bồi dưỡng học sinh giỏi hóa học thpt chuyên đề HƯỚNG KHÔNG GIAN của một số PHẢN ỨNG hữu cơ

Chúng ta hãy thử tởng tợng trong quá trình tổng hợp một loại biệt dợc chữa bệnh do virus X, nếu chúng ta chọn phơng án tổng hợp thứ nhất thì hiệu suất của phản ứng rất cao, nhng sản phẩm

A phần mở đầu

I lý do chọn đề tài

Hóa lập thể động là một vấn đề vô cùng hấp dẫn và lý thú Cho đến nay ngời ta vẫn cha hoàn toàn giải thích đợc tại sao hai đồng phân quang học có tính chất vật lý và hóa học không hề khác biệt nhng lại có tính chất sinh học khác hẳn nhau Chúng ta hãy thử tởng tợng trong quá trình tổng hợp một loại biệt dợc chữa bệnh do virus X, nếu chúng ta chọn phơng án tổng hợp thứ nhất thì hiệu suất của phản ứng rất cao, nhng sản phẩm tạo ra lại là một hỗn hợp hai đồng phân quang học mà không thể tách riêng, chỉ một trong hai đồng phân đó là có tác dụng đến loại virus X, còn đồng phân kia thì không có tác dụng này Trong khi đó phơng án thứ 2 sẽ tạo

ra sản phẩm có độ tinh khiết quang học cao hơn nhng lại có hiệu suất thấp hơn Việc lựa chọn phơng án 2 hiển nhiên sẽ làm tăng giá thành sản phẩm lên rất nhiều, điều đó sẽ làm các hãng d-

ợc phẩm phải cân nhắc và đa ra bài toán sản xuất thực tế Loại thuốc dành cho ngời nghèo có thể sử dụng phơng án 1, ngời có thu nhập thấp sẽ phải chấp nhận đa thêm vào cơ thể một lợng biệt dợc không có tác dụng với con virus X, thậm chí có khi còn có hại cho cơ thể….Tuy nhiên Tuy nhiên việc sản xuất vừa đáp ứng đợc nhu cầu của ngời mua, vừa giải quyết đợc công ăn, việc làm….Tuy nhiên

Ta có thể thấy rất rõ ràng hớng không gian của một ( hoặc một số) phản ứng hóa học rút cuộc

đã có ảnh hởng sâu sắc đến các vấn đề của xã hội: công ăn việc làm của ngời dân, khả năng đợcchữa bệnh của ngời nghèo và ngời giàu, lợi nhuận của doanh nghiệp….Tuy nhiên

Nh vậy việc nghiên cứu hớng không gian của phản ứng là cần thiết, đó là lý do tại sao đây là vấn đề khá đợc a thích trong các đề thi học sinh giỏi Hóa Học hàng năm Đây cũng là lý do tại

sao chúng tôi lựa chọn và nghiên cứu đề tài hớng không gian của một số phản ứng hữu cơ để đa đến hội thảo khoa học của các trờng chuyên khu vực Duyên Hải và Bắc

bộ năm học 2013-2014

II mục đích của đề tài

Mục đích của đề tài này là nghiên cứu hớng không gian ( hóa lập thể) của một số phản ứng hữu cơ thông dụng trong chơng trình thi học sinh giỏi môn Hóa học Do khuôn khổ của đề tài nên chúng tôi lựa chọn ba phản ứng hay gặp nhất, những phản ứng còn lại sẽ đợc đề cập đến vào một dịp khác Trong phần này chúng ta sẽ nghiên cứu về sự raxemic hóa, hớng không gian của các phản ứng hữu cơ: phản ứng thế nucleophin, phản ứng Diels-Alder, phản ứng cộng

nucleophin , ảnh hởng của cấu tạo không gian đến khả năng phản ứng của các phản ứng nêu trên

B Phần Nội dung

I Sự raxemic hóa

Sự raxemic hóa là sự biến đổi một đối quang tinh khiết thành biến thể raxemic Sự raxemichóa có thể xảy ra dới tác dụng của các yếu tố khác nhau: thời gian, nhiệt, các tác nhân khácnhau

Sự raxemic hóa có thể xảy ra một cách đơn giản khi bảo quản chất hoạt động quang họctrong một thời gian nào đó Quá trình đó đợc gọi là sự tự raxemic hóa Sự tự raxemic hóa có thểxảy ra đối với các chất ở trạng thái rắn, lỏng và ngay cả trong dung dịch Ví dụ cho sự tựraxemic hóa đối với chất rắn là trờng hợp axit (+)phenylbromaxetic Khi giữ trong thời giankhoảng ba năm axit này hoàn toàn mất tính hoạt động quang học

Song trong thực tế thờng sự raxemic hóa không tự xảy ra mà đợc kích thích bởi các yếu tố

lý hóa nào đó Các xúc tác đợc dùng cho sự raxemic hóa nh các tác nhân kiềm, axit Thí dụ chất1,3,4-triphenylbutanon-2 (I) quay phải dễ dàng bị raxemic hóa khi có mặt axit sunfuric ở nhiệt

độ phòng Xúc tác cho quá trình raxemic hóa các axit thế halagen ở vị trí  và các este của nó

là các ion halogen

Có nhiều quá trình raxemic hóa trớc kia đợc gọi là sự tự raxemic hóa trong thực tế có sự có

sự tham gia của vết xúc tác Chẳng hạn sự "tự raxemic hóa" este của axit bromsuccinic có thểngừng lại khi có mặt khi có bạc kim loại để tơng tác với vết ion brom Hoặc nh một lợng kiềmkhông đáng kể (ở những dụng cụ bằng thuỷ tinh đã khử kiềm) cũng vẫn xúc tác đợc cho quátrình raxemic hóa Ví dụ axit (+)mononitrophenic (II) trong xyclohexanon bị raxemic hóa trong

bình cầu thuỷ tinh khoảng 60 lần nhanh hơn khi chứa chúng trong bình thạch anh Từ đó có thểrút ra kết luận có ý nghĩa thực tế quan trọng là khi làm việc với chất hoạt động quang học cầnphải tránh môi trờng kiềm.

C H

H O

CH 2

CO O

CO O + Cl

Ag 2 O , H 2 O C

H

OO C

CH 2 C

O

H O

CH2C

O C H

CH 2

CO O

+ L-(-)-malat

H lacton

Sự raxemic hóa có thể xảy ra dới tác dụng của nhiệt thậm chí ngay cả trong quá trình chngcất

Khả năng raxemic hóa của các chất cũng rất khác nhau Những hợp chất dễ bị raxemic hóa

nh axit lactic, alanin khó raxemic hóa hơn nh rợu amylic, - phenyletylamin Este

điisobutyltactrat rất khó bị raxemic hóa ngay cả khi đun nóng trong nhiều ngày ở nhiệt độ

2000C, Những hiđrocacbon có nguyên tử cacbon bậc ba bất đối xứng, ví dụ: sec-butylbenzen

thực tế không bị raxemic hóa Từ những ví dụ đa ra ở trên cho thấy những hợp chất ít hoạt độnghóa học nói chung cũng ít có khuynh hớng raxemic hóa

Để giải thích quá trình raxemic hóa này đã có nhiều giả thiết đợc nêu ra Các giả thuyết nàythống nhất với nhau ở chỗ sự raxemic hóa đợc thực hiện bằng cách đứt liên kết để tạo ra trạngthái trung gian có nguyên tử cacbon ở trạng thái lai hóa sp2 ở trạng thái này cacbon trung tâm

có ba liên kết hóa trị nằm trong một mặt phẳng

đầu đợc hình thành mà cả cấu hình antipot đối với trung tâm bất đối xứng ở dới cũng đợc hìnhthành

3)2O

CH(CH3)2OH

H(CH3)2CH

O

Sự biến hóa menton thành isomenton biểu diễn bằng sơ đồ ở trên xảy ra đặc biệt dễ khi cómặt kiềm Ngời ta nhận thấy trong trờng hợp vừa nêu, cũng nh trong nhiều trờng hợp khác tácnhân làm xúc tác cho sự raxemic hóa cũng đồng thời xúc tác cho sự enol hóa - đó là ionhiđroxil và proton

Một vài chục năm trớc đây cơ chế enol hóa đợc thừa nhận là cơ chế chung cho sự raxemichóa, song hiện nay ngời ta thấy cơ chế này không phải cơ chế duy nhất Nhiều ví dụ raxemichóa trớc đây đợc coi là kết quả của sự enol hóa thì hiện nay đợc giải thích theo cơ chế ion.Chẳng hạn sự có mặt các nhóm cacboxil, cacbonyl, nitril và nhiều nhóm khác làm tăng tính axit

của nguyên tử hiđro ở vị trí  đều có thể làm dễ dàng cho sự hình thành cacbonion và dẫn đến

sự raxemic hóa (dới tác dụng của bazơ) Thuộc vào hợp chất này có thể dẫn ra axit hiđroxiphenylaxetic (III) các đồng đẳng của axetophenon (IV) các xeton kiểu (V)

R''

R'X

Xúc tác cho quá trình raxemic hóa theo cơ chế tạo thành cacbocation có thể dùng các axitLiuyt

RHOH

Ngoài ra sự raxemic hóa có thể xảy ra ở phản ứng thế nếu nhóm đa vào đồng nhất với nhóm

bị thế

II Hóa lập thể của phản ứng thế nucleophin vào nguyên tử cacbon no

Hớng không gian của phản ứng thế nucleophin vào nguyên tử cacbon no đã đợc thiết lậpbởi Ingold: thế nucleophin theo cơ chế SN2 có làm theo sự quay cấu hình, thế theo cơ chế SN1thờng xảy ra sự raxemic hóa hoặc quay cấu hình một phần, còn khi có mặt hiệu ứng kề trongphân tử thì phản ứng thế xảy ra với sự bảo toàn cấu hình.

Phản ứng theo cơ chế SN2 đi qua trạng thái chuyển tiếp, ở trạng thái này tác nhân tơng tácvới trung tâm bất đối khi mà liên kết giữa trung tâm bất đối với nhóm bị thế cha bị đứt hoàntoàn Mô hình có lợi nhất cho trạng thái chuyển tiếp này là nhóm thế (tác nhân) và nhóm bị thếsắp xếp trên một đờng thẳng ở hai phía đối với trung tâm bất đối (xem hình XII-1 và XII-2)

X +

Để chứng minh sự đúng đắn về hớng không gian của phản ứng SN2 vừa nêu trên, ngời ta

đã tiến hành nghiên cứu sự raxemic hóa khi cho các dẫn xuất halogen quang hoạt tác dụng vớicác muối có chứa halogen phóng xạ:

Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh rằng hớng không gian của phản ứng thế SN2vào nguyên tử cacbon bậc nhất, bậc hai, và bậc ba hoàn toàn nh sau: để nghiên cứu lập thể củaphản ứng thế vào nguyên tử cacbon bậc nhất cần phải điều chế hợp chất quang hoạt có nguyên

tử cacbon bất đối đã "hiđro-đơteri hóa" Thí dụ khi thuỷ phân bằng kiềm hợp chất

p-toluensunfonat của 1-đơteroetanol đã nhận thấy sự nghịch đảo cấu hình của sản phẩm sinh ra.Trong một số trờng hợp hớng không gian của phản ứng thế SN2 còn phụ thuộc vào tácnhân Valđen khi nghiên cứu phản ứng thuỷ phân axit (S) -closuccinic (anion của axit làclosuccinat) đã nhận thấy khi dùng KOH đã thu đợc axit (R)-malic (quay cấu hình) còn khidùng Ag2O lại thu đợc axit (S)-malic (giữ nguyên cấu hình) Hiện tợng này đợc giải thích nhsau:

HO

C

H HO

CH2COO

COO + Cl

Ag2O, H2O

C

H OOC

CH2C

O

H O

CH2C

O

H OOC

CH2C

O

C H

CH2COO

+

L-(-)-malat

H lacton

Khi tác dụng của KOH thì xảy ra sự thế clo bằng tác nhân nucleophin mạnh OH- đồng thờikèm theo thay đổi cấu hình (nghịch đảo Valđen) Trái lại khi tác dụng bằng oxit bạc thì xảy rahai lần quay cấy hình (hai lần nghịch đảo Valđen), lần nghịch đảo thứ nhất xảy ra khi tạo thànhlacton của axit L-malic (sự thế clo bằng anion cacboxil trong môi trờng kiềm yếu có khả năngtạo thành phức giữa clo và ion bạc)

Trong môi trờng kiềm hoặc axit yếu -lacton bị thuỷ phân bằng cách đứt liên kết (b), nghĩa

là sự thế xảy ra ở nguyên tử cacbon bất đối (nghịch đảo lần thứ hai) Kết quả là anion của axitL(-) malic đợc tạo thành

Phản ứng thế nucleophin theo cơ chế SN1 có thể xẩy ra với sự raxemic hóa hoặc quay cấuhình một phần Các khả năng vừa nêu hoàn toàn phụ thuộc vào thời gian tồn tại củacacbocation Nh đã biết, cacbocation có cấu trúc phẳng do đó ở giai đoạn thứ 2 của phản ứngtác nhân nucleophin có thể tấn công vào hai phía của mặt phẳng với xác suất nh nhau (xemhình XII-3) Kết quả của phản ứng là hình thành hỗn hợp ramêmic

Thực tế trong đa số trờng hợp song song với sự raxemic hóa đa quan sát thấy sự quay cấuhình Điều này đợc giải thích rằng anion X- đã chắn (che lấp) đờng tấn công của tác nhânnucleophin vào cacbocation phẳng, do đó Y- buộc phải u tiên tấn công vào phía đối diện giống

nh hớng thế theo cơ chế SN2

Hình XII-3: Hớng không gian của phản ứng SN1.

Nh vậy ta thấy thời gian tồn tại của cacbocation càng ít, cacbocation càng mau chóng phảnứng với tác nhân nucleophin, nghĩa là khả năng chắn của anion X- càng lớn vì anion cha kịp đi

ra xa khỏi cacbon trung tâm, do vậy phần trăm quay cấu hình càng lớn Ngợc lại thời gian tồntại của cacbocation càng lớn thì xác suất tấn công của tác nhân nucleophin vào cả hai phía càngcao, do đó khả năng raxemic hóa càng nhiều

Thời gian tồn tại của cacbocation lại phụ thuộc vào một số yếu tố: cấu tạo của cacbocation,bản chất của tác nhân nucleophin (hoạt động hóa học), nồng độ của tác nhân và bản chất củadung môi

Những đặc thù về hóa lập thể còn xuất hiện ở các phản ứng điều chế dẫn xuất halogen từ

r-ợu bằng cách cho tác dụng với halogenuaphotpho, thionylclorua hoặc photgen Tất cả các phảnứng này đầu tiên đều đi qua giai đoạn hình thành sản phẩm ngng tụ giữa rợu và tác nhân (trongmột số trờng hợp có thể tách đợc những sản phẩm ngng tụ), và chỉ sau đó mới tham gia vàophản ứng thế nuelophin thực thụ Chúng ta hãy xem xét phản ứng giữa rợu và thionylclorua tạo

ra dẫn xuất halogenua ankyl ở đây có hai khả năng:

(Tách đ ợc) +

OSCl

có hiệu ứng kề

(+)Y

Y

Y

Y

Quay cấu hình

Bảo toàn cấu hình

Raxemic hóa

* Ph n ng Sản ứng S ứng S Ni

Trong ph n ng th nucleophin lo i này thỡ thản ứng S ứng S ại này thỡ thường sản phẩm thu được là giữ nguyờn ường sản phẩm thu được là giữ nguyờn ng s n ph m thu đản ứng S ẩm thu được là giữ nguyờn ược là giữ nguyờn c là gi nguyờn ữ nguyờn

c u hỡnh do s t n cụng cựng m t phớa v i nhúm đi ra Hi n c ch chuy n vũng đó b ột phớa với nhúm đi ra Hiện cơ chế chuyển vũng đó bị ới nhúm đi ra Hiện cơ chế chuyển vũng đó bị ện cơ chế chuyển vũng đó bị ơ chế chuyển vũng đó bị ển vũng đó bị ị bỏc b b i nhi u lý do khỏc nhau, c ch đơ chế chuyển vũng đó bị ược là giữ nguyờn c ch p nh n r ng rói hi n nay là c ch đi ận rộng rói hiện nay là cơ chế đi ột phớa với nhúm đi ra Hiện cơ chế chuyển vũng đó bị ện cơ chế chuyển vũng đó bị ơ chế chuyển vũng đó bị theo s t o thành cacbocation nh hỡnh dại này thỡ thường sản phẩm thu được là giữ nguyờn ư ưới nhúm đi ra Hiện cơ chế chuyển vũng đó bị i

Tuy nhiờn n u trong h ph n ng cú m t tỏc nhõn baz nh pyridin thỡ sẽ l i cho s n ện cơ chế chuyển vũng đó bị ản ứng S ứng S ột phớa với nhúm đi ra Hiện cơ chế chuyển vũng đó bị ơ chế chuyển vũng đó bị ư ại này thỡ thường sản phẩm thu được là giữ nguyờn ản ứng S

ph m ngh ch chuy n c u hỡnh nh SN2ẩm thu được là giữ nguyờn ị ển vũng đó bị ư

Các halogenuahiđro trong các dung môi không phân cực (trong điều kiện này halogenuahiđro ởtrạng thái không phân ly) tác dụng với rợu bậc nhất ở nhiệt độ thấp cho các halogenuaankyl u tiên giữ nguyên cấu hình Trong nớc hoặc ở nhiệt độ cao các axit halogenhiđric tác dụng với r-

ợu thờng tạo ra các sản phẩm không thuần nhất về mặt lập thể, ngoài ra còn có các đồng phân

về vị trí và các sản phẩm chuyển vị khung cacbon

II Hóa lập thể của phản ứng Diels Alder (Phản ứng Đinxơ - Anđe)– Alder (Phản ứng Đinxơ - Anđe)

Phản ứng cộng đóng vòng Diels - Alder là một phản ứng peri hóa xảy ra giữa một dien (4 electron pi) và một dienophin (2 electron pi)để tạo ra sản phẩm là vòng xiclohexen Hàng ngàn thí dụ về phản ứng Diels-Alder đã được biết đến và chúng xảy ra một cách dễ dàng ở nhiệt độ phòng (hoặc khi đun nóng nhẹ) Một ví dụ đơn giản là phản ứng giữa butadien và dimetyl maleat (cis) và dietyl fumarat (trans) được dẫn ra dưới đây:

Để phản ứng cộng xảy ra dễ dàng hơn thì hai thuỳ đối xứng của hai chất phản ứng phải có tính đối xứng và có vị trí thuận lợi nhất để có thể hình thành liên kết Điều này có thể được thực hiện bởi hai cách: Tấn công supra (suprafacial) và antara (antarafacial) Sự tấn công supra xảy

ra khi các thuỳ có tính đối xứng như nhau nằm đối diện nhau còn tấn công antara xảy ra khi một thuỳ của chất phản ứng nằm trên cùng một mặt phẳng còn thùy của chất còn lại nằm dưới mặt phẳng Xem hình:

Đối với phản ứng cộng đóng vòng [4+2] này thì chúng ta sẽ xét LUMO của dien và HOMO của anken (Có thể chọn HOMO của dien và LUMO của anken) Sự đối xứng của hai trạng thái này thì dẫn đến sự tấn công supra (xem hình) Sự tấn công supra làm bảo toàn cấu hình của anken ban đầu cũng như dạng s-cis (hai liên kết đôi nằm về một phía của liên kết đơn) của dien(chỉ có dạng s-cis của dien mới tham gia phản ứng mà thôi) còn sự tấn công antara làm thay đổicấu hình của sản phẩm (do một trong số các chất ban đầu phải quay) Trong phản ứng Diels-Alder thì có sự bảo toàn cấu hình (do có sự tấn công supra)

Phản ứng cộng Đinxơ-Ande đợc tuân theo những quy luật lập thể nh sau:

a Cấu tử đien phản ứng theo kiểu cộng 1,4 và chỉ có cấu dạng S- cis của chúng mới có thể tham gia phản ứng.

b Quy tắc cộng cis: Đien cộng vào đienophin theo sơ đồ cộng cis (xem hình XI-6) và cấu hình của đien cũng nh của đienophin đợc giữ nguyên trong sản phẩm cộng.

C

H

HNC

C

CN

HNC

H

CH3

CH3

HNC

thuỷ phân

OH HO

c - "Qui tắc chồng chất cực đại" tính cha no (còn gọi là quy tắc cộng enđo): Quy tắc này

đợc mô tả nh sau: trong phức trung gian các phân tử dien và đienophin đợc sắp xếp trong hai mặt phẳng song song và các phân tử định hớng để liên kết đôi trong đien nằm gần các nhóm thế cha no của đienophin (những nhóm thế này đợc quy ớc biểu thị bằng vòng tròng tô đậm

trong sơ đồ dới đây):

phức trung gian phức trung gian

Quy tắc "chồng chất cực đại" tính chứa no còn đợc phát biểu một cách khác: cấu hình của sản phẩm cộng đợc xác định bởi khuynh hớng để liên kết đôi vừa sinh ra nằm trong vùng gần với các nhóm thế hoạt động.

Phù hợp với quy tắc này, trong hệ thống xyclopentađienanhiđritmaleic chỉ tạo ra sản phẩmenđo:

C

H O

O

O

C H

H C O O

O

H C

C

H O

O

O

H

C C

H

O O O

Phản ứng cộng nucleophin vào liên kết đôi C = O không có tính chất đặc biệt gì về mặt lập

thể, bởi vì dù cộng theo kiểu cis hay trans thì cuối cùng đều hình thành những sản phẩm nh

nhau do sự quay tự do xung quanh liên kết đơn C-O:

đia), trong đó có một đồng phân đợc u tiên hình thành

Tại Việt Nam, hầu hết trong các tài liệu chính thống đều sử dụng quy tắc Cram để tiên đoáncấu hình của sản phẩm chính Quy tắc Cram là một quy tắc kinh nghiệm, nó cho kết quả khá tốttrong nhiều trờng hợp thực nghiệm

Nội dung của quy tắc Cram gồm hai điểm chính sau:

- Hợp chất cacbonyl phản ứng ở cấu dạng có nguyên tử oxi của C=O nằm giữa hai nhóm thế có thể tích nhỏ hơn (R N và R tb ) của nguyên tử cacbon bất đối và nhóm R đính vào nhóm C=O nằm ở vị trí che khuất với nhóm thế có thể tích lớn nhất (R L ) của nguyên tử cacbon bất

đối.

- Sản phẩm đợc u tiên hình thành là sản phẩm do tác nhân nucleophin tấn công vào phía ít

bị án ngữ không gian, tức là phía giữa nhóm R L và R N

C

RLRTbRN

OHR'

RL R

O

h ớng chính

h ớng phụ RL

2.

RL R'

OH R'

R

RN RTb

R' HO

R

Thí dụ: 3-phenylbutan-2-on tác dụng với C6H5MgBr sau đó thủy phân tiếp cho 83% là sảnphẩm theo quy tắc Cram và17% sản phẩm trái quy tắc này.

Tỷ lệ giữa sản phẩm theo quy tắc Cram (A hay dạng erytro) và trái quy tắc Cram (B haydạng treo) còn phụ thuộc vào kích thớc không gian của tác nhân nucleophin Khi kích thớckhông gian của tác nhân tăng thì tỉ lệ A/B (hay erytro/treo) cũng tăng:

có nhóm hyđroxyl hoặc amin ở nguyên tử cacbon bất đối Trong trờng hợp này trớc hết hợpchất cơ kim tạo liên kết phối trí với cả hai nhóm chứa C=O và OH (hoặc NH2) Sau đó tác nhânnucêophin sẽ tấn công nguyên tử cacbon (của C = O) từ phía giữa hai nhóm thế có kích thớckhông gian trung bình và nhỏ theo sơ đồ sau:

OH

OR