NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, mô BỆNH học và kết QUẢ điều TRỊ PHẪU THUẬT UNG THƯ TUYẾN GIÁP tại BỆNH VIỆN k

Phân tích tỉ lệ sống toàn bộ không có di căn xa ban đầu thấp hơn có ý nghĩa so với tỷ lệ của dân số nhóm chứng, điều đó chứng tỏ rằng bệnh nhân có thể chết do UTGT [71,74]... - Một số bệ

Đặt vấn đề

Ung th giáp trạng là ung th phổ biến nhất của hệ nội tiết, chiếm tới 90%

và tỉ lệ chiếm 63% trong tổng số chết do ung th tuyến nội tiết [33] So với toàn

bộ các loại ung th, UTGT chiếm khoảng 1% [7] ở nớc ta theo ghi nhận ung

th Hà Nội (1991 - 1995) UTGT nam gới 0,9% và nữ giới 3% trong tổng sốung th [26]

Đối với UTGT ngời ta chia thành hai loại khác nhau về tiến triển lâmsàng, cách điều trị và tiên lợng đó là loại biệt hoá và không biệt hoá Nóichung, đa số bệnh UTGT tiến triển âm thầm, nhiều bệnh nhân UTGT vẫn cóthể sống 15-20 năm với di căn hiển nhiên mà không có diễn tiến quan trọngcủa bệnh hay sự suy giảm về chức năng hoặc thực thể [7] Điều đó nói lên tiênlợng của phần lớn UTGT là tốt đặc biệt nếu đợc chẩn đoán sớm, điều trị kịpthời, đúng đắn Theo các tác giả nớc ngoài, tỷ lệ sống thêm 10 năm của UTGTthể biệt hoá là > 90% và đối với ung th thể không biệt hoá sống thêm trungbình là một năm [40]

Về lâm sàng, UTGT thờng biểu hiện bằng khối u giáp ở giai đoạn sớmhay chỉ là hạch cổ di căn đơn độc, hoặc một ung th biểu hiện rõ trên lâm sàngvới đầy đủ tính chất ác tính Với vị trí tuyến giáp ở ngay trớc cổ, cho phépphát hiện sớm ngay từ khi khói u còn nhỏ, còn khu trú trong bao tuyến để cóthể tiến hành điều trị có kết quả tốt Nhng thực tế hiện nay, bệnh thờng đợcchẩn đoán ở giai đoạn muộn, hoặc điều trị lần đầu không hoàn chỉnh, do phầnlớn bị nhầm giữa u lành và ung th vì ở giai đoạn đầu triệu chứng lâm sàng th-ờng nghèo nàn, không đặc hiệu, nên điều đó ảnh hởng đến kết quả điều trị

Về điều trị cũng còn nhiều quan điểm khác nhau đối với ung th tuyếngiáp thể biệt hoá Có tác giả khuyên nên cắt toàn bộ tuyến giáp dù ung th mớichỉ ở một thuỳ, sau đó còn điều trị củng cố bằng I131 mặc dù cha có di căn xa

Có tác giả chủ trơng cắt thuỳ giáp có ung th và vét hạch cùng bên với theo dõi.Cũng có tác giả còn có chủ trơng chỉ theo dõi chặt chẽ mà không cần canthiệp gì cả

ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về UTGT nhng về kếtquả điều trị phẫu thuật đơn thuần vẫn cha có một công trình nào nghiên cứu

một cách đầy đủ, phân tích kết quả dựa trên những bệnh nhân có khám lạitheo định kỳ hoặc mới theo dõi một số ít bệnh nhân trong thời gian ngắn Nhvậy sẽ khó có đợc một cách nhìn nhận đúng đắn về thực trạng bệnh nhân sau

điều trị Do đó chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm hai mục tiêu:

1 Nhận xét đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học của UTGT nguyên

phát tại bệnh viện K từ tháng 01/1995 - 12/2004.

2 Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật và tìm hiểu một số yếu tố tiên

lợng của UTGT.

Chơng 1 Tổng quan

1.1 Đặc điểm phôi thai học, giải phẫu, mô học và sinh lý học của tuyến giáp

1.1.1 Phôi thai học [14, 15, 54].

Tuyến giáp xuất phát từ dây vị tràng nguyên thủy (ống nguyên nộibì) và đợc tạo nên bởi ba mầm

- Mầm giữa: ở ngang mức cung mang thứ 2, trông nh một thùy

cong (đờng giáp lỡi) Phần trên tạo nên lỗ tịt, phần giữa biến mất, phần d ớitồn tại để tạo nên thuỳ giáp và tháp giáp Thờng dây giáp lỡi biến mất khiphôi thai hai tháng tuổi Phần tạo nên tháp giáp tồn tại, dính vào bờ trêncủa eo giáp Có trờng hợp còn phần trên ở trong nền lỡi, ở trên hoặc dới x-

ơng móng, có khi ở trong lồng ngực Trong các trờng hợp này sẽ tạo ratuyến giáp trạng phụ mà ta thờng gọi là tuyến giáp lạc chỗ Sự lạc chỗ cóthể là một tổ chức tuyến giáp hoàn chỉnh hoặc không điển hình Sự hiệndiện của một khúc tuyến giáp có thể đi đôi với sự có mặt của một tuyếngiáp bình thờng, có thể là đại diện của một cấu trúc tuyến giáp đơn độc.Tháp giáp hay tuyến giáp lạc chỗ vẫn có thể là điểm xuất phát của một tổnthơng ác tính

- Hai mầm bên: Đợc sinh ra từ túi mang thứ 4, các túi mang này sẽ

sinh ra các tuyến cận giáp trên, còn tuyến cận giáp dới xuất phát từ túimang nội bì thứ 3

1.1.2 Giải phẫu [15,37].

* Hình thể ngoài.

Tuyến giáp ôm quanh gần hết khí quản, nằm ở giữa phía tr ớc dớicủa cổ Gồm hai thùy bên nối với nhau bởi eo giáp, đôi khi có tháp giáptách từ bờ trên của ep giáp

- Thùy bên: Hình tháp tam giác, có ba mặt Mặt trớc ngoài liên quanvới cân cơ vùng dới móng Mặt sau liên quan với mạch, thần kinh và tuyếncận giáp Mặt trong liên quan với khí quản, thực quản (ở phía sau), với dâythần kinh quạt quặt ngợc mà chủ yếu là dây quặt ngợc trái Do những liênquan này khi bị chèn ép do khối u sẽ gây khó thở, khàn tiếng, nuốt vớng

- Eo giáp: Dính vào vòng sụn khí quản 2-3 nên nó di chuyển theothanh khí quản ta nuốt Đây là một đặc điểm giúp ta phân biệt khối u củatuyến giáp với các khối u khác ở cổ

- Động mạch giáp dới: Tách từ ĐM dới đòn tới thùy giáp chia ra cácnhánh cho phần dới của tuyến giáp và tuyến cận giáp

+ Tĩnh mạch: Các TM của tuyến giáp tạo nên một đám rối ở mặt tr

-ớc ngoài mỗi thùy (giữa vỏ và bao giáp) Từ đây xuất phát các TM giáptrên và TM giáp giữa đổ vào TM cảnh trong

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến giáp

* Hệ thống bạch huyết [6, 15, 37, 54]:

Bắt nguồn từ các mao mạch bạch huyết vây quanh các nang tuyến,

từ đây tân dịch đợc đổ vào hệ thống bạch huyết dới vỏ và tạo nên các ốnggóp, từ các ống góp bạch huyết đợc đổ về hai vùng hạch:

- Các hạch trớc về bên tĩnh mạch cảnh trong

- Chuỗi quặt ngợc, chặng đầu của hạch trung thất trên và trớc

Vì vậy trong UTGT hay gặp di hạch cảnh, cần quan tâm tới hạchtrung thất trớc khá phổ biến Cần chú ý:

- Sự nối liền chặt chẽ với nhau của mỗi chuỗi hạch cổ: Hạch cổngang, nhóm hạch gai, nhóm hạch cảnh tạo nên tam giác cổ của Rouviere

Do sự nối này, UTGT có thể di căn cả hạch nhóm gai

- Giữa đám rối bạch huyết trong niêm mạc khí quản và bạch huyếtcủa tuyến giáp hình nh có sự thông thơng trực tiếp với nhau Điều này giảithích những trờng hợp UTGT có di căn sớm vào hạch trớc khí quản (tơng

đơng với eo giáp)

Nhu mô tuyến giáp đợc tạo thành bởi những nang tuyến, trong lòngnang chứa chất keo đặc biệt và một lới mao mạch vây quanh các nang tuyến.

c

Thực chất khi ta nói đến ung th tuyến giáp là ta nói tới ung th củalớp tế bào biểu mô của thành các nang tuyến.

Các tế bào cận nang (tế bào C): Nằm rải rác hay họp thành đám, xenvào giữa tế bào nang và màng đáy Các tế bào C tiết ra Calcitoin, chúng lànguồn gốc gây ra ung th tuyến giáp thể tuỷ

* Mao mạch:

Những mao mạch máu nằm trong mô liên kết xen giữa các túi tuyến

và có quan hệ mật thiết với các túi tuyến

Thyroxin tham gia vào quá trình chuyển hoá vật chất của cơ thể,

điều hoà thần kinh giao cảm, phó giao cảm, điều hoà thân nhiệt và có ảnhhởng tới nhịp đập của tim

Điều hoà bài tiết hormon tuyến giáp bởi nồng độ TSH của tuyếnyên TSH kích thích tuyến giáp bài tiết T3, T4 do vậy nếu TSH tăng thì T3, T4

sẽ bài tiết nhiều

Ngoài ra, các tế bào cận nang tiết ra calcitonin là hormon tham giatrong chuyển hoá canxi

1.2 Dịch tễ học và nguyên nhân

1.2.1 Dịch tễ học:

- Ung th tuyến giáp chiếm khoảng 1% các loại ung th, tỉ lệ này cao hơn

ở các nớc có bệnh bớu giáp địa phơng Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là3/100.000/năm, ở nữ cao hơn từ 2-3 lần, tỷ lệ này ít có sự khác biệt giữa các

vùng khác nhau trên thế giới, tuy nhiên ở một vài cộng đồng dân c thì tỷ lệnày cao hơn (gồm phụ nữ ở quần đảo Pacific Polynesia, dân ở Philippin di c

Bảng 1.1: Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của một số nớc, vùng trên thế giới.

- Bệnh nhân sống ở gần biển, nơi có đủ iod trong thực phẩm, khi có u

đơn nhân giáp trạng dễ bị ung th hơn so với những nơi thiếu iod [7,51]

- Gặp nhiều ở bệnh nhân có u đơn nhân hoặc u đa nhân giáp trạng

- Khoảng 20-50% bệnh nhân bị UTGT thể tuỷ có thể là do yếu tố ditruyền và do một loại gen bất thờng gây ra [74]

- Sau vụ thả bom nguyên tử ở Hiroshima, Nagasaki (Nhật Bản) và sự cố nhàmáy điện nguyên tử Chernobyl (Ukraine) thấy có sự gia tăng UTGT [7, 51, 52]

- Các yếu tố khác nh kích thích TSH kéo dài, tiền sử bệnh Basedow khiphát triển khối u giáp dễ nghi ngờ ung th, nhng ảnh hởng của yếu tố này còncha đợc sáng tỏ [33]

+ Những tiến bộ y học gần đây cho phép con ngời có những hiểu biếtsâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung th Trong cơ thể có hai loại gen cóliên quan đến ung th là gen tiền ung th và gen ức chế ung th Thông thờng, gentiền ung th có tác dụng kích thích sự tăng sinh tế bào và gen ức chế ung th cótác dụng kìm hãm ở cơ thể bình thờng, có một sự cân bằng giữa hai loại gen

đó Ung th xảy ra khi sự đột biến ở hai loại gen này đợc nhân lên và tích luỹlại Sự đột biến xảy ra ở gen tiền ung th sẽ chuyển chúng thành các gen ung

th có khả năng làm tăng sinh tế bào không ngừng và nếu đột biến xảy ra ở gen

ức chế ung th sẽ làm mất khả năng kìm hãm sự tăng sinh tế bào của nó, hậuquả cũng làm cho tế bào tăng sinh một cách hỗn loạn Tuy nhiên, không phảitất cả mọi đột biến ở hai loại gen nói trên đều có thể đợc nhân lên vì cơ thể cơthể còn có một loại gen thứ 3 đó là gen "canh gác" những gen này có vai tròsửa chữa những sai sót của chuỗi DNA xảy ra trong quá trình nhân đôi hoặc

do các yếu tố bên ngoài nh tia xạ, hoá chất gây ung th … Nhờ có các gen sửachữa mà các đột biến là không thể có, mặc dù trong cơ thể có vô vàn lần nhân

đôi của DNA và những sai sót rất có thể xảy ra, trừ khi sự đột biến lại xảy rachính tại các gen có vai trò sửa chữa này

Sự đột biến gen hay gặp nhất ở các loại ung th là gen p53, còn trongUTGT ngời ta đã thấy sự xuất hiện của gen tiền ung th RET nằm trên NST số

10 trong ung th thể nhú và thể tuỷ, gen RAS trong ung th thể nang Nhng hiệnnay chức năng của các gen này còn ít đợc biết, đang tiếp tục nghiên cứu Việcnghiên cứu các bất thờng phân tử gây ra UTGT có một tầm quan trọng tronglâm sàng vì sự nhận định những yếu tố tăng trởng có liên quan đến sự tăngsinh của khối u, có thể sử dụng làm nền tảng cho các biện pháp điều trị mới[7, 33, 39, 74]

1.3 sự phát triển của UTGT

- UTGT có tốc độ phát triển rất chậm với thời gian nhân đôi trên 1 năm,tiến triển tự nhiên trong nhiều thập kỷ Phân tích tỉ lệ sống toàn bộ không có

di căn xa ban đầu thấp hơn có ý nghĩa so với tỷ lệ của dân số nhóm chứng,

điều đó chứng tỏ rằng bệnh nhân có thể chết do UTGT [71,74]

- UTGT phát triển tại chỗ, xâm lấn vỏ bao tuyến giáp và các cấu trúcxung quanh nh thực quản, khí quản, thanh quản, xâm nhiễm da [7, 37, 41]

- Di căn: UTGT có nhiều loại mô học khác nhau, với mỗi loại thờng có

vị trí di căn khác nhau

+ Ung th thể nhú thờng di căn hạch vùng, có thể di căn sớm ngay cả khicòn nhỏ, khoảng 40% có di căn hạch vùng ở thời điểm chẩn đoán Di căn xatheo đờng máu chiếm khoảng 10% và có từ 1-2% di căn xa ở thời điểm chẩn

đoán [33, 39, 41, 52]

+ Ung th thể nang ít di căn hạch cổ, thờng di căn xa theo đờng máu tớiphổi, xơng Theo y văn, di căn hạch gặp 5-20% và di căn xa 2-5% ở thời điểmchẩn đoán [7,41]

+ Ung th thể tuỷ di căn theo cả hai đờng mạch máu và bạch huyết.+ Ung th thể không biệt hoá là loại u ác tính nhất, xâm lấn tại chỗnhanh, bệnh nhân thờng chết sau một thời gian ngắn

- Tái phát tại chỗ: Nguyên nhân của tái phát tại chỗ là sự hoạt động trởlại của tế bào u ban đầu do điều trị không loại bỏ đợc hoàn toàn

+ U lớn nhanh gợi ý ung th (đặc biệt u gần đáy tuyến) nhng lu ý những

u tuyến và nang cũng có thể to nhanh

+ Trờng hợp xuất huyết trong u thờng gây đau cấp tính và to nhanh.+ ở thể giả viêm của UTGT, tuyến giáp to toàn bộ, đau, sốt

- Giai đoạn muộn hoặc khối u lớn xâm lấn thờng có biểu hiện nuốt ớng, khó thở, khàn tiếng Hoặc ung th thể không biệt hoá phát triển nhanh, u

v-to dính với mô xung quanh, xâm lấn khí quản gây nghẹt thở

* Triệu chứng thực thể:

- U có thể biểu hiện một hay nhiều nhân với đặc điểm u cứng, bờ rõ, bềmặt nhẵn hay gồ ghề, di động theo nhịp nuốt

- U có thể ở một thuỳ, eo hoặc cả hai thuỳ.

- Khi u lớn thờng có biểu hiện: Khối u cứng, cố định, đỏ da, sùi loéthoặc chảy máu

- Hạch cổ: Đa số hạch cùng bên (có thể hạch cổ đối bên hoặc hai bên).Hạch dãy cảnh, thợng đòn, dới hàm, dới cằm, hạch gai Với đặc điểmhạch rắn, di động, không đau

- Một số trờng hợp có hạch trớc khi tìm thấy u nguyên phát ở ngời trẻ,hạch cổ xuất hiện gợi ý UTGT ngay cả khi không sờ thấy u tuyến giáp, nhngthực ra bệnh có thể đã có nhiều năm

- Một số bệnh nhân đến vì một di căn xa, qua thăm khám mới phát hiện

90-* Siêu âm tuyến giáp: Là một xét nghiệm cần thiết, giúp:

Phân biệt u đặc với u nang Đánh giá chính xác kích thớc u, giới hạnnhân, đơn nhân hay đa nhân Phát hiện đợc những u nhỏ mà lâm sàng khôngphát hiện đợc Siêu âm hớng dẫn việc chọn hút tế bào chính xác hơn, đặc biệt

* Xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân:

- Thờng dùng I131

- Phần lớn UTGT không bắt I131 và biểu hiện bằng nhân lạnh Tuy nhiênphần lớn nhân lạnh là u lành nang tuyến vì thế xét nghiệm này có ít giá trịchẩn đoán và hay bỏ sót những u nhỏ

- Xạ hình toàn thân với I131 rất có ích trong việc phát hiện di căn xa

* Chẩn đoán sinh học:

Định lợng Calcitonin, CEA trong máu đối với bệnh nhân ung th thể tuỷ đểbiết bệnh còn sót lại, tái phát hay di căn khi cha có biểu hiện lâm sàng và dùngxét nghiệm này để tầm soát những thành viên trong gia đình Định lợngThyroglobulin trong máu thờng không phân biệt đợc u lành hay ác tính

* Các xét nghiệm chức năng khác thờng không có giá trị chẩn đoán:

1.4.3 Chẩn đoán

Để chẩn đoán UTGT cần phải kết hợp nhiều phơng pháp: Hỏi kĩ tiền sửbản thân và tiền sử gia đình, đồng thời với việc khám lâm sàng một cách cẩnthận, phối hợp với các phơng pháp cận lâm sàng nh tế bào học, siêu âm tuyếngiáp, xạ hình tuyến giáp và xạ hình toàn thân bằng I131, để có thể chẩn đoánchính xác và có thái độ xử trí thích hợp ngay từ điều trị lần đầu

- T1: U có đờng kính lớn nhất ≤1cm, còn giới hạn ở tuyến giáp

- T2: U có đờng kính lớn nhất trong khoảng 1-4cm, còn giới hạn ở tuyếngiáp

+ T3: U có đờng kính lớn nhất < 4cm, còn giới hạn ở tuyến giáp

+ T4: U có kích thớc bất kỳ nhng xâm lấn vỏ bao tuyến giáp

Ghi chú:

Từ T1 đến T4 có thể phân chia nhỏ hơn

a: U đơn độcb: U đa ổ (lấy u có đờng kính lớn nhất để đánh giá T)

cổ đối bên hoặc hạch trung thất

M: Di căn xa

+ Mx: Không xác định đợc di căn xa

+ Mo: Không có di căn xa

+ M1: Di căn xa

* Xếp giai đoạn theo mô bệnh học và tuổi bệnh nhân

Thể nhú hoặc nang bệnh nhân < 45 tuổi

Giai đoạn I: Bất kỳ T, bất kỳ N, M0

Giai đoạn II: Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

Thể nhú hoặc nang bệnh nhân > 45 tuổi

IVC Bất kỳ T Bất kỳ N M1

Thể không biệt hoá

Tất cả thể không biệt hoá coi là giai đoạn IV

1.5 Phân loại mô học và yếu tố tiên lợng

1.5.1 Phân loại mô học

UTGT có nhiều loại mô học khác nhau, chúng xuất phát từ hai loại tếbào nang, cận nang và tổ chức liên kết, tế bào miễn dịch Với mỗi loại cấu trúcmô học, gặp với tỉ lệ rất khác nhau diễn biến khác nhau và đợc phân ra nh sau[7, 33, 54, 60]

- Ung th thể nhú: Chiếm tỉ lệ 80%, thờng là đa ổ (khoảng 60-85% ở haithuỳ)

- Ung th thể nang: Chiếm khoảng 14%

- Ung th thể tuỷ: Chiếm khoảng 4% (1-5%)

- Ung th thể không biệt hoá: khoảng 2%

- Ung th thể nhú - nang đợc xếp vào loại ung th thể nhú và ung th tế bàoHurthle xếp vào ung th thể nang vì chúng có diễn biến bệnh, tiên lợng giốngnhau

- Các loại ung th khác nhau ung th tổ chức liên kết (Sarcom), lympho,ung th do di căn từ cơ quan khác tới chiếm tỉ lệ thấp.

Hiện nay phân loại mô bệnh học gồm bốn loại chính đợc hầu hết các tác giả

và đặc biệt là UICC và AJCC sử dụng trong thực hành lâm sàng và nghiên cứu[23, 33]

1.5.2 Yếu tố tiên lợng

Phần lớn UTGT đợc coi là bệnh mạn tính [7], nhiều ngời bị UTGT vẫn

có thể sống 15-20 năm, vì vậy có ngời nói một cách hài hớc rằng: "Nếu chẳngmay tôi phải bị một loại ung th nào đó thì tôi sẽ chọn bị UTGT", [10] Điều đónói lên tiên lợng của UTGT là tốt nếu đợc chẩn đoán sớm Sự mạn tính và xuất

độ thấp khiến khó đánh giá các phơng pháp điều trị cũng nh yếu tố tiên lợng[7, 74]

- Trên thế giới có rất nhiều tác giả ở các trung tâm nghiên cứu ung th đã

đa ra các yếu tố tiên lợng khác nhau Các yếu tố tiên lợng đợc nhận định bằng

sự phân tích từng yếu tố, các yếu tố này có mối liên hệ chặt chẽ với nhau.Những phân tích đa yếu tố có thể thiết lập nên giá trị tiên lợng độc lập củatừng yếu tố [29, 32, 40, 67, 74]

- Phân tích đa yếu tố tiên lợng

+ Ung th thể nhú và nang: Tuổi là yếu tố quan trọng nhất, tiên lợng xấutăng lên theo tuổi, rõ nhất khi > 45 tuổi Đối với nhóm tuổi ≥ và 45 tỉ lệ tửvong tơng ứng là 30% và 2% [73] ở ngời già, khả năng tái phát cao hơn,khoảng thời gian giữa điều trị ban đầu và tái phát là ngắn hơn Cũng vậy, thờigian từ khi tái phát đến khi tử vong ngắn hơn, di căn xa và tái phát vùng cổhay gặp hơn ở ngời lớn tuổi Tiên lợng tốt hơn ở trẻ em [72, 74]

+ Mô bệnh học là một trong những yếu tố tiên lợng chính Ung th thểnhú, thể nang có tiên lợng rất tốt Theo Hundahl (1998) tỉ lệ sống thêm 10năm là 93% với ung th thể nhú, 85% với ung th thể nang, 80% với ung th thểtuỷ và ung th thể không biệt hoá sống thêm 5 năm là 5%, thời gian sống thêmtrung bình 3-7 tháng [52,60]

+ Sự lan tràn: Xâm lấn hạch nói chung không ảnh hởng tới yếu tố tiênlợng, sự lan tràn ngoài vỏ trong ung th thể nhú và xâm lấn mạch máu trongung th thể nang có ý nghĩa tiên lợng xấu, một ung th thể nhú có kích thớc nhỏvẫn có thể vợt qua vỏ tuyến giáp và xâm lấn tổ chức lân cận Sự xâm lấn vỏbao, mạch máu, thần kinh quặt ngợc, … có tỷ lệ tái phát, di căn xa và chết caohơn có ý nghĩa [72,74]

+ Kích thớc u: Tỉ lệ chết do ung th tăng theo kích thớc của khối u, ukích thớc nhỏ dới 1-2cm tiên lợng rất tốt Theo moosa và Mazzaferri (1997) tỉ

lệ chết là 0% với u < 1cm [52,74] Theo Yamashita, kích thớc u đặc biệt quantrọng với ung th thể nhú, tỉ lệ sống thêm 10 năm giảm dần theo kích thớc u[69]

+ Giai đoạn bệnh: Đối với ung th tuyến giáp thể nhú và thể nang Hiệphội quốc tế chống ung th chia thành 2 nhóm: Nhóm có nguy cơ thấp haynhóm tiên lợng thuận lợi (gồm giai đoạn I và II) và nhóm có nguy cơ cao haynhóm tiên lợng không thuận lợi (gồm giai đoạn III và IV) [29,39]

+ Một số yếu tố khác cũng đợc đề cập nh: Giới tính, sự hoàn thiện củaphẫu thuật, điều trị bổ sung sau phẫu thuật Các yếu tố này có liên quan tới tỉ

lệ tái phát hơn là tỉ lệ sống

1.6 Điều trị ung th giáp trạng

Ngày nay các tác giả đồng ý rằng phẫu thuật là phơng pháp đợc lựachọn đầu tiên cho UTGT, mặc dù mức độ rộng của phẫu thuật thì có thay đổi

và còn bàn cãi Liệu pháp nội tiết dựa trên cơ sở sinh lý bệnh, cũng nh việcdùng đồng vị phóng xạ, hay xạ ngoài đợc chỉ định cho loại ung th biệt hoá

Điều trị bằng hoá chất thờng không mang lại hiệu quả [60,72]

1.6.1 Điều trị phẫu thuật

* Lịch sử [20,51,59,72]:

Trong lịch sử điều trị UTGT bằng phẫu thuật, Galen (160-200 trớc côngnguyên) đã mổ các trờng hợp u tuyến giáp và ghi nhận có biến chứng liệt dâythần kinh quặt ngợc Albucais (950 trớc công nguyên) ở ả Rập, là ngời đầutiên cắt tuyến giáp thành công, tuy nhiên sự thành công này chỉ xảy ra trongmuôn một vì hầu hết các bệnh nhân này chắc chắn sẽ bị tử vong vì xuất huyết

và nhiễm trùng

Năm 1791 Deasault bắt đầu thực hiện cắt tuyến giáp, đến năm 1870 báocáo 70 trờng hợp với tỉ lệ tử vong 41% Cũng vì phẫu thuật tuyến giáp quánguy hiểm, đến nỗi năm 1850 Viện Hàn Lâm y học Pháp đã cấm mổ tuyếngiáp Năm 1886 Samuel, một phẫu thuật viên ở Philadelphia đã cho rằngkhông thể nào có thể cắt bỏ tuyến giáp trong khi nó đang ở tình trạng nở lớn

Nếu phẫu thuật viên nào thực hiện cuộc mổ này, bệnh nhân sẽ bị nhiều biếnchứng, mà trầm trọng nhất là chảy máu và dẫn đến tử vong.

Năm 1877 Billroth ở Vienna đã thực hiện cắt tuyến giáp, tỉ lệ tử vonggiảm xuống còn 8% nhờ các tiến bộ về gây mê, phơng pháp vô trùng và kĩthuật cầm máu đợc áp dụng Ông cũng nêu ra các biến chứng liệt dây thầnkinh hồi quy thanh quản và tổn thơng tuyến cận giáp

Tuy nhiên nổi bật hơn là Theo der Kocher, giáo s về phẫu thuật ở Berne(Thuỵ Sĩ) là ngời tiên phong trong phẫu thuật tuyến giáp Năm 1887 ông đãhoàn chỉnh kỹ thuật mổ tuyến giáp bằng việc đa ra nguyên tắc mổ tỉ mỉ, bảo tồndây thần kinh quặt ngợc, tuyến cận giáp và xác định rằng cắt tuyến giáp toàn bộ

sẽ gây ra suy giáp Để tránh biến chứng này, ông khuyên nên cắt tuyến giáp gầntoàn bọ Cho đến năm 1917 ông đã thực hiện đợc khoảng hơn 4000 trờng hợpvới tỉ lệ tử vong và biến chứng thấp Với những đóng góp quý giá này, Kocher

đã xứng đáng nhận giải thởng Nobel vào năm 1909

ở Hoa Kỳ, Halsted đã phát triển kỹ thuật cắt giáp của mình sau nhiềucơ hội tiếp xúc với Kocher

- Lấy u tuyến giáp đơn thuần: Không đợc áp dụng vì thờng không lấy

đủ rìa mô lành xung quanh

- Cắt thùy giáp có u: Đây là phẫu thuật tối thiểu trong ung th tuyếngiáp, đợc áp dụng với u có kích thớc nhỏ

- Cắt tuyến giáp gần toàn bộ

- Cắt tuyến giáp toàn bộ

Kết quả sống thêm giữa các phơng pháp phẫu thuật có thể là giốngnhau, sự khác nhau là tỉ lệ tái phát tại chỗ, biến chứng của phẫu thuật và sựthuận lợi cho việc theo dõi tái phát , di căn xa [53]

điều trị bổ trợ bằng I131 theo dõi sau điều trị bằng định lợng Thyroglobulin.Nghiên cứu ở Mayo Clinic với 1685 bệnh nhân, tỉ lệ tái phát sau cắt thùy giáp

là 22% so với 8% đợc cắt tuyến giáp toàn bộ, nhng không khác nhau về tỉ lệsống thêm

- Ung th thể nang: Trong trờng hợp này nên tiến hành cắt tuyến giáptoàn bộ, không phải vì bị ung th xâm lấn mà tạo ra sự suy giáp tạm thời để bất

kỳ tế bào ung th nào còn sót lại trong cơ thể sẽ dễ dàng bị tiêu diệt bởi I131 [7]

- Ung th thể tuỷ: Với loại ung th này, tỉ lệ xâm lấn hai bên cao và thờng

có di căn hạch vùng từ giai đoạn sớm Do đó phơng pháp điều trị là cắt tuyếngiáp toàn bộ và vét hạch cổ [7]

- Ung th tế bào Hurthle: Tỉ lệ ung th ở hai thuỳ cao khoảng 10% và táiphát tới 50% các trờng hợp, do đó nên cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ [7]

- Ung th thể không biệt hoá: Phẫu thuật chỉ định cho những u nhỏ, cònkhả năng phẫu thuật Tuy nhiên hầu hết loại này đều không còn khả năng phẫuthuật ở thời điểm chẩn đoán, có chăng chỉ là mở khí quản để duy trì đờng thở

1.6.2 Điều trị nội tiết

Curling (1850) miêu tả hiện tợng suy giáp, Reverdin (1882) gây hộichứng nhợc giáp thực nghiệm bằng cách cắt tuyến giáp toàn bộ, hội chứng này

đợc điều trị thành công bằng tinh chất tuyến giáp năm 1890 Năm 1914Kendall cô lập đợc hormon tuyến giáp (Thyroxine) đợc tổng hợp đầu tiên bởiHarrington và Barger năm 1927 [51,59]

Qua nhiều năm nghiên cứu đã chứng minh UTGT thể biệt hoá (nhú,nang) đáp ứng tốt với điều trị hormon: TSH là một hormon của tuyến yên cótác dụng kích thích sự phát triển của tế bào giáp lành và ác Dùng hormon T4hoặc T3 liều cao (200 àg) để ức chế sự tiết ra TSH của tuyến yên, do đó làmgiảm tỉ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa Crile (1985) đã ghi nhận đây là một ph-

ơng pháp điều trị hỗ trợ với mục đích ngăn ngừa tái phát sau mổ, mang lại sựphục hồi tạm thời, đôi khi là lâu dài khi có các di căn [51, 71, 72]

1.6.3 Điều trị tia xạ

* Đồng vị phóng xạ I 131 [60, 72, 74]

- Việc điều trị I131 nhằm mục đích:

+ Tiêu diệt phần mô giáp còn sót lại sau mổ

+ Bệnh nhân phẫu thuật không triệt căn hoặc tái phát tại chỗ

+ Có di căn xa

+ Không có dấu hiệu tái phát trên lâm sàng mà có Thyroglobulin tăngsau mổ

- Hầu hết các tác giả đồng ý không nên điều trị I131 một cách thờng quysau mổ mà chỉ dành cho các loại ung th thể biệt hoá (nhú, nang), tuổi cao,nhiều ổ, có xâm lấn tại chỗ, và đặc biệt có di căn xa Dùng I131 làm giảm tỉ lệtái phát tại chỗ nhng không kéo dài thời gian sống thêm Đối với ung th tuyếngiáp có di căn xa (xơng, phổi) đáp ứng tốt với điều trị này, đặc biệt là loại cóbắt iod phóng xạ Theo Maxon (1990), Sisson (1996): Tỉ lệ sống thêm 5 nămvới di căn xa có bắt iod là 60% so với 30% khối di căn không bắt iod.

- Liều điêu trị từ 100-200 mCi cho các trờng hợp tái phát, di căn xa và

có thể lặp lại nhiều lần Nếu liều quá 800 mCi có thể gây ra các tai biến nhsuy tuỷ, bệnh bạch cầu Kết quả nghiên cứu của Tubiana và cộng sự (1985)

so sánh giữa 2 phơng pháp có sử dụng I131 và không sử dụng I131 thấy tỉ lệ sốngthêm không bệnh tơng ứng là 80% và 73% sau 5 năm

- Xạ trị ngoài là chỉ định không thể thiếu trong di căn xơng nhng khôngphẫu thuật đợc, hoặc di căn cột sống, hoặc nền sọ mà không bắt iod phóng xạ.Chỉ định cho các trờng hợp phẫu thuật không lấy hết đợc tổ chức ung th, cónguy cơ tái phát, ung th thể không biệt hoá hoặc phối hợp với I131 để tăng hiệuquả của iod phóng xạ vì các u lớn khó kiểm soát đơn thuần bằng I131, hoặckhông thể phẫu thuật đợc [37, 74] Liều tia thờng từ 50-60 Gy bao gồm vùngtuyến giáp, hạch cổ và trung thất

1.6.4 Điều trị hoá chất

Hoá chất ít đợc áp dụng trong điều trị ung th tuyến giáp vì hiệu quảkém, nhất là loại biệt hoá Thờng dùng hoá chất kết hợp với xạ trị ngoài trong

điều trị ung th thể không biệt hoá Loại hoá chất hay đợc sử dụng làDoxorubicin đơn thuần hoặc phối hợp với Cisplatin [33,51].

1.6.5 Điều trị ung th giáp có di căn xa hoặc tái phát [72,74].

Có di căn xa nhng có thể cắt bỏ đợc nên tiến hành cắt tuyến giáp toàn

bộ kết hợp với điều trị hormon và I131 Hoá chất không có hiệu quả nhiều, chỉ

áp dụng khi mô di căn không bắt xạ Xạ trị ngoài thờng áp dụng cho di căn

x-ơng Trờng hợp di căn đơn độc, có thể phẫu thuật cắt bỏ khối u di căn

Thái độ xử trí U tuyến giáp

U giáp trạng

Chọc hút bằng kim nhỏ làm tế bào bọc

Lành tính

Dùng hormon giáp trạng

U nhỏ dần

U không thay đổi hoặc to hơn

Tiếp tục dùng thuốc

Làm lại tế bào, điều trị phẫu thuật nếu có chèn ép

Không đủ bệnh phẩm

Làm lại tế bào học với sự h ớng dẫn của siêu âm

Dịch nang

Siêu âm tuyến giáp

Không có thành phần

đặc

Có tỷ trọng

đặc

Theo dõi lâm sàng

Chọc hút tế bào với chỉ dẫn của siêu

âm

Nghi ngờ Ung Th

Xử trí theo

phác đồ

Tiền sử điều trị bằng xạ trị, tiếp xúc với tia phóng xạ, u phát triển nhanh, tế bào học gợi ý thể nhú, nang hoặc tế bào Hurthle ở bệnh nhân cao tuổi (>45)

Không có tiền

xử tiếp xúc với phóng xạ hoặc lâm sàng không nghi ngờ

Theo dõi chặt chẽ cùng với xét nghiệm lại

tế bào học

PT sinh thiết tức thì nếu (+).

Cắt bỏ tuyến giáp trạng

Sơ đồ điều trị UTGT

+ vét hạch cổ chọn lọc

Ung th thể nhú T2,3 Cắt tuyến giáp toàn bộ + Vét hạch cổ +Điều trị hormon

Vét hạch cổ + Điều trị hormon + I131

Di căn xa Cắt tuyến giáp toàn bộ + Điều trị hormon + I131

Xâm lấn rộng Cắt tuyến giáp toàn bộ + Điều trị hormon + I131Ung th thể nang

Xâm lấn tối thiểu Cắt tuyến giáp toàn bộ

Có thể mổ đợc Cắt tuyến giáp toàn bộ + Vét hạch cổUng th thể tuỷ

1.7 Nghiên cứu trong nớc về ung th giáp trạng

Các con số thống kê về UTGT ở nớc ta cho thấy tỉ lệ của bệnh có vẻtơng đối cao Theo số liệu của phạm Hoàng Anh [1], ghi nhận ung th HàNội năm 1991-1995 trong tổng số các loại ung th, UTGT chiếm ở nữ là3%, nam là 0,9% Về mặt chẩn đoán, Đặng Văn Chính (1985), cho thấy đa

số bệnh nhân đến ở giai đoạn kích thớc u lớn, tỷ lệ di căn bệnh cổ chiếm54,1% Nguyễn Quốc Bảo (1999), cho thấy phần lớn u có kích thớc lớnhơn 3cm, nhiều nhân, tỉ lệ di căn hạch cao Xạ hình đồ tuyến giáp sau mổthấy 41,9% còn rải rác mô giáp sót lại ở vùng tuyến giáp, 65% còn tổ chứctuyến giáp

Trịnh Thị Minh Châu (2000) báo cáo kết quả điều trị I131 đối vớibệnh nhân UTGT tại bệnh viện Chợ Rẫy, thấy hiệu quả tốt là giảm tỉ lệ táiphát sau mổ và kết quả khả quan trong trờng hợp ung th đã có di căn

Bàn về vấn đề tái phát của UTGT, Lê Chính Đại (1996) cho thấy tỉ

lệ tái phát cao (25%) Theo nghiên cứu của Đoàn Hữu Nghị (1995) tỉ lệ táiphát là 20%

Lê Văn Quảng, nghiên cứu 308 bệnh nhân ung th giáp trạng giai

đoạn 1992-2000 Cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm là 83,6%; tái phát u12%; tái phát hạch 15,0% và di căn xa 6,4%

Điểm qua các nghiên cứu trong nớc từ trớc tới nay, chúng tôi thấycác tác giả cha chú ý phân tích một cách chi tiết các đặc điểm lâm sàngcủa UTGT để giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm Đặc biệt theo dõikết quả điều trị chủ yếu dựa trên hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân có quaylại khám bệnh theo định kỳ Đây cũng là lý do để chúng tôi tiến hànhcông trình nghiên cứu này

Chơng 2

Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu

- Cha qua can thiệp ở tuyến trớc

- Chỉ đợc điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần

tr-Qua thu nhập bệnh nhân và hồ sơ bệnh án, trừ những bệnh nhânkhông đủ tiêu chuẩn, chúng tôi chọn vào mẫu nghiên cứu tất cả là 225bệnh nhân.

2.2 phơng pháp nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, trực tiếp khám lại trên ngời bệnh và sử dụng t liệutrong hồ sơ bệnh án, thu thập theo mẫu bệnh án in sẵn Trình tự tiến hành theocác bớc sau đây

- Tiền sử gia đình: Về bệnh ung th tuyến giáp

- Thời gian phát hiện bệnh, các triệu chứng cơ năng và thời gian từ lúcphát hiện bệnh đến khi vào viện, thời gian đợc tính theo tháng

- Các thông tin thu đợc qua khám lâm sàng:

+ Tình trạng toàn thân: Ghi nhận các yếu tố ảnh hởng của bệnh tới toànthân nh gầy sút, sốt, khó thở

+ Vị trí và tính chất u Bao gồm: Thùy phải, thùy trái, eo, hai thuỳ, mật

độ, ranh giới

+ Vị trí và tính chất hạch: Dựa theo phân nhóm hạch vùng đầu cổ gồmnhóm hạch cảnh (cảnh cao, cảnh giữa, cảnh thấp), nhóm hạch dới hàm, dớicằm, nhóm hạch gai, hạch thợng đòn

+ Các biểu hiện của di căn xa nh xơng, phổi, gan … Dựa vào lâm sàngcùng với các xét nghiệm cận lâm sàng nh siêu âm X - quang, xạ hình, chụpcắt lớp vi tính

2.2.2 Phân loại mô bệnh học và chẩn đoán

- Chẩn đoán mô bệnh học thực hiện tại Bệnh viện K theo phơng pháp cố

định bằng Formaldehyde, vùi nến, cắt nhuộm Hematoxylin - Eosin tại khoaGiải phẫu bệnh - Tế bào

Phân loại vi thể dựa theo phân loại đợc UICC và AJCC áp dụng năm 2002.Chúng tôi tính tỉ lệ các loại mô bệnh học của ung th tuyến giáp gặptrong nghiên cứu dựa vào kết quả mô bệnh học.

- Chẩn đoán lâm sàng, xếp loại TNM và giai đoạn bệnh đợc quy về theocách phân loại của UICC năm 2002 Thông tin để xếp giai đoạn đợc ghi nhận

từ thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng, từ biên bản phẫu thuật, từ kết quả môbệnh học và dựa vào tuổi của bệnh nhân

2.2.3 Nghiên cứu về điều trị phẫu thuật và một số yếu tố tiên lợng

* Các phơng pháp điều trị phẫu thuật:

Nhận xét tỉ lệ các phơng pháp điều trị phẫu thuật tại Bệnh viện K đốivới u và hạch Phân loại các phơng pháp phẫu thuật dựa theo mô tả cách thứcphẫu thuật, tổn thơng phẫu thuật và chẩn đoán phẫu thuật

+ Cắt u tuyến giáp: Là trờng hợp chỉ lấy u đơn thuần

+ Cắt thùy giáp có u và eo: Bao gồm cắt toàn bộ thùy giáp có u và /hoặc kèm theo eo giáp

+ Cắt tuyến giáp bán phần: Cắt toàn bộ thùy giáp có u và một phần thuỳ

đối bên nhng để lại một phần nhu mô giáp

+ Cắt tuyến giáp toàn bộ: Cắt toàn bộ hai thùy và eo tuyến giáp

+ Lấy u tuyến giáp tối đa (phẫu thuật không triệt để): Gồm những trờnghợp khối u đã phá vỡ vỏ xâm lấn vào cấu trúc xung quanh, không có khả năngphẫu thuật triệt để chỉ lấy tối đa tổ chức ung th

* Theo dõi sau điều trị:

- Chúng tôi dùng th thăm dò, thiết kế bộ câu hỏi dễ hiểu, dễ trả lời để

đánh giá tình trạng bệnh nhân sua điều trị, một số bệnh nhân chúng tôi khámtrực tiếp và cho làm xét nghiệm khi nghi ngờ có tái phát, di căn Kết hợp vớinhững khám xét và xét nghiệm của bệnh nhân ghi trong hồ sơ bệnh án saunhững lần đến khám lại Th đợc gửi 2 lần, mỗi lần cách nhau 1 tháng, trờnghợp cả hai lẫn vẫn không có hồi âm chúng tôi coi nh trờng hợp đó không theodõi đợc Loại trừ một số trờng hợp theo tiêu chuẩn nghiên cứu chúng tôi thuthập đợc 225 trờng hợp có thông tin sau điều trị Các thông tin đợc xử lý nhsau:

- Tình hình di căn phổi: trờng hợp qua th thăm dò, bệnh nhân chết vớicác biểu hiện đau ngực, khó thở, ho ra máu, chúng tôi xếp vào nhóm có di cănphổi, trong số các bệnh nhân này, có bệnh nhân dến khám lại trực tiếp Hoặcnhững bệnh nhân đợc xác định có đi căn phổi sau những lần đến khám lạihoặc các giấy tờ khám chữa bệnh tại các cơ sở y tế gửi kèm theo th.

- Tình hình di căn xơng và di căn khác: Dựa vào thông tin có trong hồsơ bệnh án qua các lần khám lại hoặc giấy tờ khám chữa bệnh từ các cơ sở y tế

địa phơng gửi kèm hoặc mời bệnh nhân trực tiếp đến khám lại

- Tình hình tái phát u, hạch: Trờng hợp qua th thăm dò và bệnh nhân

đ-ợc khám lại trực tiếp xác định là tái phát u, hạch Hoặc những trờng hợp có thtrả lời mà không đến thăm khám, nhng có khám lại và xét nghiệm tế bào họctại bệnh viện K xác định là có u, hạch tái phát, chúng tôi xếp vào nhóm có táiphát u, hạch

* Căn cứ vào ngày có thông tin cuối cùng và ngày chết của bệnh nhân,

từ đó tính ra thời điểm theo dõi sau điều trị và tính tỉ lệ sống thêm Phân tíchthời gian sống thêm với một số yếu tố tiên lợng nh:

- Loại mô bệnh học: Gồm có bốn loại ung th thể nhú, thể nang, thể tuỷ

- Di căn hạch ban đầu: So sánh giữa hai nhóm có di căn hạch và không

có di căn hạch ban đầu đối với ung th thể nhú và nang

* Tỉnh tỉ lệ tái phát u, hạch theo loại mô bệnh học và thời gian tái phát(tính theo tháng)

* Tính tỉ lệ di căn xa sau ra viện

2.3 Xử lý số liệu:

Số liệu đợc xử lý bằng phần mềm tin học SPSS 15.0

Phân tích kết quả theo phơng pháp thống kê y học So sánh các đại lợngbằng test χ2, các trờng hợp giá trị tuyệt đối nhỏ dùng test χ2 có hiệu chỉnhYates.

Phân tích thời gian sống thêm sử dụng phơng pháp ớc lợng thời giantheo sự kiện của Kaplan - Meier

Chơng 3 Kết quả nghiên cứu

3.1 Đặc điểm lâm sàng của UTGT nguyên phát

- Phần lớn BN tuổi từ 31 đến 50 (48,9%) đỉnh cao nhất 31 đến 40 tuổi (28,9%)

- Nhỏ nhất 6 tuổi, lớn nhất 77 tuổi và trung bình 38 tuổi

- BN đợc chẩn đoán sớm nhất sau hai tuần Có hai trờng hợp có u trớc

đó 20 năm, khi thấy gây ảnh hởng tới sức khoẻ mới đến bệnh viện khám lại

- Hai triệu chứng u và/ hoặc hạch xuất hiện đầu tiên ở hầu hết các BN(98,7%) trong đó triệu chứng u giáp là chủ yếu (73,8%)

Nhận xét: - Dựa vào lâm sàng đã chẩn đoán là ung th chiếm 84,5%

- Chẩn đoán là u nang giáp trạng chiếm 7,5%

3.1.6 Vị trí, kích thớc u sau phẫu thuật

NhËn xÐt: Ung th thÓ nhó vµ nhó nang chiÕm tØ lÖ cao 89,3% Ung th thÓ

nang 5,8%; Ung th thÓ tuû vµ kh«ng biÖt ho¸ chiÕm tû lÖ thÊp

3.1.8 §èi chiÕu gi÷a h¹ch sê thÊy trªn l©m sµng vµ kÕt qu¶ MBH

B¶ng 3.8: §èi chiÕu gi÷a h¹ch sê thÊy trªn l©m sµng vµ kÕt qu¶ MBH

L©m sµng M« bÖnh häc

H¹ch sê thÊy Kh«ng sê thÊy

3.1.10 XÕp lo¹i tnm vµ giai ®o¹n bÖnh

B¶ng 3.10: XÕp lo¹i TNM vµ giai ®o¹n bÖnh

îc xö lý b»ng phÇn mÒm tin häc SPSS 15.0

3.2.1.1 Sèng thªm toµn bé

3.2.1.3 Sống thêm theo nhóm tuổi của ung th thể nhú và thể nang.

Biểu đồ 3.3: Đồ thị sống thêm theo nhóm tuổi < 45 và ≥ 45 của ung th thể

nhú và nang.

Nhận xét:

- Giữa hai nhóm tuổi < 45 và ≥ 45 có sự khác nhau rõ rệt Sống thêm 5năm của nhóm < 45 tuổi là 96,2% với thời gian sống thêm trung bình là 85,2tháng; nhóm ≥ 45 sống thêm 5 năm là 70,8% với thời gian sống thêm trungbình là71,6 tháng Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với P < 0,05

Trên đồ thị hai đờng biểu diễn sống thêm luôn ở cách xa nhau trongsuốt thời gian theo dõi