúng được dự trữ dưới dạng glycogen, chủ yếu tại gan và cơ Hơn nữa, tất cả carbohydrate dưthừa nếu không thể được dự trữ dưới dạng glycogen sẽ được chuyển thành chất béo dưới sự kíchthích của insulin và được dự trữ ở mô mỡ Trong trường hợp với protein, insulin trực tiếp tácđộng tăng cường sự hấp thu các amino acid bởi tế bào và chuyển các amino acid thành protein.Hơn nữa, nó ức chế thoái hóa protein sẵn có trong tế bào

CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ SỰ TỔNG HỢP INSULIN

Insulin là một protein nhỏ Insulin người là một phân tử có khối lượng 5808 kDa, gồm 2 chuỗi

acid amin (xem Hình 79-2) được liên kết với nhau bởi những cầu nối disulfide Khi 2 chuỗi

amino acid này bị tách ra, phân tử insulin bị mất hoạt tính chức năng

Insulin được tổng hợp ở tế bào beta bởi hệ thống tổng hợp protein thông thường của tế bào, như

đã trình bày ở chương 3, bắt đầu bằng việc dịch mã insulin ARN bởi ribosom gắn trên lưới nội

sinh chất hạt để hình thành preproinsulin Phân tử preproinsulin ban đầu có khối lượng 11500 kDa, nhưng sau đó bị cắt ra tại lưới nội chất hạt để hình thành proinsulin có khối lượng 9000

kDa và gồm 3 chuỗi polypeptide A, B, C Hầu hết proinsulin được cắt tiếp tục ở bộ máy Golgi đểhinh thành insulin, gồm hai chuỗi A và B liên kết với nhau bởi các cầu nối disulfide, và chuỗi

peptide C, được gọi là connecting peptide (peptide C) Insulin và peptide C được bao gói chung

trong hạt tiết và được bài tiết một lượng cân bằng Khoảng 5-10% sản phẩm tiết cuối cùng vẫn ởdạng proinsulin

Proinsulin và peptide C gần như không có tác dụng của insulin Tuy nhiên, peptide C gắn vớimột cấu trúc màng tế bào, rất có thể là receptor màng bắt cặp với protein G (G protein – coupledmembrain receptor, GPCR), và gây ra kích hoạt ít nhất hai hệ thống enzyme, Na-K adenosinetriphosphatase và endothelial NO synthase Mặc dù cả hai hệ thống enzyme này có nhiều chứcnăng sinh lý nhưng tầm quan trọng của peptide C trong điều hòa những enzyme này vẫn chưa rõràng

Mức độ peptide C có thể đo được bằng phản ứng miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay: RIA)

ở những bệnh nhân đái tháo đường được điều trị bằng insulin để phát hiện có bao nhiêu insulin

tự nhiên vẫn được tổng hợp Những bệnh nhân đái tháo đường type 1 không thể sản xuất insulin

sẽ thường có mức độ peptide C giảm đáng kể

Khi insulin được bài tiết vào máu, nó hầu như lưu thông ở dạng tự do (unbound form) Bởi vì nó

có thời gian bán hủy trung bình chỉ khoảng 6 phút nên phần lớn chúng bị loại bỏ khỏi tuần hoàntrong 10-15 phút

Ngoại trừ phần insulin kết hợp với receptor tại tế bào đích, insulin bị phân hủy bởi enzymeinsulinase chủ yếu xảy ra ở gan, một lượng nhỏ hơn ở thận và cơ, và một lượng rất nhỏ ở những

mô khác Sự loại bỏ nhanh chóng insulin khỏi huyết tương là quan trọng vì nó làm nhanh chóng

“tắt” những chức năng kiểm soát đã được “bật” bởi insulin

KÍCH HOẠT RECEPTOR TẾ BÀO ĐÍCH BỞI INSULIN VÀ NHỮNG KẾT QUẢ

MANG LẠI

Để bắt đầu nó tác động lên tế bào đích, đầu tiên insulin gắn và hoạt hóa receptor màng, là một

protein có khối lượng khoảng 300,000 kDa (Hình 79-3) Nó hoạt hóa receptor gây ra những tác

động tiếp sau

Receptor insulin gồm 4 tiểu đơn vị, chúng giữ nhau bằng những cầu nối disulfide: 2 tiểu đơn vịanpha nằm hoàn toàn phía ngoài màng tế bào và 2 tiểu đơn vị beta xuyên qua màng tế bào, nhôvào bên trong bào tương Insulin gắn với tiểu đơn vị alpha ở phía ngoài tế bào, nhưng bởi có liênkết với tiểu đơn vị beta, các phần của tiểu đơn vị beta phía trong tế bào trở nên tự phosphorylhóa Vì vậy, receptor insulin là một ví dụ của enzyme liên kết receptor, đã được bàn luận ởchương 75 Quá trình tự phosphoryl hóa của tiểu đơn vị beta của receptor kích hoạt enzyme

tyrosine kinase tại chỗ, nó sẽ gây ra sự phosphoryl hóa của nhiều enzyme nội bào khác, bao gồm

1 nhóm gọi là insulin-receptor subtrates (IRS) Những type khác nhau của IRS (VD: 1,

IRS-2, và IRS-3) biểu hiện ở những mô khác nhau Thực tế, chúng có tác dụng hoạt hóa một sốenzyme trong khi bất hoạt một số enzyme khác Bằng cách này, insulin điều khiển bộ máy

chuyển hóa nội bào để tạo ra những tác dụng muốn có trong chuyển hóa carbohydrat, chất béo vàprotein Sau đây là những ảnh hưởng chính sau cùng của sự kích thích của insulin:

1 Trong vài giây sau khi insulin gắn với receptor màng, màng tế bào của khoảng 80% tế bào của

cơ thể tăng rõ ràng sự hấp thu glucose Hoạt động này đặc biệt đúng ở tế bào cơ và tế bào mỡ,nhưng nó không đúng với hầu hết nơ-ron ở não Glucose được tăng vận chuyển vào trong tế bàongay lập tức bị phosphoryl hóa và trở thành nguyên liệu cho chức năng chuyển hóa carbohydratethông thường Sự tăng glucose transport được cho là kết quả của việc chuyển nhiều túi nội bàotới màng tế bào; các túi mang nhiều phân tử protein glucose transport, chúng gắn lên màng tếbào và tạo điều kiện hấp thu dễ dàng glucose vào tế bào Khi insulin không còn tác dụng, nhữngtúi tách ra từ màng tế bào trong 3-5 phút và trở lại bên trong tế bào để sử dụng lại khi cần thiết

2 Màng tế bào trở nên tăng tính thấm với amino acid, K+, PO43-, do tăng vận chuyển những đơn

vị này vào trong tế bào

3 Tác dụng chậm hơn xuất hiện trong vòng 10-15 phút tiếp theo do thay đổi mức độ hoạt độngcủa những enzyme chuyển hóa nội bào Tác dụng này là kết quả chính từ sự thay đổi trạng tháiphosphoryl hóa của các enzyme

4 Tác dụng kéo dài hơn tiếp tục xảy ra trong nhiều giờ, thậm chí vài ngày Nó là kết quả từ thayđổi tốc độ dịch mã mARN tại ribosome để hình thành protein mới và vãn còn tác dụng chậm dothay đổi tốc độ phiên mã của AND trong nhân tế bào Bằng cách này, insulin bù đắp bộ máyenzyme nội bào để đem lại một vài tác dụng chuyển hóa của nó

ẢNH HƯỞNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA CARBOHYDRAT

Ngay sau khi chúng ta ăn một lượng lớn carbohydrat, glucose được hấp thu vào trong máu nhanhchóng gây ra sự bài tiết insulin, sẽ được bàn luận sau Insulin nhanh chóng gây ra hấp thu, dự trữ

và sử dụng glucose ở hầu hết tất cả các mô trong cơ thể, đặc biệt là mô cơ, mô mỡ và gan

Insulin làm tăng quá trình hấp thu và chuyển hóa glucose ở cơ

Hầu hết thời gian trong ngày, mô cơ không phụ thuộc vào glucose nhưng phụ thuộc vào acid béocho nhu cầu năng lượng Lý do chính cho sự phụ thuộc vào acid béo là khi ở trạng thái nghỉ,màng tế bào cơ có tính thấm thấp với glucose, ngoại trừ khi sợi cơ bị kích thích bởi insulin Giữacác bữa ăn, lượng insulin được bài tiết ra rất nhỏ để có thể làm tăng đáng kể lượng glucose vào tếbào cơ

Tuy nhiên, dưới 2 điều kiện, tế bào cơ sử dụng 1 lượng lớn glucose Thứ nhất là trong những bàitập trung bình và nặng Sự sử dụng glucose không cần đến một lượng lớn insulin vì cơ co làmtăng sự di chuyển (translocation) của glucose transporter 4 (GLUT4) từ kho dự trữ bên trong tếbào tới màng tế bào, điều này làm tăng sự khuếch tán được thuận hóa (facilitates diffusion) củaglucose vào trong tế bào

Điều kiện thứ hai để tế bào cơ sử dụng 1 lượng lớn glucose là trong vài giờ sau bữa ăn Lúc nàynồng độ glucose trong máu tăng cao và tụy tiết ra một lượng lớn insulin Việc tăng lượng insulinlàm cho glucose nhanh chóng được vận chuyển vào tế bào cơ, điều này làm cho tế bào cơ sửdụng glucose ưu tiên hơn acid béo trong giai đoạn này, sẽ bàn luận ở phần sau

Dự trữ glycogen ở cơ

Nếu cơ không vận động sau bữa ăn và glucose được vận chuyển nhiều vào tế bào cơ, thay vì sửdụng để tạo năng lượng, hầu hết glucose được dự trữ dưới dạng glycogen ở cơ, vượt ngưỡng giớihạn 2-3% Glycogen có thể được sử dụng ở cơ sau đó để tạo năng lượng Glycogen rất hữu ích

để cung cấp năng lượng trong vận động cực độ của cơ trong thời gian ngắn và thậm chí cung cấpnăng lượng do giai đoạn bộc phát chuyển hóa yếm khí trong vài phút khi mà quá trình glycolytic

bẻ gãy glycogen thành acid lactic khi thiếu oxy

Định lượng tác dụng của insulin với vận chuyển thuận hóa glucose qua màng tế bào cơ.

Định lượng tác dụng của insulin với vận chuyển thuận hóa glucose qua màng tế bào cơ được

chứng minh bằng kết quả thí nghiệm trong Hình 79-4 Đường cong thấp nhất là ký hiệu cho

nhóm chứng cho biết nồng độ glucose tự do đo được bên trong tế bào, chứng minh rằng nồng độglucose nội bào vẫn gần như bằng không trong khi nồng độ glucose ngoại bào đã tăng cao tới750mg/100ml Ngược lại, đường cong biểu thị kết quả của “insulin” chứng minh nồng độglucose nội bào tăng cao tới 400mg/100ml khi được thêm insulin Do đó, Rõ ràng rằng insulin cóthể làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào cơ lúc nghỉ ít nhất là 15 lần

Insulin tăng hấp thu, dự trữ và sử dụng glucose ở gan.

Một trong những tác dụng quan trong của insulin là làm tăng hấp thu glucose sau bữa ăn để tăngnhanh dự trữ glucose tại gan dưới dạng glycogen Sau đó giữa các bữa ăn, khi thức ăn chưa được

bổ sung, nồng độ glucose trong máu bắt đầu giảm, quá trình tiết insulin giảm nhanh và glycogen

ở gan phân cắt trở lại thành glucose, rồi được bài tiết vào trong máu giữ cho nồng độ glucosekhông xuống quá thấp

Cơ chế của insulin làm tăng hấp thu và dự trự glucose ở gan bao gồm nhiều bước xảy ra gần nhưđồng thời:

1 Insulin bất hoạt phosphorylase ở gan, enzym chủ yếu cho quá trình chuyển glycogen thànhglucose Sự bất hoạt này ngăn chặn sự bẻ gãy glycogen được dự trữ trong tế bào gan

2 Insulin làm tăng hấp thu glucose từ máu vào gan bằng cách tăng hoạt tính của enzymeglucokinase, một trong những enzyme khởi đầu quá trình phosphoryl hóa glucose sau khiglucose được khuếch tán vào tế bào gan Một khi bị phosphoryl hóa, glucose tạm thời bị giữ bêntrong tế bào vì khi bị phosphoryl hóa glucose không thể khuếch tán qua màng tế bào

3 Insulin cũng làm tăng hoạt động của các enzyme làm tăng tổng hợp glycogen, bao gồmglycogen synthase, trùng hợp các đơn vị monosaccharide để hình thành phân tử glycogen

Tác dụng thực tế của những hoạt động trên làm tăng lượng glycogen ở gan Glycogen có thể tăngbằng khoảng 5-6% khối lượng gan, tương đương với 100g glycogen được dự trữ bên trong gan

Glucose được giải phóng từ gan giữa các bữa ăn.

Khi mức độ glucose máu bắt đầu giảm tới một mức thấp giữa các bữa ăn, nhiều sự kiện diễn ralàm gan giải phóng glucose trở lại tuần hoàn:

1 Giảm glucose máu làm cho tụy giảm tiết insulin

2 Thiếu hụt insulin sau đó làm nghịch đảo lại tất cả các hiệu ứng làm tăng dự trữ glycogen trước

đó được liệt kê, cơ bản ngăn chặn sự tổng hợp thêm glycogen trong gan và ngăn ngừa sự hấp thuglucose từ máu vào gan

3 Thiếu hụt insulin (kéo dài kết hợp với tăng glucagon, sẽ bàn luận sau) hoạt hóa enzymephosphorylase, cắt glycogen thành glucose phosphate

4 Enzyme glucose phosphatase, bị ức chế bởi insulin, bây giờ trở nên hoạt động do dự thiếu hụtinsulin làm cho gốc phosphate bị cắt khỏi glucose, cho phép glucose tự do khuếch tán trở lạimáu

Do đó, gan lấy glucose từ máu khi glucose tăng sau bữa ăn và đưa trở lại máu khi nồng độglucose giảm giữa các bữa ăn Thông thường, khoảng 60% glucose trong bữa ăn được dự trữtheo cách này tại gan và quay trở lại sau đó

Insulin làm tăng chuyển glucose thừa thành acid béo và ức chế tân tạo glucose

(gluconeogenesis) ở gan.

Khi lượng glucose vào tế bào gan nhiều hơn lượng có thể dự trữ dưới dạng glycogen hoặc có thể

sử dụng cho chuyển hóa tại tế bào gan, insulin làm tăng chuyển toàn bộ lượng glucose thừa nàythành acid béo Acid béo sau đó được đóng gói dưới dạng triglyceride trong VLDL, vận chuyểndưới dạng này từ máu đến mô mỡ và hình thành mỡ

Insulin cũng ức chế quá trình tân tạo đường chủ yếu bằng cách giảm số lượng và hoạt động củacác enzyme cần thiết cho quá trình tân tạo đường Tuy nhiên, một phần hiệu ứng này gây ra bởiviệc giảm giải phóng amino acid từ cơ và những mô khác ngoài gan và các tiền chất có sẵn cần

thiết cho quá trình tân tạo đường Hiện tượng này tiếp tục được thảo luận liên quan đến tác dụngcủa insulin lên chuyển hóa protein.

Sự vắng mặt tác dụng của insulin trong hấp thu và sử dụng glucose ở não

Não hoàn toàn khác so với những mô khác trong cơ thể, insulin có rất ít tác dụng trong việc hấpthu và sử dụng glucose Hầu hết tế bào não cho phép thấm glucose và có thể sử dụng glucosekhông cần đến trung gian insulin

Tế bào não cũng hoàn toàn khác so vơi những tế bào khác trong cơ thể, nó thường chỉ sử dụngglucose để cung cấp năng lượng, có thể sử dụng những phân tử năng lượng khác như chất béochỉ khi khó khăn Do đó, điều quan trọng là mức đường trong máu luôn được duy trì trên mộtmức giới hạn, đó là một trong những chức năng quan trọng nhất của hệ thống kiểm soát đườnghuyết Khi mức đường huyết giảm xuống quá thấp, khoảng 20-50mg/100ml, các triệu chứng sốc

hạ đường huyết bắt đầu xuất hiện, đặc trưng bởi kích thích thần kinh tiến triển dẫn đến ngất xỉu,

co giật và thậm chí là hôn mê

Tác dụng của insulin lên chuyển hóa carbohydrat ở các tế bào khác.

Insulin tăng vận chuyển và sử dụng glucose ở hầu hết các tế bào trong cơ thể (trừ hầu hết tế bàonão) theo cùng một cách tác động lên quá trình vận chuyển và sử dụng glucose ở tế bào cơ Vậnchuyển glucose vào tế bào mỡ chủ yếu cung cấp nguyên liệu cho tổng hợp phần glycerol củaphân tử chất béo Vì vậy, bằng cách này, insulin gián tiếp làm tăng tích tụ chất béo trong tế bào

TÁC DỤNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA CHẤT BÉO

Mặc dù không hoàn toàn rõ ràng như tác dụng nhanh của insulin lên chuyển hóa carbohydrat, tácdụng của insulin lên chuyển hóa chất béo là về lâu dài và quan trọng không kém Đặc biệt ấn tượng là ảnh hưởng lâu dài của tình trạng thiếu insulin trong việc gây ra xơ vữa động mạch, thường dẫn đến các cơn đau tim, đột quỵ não, tai biến mạch máu khác Đầu tiên, tuy nhiên, chúng ta hãy thảo luận về những tác dụng nhanh của insulin lên quá trình chuyển hóa chất béo

Insulin làm tăng tổng hợp và dự trữ chất béo.

Insulin có nhiều tác dụng dẫn đến dự trữ chất béo tại mô mỡ Đầu tiên, insulin tăng sử dụngglucose ở hầu hết các mô, điều này tự động làm giảm sử dụng chất béo, do đó, chức năng nàynhư là dự trữ chất béo Tuy nhiên, insulin cũng làm tăng tổng hợp acid béo, đặc biệt khi có quánhiều carbohydrate được hấp thu hơn lượng cần thiết sử dụng để cung cấp năng lượng, cung cấpnguyên liệu cho tổng hợp chất béo Hầu như tất cả quá trình tổng hợp này bắt đầu ở tế vào gan,

và acid béo sau đó được vận chuyển từ gan tới dự trữ tại các tế bào mỡ nhờ các lipoprotein trongmáu Những yếu tố sau dẫn đến tăng tổng hợp acid béo tại gan:

1 Insulin tăng vận chuyển glucose vào tế bào gan Sau khi nồng độ glycogen trong gan tăng 6%, quá trình tổng hợp glycogen bị ức chế Tất cả glucose được vận chuyển thêm vào gan trởthành dạng mỡ Glucose được cắt thành phân tử pyruvat trong quá trình đường phân, và sau đópyruvat chuyển thành acetyl coenzyme A (acetyl-CoA), nguyên liệu để tổng hợp acid béo

5-2 Lượng ion citrate và isocitrate thừa được hình thành bở chu trình acid citric khi quá nhiềuglucose được sử dụng để sinh năng lượng Những ion này sau đó trực tiếp hoạt hóa enzyme

acetyl-CoA carboxylase, enzyme cần thiết chuyển acetyl-CoA thành malonyl-CoA, giai đoạnđầu tiên của quá trình tổng hợp acid béo.

3 Hầu hết acid béo được tổng hợp tại gan và được sử dụng để hình thành triglyceride, dạng dựtrữ thông thường của chất béo Chúng giải phóng từ tế bào gan vào máu dưới dạng lipoprotein.Insulin hoạt hóa lipoprotein lipase ở thành mao mạch của mô mỡ, cắt trigliceride trở lại thànhacid béo, cần thiết cho sự hấp thu chúng vào tế bào mỡ, nơi chúng được chuyển lại thànhtrigliceride và được dự trữ

Vai trò của insulin trong dự trữ chất béo ở tế bào mỡ.

1 Insulin ức chế hoạt động của lipase nhạy cảm với hormon (hormone-sensitive lipase) Lipase

là enzyme giúp thủy phân triglyceride đã dự trữ ở tế bào mỡ Do đó, ức chế giải phóng acid béo

từ mô mỡ vào tuần hoàn

2 Insulin tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào vào tế bào mỡ theo cùng cách làmtăng vận chuyển glucose vào tế bào cơ Một phần nhỏ glucose được sử dụng để tổng hợp mộtlượng nhỏ acid béo, nhưng quan trọng hơn, nó cũng được dùng để tạo thành một lượng lớn α-glycerol phosphate Phân tử này cung cấp glycerol để kết hợp với acid béo để hình thànhtrigliceride, dự trữ trong tế bào mỡ Do đó, khi không có insulin, sự dự trữ một lượng lớn acidbéo được vận chuyển đến từ gan trong lipoprotein hầu như bị chặn lại

Thiếu hụt insulin làm tăng sử dụng chất béo tạo năng lượng.

Tất cả những cách giáng hóa chất béo để cung cấp năng lượng được tăng cường rất nhiều trongđiều kiện thiếu insulin Kể cả bình thường, điều này cũng xảy ra giữa các bữa ăn khi lượng tiếtinsulin là rất nhỏ, nhưng nó trở nên mạnh mẽ hơn ở những người mắc đái tháo đường khi lượngtiết insulin gần như bằng không Kết quả của hiệu ứng này được mô tả ở phần sau

Thiếu hụt insulin gây ra thoái hóa mỡ dự trữ và giải phóng acid béo tự do.

Trong điều kiện thiếu insulin, tất cả hiệu ứng của insulin được ghi ở trên giúp dự trữ chất béo bịđảo ngược Hiệu ứng quan trọng nhất là enzyme lipase nhạy cảm với hooc-môn ở tế bào mỡ trởnên hoạt động mạnh hơn Điều này làm thủy phân triglyceride dự trữ, giải phóng một lượng lớnacid béo và glycerol vào tuần hoàn máu Kết quả là, nồng độ acid béo tự do bắt đầu tăng Nhữngacid béo tự do này trở thành nguồn năng lượng chính được sử dụng ở tất cả các mô trong cơ thểngoại trừ não

Hình 79-5 cho thấy tác động của sự thiếu hụt insulin lên nồng độ acid béo tự do trong huyết

tương Ghi nhận dường như ngay lập tức sau khi loại bỏ tụy, nồng độ acid béo tự do trong huyếttương bắt đầu tăng, thậm chí nhanh hơn tốc độ tăng nồng độ glucose

Tình trạng thiếu hụt insulin làm tăng nồng độ cholesterol và phospholipid huyết tương.

Sự dư thừa acid béo trong huyết tương liên quan đến sự thiếu hụt insulin làm tăng sự chuyển đổitại gan của một số acid béo thành phospholipid và cholesterol, hai sản phẩm chính của chuyểnhóa chất béo Hai phân tử này, song song với sự dư thừa triglyceride được tổng hợp tại gan cùngthời điểm, rồi được đổ vào máu dưới dạng lipoprotein Ngẫu nhiên lipoprotein huyết tương tăngkhoảng 3 lần trong tình trạng thiếu hụt insulin, chiếm vài phần trăm trong tổng nồng độ lipidhuyết tương chứ không phải như bình thường 0.6% Nồng độ lipid cao đặc biệt là nồng độcholesteron cao làm tăng sự tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường

Dư thừa sử dụng chất béo trong thiếu hụt insulin gây ra ketosis và acidosis.

Thiếu hụt insulin cũng gây ra dư thừa một lượng acid acetoacetic được hình thành trong tế bàogan Sự dư thừa này là kết quả của hiệu ứng sau: Thiếu hụt insulin nhưng trước tình trang thừaacid béo ở tế bào gan, cơ chế vận chuyển cartinine giúp vận chuyển acid béo vào ty thể trở nêntăng cường hoạt động Ở ty thể, quá trình beta oxi hóa acid béo diễn ra nhanh chóng, giải phóng

ra một lượng lớn acetyl-CoA Phần lớn của lượng acetyl-CoA dư thừa này sau đó được chuyểnthành acid acetoacetic Sau đó giải phóng vào máu Hầu hết acid acetoacetic đi tới những tế bàongoại vi, nơi chúng được chuyển trở lại thành acetyl-CoA và sử dụng cho năng lượng như bìnhthường

Cùng lúc đó, sự thiếu hụt insulin cũng làm giảm sử dụng acid acetoacetic ở mô ngoại vi Do đó,rất nhiều acid acetoacetic được giải phóng từ gan không thể được chuyển hóa hoàn toàn ở mô

Như trong Hình 79-5, nồng độ acid acetoacetic tăng trong vài ngày sau khi dừng tiết insulin, đôi

khi, mức tăng nồng độ lên đến 10 mEq/l hoặc nhiều hơn, đó là trạng thái nhiễm toan nghiêmtrọng của dịch cơ thể

Như đã trình bày trong phần 69, một phần acid acetoacetic cũng chuyển thành acid hydroxybutyric và aceton 2 phân tử này, song song với acid acetoacetic, được gọi là thể ketone,

β-và sự xuất hiện với một lượng lớn của chúng trong dịch cơ thể được gọi là ketosis Chúng ta sẽthấy lại chúng trong tiểu đường nặng, acid acetoacetic và acid β-hydroxybutyric có thể dẫn đếnnhiễm toan nặng và hôn mê, có thể dẫn đến tử vong

TÁC DỤNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA PROTEIN VÀ TĂNG TRƯỞNG

Insulin làm tăng tổng hợp và sự trữ protein.

Protein, carbohydrate và chất béo được dự trữ ở mô trong vòng một vài giờ sau bữa ăn khi cómột lượng chất dinh dưỡng dư thừa trong tuần hoàn; insulin cần thiết cho quá trình dự trữ nàyxảy ra Cách mà insulin làm tăng tổng hợp protein chưa được hiểu rõ như với cơ chế trong dự trữglucose và chất béo Đây là một vài kết quả ghi nhận trong thực tế:

1 Insulin kích thích vận chuyển nhiều amino acid vào trong tế bào Trong các amino acid, vậnchuyển mạnh nhất là valine, leucine, isoleucine, tyrosine và phenylalanine Do đó insulin cùngvới hormon tăng trưởng làm tăng hấp thu amino acid vào tế bào Tuy nhiên, amino acid bị tácđộng độc lập không nhất thiết phải cùng acid amin khác

2 Insulin tăng dịch mã để tạo nên protein mới Bằng một cách chưa rõ, insulin “bật” bộ máyribosome Khi thiếu hụt insulin, ribosome đơn giản là ngừng làm việc, gần như insulin hoạt độngtheo một cơ chế “bật-tắt”

3 Trong một khoảng thời gian dài, insulin cũng tăng tỷ lệ phiên mã các chuỗi AND chọn lọctrong nhân tế bào, do đó hình thành nên sự tăng lượng ARN và tổng hợp protein đặc biệt làmtăng nhiều enzyme cho dự trữ carbohydrate, chất béo và protein

4 Insulin ức chế dị hóa protein, do đó giảm tỷ lệ amino acid được giải phóng từ tế bào, đặc biệt

là từ tế bào cơ Có thể kết quả này từ khả năng của insulin làm giảm sự giáng hóa bình thườngcủa tế bào bởi lysosome

5 Ở gan, insulin giảm tỷ lệ tân tạo glucose bằng cách giảm hoạt động của enzyme làm tăng quátrình tân tạo đường Vì những nguồn nguyên liệu để tổng hợp glucose trong tân tạo đường làamino acid huyết tương, sự ức chế này tiết kiểm amino acid ở protein dự trữ trong cơ thể

Tổng kết lại, insulin làm tăng hình thành protein và ngăn chặn giáng hóa protein

Thiếu hụt insulin gây ra cạn kiệt protein và tăng acid amin huyết tương

Thực tế thì tất cả quá trình dự trữ protein dừng lại khi thiếu insulin Dị hóa protein tăng, tổng hợpprotein dừng lại và một lượng lớn acid amin giải phóng vào huyết tương Nồng độ amino acidhuyết tương tăng đáng kể, và hầu hết amino acid dư thừa được sử dụng trực tiếp để tạo nănglượng hoặc nguyên kiệu cho tân tạo đường Giáng hóa amino acid cũng dẫn đến tăng urê bài xuấttrong nước tiểu Kết quả là protein bị hao hụt dần là một trong những ảnh hưởng quan trọng củađái tháo đường Nó có thể dẫn đến sút cân nghiêm trọng và suy giảm chức năng nhiều cơ quan

Insulin và hormon tăng trưởng tương tác hiệp đồng để làm tăng cường phát triển

Do insulin cần thiết cho quá trình tổng hợp protein, nó cần thiết như một hooc-môn tăng trưởng

cho sự phát triển của động vật Như Hình 79-6, cắt bỏ tuyến tụy, cắt tuyến yên ở chuột nếu không được điều trị hiếm phát triển được dù chỉ một chút Hơn nữa, Sự điều khiển bởi một trong

2 hormon này tại một thời điểm hầu như không tạo ra sự phát triển Tuy nhiên sự kết hợp giữahai hormon này đem lại sự phát triển ấn tượng, do đó xuất hiện sự tương tác chức năng của haihormon này giúp thúc đẩy tăng trưởng, với từng vai trò chức năng đặc thù riêng biệt Có lẽ cầnthiết cả 2 hormon cho sự phát triển xuất phát từ thực tế rằng mỗi hormon tăng cường sự hấp thu

vào tế bào một cách chọn lọc những amino acid khác nhau, và tất cả chúng đều cần thiết để tăngtrưởng.

CƠ CHẾ BÀI TIẾT INSULIN

Hình 79-7 cho thấy cơ chế cấp độ tế bào của việc bài xuất insulin bởi tế bào beta đảo tụy đáp

ứng với sự tăng nồng độ glucose trong máu, cơ chế chính điều khiển sự bài tiết insulin Tế bàobeta có một lượng lớn glucose transporter cho phép một lượng glucose nằm trong ngưỡng sinh lývào trong tế bào Bên trong tế bào, glucose được phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate bởiglucokinase Sự phosphoryl hóa này có một ngưỡng cho chuyển hóa glucose ở tế bào beta, đượccho là cơ chế chính của sự nhạy cảm với glucose gây tiết insulin

Glucose-6-phosphat sau đó bị oxy hóa để hình thành ATP, gây ức chế kênh K+ nhạy cảm vớiATP (ATP-sensitive potassium channels) của tế bào Kênh kali đóng gây khử cực màng tế bào,làm mở kênh calci (voltage-gated calcium channels), kênh nhạy cảm với sự thay đổi điện thế củamàng Hiệu ứng này làm cho Calci vào tế bào kích thích những túi chứa insulin đi ra kết hợp vớimàng tế bào dẫn đến insulin được bài tiết theo hiện tượng xuất bào.

Những chất khác, như một vài amino acid, cũng có thể được chuyển hóa tại tế bào beta làm tăngmức ATP nội bào và kích thích tiết insulin Một vài hooc-môn, như glucagon, glucose-dependentinsulinotropic peptite (gastric inhibitory peptide – GIP), và acetylcholine, tăng calci nội bàothông qua con đường tín hiệu khác và tăng tác dụng của glucose, mặc dù vậy chúng không cónhiều tác dụng trong việc tiết insulin trong thiếu hụt glucose Những hooc-môn khác, bao gồmsomatostatin và norepinephrine (kích thích receptor anpha của hệ adrenergic), ức chế quá trìnhxuất bào của insulin

Thuốc sunfonylurea kích thích bài tiết insulin bằng cách gắn vào kênh K+ nhạy cảm ATP vàblock hoạt động của chúng Cơ chế này dẫn đến tác dụng khử cực màng rồi bài tiết insulin, làmcho thuốc này kích thích bài tiết insulin ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, sờn bàn luận ở phần

sau Bảng 79-1 tổng kết những yếu tố có thể làm tăng hay giảm bài tiết insulin.

ĐIỀU HÒA BÀI TIẾT INSULIN

Có những lúc người ta tin rằng sự tiết insulin được điều khiển hầu như hoàn toàn bởi nồng độglucose trong máu Tuy nhiên, khi có hiểu biết hơn về chức năng chuyển hóa của insulin chochuyển hóa protein và chất béo, nó đã trở nên rõ ràng rằng amino acid trong máu và những yếu

tố khác cũng đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát sự tiết insulin (xem Bảng 79-1).

Tăng glucose máu kích thích sự tiết insulin

Bình thường nồng độ glucose lúc đói khoảng 80-90mg/100ml, mức độ tiết insulin thấp khoảng25ng/phút/kg, mức độ mà chỉ có hoạt động sinh lý nhẹ Nếu đường máu tăng đột ngột hai đến balần so với bình thường và giữ ở mức độ cao này sau đó, insulin sẽ tăng tiết rõ ràng ở hai giai

đoạn, như cho thấy bởi sự thay đổi nồng đọ insulin huyết tương trong Hình 79-8

1 Nồng độ insulin tăng trong huyết tương khoảng 10 lần trong 3 đến 5 phút sau khi glucose máutăng đột ngột Điều này là kết quả của sự giải phóng ngay lập tức insulin đã có sẵn trong tế bàobeta của tiểu đảo Langerhan Tuy nhiên, mức độ bài tiết lớn này không được duy trì, thay vào đó,nồng độ insulin giảm khoảng 1 nửa trong 5-10 phút.

2 Bắt đầu sau khoảng 15 phút, insulin tăng tiết lần thứ hai và đạt đỉnh mới trong 2 đến 3 giờ,thời gian này mức độ tiết insulin thường lớn hơn giai đoạn đầu Kết quả này là do sự giải phóngthêm insulin sẵn có và kích hoạt hệ thống enzyme tổng hợp và giải phóng insulin mới từ tế bào

Feedback giữa nồng độ glucose máu và mức độ tiết insulin.

Nếu nồng độ glucose tăng trên 100mg/100ml, quá trình tiết insulin sẽ tăng nhanh, đạt đỉnh 10-25

lần mức cơ bản khi nồng độ glucose máu khoảng 400-600mg/100ml như trong Hình 79-9 Do đó

tăng tiết insulin trong một kích thích bởi glucose là ấn tượng về cả tốc độ và mức độ tiết insulin

có thể đạt được Hơn nữa, sự dừng bài tiết insulin cũng không kém phầm nhanh chóng, xảy ratrong 3-5 phút sau khi nồng độ glucose máu giảm tới ngang mức đói