NGHIấN cứu ỨNG DỤNG CHỈ số LILLE TRONG TIấN LƯỢNG BỆNH NHÂN xơ GAN rượu

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘINGUYỄN THANH THỦY NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CHỈ SỐ LILLE TRONG TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN XƠ GAN RƯỢU LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hướng dẫn khoa học PGS.. Đánh giá sự thay đổi chỉ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THANH THỦY

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG CHỈ SỐ LILLE TRONG

TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN XƠ GAN RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học

PGS TS NGUYỄN THỊ VÂN HỒNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

 Xơ gan do rượu (XGR) thường gặp Thế giới: tổn thương gan rượu

cao nhất Viện sức khoẻ tâm thần, nghiện rượu: 1,7-6,4% Mỹ (2004) 2/3 người trưởng thành, 7,4% lạm dụng rượu (4,65% nghiện rượu, 3,81% phụ thuộc rượu) 44% tử vong bệnh gan do rượu

 XGR tiến triển nặng, nhiều biến chứng có thể tử vong, điều trị triệt

để ghép gan Gan nhiễm mỡ do rượu, VGR phát hiện sớm, điều trị tích cực, cai rượu: hồi phục trên lâm sàng

 Tâm thần: phụ thuộc rượu, biến đổi nhân cách, loạn thần do rượu

 Tiên lượng XGR: Child – pugh (1964), Maddrey WC (1978),

APACHE III (1991), MELD (2000), RIFLE, Cox hồi quy, Alexandre Louvet và cộng sự: LilleModel (2007): xác định sớm BN VGR không đáp ứng điều trị corticoid

ĐẶT VẤN ĐỀ

1 Đánh giá sự thay đổi chỉ số Lille ở bệnh

nhân xơ gan rượu.

2 So sánh giá trị của chỉ số Lille với chỉ số

Maddrey trong đánh giá tiên lượng bệnh nhân xơ gan do rượu

TỔNG QUAN

 Định nghĩa nghiện rượu

 ĐN Nghiện rượu: 1992 - ICD-10 mục F10.2 WHO nghiện rượu: rối loạn

hành vi và tâm thần do sử dụng các chất tác động hướng thần :

- Thèm muốn hoặc thấy cần phải uống rượu

- Không kiểm soát được việc uống rượu

- Xuất hiện hội chứng cai khi ngừng sử dụng rượu hoặc giảm liều

- Số lượng rượu uống tăng

- Sao nhãng những thú vui hoặc sở thích trước đây

Có ≥ 3 dấu hiệu là nghiện rượu

 Mức an toàn sử dụng rượu bia: nam ≤ 3 đơn vị rượu/ngày, nữ ≤ 2 đơn vị

rượu/ngày - Tính đơn vị rượu: 1 đơn vị rượu tương đương 10g rượu nguyên chất

 Tính gram rượu: Số g rượu = Lượng rượu(ml)* Nồng độ rượu(%)* 0.8

TỔNG QUAN

 Đánh giá nghiện rượu: 2 bộ câu hỏi AUDIT và CAGE

 Câu hỏi Audit: WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi

Chẩn đoán nghiện rượu: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già >

60 tuổi

Chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặc hiệu 78 – 96%

 Bảng câu hỏi CAGE:

1 Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa?

2 Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uống rượu của bạn chưa?

3 Bạn đã bao giờ cảm thấy xấu hổ hay tội lỗi về thói quen uống rượu của mình chưa?

4 Đã bao giờ bạn phải uống rượu vào buổi sáng để làm mình tỉnh ngủ chưa?Cách tính điểm: Mỗi câu trả lời được chấm điểm 0 hoặc 1 Tổng điểm ≥ 2: vấn

đề rất nghiêm trọng

TỔNG QUAN

 Cơ sở sinh lý bệnh tổn thương gan do rượu

 Quá trình chuyển hoá của rượu trong cơ thể

 90% ethanol được khử bởi enzyme oxy hoá, 5-10% thải qua thận, phổi và

mồ hôi ở nguyên dạng

 Chuyển hóa của ethanol chủ yếu ở gan Quá trình này chia 3 giai đoạn:

− Giai đoạn 1: Chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde, có 3 con

đường chuyển hoá Alcohol dehydrogenase (ADH) Hệ thống oxy hoá ethanol ở microsom (MEOS), hệ thống peroxidase – catalase

− Giai đoan 2: Chuyển acetaldehyde thành acetat nhờ enzyme ALDH

(acetaldehyde dehydrogenase)

− Giai đoạn 3: đưa acetat vào chu trình Krebs chuyển hoá thành CO2

và H2O Khả năng chuyển acetylCoA vào chu trình Krebs phụ thuộc lượng thiamin

TỔNG QUAN

 Cơ chế gây tổn thương gan rượu:

− Ảnh hưởng của acetaldehyde

− Thay đổi khả năng oxy hoá khử nội bào

− Hệ thống ty lạp thể

− Sự giữ nước và protein trong tế bào gan

− Tình trạng tăng chuyển hoá của tế bào gan

− Tăng lượng mỡ trong gan

− Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào

− Vai trò của hệ thống miễn dịch

− Hiện tượng xơ hoá

− Vai trò của các cytokine

TỔNG QUAN

 Chẩn đoán xác định: dựa vào các yếu tố sau

 Chẩn đoán nghiện rượu bộ câu hỏi Audit: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em, người già > 60 tuổi

 Kết hợp các xét nghiệm 2 hội chứng

 Siêu âm: nhu mô gan thô dạng nốt, bờ răng cưa, TM cửa giãn và có cổ trướng

 Loại trừ nguyên nhân gây xơ gan khác: Viêm gan tự miễn, HbsAg (-), Anti HCV.

TỔNG QUAN

 Biến chứng của xơ gan

 Xuất huyết tiêu hóa (XHTH)

- LS: nôn máu đột ngột, phân đen hoặc máu nâu đỏ Mạch nhanh, HA tụt,

có thể sốc do mất máu, kèm triệu chứng của xơ gan

- CLS: Hb giảm, HCT giảm, xét nghiệm CTM: HC giảm

- Nội soi DD-TQ: hình ảnh vỡ búi GTMTQ, phình vị, DD hoặc HTT

 Hôn mê gan (hội chứng não – gan)

- Là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất của XG

- Yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn, nhiễm độc, XHTH gây tăng NH3 máu, giai đoạn cuối cùng của suy gan

TỔNG QUAN

 Biến chứng của xơ gan

 Ung thư hóa

− Biến chứng muộn XG, có 70% - 80% BN ung thư gan trên nền gan xơ

− Chẩn đoán: αFP, siêu âm gan, CT- scanner Nếu không có phương tiện: soi

ổ bụng xác định chẩn đoán, có thể kèm sinh thiết

 Hội chứng gan thận (HCGT)

− Nồng độ creatinin huyết thanh > 133 μmol/l (1,5 mg/dl)

− Không giảm creatinin HT (giảm < 133μmol/l) sau 2 ngày điều trị: dừng lợi tiểu, bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng albumin

− Không có tình trạng sốc

− Gần đây hoặc hiện tại không dùng các thuốc độc với thận

− Không có bệnh lý nhu mô thận (protein niệu > 0,5g/ngày, đái máu vi thể >

50 HC trên 1 vi trường và hoặc có bất thường thận trên SÂ)

− Các biến chứng khác của XG: HC gan phổi, tắc TM cửa

TỔNG QUAN

 Tiên lượng BN xơ gan

− Bảng phân loại Child – Pugh

− Chỉ số MELD

− Chỉ số Maddrey - DF (Discriminant Function)

− Thang điểm RIFLE

− Mô hình Cox hồi quy

− Bảng điểm APACHE III

− Chỉ số Emory

− Chỉ số Lillemodel (Lille)

TỔNG QUAN

 Chỉ số Maddrey, Lille ở BN xơ gan rượu

 1978 Maddrey: CS Maddrey (DF) đánh giá TL tử vong BN VGR Sau đó đánh giá nguy cơ tử vong BN XG chung Chỉ số DF: kết quả XN 24h đầu nhập viện bilirubin, thời gian throprombin

DF = 4.6*[PT của bệnh nhân – PT chứng] + bilirubin(mg/dl)

- DF ≥ 32: tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày > 50%

- Chỉ số DF = 32: ngưỡng VGR cấp nặng Không điều trị 50% số BN sẽ tử vong trong vòng 2 tháng

- Maddrey ≥ 32: điều trị: liệu pháp Corticoid, Pentoxyfilin, ghép gan

 Các nghiên cứu sử dụng DF

- Sheth (2002) 34 BN XGR nhập viện 1997- 2000, 21% tử vong 30 ngày đầu DF tiên lượng tử vong 30 ngày, điểm cắt ≥ 32, độ nhạy 86%, độ đặc hiệu 48%, có tương quan tuyến tính giữa DF và mức độ tử vong (p < 0,05)

- Srikureja: 202 BN (1997 - 2002), 29 BN tử vong Điểm cắt DF = 32 trong tiên lượng tử vong BN trong 1 tuần, độ nhạy 83%, độ đặc hiệu 60%

TỔNG QUAN

 Chỉ số Maddrey, Lille ở BN xơ gan rượu

 Chỉ số Lille gồm các tiêu chuẩn: tuổi, creatinin (µmol/l), albumin (g/l), thời gian

prothrombin BN (s), bilirubin (µmol/l) ngày 0 và 7

 Công thức này tiên lượng cao tỷ lệ tử vong ở 6 tháng:

 Lille = 3.19 – 0.101*(Tuổi theo năm) + 0.147*[albumin ngày 0 (g/L)] + 0.0165*[Bilirubin ngày 7 (µmol/l)] - 0.206*(hệ số suy thận) - 0.0065* (bilirubin ngày 0) - 0.0096*[PT(s)]

Hệ số suy thận = 0 nếu Creatinin < 115 µmol/l

= 1 nếu Creatinin ≥ 115 µmol/l

 Công thức trên thực hiện với sai số: exp (-R) / 1 + exp(-R)

 Kết quả: ngưỡng 0,45, TL sống trong 6 tháng ngưỡng ≥ 0,45 là 25%, ngưỡng

< 0,45 là 85%) AUROC: 0,85 AUROC của chỉ số Lille (0,85 ± 0,04) cao hơn MELD (0,72 ± 0,05, p = 0,01), Glasgow (0,67 ± 0,05, p = 0,0008)

 Không đáp ứng corticoid vào ngày 7 (40% số BN điều trị): xem xét dừng corticoid vì ích lợi tiếp sau đó là rất ít

 Đối tượng nghiên cứu: 103 bệnh nhân được chẩn đoán xác định xơ gan

rượu điều trị nội trú tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai từ tháng 2/2013 đến hết tháng 8/2013

 Chẩn đoán biến chứng xơ gan

 Xuất huyết tiêu hóa (XHTH)

− LS: nôn máu đột ngột, phân đen hoặc máu nâu đỏ Mạch nhanh, HA tụt, có thể sốc mất máu, kèm triệu chứng của xơ gan

− CLS: Hb giảm, HCT giảm, xét nghiệm CTM: HC giảm

− Nội soi DD-TQ: hình ảnh vỡ búi GTMTQ, phình vị, DD hoặc HTT

 Chẩn đoán hội chứng gan thận (HCGT)

− Creatinin huyết thanh > 133 μmol/l (1,5 mg/dl)

− Không giảm creatinin HT (giảm < 133μmol/l) sau 2 ngày điều trị: dừng lợi tiểu, bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng albumin

− Không có tình trạng sốc

− Gần đây hoặc hiện tại không dùng các thuốc độc với thận

− Không có bệnh lý nhu mô thận (protein niệu > 0,5g/ngày, đái máu vi thể >

50 HC trên 1 vi trường và hoặc có bất thường thận trên SÂ)

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

 TC loại trừ:

 XG ung thư hóa hoặc nghi ngờ ung thư: SÂ ổ tăng âm hoặc nghi ngờ vùng tăng âm, có HKTMC

 BN hôn mê trên nền XGR nghi do nguyên nhân khác: TBMMN, ngộ độc

 BN không đầy đủ xét nghiệm để phân loại XGR theo Maddrey, chỉ số Lille

 BN có xét nghiệm HBsAg (+), anti HCV (+), viêm gan tự miễn

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

 Phương pháp nghiên cứu:

 Nghiên cứu mô tả tiến cứu -103 bệnh nhân

 Thu thập số liệu theo mẫu thống nhất

 Nội dung nghiên cứu:

 Chẩn đoán nghiện rượu: câu hỏi Audit

 Triệu chứng lâm sàng

 Triệu chứng cận lâm sàng

 Nghiên cứu thang điểm Child – pugh, Maddrey, Lille

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đặc điểm 1 điểm 2 điểm 3 điểm

Cổ trướng Không có Ít hoặc vừa Nhiều

Bệnh não gan Giai đoạn 0 Giai đoạn 1,2 Giai đoạn 3,4

Albumin (g/l) > 35 28 – 35 < 28

Bilirubin (μmol/l) < 34 34 – 50 > 50

Thời gian Prothrombin (s) < 4 4 – 6 > 6

- Child-Pugh A: 5 – 6 điểm: xơ gan mức độ nhẹ, tiên lượng tốt.

- Child-Pugh B: 7 – 9 điểm: xơ gan mức độ trung bình, tiên lượng dè dặt.

- Child-Pugh C: ≥ 10 điểm: xơ gan mức độ nặng, tiên lượng xấu.

 Công thức tính điểm Maddrey

DF = 4.6*[PT của bệnh nhân – PT chứng] + bilirubin(mg/dl)

− DF ≥ 32 tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50%

− Maddrey ≥ 32: điều trị liệu pháp Corticoid, Pentoxyfilin hay ghép gan

 Công thức tính điểm LilleModel

Lille = 3.19 – 0.101*(Tuổi theo năm) + 0.147* [albumin ngày 0 (g/L)] + 0.0165*[Bilirubin ngày 7(µmol/l)]-0.206*(hệ số suy thận) - 0.0065* (bilirubin ngày 0) - 0.0096*[PT(s)]

− Hệ số suy thận = 0 nếu Creatinin < 115 µmol/l

= 1 nếu Creatinin > 115 µmol/l

− Chỉ số Lille được đối chiếu với chỉ số Maddrey

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

 Xử lý số liệu

 SPSS 16.0

 So sánh trung bình, Kiểm định sự khác biệt giữa hai tỷ lệ, hệ số tương quan

 Tính độ nhạy (Se), độ đặc hiệu (Sp), giá trị chẩn đoán dương tính (PPV), giá trị chẩn đoán âm tính (NPV)

 Giá trị Maddrey, Lille tính toán dựa vào diện tích dưới đường cong ROC

+ AUROC > 0,9: Có gía trị tiên lượng tốt

+ AUROC từ 0,8 - 0,9: Có gía trị tiên lượng khá

+ AUROC từ 0,7 - 0,8: Có gía trị tiên lượng trung bình

+ AUROC ≤ 0,7: Có gía trị tiên lượng yếu

 Khía cạnh đạo đức của đề tài

 Tôn trọng BN, quyền tự quyết của BN

 Chỉ tiến hành nghiên cứu với những BN đồng ý tham gia

 Đảm bảo giữ bí mật riêng tư cho BN

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

BN tổn thương gan rượu

Nhập việnChẩn đoán: VGR, xơ gan rượu

Xác định chỉ số Lille Xác định giai đoạn xơ

gan theo Maddrey, Child - pugh

Đối chiếu Lille với chỉ số

Maddrey

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

 Bilirubin trung bình: ngày 0

 Nguyễn Thị Song Thao (2008) 108,2 ± 97,7

 Louvet A (210 mmol/l)

 Xuất huyết tiêu hóa:

 Hoàng Trọng Thảo (35,9%)

 Điểm Lille trung bình là 0,222 ± 0,229

 Child – pugh trung bình: 9,66 ± 1,84

 Giữa Lille và Child – pugh có tương quan p < 0,05; r = 0,264

 Lille TB Nguyễn Thị Nương (0,164 ± 0,063), Louvet A (0,46), Thomas D (0,41 ± 0,3)

Sự thay đổi của chỉ số Lille

 PL XGR theo CS Lille  PL gđ XGR theo Child-pugh

Phân loại n Giá trị TB Child-pugh A 5 (4,9%) 5,4 ± 0,548

Child-pugh B 37 (35,9%) 8,16 ± 0,84

Child-pugh C 61 (59,2%) 10,95 ± 0,86

chung 103 (100%) 9,66 ± 1,84

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

CS Lille và các yếu tố liên quan

 LQ giữa Lille và Albumin  LQ giữa Lille và tuổi BN

 CS Lille có tương quan tuyến tính nghịch

biến với Albumin r = - 0,655; p < 0,001

KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

 Lille và biến chứng XHTH không có sự liên quan với nhau (p > 0,05)

 Lille có liên quan với biến chứng HCGT có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

CS Lille và các yếu tố liên quan

 So sánh Lille với bc XHTH  So sánh Lille với bc HCGT

Ngưỡng cắt Lille (Cut-off) tiên lượng XGR có bc HCGT và XHTH

 So sánh CS Lille với Maddrey

* PL XGR theo CS Maddrey * LQ giữa Lille với Maddrey

 Ngưỡng cắt Lille, Maddrey (cut-off) đánh giá tiên lượng XGR nặng có biến chứng XHTH, HCGT

 Ngưỡng cut-off của Lille tiên lượng XGR có bc XHTH: 0,17 với AUC = 0,615%, Se 49%, Sp 42%, PPV 66%, NPV 57% Có giá trị tiên lượng bc XHTH yếu (p > 0,05), cao hơn các chỉ số còn lại.

 Lille và Child - pugh có tương quan thuận với r = 0,264; p < 0,05

 Lille tương quan nghịch biến với Albumin huyết thanh (r = - 0,655; p < 0,001)

 Lille tương quan đồng biến với tuổi BN (r = 0,494; p < 0,001) và có liên quan với bc HCGT

KẾT LUẬN

 So sánh với CS Maddrey (DF) ở BN XGR

 Trong nhóm Lille < 0,45: DF < 32 chiếm 30,6%, DF ≥ 32 chiếm 69,4%.

 Trong nhóm Lille ≥ 0,45: DF < 32 chiếm 38,9%, DF ≥ 32 chiếm 61,1%

 Lille và Maddrey không tương quan tuyến tính với nhau (r = 0,049; p > 0,05)

 Maddrey không liên quan với bc XHTH và HCGT

 Ngưỡng cut-off Maddrey tiên lượng XGR có bc HCGT: 34 với AUC 0,482 ± 0,079%, độ nhạy 41%, độ đặc hiệu 64% có giá trị tiên lượng thấp hơn của Lille (0,787%)

 Ngưỡng cut-off của Maddrey tiên lượng XGR có bc XHTH: 34 với AUC 0,433,

Se 51%, Sp 65%, PPV 47%, NPV 69% không có giá trị tiên lượng XGR bc XHTH

 Lille: giá trị tốt tiên lượng mức độ nặng XGR có bc Lille dùng đánh giá sớm hiệu quả điều trị của Corticoid sau 7 ngày theo phác đồ với BN VGR nặng và XGR có DF ≥ 32 không có các chống chỉ định theo khuyến cáo

EM XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN!