ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ u LYMPHO ác TÍNH KHÔNG HODGKIN độ ác TÍNH CAO BẰNG PHÁC đồ HOÁ xạ TRỊ kết hợp

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả caotrong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkinkháng với hoá trị hoặc tái phát [9].. Nhóm u

đặt vấn đề

U lympho ác tính không Hodgkin thuộc nhóm bệnh tăng sinh ác tínhdòng tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiênlợng Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết Tuynhiên, tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH có thểphát sinh ở ngoài hệ thống hạch bạch huyết nh ở dạ dày, ruột, phổi, xơng, vú,da

ULAKH là một trong mời bệnh ung th phổ biến ở nhiều nớc trên thếgiới Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung th quốc tế (IARC) 1988, tỷ lệbệnh trong tổng số ung th ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [6]

ở Mỹ ớc tính trong năm 2005 có 56.390 trờng hợp mới mắc và cókhoảng 19.200 trờng hợp tử vong vì bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong các loạiung th

ở Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân và

đứng hàng thứ 7 trong các loại ung th với xu hớng mắc ngày càng tăng Tỷ lệmắc bệnh cao ở các nhóm tuổi 35- 40 và 50-55, u lympho ác tính khôngHodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 các trờng hợp [9]

ULAKH là một trong những bệnh ung th có đáp ứng tốt với điều trị, với

sự tiến bộ của các phơng pháp hoá trị, xạ trị, miễn dịch, ghép tuỷ xơng Một

số dạng bệnh có thể chữa khỏi với tỷ lệ cao Tỷ lệ sống sau 5 năm đạt từ 51% [5], [12] ULAKH chia làm 2 nhóm dựa vào phân loại mô bệnh học củaWHO năm 2001 đó là nhóm độ ác tính thấp (indolent NHL) và nhóm dộ áctính cao (Aggressive NHL) Khoảng 90% ULAKH độ ác tính thấp khi đợcchẩn đoán đã ở giai đoạn III hoặc IV và thờng có lan tràn ra máu ngoại vi VớiULAKH độ ác tính thấp mặc dù điều trị ở mức độ tối thiểu nhng thời giansang thêm trung bình của bệnh nhân có thể đạt tới 7,5 – 9 năm 25%ULAKH độ ác tính thấp có thể chung sống hoà bình với bệnh nhân mà khôngcần điều trị Với ULAKH độ ác tính cao, phơng pháp điều trị chủ yếu là hoáchất đơn thuần hoặc xạ trị kết hợp hoá chất, trong đó hoá chất là phơng phápquan trọng nhất Hiện nay phác đồ hoá chất đợc sử dụng rộng rãi là CHOP, R

30-– CHOP, EPOCH Việc điều trị hoá chất có thể gây độc cho nhiều cơ quantrong cơ thể nh: gan, thận, phổi, da, đặc biệt là máu và cơ quan tạo máu.

Bên cạnh những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, thời gian sốngthêm kéo dài, vẫn còn một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phátsau điều trị lần đầu Theo một số nghiên cứu, 5 - 10% bệnh nhân ULAKH độ

ác tính cao không đáp ứng với điều trị, 5 - 15% chỉ đạt đợc đáp ứng một phần, 20

- 40% tái phát sau đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [33], [44] Vì vậy chọnphác đồ điều trị phối hợp hoá xạ trị sẽ góp phần làm giảm tái phát và tăng mức

độ đáp ứng của bệnh

Từ lâu tia xạ đợc coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị u lympho, nhất

là ở giai đoạn sớm I, II Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớmbằng xạ trị đơn thuần, song một số trờng hợp không đánh giá đợc hết tiên l-ợng, trờng chiếu xạ không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa trong lúc

đang xạ trị đã xảy ra

Việc dùng hoá chất trớc rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn, đối với cáctrờng hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất, xạ trị là biện pháp

dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh [6]

ở Việt Nam ULAKH đợc điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh việnung bớu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác nhng chủ yếu là

điều trị bằng hoá chất Việc điều trị kết hợp hóa xạ cho bệnh này mới đợc thựchiện trong thời gian gần đây, do vậy cha có nghiên cứu đánh giá kết quả điềutrị phối hợp căn bệnh này nói chung và thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng,vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này tại bệnh viện K nhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác tính cao điều trị tại bệnh viện k từ tháng 1/2004 - 12/2006.

2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của hoá chất phác đồ CHOP kết hợp xạ trị trong điều trị bệnh ULAKH

độ ác tính cao.

Chơng 1 Tổng quan tài liệu

1.1 Cơ sở tế bào

Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷ

x-ơng, tuỳ theo sự biệt hoá của tế bào và theo chức năng, ngời ta chia các tế bàolympho làm 3 dòng: Dòng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nên luôn đổimới, có vai trò trong miễn dịch dịch thể), dòng tế bào lympho T (có đời sốngdài, có vai trò trong miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế bàodiệt tự nhiên)

Mô lympho của cơ thể đợc chia thành 2 loại:

- Mô lympho nguyên thuỷ ở tuỷ xơng và tuyến ức

- Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách và những môkhông có vỏ bọc (mô lympho ở niêm mạc)

Tế bào lympho B đợc biệt hoá ở tuỷ xơng, các lympho T đợc biệt hoá ởtuyến ức Các tế bào biệt hoá và trởng thành đợc di chuyển đến các tổ chứclympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi đó cùng tồn tại có lympho B vàlympho T là trung tâm của phản ứng miễn dịch Tuỷ xơng vẫn là cơ quanlympho nguyên phát và thứ phát vì chứa cả lympho B và lympho T trởngthành, tế bào lympho này đợc đa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết là

đơn vị chức năng của mô lympho có vai trò chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo vệcủa cơ thể Hạch lympho đợc chia làm 3 vùng: vùng vỏ (gồm các nanglympho), vùng tuỷ (có nhiều xoang lympho) và vùng cận vỏ nằm giữa vùng vỏ

và tuỷ hạch (bao gồm cả mô lympho liên nang) Cả 2 vùng vỏ và tuỷ là vùngcủa tế bào lympho B, vùng cận vỏ là vùng của các tế bào lympho T di động

1.2 Bệnh sinh của ULAKH:

Ngời ta cho rằng ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bịkích thích ở giai đoạn trung gian của quá trình biệt hoá Đa số trờng hợp thuộcdòng tế bào B [5] Nguyên nhân sinh bệnh cha đợc chứng minh một cách rõràng Tuy nhiên dựa trên những quan sát dịch tễ ngời ta có thể đa ra các giả thiếtsau:

- Những ngời bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cơ cao mắcULAKH

- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thờng của nhiễm sắc thể, đặc biệt

là nhiễm sắc thể 14, 17,18

- Yếu tố nhiễm khuẩn:

Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ

em Châu phi

Virus HTLV-1 là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da

Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy cơmắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT)

- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ némbon nguyên tử ở Hiroshima

- Một số tác nhân môi trờng nh: Hoá chất Dioxin và các thuốc độc tếbào, thuốc trừ sâu…

1.3 Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

1.3.1 Triệu chứng điển hình:

Hạch to, rắn không đau, khởi đầu thờng là hạch ngoại biên, phổ biển ởvùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất, hạch ổ bụng, có thể có gan to,lách to Khoảng 20 – 30% các trờng hợp ULAKH có biểu hiện tổn thơngngoài hạch ngay từ đầu: Da, đờng tiêu hoá, xơng, phổi, hệ thống thần kinh,tinh hoàn, vú…

1.3.2.Triệu chứng toàn thân: 10% trờng hợp có hội chứng “B”:

Sốt không rõ nguyên nhânVã mồ hôi về đêm

Sút cân > 10% trọng lợng cơ thể trong vòng 6 tháng

Đôi khi có sẩn ngứa ở da

Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng:Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xơng do xâm lấn, lồi mắt

do u ở hốc mắt

Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánhgiá về tiên lợng

1.3.3 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Bảng 1.1 Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor (1971)

Giai

I Tổn thơng một vùng hạch hoặc tổn thơng khu trú ở một vị trí hoặc

một cơ quan ngoài hạch

II Tổn thơng hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổn

thơng khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và hạchlympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thơng vùng lymphokhác ở một phía của cơ hoành

III Tổn thơng nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có

kèm theo tổn thơng khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạchhoặc kèm theo tổn thơng lách

IV Tổn thơng lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch kèm

theo hoặc không tổn thơng hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thơngmột cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thơng hạch ở xa

A Không có triệu chứng toàn thân

B Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lợng cơ thể trong vòng 6 thángSốt cao > 380 không rõ nguyên nhân

Ra mồ hôi ban đêm

1.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị quyết

định trong chẩn đoán và phân loại bệnh

- Tế bào học

- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xơng, sự xâm lấn của tếbào ung th trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin: giá trị bình thờng < 2mg/l

LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không

đặc hiệu nhng là yếu tố tiên lợng quan trọng không phụ thuộc type GPB Địnhlợng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lợng bệnh, theo dõi kết quả pháthiện tái phát sớm Giá trị bình thờng 207 – 414g/l

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lợng Ure máu,Creatinine máu, men Transaminase.

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đờng tiêu hoá, xơng, chụp bạchmạch khi có chỉ định

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chínhxác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trớc đây không phânloại đợc

- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xétnghiệm đắt tiền và hiện nay cha đợc áp dụng rộng rãi

1.4 Phân loại mô bệnh học ULAKH:

* Phân loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001

Bảng 1.2: Phân loại theo WHO 2001

Độ ác tính thấp (Indolent NHL)

1 ULAKH thể nang

2 ULAKH dạng tơng bào3.ULAKH vùng rìa

4 ULAKH vùng rìa ở lách5.ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da

Độ ác tính cao (Aggressive NHL)

1 ULAKH thể lan toả tế bào lớn

2 ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

3 ULAKH thể nang tế bào lớn

4 ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

5 ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

6 ULAKH dạng u hạt

7 ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

8 ULAKH tế bào T ngoại vi

9 ULAKH tế bào T type ruột

10 ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

11 ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía

12 ULAKH loại nguyên bào lympho

13 ULAKH loại tế bào T ngời lớn

14 ULAKH tế bào mantle

15 Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

16 ULAKH loại mô bào thực sự

17 ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation = WF)

của Viện ung th quốc gia Hoa Kỳ (1982) u điểm của phân loại này là đơn giản,

dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên đợc áp dụng phổ biến

ULAKH đợc chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trungbình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10 Tiên lợngcủa bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10

Bảng 1.3: Công thức thực hành lâm sàng

Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, u thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, u thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7” Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

Một số trờng hợp không điển hình về hình ảnh mô bệnh học có thể xếpvào nhóm “không xếp loại”

* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoá mô miễn dịch tìm tế bào

đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủyếu,ngoài ra còn có tế bào không T không B (Natural killer-NK) Bằng phơngpháp hình thái học không phân biệt đợc Ngời ta có thể dùng phơng phápkháng thể đa dòng (phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào) hoặckháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của màng tế bào), gọi

là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD) dể phân biệt

LCA(CD45RB): Là kháng nguyên chung bạch cầu LCA là glycoproteinmàng bào tơng tế bào và chỉ có ở các tế bào máu nh lympho bào B, lymphobàoT,đại thực bào, bạch cầu đơn nhân,bạch cầu đa nhân Phản ứng hoá mômiễn dịch phát hiện LCA đợc sử dụng để chẩn đoán phân biệt u lympho vơicác u không phải là lympho

CD20: Là dấu miễn dịch tế bào B CD20 bộc lộ mạnh ở các tế bàolympho B trởng thành CD20 dơng tính ở hầu hết bệnh bạch cầu tế bào B vànhững u lympho không Hodgkin tế bào B; u lympho tế bào T âm tính vớiCD20 Phơng pháp hoá mô miễn dịch phát hiện CD20 đợc sử dụng để chẩn

đoán các u lympho ác tính không Hodgkin tế bào B

CD3: Là kháng thể xác định protein kết hợp với thụ thể của tế bào T.CD3 phản ứng với 75% u lympho không Hodgkin tế bào T, không phả ứng với

u lympho không Hodgkin tế bào B

1.5 Điều trị ULAKH:

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lợc điều trị ULAKH là căn cứvào kết quả chẩn đoán mô bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh Sự có mặt haykhông của hội chứng B cũng cần đợc cân nhắc Phơng hớng chung trong việc

điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phơng pháp, chủ yếu là bằng hoá xạ trị kếthợp

Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố:

- Thể mô bệnh học

- Giai đoạn bệnh

- Có hay không có hội chứng B

- Chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hoá chất(Chlorambucil, Vincristin) tới các phác đồ đa hoá chất vừa và mạnh nh COP,MOP, CHOP, MACOP- B Trong hóa trị, phác đồ có Adriamycin thờng cóhiệu quả cao nhất

Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả caotrong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính không Hodgkinkháng với hoá trị hoặc tái phát [9]

Một số phác đồ hoá chất thờng dùng trong điều trị ULAKH

Prednisone 60mg/m2, uèng, ngµy 1- 6

Prednisone 60mg/m2, uèng, ngµy 15 - 28

Thuốc hấp thu tốt sau khi uống ,đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trongvòng 1 giờ sau khi uống và trong vòng 2-3 giờ sau tiêm tĩnh mạch Thải trừ qua nướctiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%) và dạng chuyển hóa (85-90%)

Thuốc được chỉ định dùng trong điều trị nhiều bệnh ác tính: u Lympho áctính, bạch cầu cấp, bạch cầu mãn, ung thư vú, ung thư cổ tử cung…

Liều lượng và cách dùng tùy vào từng loại bệnh và từng người bệnh

Có nhiều tác dụng không mong muốn như: giảm bạch cầu, tiểu cầu, buồnnôn, rụng lông ,tóc…[4]

2 Vincristin

Là một alkaloid chống ung thư, được chiết xuất từ cây dừa cạn Cơchế tác dụng của Vincristin chưa được biết thật chi tiết nhưng là chất ức chếmạnh tế bào Thuốc liên kết đặc hiệu với tubulin là các protein của ống vi thể,phóng bế sự tạo thành các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào, đặc

biệt là ở kỳ giữa Với nồng độ cao thuốc diệt tế bào, với nồng độ thấp làmngừng phân chia tế bào Vincristin bị chuyển hóa ở gan, khoảng 40-70%thuốc được thải trừ qua mật và 10% được thải trừ qua nước tiểu.

Vincristin được phối hợp với các hóa chất khác trong điều trị bệnh bạchcầu cấp, u lympho ác tính ,sarcom cơ vân…Thuốc thải trừ chậm nên có nguy cơgây tích lũy nếu dùng lặp lại Liều dùng cho người lớn từ 10-30 microgam/kgtrọng lượng hoặc 400 microgam đến 1,4 mg/m2 da, tối đa 2mg/m2 da

Tác dụng không mong muốn hay gặp trên hệ tạo huyết, thần kinhngoại vi, buồn nôn, táo bón…[4]

3 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm anthracyclin gây độc cho tếbào được phân lập từ môi trường nuôi cấy Streptomyces peucetius var.Ceacius Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi DNA bởi tác dụng của anthracyclintrên topoisomerase II, xen vào giữa DNA, ức chế men trùng hợp DNA do đó

ức chế sự nhân lên, phát triển của tế bào ung thư

Sau khi tiêm truyền ,thuốc phân bố chủ yếu ở các mô của cơ thể Thểtích phan bố khoảng 25 lít/kg Thời gian bán hủy khoảng 30 giờ Trong huyếttương, khoảng 70% doxorubicin liên kết với các protein Chuyển hóa chậm ởngười suy gan Trong vòng 5 ngày sau khi dùng thuốc ,khoảng 5% liều đàothải qua thận, trong vòng 7 ngày khoảng 40-50% thải trừ qua mật

Doxorubicin được chỉ định dùng trong điều trị u lympho ác tính, uxương ác tính, carcinom tuyến giáp…Liều dùng đơn hóa chất dao động trongkhoảng 60-76mg/m2 da, khi dùng phối hợp với các hóa chất khác liều giảmxuống còn khoảng 30-40mg/m2 da

Thuốc cú nhiều tỏc dụng khụng mong muốn như: ức chế tủy ,buồnnụn, nụn, độc tớnh trờn tim…[4].

4 Prednisolon

Là một glucocorticoid cú tỏc dụng chống viờm, chống dị ứng và ứcchế miễn dịch Khả dụng sinh học theo đường uống của prednisolon xấp xỉ82% Nồng độ đỉnh huyết tương đạt từ 1-2 giờ sau khi dựng thuốc.Prednisolon liờn kết với protein khoảng 90-95%, độ thanh thải là 8,7 1,6ml/phỳt/kg Prednisolon được chuyển húa ở gan Nửa đời của Prednisolon xấp xỉ1,7-2,7 giờ

Prednisolon được dựng khi cần đến tỏc dụng chống viờm và ức chếmiễn dịch Chỉ định trong cỏc bệnh ung thư, bệnh bạch cầu cấp, bệnh ulympho ỏc tớnh…

Thuốc cú nhiều tỏc dụng khụng mong muốn như: Phù, tăng huyết áp,

đái tháo đờng, loét dạ dày tá tràng…[4]

tế bào Gốc này sẽ tác dụng trực tiếp vào các chuỗi AND và làm thay đổi tínhthấm của màng tế bào vì vậy các tế bào dễ bị tổn thơng [8] Các tế bào phânchia càng nhanh thời gian phân chia càng kéo dài, hình thái, chức năng càngcha ổn định, thì độ cảm ứng với tia xạ càng mạnh Tác dụng của xạ trị đối với

tế bào không có tính chọn lọc giữa tế bào lành và tế bào u Điều cơ bản để ứngdụng tia xạ trong điều trị ung th đó là khả năng phục hồi tế bào lành tốt hơn tếbào ung th

Xạ trị đợc coi là phơng pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lymphogiai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá chất Xạ trị đơn thuần đợc chỉ địnhtrong các trờng hợp chống chỉ định với hoá chất Xạ trị sau hoá chất mục đích

là hoàn thiện phác đồ điều trị trong ung th hạch hệ thống

Xạ trị nhằm mục đích phân bố một liều xạ để tiêu diệt các tế bào ung

th ở vùng hạch tổn thơng và đôi khi ở vùng tiếp cận Khi bệnh còn khu trú, xạtrị ở một hoặc hai vùng hạch Khi bệnh lan tràn rộng ở nhiều ổ, xạ trị phải baotrùm tất cả vùng hạch (trên hoặc dới cơ hoành hoặc kết hợp cả hai để xạ trịtoàn bộ hạch bạch huyết hoặc bán phần) Đôi khi kết hợp xạ trị vòng bạchhuyết Waldayer (vòm họng, họng miệng)

Liều xạ diệt u thay đổi theo type mô bệnh học Đối với ULAKH độ áctính thấp, liều xạ 30 Gy phân làm 15 buổi chiếu trong 3 tuần ULAKH độ áctính cao, liều xạ 45 Gy trong 4,5 đến 5 tuần Trải liều 2 Gyngày x 5 ngày/tuần, phân liều giảm xuống 1,8 Gy hoặc 1,5 Gy khi xạ trị diện lớn ở ổ bụng[30] Đối với ULAKH thể nang, khối u lớn, xạ trị là phơng pháp hữu hiệu nhất

để kiểm soát bệnh tại chỗ Xạ trị có thể làm giảm nhẹ đợc bệnh ở những bệnhnhân có thể GPBL thuộc loại tế bào lớn có u kích thớc to mà đã kháng với

điều trị hoá chất Xạ trị có thể chữa khỏi cho 80% bệnh nhân giai đoạn I, thể

tế bào lớn với điều kiện bệnh nhân phải đợc đánh giá giai đoạn bằng soi ổ

bụng Cũng cùng những bệnh nhân ở đối tợng này, nếu dùng hoá chất phác đồphối hợp nh CHOP trong 6 đợt hoặc 3 đợt CHOP phối hợp với xạ trị, tỷ lệ chữakhỏi bệnh lên tới 90%.

Máy xạ trị thờng đợc sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có nănglợng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage) với lập trình bằng máy mô phỏng và máytính Kích thớc trờng chiếu đợc quy định nh sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trờng chiếu Mantelet đầy đủhoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xơng hàm dới, giớihạn dới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xơng cánh tay, phổi),Trờng chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất

- U hạch dới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn cóche chì để bảo vệ gan, thận

- Đối với những trờng hợp xạ trị bổ xung sau điều trị hoá chất, xạ trịkhu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc trên diện hạch còn sót lại

Điều trị sinh học tạo ra tác dụng chống ung th thông qua hoạt động của

hệ thống miễn dịch của cơ thể bằng cách sử dụng các chất điều hòa sinh học(BRMs- biologic response modifiers) Theo viện ung th Mỹ, các chất điều hòasinh học là các chất hoặc biện pháp làm thay đổi mối quan hệ giữa túc chủ vàkhối u bằng cách làm thay đổi đáp ứng miễn dịch của cơ thể với các tế bào áctính Các chất này có thể tác dụng theo 3 con đờng chính là: gây độc trực tiếp

tế bào ung th; hồi phục, tăng cờng và điều chỉnh đáp ứng miễn dịch của cơthể; thay đổi các hoạt động sinh học khác nh làm thay dổi thời gian sống của

tế bào ác tính và khả năng di căn của chúng

Điều trị kháng thể đơn dòng hiện đang đợc nghiên cứu thử nghiệm lâmsàng Đây là biện pháp điều trị đích giúp phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thdựa vào các recepter bề mặt của tế bào ung th Thuốc đang đợc sử dụng hiệnnay là Rituximab, giúp phát hiện kháng nguyên CD20 trong các u lympho thểnang, u lympho tái phát hoặc không đáp ứng điều trị hoá chất

Kháng thể đơn dòng, interferon- anpha và các thuốc tăng cờng miễndịch không đặc hiệu là 3 nhóm chất điều chỉnh sinh học đợc áp dụng điều rịULAKH ở nhiều thử nghiệm lâm sàng

1.5.6 Phác đồ điều trị:

1.5.6.1 Nhóm u lympho ác tính không Hodgkin thể ác tính thấp

Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn bệnh khu trú tại thời điểmchẩn đoán, xạ tị đơn thuần là biện pháp điều tị đợc lựa chọn Các nghiên cứuchỉ ra rằng, phối hợp hoá chất và xạ trị không giúp cải thiện thời gian lui bệnh

và thời gian sống thêm

Với nhóm ULAKH thể ác tính thấp, giai đoạn lan tràn tại thời điểmchẩn đoán, điều trị đơn chất với chất alkyl hóa giúp giảm triệu chứng và nângcao chất lợng cuộc sống cho phần lớn bệnh nhân trong thời gian dài Việc điềutrị đa hoá chất kết hợp không giúp cải thiện thời gian lui bệnh Tuy nhiên,phối hợp ìN anpha với phác đồ đa hoá chất giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dàithời gian lui bệnh nhứng không cải thiện thời gian sống thêm [37]

Với những bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng tại thời điểmchẩn đoán, theo dõi đơn thuần và trì hoãn điều trị cho tới lúc biểu hiện triệuchứng là biện pháp điều trị an toàn đợc lựa chọn

Với những bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, phần lớn có tỷ lệ

đáp ứng lại với các phác đồ có alkyl hoá Với các bệnh nhân tái phát hoặc tiếntriển với thuốc alkyl hoá, phác đồ có anthracyclin có hiệu quả trong điều trị

Điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn/ tủy tự thân có thể đemlại thời gian lui bệnh kéo dài tuy nhiên hiệu quả điều trị cha đợc khẳng định.Các thuốc điều trị mới đang đợc nghiên cứu nh: kháng thể đơn dòngRituximab, thuốc chặn Purine có hiệu quả cho các bệnh nhân tái phát hoặccác bệnh nhân kháng hoá chất khi đợc sử dụng đơn độc hoặc phối hợp hoáchất, giúp kéo dài thời gian lui bệnh và tăng tỷ lệ đáp ứng

1.5.6.2 Nhóm u lympho ác tính không Hodgkin thể tấn công

Với các bệnh nhân ULAKH thể tấn công giai đoạn khu trú giai đoạn I và IIkích thớc < 10 cm, điều trị hoá chất- xạ trị kết hợp giúp điều trị khỏi cho phầnlớn các bệnh nhân Đặc biệt với bệnh nhân giai đoạn I kịch thớc u < 10 cm,không kèm theo yếu tố tiên lợng xấu (theo IPI), xạ trị vùng đơn thuần cho kếtquả điều trị tốt [36]

Với các bệnh nhân giai đoạn lan tràn hay bệnh nhân già yếu ( 65tuổi), phác đồ hoá chất CHOP (Doxorubicine, Cyclophosphamide, Vincristine,Prednisolon), giúp điều trị khỏi 1/3 số trờng hợp các bệnh nhân ULAKH Tuynhiên với nhóm bệnh nhân có yếu tố tiên lợng xấu, phác đồ CHOP thờngkhông đủ để điều trị bệnh Điều trị hoá chất liều cao kèm theo ghép tủy tựthân thờng không cho kết quả tốt hơn phác đồ CHOP, với nhóm này các phác

đồ ngoài phác đồ CHOP nh MINE, ESHAP có thể cho kết quả tốt hơn vàcòn đang đợc tiếp tục nghiên cứu

Với nhóm bệnh nhân trẻ, yếu tố tiên lợng xấu, điều trị hoá chất liều caokết hợp ghép tế bào nguồn tự thân đợc đặt ra tuy nhiên kết quả còn đang bàncãi

Với nhóm bệnh nhân tái phát sau điều trị ban đầu, đổi phác đồ điều trị

có thể cho kết quả làm tăng tỷ lệ đáp ứng tuy nhiên thờng thời gian lui bệnhngắn và rất hiếm trờng hợp thời gian sống thêm kéo dài, điều trị hoá chất liềucao không cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân nhóm này Với những bệnhnhân nhạy cảm với hoá chất có tái phát, điều trị hoá chất liều cao kèm ghép tếbào nguồn giúp kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân

1.5.7 áp dụng điều trị cụ thể với một số bệnh thờng gặp

* ULAKH độ ác tính thấp

1.5.7.1 U lympho thể nang

U lymphô thể nang chiếm 20% các ULALK và 70% các U lymphô độ

ác tính thấp Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi > 50 và thờng ở giai đoạn lan tràntại thời điểm chẩn đoán Thờng gặp tổn thơng tại hạch và kèm theo tổn thơnglách và tuỷ xơng Sự sắp xếp lại gen Bcl12 gặp ở 90% các trờng hợp bệnhnhân và đây là lý do không thể loại bỏ hoàn toàn u lympho

Mặc dù ở giai đoạn lan tràn, thời gian sống thêm của bệnh từ 8- 12năm, tuy nhiên với các biện pháp điều trị thông thờng hiện nay, bệnh không đ-

ợc điều trị khỏi hoàn toàn và tỉ lệ tái phát hằng định theo thời gian ngay cả vớicác bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn Các bệnh nhân dù ở giai đoạn tiếntriển nhng không có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể đợc trì hoãn cho

đến khi có biểu hiện triệu chứng với sự theo dõi sát

Hiện nay, đối với u lympho thể ác tính thấp, có 5 yếu tố tiên lợng đợcxác định gồm:

Các biện pháp điều trị đợc lựa chọn là theo dõi, hoá chất nhóm alkylhoá đờng uống, đa hoá chất, INF và kháng thể đơn dòng Ghép tuỷ tự thânhoặc ngoại lai, ghép tế bào nguồn hiện đang đợc nghiên cứu áp dụng cho cácbệnh nhân tái phát hoặc không đáp ứng với hoá chất [50]

1.5.7.2 U lymphô tơng bào (lyphoplasmacytic lymphoma)

U lymphô lympho tơng bào thờng kết hợp với tăng nồng độ IgM đơndòng huyết thanh, phần lớn bệnh nhân có biểu hiện xâm lấn tuỷ xơng, hạch vàlách, một số có biểu hiện tăng áp lực keo Điều trị chống tơng bào là biệnpháp điều trị tạm thời các triệu chứng nh biến chứng thận, suy tim, rối loạnthần kinh trung ơng [39].

ở những bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng với áp lực keo dới 4 thờng

đợc chỉ định điều trị hoá chát ngay lúc khởi đầu, các bệnh nhân cha có biểuhiện triệu chứng, việc điều trị có thể đợc trì hoãn cho đến lúc bệnh tiến triểnvới sự theo dõi kiểm soát bệnh [39]

Các biện pháp điều trị bao gồm: hoá chất, nhóm alkyl hoá, ngăn tổnghợp nucléotide đơn hoặc đa hoá chất, kháng thế đơn dòng Rituximab và INF.Rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 60- 80% đối với các bệnh nhân cha đợc điều trịtrớc đó, tuy nhiên cần theo dõi nồng độ IgM huyết thanh do nguy cơ tăng IgMtại thời điểm bắt đầu điều trị INF đợc chứng minh có hiệu quả trong điều trịcác bệnh nhân u lymphô thể nang thất bại sau điều trị hoá chất

1.5.7.3 U lympho vùng rìa của hạch

U lympho vùng rìa của hạch phân theo loại trớc bao gồm u lympho hỗnhợp tế bào u lympho nhỏ, khi nằm vị trí hạch đợc gọi là u lymphô tế bào B

đơn bào, ở vị trí ngoài hạch: ống tiêu hoá, tuyến giáp, vú, phổi, da đợc gọi

là u lymphô tổ chức lymphô niêm mạc (MALT) Phần lớn bệnh biểu hiện ở dạdày và thờng ở giai đoạn I và II, trong một số trờng hợp kèm theo nhiễmkhuẩn Helicobacter Pylori, bệnh biến mất khi đợc điều trị bằng kháng sinh

đặc biệt khi bệnh ở giai đoạn khu trú, khi bệnh tái phát đợc điều trị bằng xạtrị, Rituximab, phẫu thuật cắt dạ dày toàn bộ hoặc bán phần, hoá trị liệu hoặckết hợp các biện pháp điều trị Những tổn thơng khu trú ở vị trí khác nh hạchbạch huyết, tuỷ xơng hoặc tế bào máu đợc điều trị nh u lymphô ác tính khác

1.5.7.4 U lympho vùng rìa của lách

U lympho vùng rìa của lách là một nhóm bệnh u lympho ác tính vớibiểu hiện lách to (độ 3, 4), xâm nhiễm tế bào máu ngoại biên và tuỷ x ơng

mà thờng không có biểu hiện tại hạch Điều trị cắt lách toàn bộ giúp kéodài thời gian lui bệnh Phác đồ điều trị tơng tự nh các u lymphô độ ác tínhthấp khác Trong số 9 bệnh nhân u lympho vùng rìa của lách đ ợc điều trị có

8 bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn và 1 bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh 1phần.

1.5.7.5 U lympho tế bào lớn nguyên phát ở da

Còn gọi là u lympho tế bào T nguyên phát ở da CD 30+, ở giai đoạn lantràn khu trú đợc điều trị bằng xạ trị đơn thuần, giai đoạn lan tràn khu trú đợc

điều trị bằng hoá chất với phác đồ có Doxorubicin

* ULAKH độ ác tính trung bình

Phác đồ thờng dùng là phác đồ CHOP Ngoài ra có các phác đồ nhBACOP, MACOP-B Một số tác giả chủ trơng dùng phác đồ phối hợp đa hoáchất mạnh trong thời gian ngắn, tuy nhiên qua kết quả nghiên cứu cho thấykhông có tính u việt hơn phác đồ CHOP

Một phơng pháp khác là dùng hóa chất liều cao kết hợp với truyền tế bàonguồn tự thân Phơng pháp này cải thiện đợc thời gian sống thêm không táiphát nhng không cải thiện đợc tỷ lệ sống thêm toàn bộ

* Nhóm ULPATKH thể ác tính cao

1.5.7.6 U lymphô tế bào lớn lan toả

Là thể thờng gặp nhất chiếm 30%, biểu hiện lâm sàng là những khối uphát triển nhanh và thờng kèm hội chứng B Phần lớn các bệnh nhân giai đoạnkhu trú có thế đợc điều trị khỏi bằng các biện pháp điều trị phối hợp hoặc đahoá chất ở giai đoạn lan tràn, khoảng 50% các bệnh nhân đợc điều trị khỏivới phác đồ có Doxorubicin kết hợp với kháng thể đơn dòng [49] Có 5 yếu tốgiúp đánh giá tiên lợng ULAKH thể ác tính cao:

 Tuổi: trên và dới 60 tuổi

 LDH huyết thanh: bình thờng hoặc tăng

liều cao toàn thân Điều trị dự phòng xâm lấn TKTW ở những bệnh nhân cóxâm lấn tuỷ còn đang đợc bàn cãi.

1.5.7.7 U lympho tế bào B lớn trung thất

Là một thể u lympho tế bào B lớn lan toả với đặc điểm mô bệnh học là

sự tăng sinh xơ Thờng gặp bệnh nhân nữ, trẻ 30- 40 tuổi, với các triệu chứnghô hấp do khối hạch hoặc u chèn ép gây ra Tiên lợng và điều trị bệnh tơng tự

nh các bệnh nhân thuộc nhóm u lympho lan toả tế bào lớn trừ trờng hợp giai

đoạn lan tràn có kèm theo tràn dịch màng phổi tế bào học dơng tính có tiên ợng xấu hơn (giảm 20% thời gian sống thêm không bệnh) ở nhóm bệnh nhânnày chỉ định điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào nguồn tự thân đợc

l-đặt ra tuy nhiên kết quả còn cha đợc khẳng định [38]

1.5.7.8 U lympho tế bào T diệt tự nhiên ngoài hạch

Đặc điểm nhóm này là những u lympho độ ác tính cao với tính chất hoại

tử mạnh và xâm lấn mạch máu Phần lớn bệnh biểu hiện ngoài hạch tại các vịtrí nh xoang mũi, xoang cạnh mũi, ngoài ra còn gặp ở các vị trí khác nh khíquản, da, ống tiêu hoá, Bệnh liên quan đến virus EBV và hoá mô miễn dịchbiểu hiện CD56 dơng tính Những trờng hợp xâm lấn máu và tuỷ xơng đợc gọi

là bệnh bạch cầu diệt tự nhiên Việc điều trị dự phòng xâm lấn TKTW bằngmethotrexat nội tuỷ, xạ trị dự phòng não, kết hợp với hoá chất cóArthracycline đợc đặt ra do nguy cơ cao xâm nhiễm TKTW Ngoài ra điều trịhoá chất liều cao kết hợp với ghép tuỷ tự thân có chỉ định trong các trờng hợp

u tíên triển nhanh, kém đáp ứng điều trị và thời gian sống thêm ngắn Nhữngbệnh nhân có biểu hiện duy nhất ở da đặc biệt có CD30 dơng tính và CD56 d-

ơng tính có tiên lợng tốt hơn

1.5.7.9 U lympho tế bào T ngoại vi

Đặc điểm nhóm bệnh này là u lympho lan toả tế bào lớn hoặc lan toả tếbào hỗn hợp với biểu hiện CD4 hoặc CD8(+) Tiên lợng xấu cho tỷ lệ đáp ứng

điều trị và thời gian sống thêm ngắn hơn u lympho tế bào B độ ác tính caocùng giai đoạn Điều trị tơng tự nh u lympho tế bào B lớn, phác đồ hoá chất sửdụng có Doxorubicine Phần lớn bệnh nhân có yếu tố tiên lợng xấu nh tuổicao, giai đoạn muộn, nhiều tổn thơng ngoài hạch và tăng LDH huyết thanh.Chỉ định điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tuỷ tự thân đặt ra cho các

bệnh nhân giai đoạn muộn tuy nhiên kết quả cha đợc khẳng định Chỉ định

điều trị kháng thể đơn dòng chống CD56 bằng Alemtuzumab áp dụng cho cácbệnh nhân thất bại sau điều trị hoá chất ban đầu Có một số thể đặc biệt củanhóm này nh u lymphô tế bào T ngoại vi biểu hiện gan lách hoặc tổ chức d ới

da và hội chứng tăng sinh tế bào mãu thờng có tiên lợng rất xấu và tiến triểnrất nhanh [36], [37]

Bảng 1.4: Bảng tiên lợng quốc tế 1993:

số vị trí liên quan ngoài hạch < 1 > 1

Nguy cơ thấp: 0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình thấp: 2 điểm

Nguy cơ trung bình cao: 3 điểm

Nguy cơ cao: 4 hoặc 5 điểm

Bảng tiên lợng quốc tế 1993 hiện nay đợc sử dụng khá phổ biến ở cáctrung tâm và các thử nghiệm lâm sàng

Ngoài các yếu tố trên, một yếu tố tiên lợng quan trọng là thể giải phẫubệnh lý, trên thực tế lâm sàng thờng chia làm hai loại lớn, thể giải phẫu bệnhthuận lợi (WF1-WF3) thể giải phẫu bệnh không thuận lợi (WF4-WF10)

1.7 Theo dõi:

1.7.1 Theo dõi sau điều trị:

Khám lại định kỳ 2 tháng một lần trong 2 năm đầu 6 tháng một lầntrong năm thứ 3, 4 Một năm một lần sau 5 năm

Khám lâm sàng lại và làm các xét nghiệm: siêu âm ổ bụng, chụp phổi, côngthức máu, chỉ điểm u

Đổi phác đồ hoá chất.

Dới 6 tháng: Tái phát sau xạ trị chuyển hoá trị

Tái phát sau hoá trị xem xét hoá chất liều cao + truyền

tế bào gốc

Chơng 2 đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu:

Gồm 55 bệnh nhân có chẩn đoán bệnh ULAKH độ ác tính cao đợc điềutrị lần đầu (hoá chất và tia xạ) tại bệnh viện K từ tháng 1/2004- 12/2006

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Có chẩn đoán mô bệnh học là ULAKH độ ác tính cao

- Đợc điều trị triệt căn bằng hoá chất kết hợp xạ trị

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Không có bệnh ung th khác đồng thời

- Không mắc các bệnh phối hợp (bệnh tim mạch, suy gan, suy thận)

- Có thông tin sau điều trị qua th thăm dò hoặc khám lại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các bệnh nhân không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn trên

- Các bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân theo đầy đủ phác đồ

2.2 Phơng pháp nghiên cứu:

2.2.1 Điạ điểm nghiên cứu: Tại bệnh viện K.

2.2.2 Phơng pháp nghiên cứu: Mô tả lâm sàng định hớng hồi cứu

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu đợc tính theo công thức:

2 2 / 1

) P (

) P 1 ( P Z

1

Z : Giá trị Z từ bảng Z tơng ứng với giá trị  đã chọn, khi  = 0,05

thì Z 12/ 2 = 1,96.

P: Tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH 45%

ε: là giá trị tơng đối lấy bằng 0,3

Kết quả: n =

16 , 52 )

3 , 0 45 , 0 (

55 , 0 45 , 0 96 ,



Cỡ mẫu tối thiểu là n = 52

2.2.4 Nội dung nghiên cứu:

- Đặc điểm tuổi, giới

- Thời gian khởi phát bệnh

- Triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán

- Tình trạng toàn thân: Đánh giá tình trạng toàn thân theo ECOG

Bảng 2.1: Chỉ số toàn trạng

0 Hoạt động bình thờng, không có triệu chứng bị bệnh

1 Có triệu chứng, hoạt động bình thờng

2 Có triệu chứng, nằm < 50% thời gian

3 Có triệu chứng, nằm > 50% thời gian, không nằm liệt giờng

4 Nằm liệt giờng 100% thời gian

- Đặc điểm tổn thơng lâm sàng:

+ Vị trí tổn thơng: trong hạch, ngoài hạch

+ Kích thớc tổn thơng và số vị trí ngoài hạch

- Đặc điểm giai đoạn bệnh:

- Đánh giá giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor: Giai đoạn I, II, III, IV(theo bảng 1.1)

Các u lympho B: Khi các tế bào u dơng tính với CD20 , CD79Các u lympho T: Khi các tế bào u dơng tính với CD3 , CD7, CD43

- Đánh giá các chỉ số huyết tuỷ đồ, sinh hoá, LDH

 Doxorubicin 50 mg/m2 diện tích da cơ thể , pha trong 250 mldung dịch huyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 1.

 Vicristine 1,4 mg/m2 diện tích da cơ thể, pha trong 100 ml dungdịch huyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 1

 Prednisolon 100mg uống từ ngày 1-5 sau khi ăn no

Chu kỳ 21 ngày

 Đánh giá đáp ứng sau điều trị 6 - 8 đợt hoá chất:

+ Xạ trị: Ngay sau khi kết thúc điều trị hoá chất bệnh nhân đợc chuyểnsang điều trị tia xạ

 Máy xạ trị đợc sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lợng

từ 4-10 Mev (Megavoltage) Tổng liều chiếu xạ là 36 - 40Gy tùy từng trờnghợp cụ thể, phân liều: 2Gy/ ngày

Số buổi chiếu xạ: 5 buổi/ tuần Kỹ thuật chiếu xạ: DSA khoảng cách

từ nguồn đến tâm tổn thơng

 Đánh giá đáp ứng sau hoá xạ trị

- Độc tính điều trị: phân loại mức độc tính theo WHO

+ Độc tính trên hệ tạo máu và gan thận

+ Độc tính trên lâm sàng

- Đánh giá thời gian sống thêm:

Đánh giá kết quả sống thêm sau điều trị, trực tiếp khám định kỳ chobệnh nhân đến khám lại, gửi th hoặc gọi điện thoại thăm hỏi theo một mẫuthống nhất

 Thời gian sống thêm toàn bộ: Tính từ khi vào nghiên cứu đến khi

tử vong do bất kỳ nguyên nhân gì; kết thúc nghiên cứu; mất tin

 Thời gian sống thêm không bệnh: áp dụng cho các bệnh nhân đạt

đáp ứng hoàn toàn Tính từ khi chứng minh đợc đáp ứng hoàntoàn đến khi tái phát; kết thúc nghiên cứu; mất tin

 Thời gian sống thêm không tiến triển: Tính từ khi vào thử nghiệm

đến khi: bệnh tiến triển; tử vong do ULAKH; kết thúc nghiêncứu; mất tin

2.2.4.3 Các phân loại và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu

+ Giai đoạn bệnh theo Ann-Arbor

Sau khi tiến hành khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng cầnthiết tùy theo từng trờng hợp cụ thể, giai đoạn bệnh ULAKH theo Ann-Arbor

nh đã trình bày trong phần tổng quan

Ngoài ra, xếp giai đoạn bệnh còn đợc đánh giá theo các biểu hiện toàn thân:

 A: Bệnh nhân không có triệu chứng toàn thân kèm theo

 B: Bệnh nhân có một trong các triệu chứng sau:

 Sút cân >10% trọng lợng cơ thể trong vòng 6 tháng

 Sẩn ngứa ngoài da

 Sốt nhiệt độ trên 38 độ, loại trừ sốt do các nguyên nhân khác + Phân loại giải phẫu bệnh

Tất cả các bệnh phẩm đều đợc đọc tại khoa giải phẫu bệnh bệnh viện K

Hà Nội theo một quy trình nhuộm bệnh phẩm đồng nhất, sử dụng một số khángnguyên nhuộm hóa mô miễn dịch giúp phân loại ULAKH theo WHO 2001 Bảng phân loại các thể giải phẫu bệnh lý ULAKH theo công thức thựchành lâm sàng và theo WHO đợc trình bày trong phần tổng quan

+ Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị theo WHO (2001):

- Đáp ứng hoàn toàn: Hạch, u tan hoàn toàn ít nhất kéo dài trong 4tuần, không xuất hiện thêm tổn thơng mới

- Đáp ứng một phần: Hạch, u giảm > 50% kích thớc lớn nhất của tất cảcác tổn thơng và không xuất hiện tổn thơng mới ít nhất trong 4 tuần

- Bệnh không thay đổi: Kích thớc của các tổn thơng giảm đi < 50% hoặctăng lên < 25% ở một hay nhiều vị trí tổn thơng, không có tổn thơng mới

- Bệnh tiến triển: Tăng kích thớc của các tổn thơng > 25% hoặc xuấthiện bất kỳ một tổn thơng mới

+ Tiêu chuẩn đánh giá độc tính điều trị theo WHO (2001):

Sau mỗi đợt điều trị hóa chất đều phải tiến hành các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu và thăm khám lâm sàng giúp đánh giá độc tính hóa chất trên hệ tạo máu, gan, thận và trên lâm sàng

Xác định mức độ độc tính dựa vào bảng tiêu chuẩn phân độ các độc tính thuốc chống ung th của viện ung th quốc gia Mỹ:

Bảng 2.2: Phân độ độc tính của thuốc trên tế bào máu

Bạch cầu (Giga/lít) > 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 1,9 < 1,0

B¹ch cÇu h¹t (Giga/lÝt) > 2 1,5 - ,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5Hemoglobin (g/l) 120-140 100 - BT 80 - 99 65 - 79 < 65TiÓu cÇu (Giga/lÝt) 150-300 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25

Bảng 2.3: Phân độ độc tính của thuốc trên gan thận

SGOT (AST)

(U/l/370C)

< 40(BT)

< 2,5 lầnBT

2,6-5 lầnBT

3,1-20lần BT

> 20 lầnBTSGPT (ALT)

(U/l/370C)

< 40(BT)

> 2,5 lầnBT

2,6-5 lầnBT

2,6-5 lầnBT

> 20 lầnBTUre (mmol/l) < 7,5 7,6- 10,9 11 - 18 >18 > 18Creatinine (mmol/l)

96- 106(BT)

<1,5 lầnBT

1,5-3 lầnBT

3,1-6 lầnBT

> 6 lầnBT

lần/ngày

4 – 6 lần/ngày

7- 9 lần/ngày > 10 lần/ngàyRụng tóc Không Rụng nhẹ

Rụng gần hết hoặc toàn bộ

Viêm

miệng

Không thay đổi

ăn đợc

Nổi ban

đau, phù nề hoặc không

ăn đợc

Đòi hỏi nuôi dỡng ngoài đ- ờng tiêu hoá hoặc nâng đỡ toàn bộ

Thần kinh

cảm giác

Không thay đổi Dị cảm nhẹ hoặc giảm

nhẹ phản xạ gân xơng

Giảm nhẹ hoặc trung bình cảm giác sau dị cảm mức độ nhẹ

Giảm nặng cảm giác sau dị cảm gây ảnh h- ởng tới chức năng

-2.3 Xử lý số liệu:

+ Thu thập số liệu: Mỗi bệnh nhân đợc ghi nhận thông tin qua:

- Hồ sơ bệnh án

- Gửi th mời bệnh nhân đến khám lại tại phòng khám, thăm dò kết quả

điều trị theo mẫu in sẵn với nội dung dễ hiểu

- Gọi điện thoại cho bệnh nhân và ngời nhà

- Thống nhất biểu mẫu thông tin cho tất cả các bệnh nhân nghiên cứu

- Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:

- Mọi thông tin thu thập đợc đảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉ dùngcho mục đích nghiên cứu

- Nghiên cứu phải đợc sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo bệnh viện

K, Bộ y tế

- Kết quả nghiên cứu đợc phản hồi cho bệnh viện K

- Kết quả nghiên cứu trung thực, khách quan, góp phần chăm sóc điềutrị bệnh ULAKH

Ch¬ng 3 kÕt qu¶ nghiªn cøu

3.1 §Æc ®iÓm l©m sµng vµ cËn l©m sµng:

3.1.1 §Æc ®iÓm l©m sµng

3.1.1.1 §Æc ®iÓm tuæi, giíi

B¶ng 3.1: Ph©n bè bÖnh nh©n theo tuæi giíi

1,8 3,60

B¶ng 3.2: Ph©n bè bÖnh nh©n theo thêi gian chÈn ®o¸n

 Thêi gian khëi ph¸t bÖnh ng¾n nhÊt lµ 1 th¸ng, dµi nhÊt lµ 15 th¸ng

 Thêi gian khëi ph¸t bÖnh trung b×nh lµ 2,7 th¸ng

 PhÇn lín gÆp trêng hîp thêi gian khëi ph¸t bÖnh  6 th¸ng (83,7%)

 T¹i thêi ®iÓm chÈn ®o¸n 76,4 % cã h¹ch ngo¹i vi to

 T¹i thêi ®iÓm chÈn ®o¸n 40% cã héi chøng B

Vũ 1 1,8

Nhận xét:

 Tổn thơng đa dạng, tổn thơng tại hạch có 39 bệnh nhân chiếm 71%

 Tổn thơng ngoài hạch hay gặp ở Amidan chiếm 9,2% sau đó đến vòm

và đờng tiêu hóa

Bảng 3.6: Phân bố tổn thơng hạch theo vị trí giải phẫu