Tương tác thuốc kháng lao và thuốc đái tháo đường

Tổng quan về tương tác thuốc giữa thuốc kháng lao và thuốc đái tháo đường bao gồm các phần dịch tễ học lao và đái tháo đường, mối liên quan giữa lao và đái tháo đường, cơ chế hình thành mối liên quan giữa lao và đái tháo đường, tương tác thuốc điều trị lao và đái tháo đường. Tài liệu tham khảo tốt dành cho sinh viên và học viên cao học

Trang

1 Đặt vấn đề

Hiện nay, lao và đái tháo đường (ĐTĐ) là hai trong nhiều bệnh có tác động to lớn đến sức khỏe cộng đồng trên toàn thế giới Đối với bệnh lao theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2011 có 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong do lao Còn đối với ĐTĐ, năm 2000 tổng

số ca mắc toàn cầu 171 triệu người và số mắc ngày càng không ngừng gia tăng Những ca mắc lao trước đây thường tập tung phổ biến tại các nước nghèo, chậm phát triển thì nay các quan sát trên phạm vi toàn cầu cho thấy số ca lao đi kèm với ĐTĐ tại các nước phát triển cũng tăng lên Điều này cho thấy giữa lao và ĐTĐ có một mối quan hệ chặt chẽ tạo nên gánh nặng bệnh tật gấp đôi cho bệnh nhân

Trong vòng khoảng 20 năm qua, các nhà khoa học đã dần làm sáng tỏ mối quan hệ giữa hai căn bệnh này Chúng có một mối quan hệ tương tác lẫn nhau, tức là lao có thể ảnh hưởng xấu đến tình trạng đường huyết của bệnh nhân và ngược lại ĐTĐ có thể làm cho bệnh lao diễn tiến tồi tệ hơn Nhiều nghiên cứu đã cho thấy ĐTĐ là một trong những yếu tố nguy cơ chính yếu tác động đến diễn tiến bệnh, đặc điểm lâm sàng, cũng như điều trị, chẩn đoán và tiên lượng bệnh ở bệnh nhân lao Riêng đối với lao, mặc dù có một số nghiên cứu về sự ảnh hưởng của bệnh lao lên ĐTĐ nhưng mối quan hệ này hiện vẫn cần phải nghiên cứu thêm

Mối quan hệ này không chỉ biểu hiện qua các khía cạnh kể trên mà đặc biệt còn thể hiện ở sự tương tác trong điều trị hai căn bệnh này Nhiều bằng chứng từ các công trình nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được rằng giữa các nhóm thuốc kháng lao và thuốc hạ đường huyết đường uống

có một sự tương tác chặt chẽ Sự tương tác này làm cho hiệu quả điều trị của cả hai loại thuốc giảm xuống, không đạt được kết quả như mong muốn

2 Dịch tễ học bệnh ĐTĐ và lao

2.1 Dịch tễ học bệnh lao

Hiện nay, mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh lao đã giảm nhưng số ca mắc lao vẫn còn cao trên phạm vi toàn cầu Năm 2005, số ca lao mắc mới toàn cầu ước khoảng 8,8 triệu ca Đến năm 2007, số

ca lao mắc mới đã là 9,27 triệu ca với 1,75 triệu ca tử vong và 5% trong số này là các ca lao kháng thuốc Năm 2008, số ca lao mắc mới là 9,4 triệu ca và theo số liệu mới nhất trong báo cáo lao năm

2012 của WHO ước tính năm 2011 có tổng cộng 9 triệu ca lao mắc mới và 1,4 triệu ca tử vong do lao Hơn một nửa (55%) số ca lao mắc mới trong năm 2008 là tại các nước Châu Á, Châu Phi (30%)

và 15% là thuộc các khu vực còn lại trên thế giới[38]

2.2 Dịch tễ học bệnh ĐTĐ

Mặc dù không phải là bệnh truyền nhiễm nhưng ĐTĐ ngày càng trở thành một trong những gánh nặng bệnh tật to lớn trên toàn cầu, thậm chí vượt qua cả bệnh lao về số ca mắc Thực vậy, năm

2000 tổng số ca mắc toàn cầu là 171 triệu người, và ước tính đến năm 2030 số ca mắc có thể lên đến

438 triệu người, ba phần tư số này sống tại các nước có thu nhập thấp[37] Bên cạnh đó, ĐTĐ còn gây ra một gánh nặng kinh tế to lớn đối với các quốc gia này Một ví dụ là tại Châu Phi, châu lục có chi phi đầu người trung bình dành cho y tế chỉ vào khoảng 30 – 800 USD, nhưng chi phí trung bình cho điều trị ĐTĐ hằng năm đã lên đến 2.144 – 11.430 USD Tại nhiều quốc gia, insulin trở thành loại thuốc xa xỉ và thường không đủ đáp ứng nhu cầu: một tháng sử dụng insulin có thể đánh đổi bằng 20 ngày lương của bệnh nhân Do đó, điều kiện kinh tế và xã hội là một yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến quyết định điều trị của bệnh nhân[21]

3 Mối liên quan giữa bệnh ĐTĐ và lao

Hiện nay, nhiều nghiên cứu khoa học đã cho thấy giữa ĐTĐ và lao có một mối quan hệ chặt chẽ Mối quan hệ này mang tính tương tác, tức có nghĩa là bệnh lao tác động đến ĐTĐ và ngược lại ĐTĐ cũng ảnh hưởng đến bệnh lao Phần trình bày dưới đây tóm lược các nghiên cứu liên quan đến mối quan hệ tương tác giữa hai bệnh này

3.1 ĐTĐ là yếu tố nguy cơ của bệnh lao

Việc nghiên cứu ảnh hưởng của ĐTĐ lên bệnh lao có lẽ được bắt đầu từ thập niên 30 – 50 của thế kỷ XX Nghiên cứu tiên phong trong việc trả lời câu hỏi này phải kể đến nghiên cứu của Howard Root vào năm 1934 khảo sát hiện tượng đồng nhiễm lao ở bệnh nhân ĐTĐ Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ĐTĐ có tần suất mắc lao rất cao và nguy cơ chủ yếu rơi vào nhóm trẻ đến trường và người trưởng thành mắc ĐTĐ Ngoài ra nghiên cứu của ông cũng cho thấy lao thường phát triển phổ biến nhất ở bệnh nhân kiểm soát ĐTĐ kém[29] Đến năm 1952 nghiên cứu của Boucot và cộng sự khẳng định lại giả thuyết của Howard Root khi kết quả nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân ĐTĐ phải điều trị bằng insulin trên 40 đơn vị/ngày có khả năng mắc lao cao gấp 2 lần so với những bệnh nhân ĐTĐ dùng liều insulin thấp hơn[10]

Như vậy, ĐTĐ thực sự có một mối liên quan đến bệnh lao Tuy nhiên, vẫn còn đó các câu hỏi liên quan đến mối quan hệ này khi các nhà khoa học vẫn chưa biết được rằng liệu ĐTĐ có làm tăng tính cảm nhiễm, biểu hiện lâm sàng, mức độ nặng nhẹ, hay quá trình điều trị của bệnh lao hay không Các nghiên cứu trong vòng 20 năm qua phần nào đã dần dần làm sáng tỏ các câu hỏi này

ĐTĐ và diễn tiến bệnh lao

Câu hỏi thứ nhất cần trả lời là ĐTĐ có ảnh hưởng gì đến diễn tiến phát triển của bệnh lao từ khi cảm nhiễm, tiềm ẩn rồi phát triển thành thể lao hoạt tính hay không? Một nghiên cứu tổng quan

y văn của Dooley KE cho thấy các nghiên cứu trên thế giới hầu hết đều tập trung vào việc tìm hiểu nguy cơ mắc lao thể hoạt tính ở người ĐTĐ, còn các nghiên cứu về thể lao tiềm ẩn rất ít Thực vậy chỉ có một nghiên cứu của Bermejo tại Tây Ban Nha vào năm 1995 cho thấy 42% bệnh nhân ĐTĐ

có xét nghiệm lẩy da dương tính, đồng nghĩa với việc những bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ mắc lao thể tiềm ẩn khá cao Ngoài ra các nghiên cứu bệnh chứng khác đều cho thấy tỷ số số chênh (OR) mắc lao hoạt tính ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,44 – 8,33 so với bệnh nhân không mắc ĐTĐ[11, 31] Các nghiên cứu đoàn hệ theo thời gian với cỡ mẫu lớn cũng cho kết quả tương tự Các nghiên cứu này cho thấy tỷ số nguy cơ (RR) mắc thể lao hoạt tính ở bệnh nhân ĐTĐ cao 3,47 – 3,8 so với bệnh nhân không mắc ĐTĐ[12, 18]

Độ nặng ĐTĐ và bệnh lao

Như chúng ta được biết, độ nặng của bệnh ĐTĐ được phân loại thành ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2, trong đó ĐTĐ type 1 là thể nặng nhất vì bệnh nhân lệ thuộc hoàn toàn vào insulin ngoại sinh[6] Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh được rằng ĐTĐ type 1 làm tăng tỷ lệ mắc lao cao hơn ĐTĐ type 2 Trong một nghiên cứu trên 1.529 bệnh nhân ĐTĐ tại Chile, xác suất mắc lao là 24% ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 4,8% ở ĐTĐ type 2 Còn trong một nghiên cứu tại Tanzania, 9% bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 2,7% bệnh nhân ĐTĐ type 2 mắc lao phổi Một nghiên cứu gần đây tại Hong Kong cho thấy những bệnh nhân có HbA1c > 7% có nguy cơ mắc lao cao gấp 3 lần so với những người có HbA1c < 7%[18]

ĐTĐ và đặc điểm lâm sàng & cận lâm sàng của bệnh lao

Năm 1927, Sosman và Steidl đã báo cáo rằng những bệnh nhân ĐTĐ mắc lao có tỷ lệ tổn thương vùng phổi dưới khá cao Điều này hoàn toàn trái ngược với những bệnh nhân lao không mắc ĐTĐ thường có những tổn thương vùng thùy trên của phổi Các nghiên cứu sau đó và những năm

1970 và 1980 đã chứng thực cho phát hiện này và người ta ngày càng tin rằng lao phổi ở bệnh nhân ĐTĐ sẽ có phân bố tổn thương vùng phổi trên phim chụp X quang không điển hình, đặc biệt là gây tổn thương vùng thùy dưới Điều này dẫn đến hai hệ quả xấu trong việc chẩn đoán lao ở bệnh nhân ĐTĐ Thứ nhất, bệnh nhân ĐTĐ mắc lao có thể bị chẩn đoán lầm là viêm phổi mắc phải trong cộng đồng hoặc ung thư vì các bệnh này cũng đều cho kết quả chụp X- quang phổi có tổn thương vùng thùy dưới phổi Thứ hai, các kết quả xét nghiệm chẩn đoán lao có thể bị sai lệch bởi vì bệnh nhân ĐTĐ mắc lao phổi có tỷ lệ soi đàm và cấy đàm dương tính rất thấp

Kết quả các nghiên cứu đều cho thấy có tổn thương vùng thùy dưới phổi ở bệnh nhân ĐTĐ, mắc lao tuy nhiên tỷ lệ tổn thương rất khác nhau Một nghiên cứu hàng loạt ca cho thấy có đến 20% các bệnh nhân ĐTĐ có biểu hiện tổn thương vùng thùy dưới[36], nhưng các nghiên cứu khác lại cho

thấy tổn thương vùng thùy dưới phổi ở bệnh nhân ĐTĐ chỉ chiếm 1,8% và 8,3%[16, 30] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Ba khảo sát kết quả chụp X quang phổi 112 bệnh nhân lao phổi – ĐTĐ cho thấy tổn thương thể hang chiếm tỷ lệ cao nhất lên đến 58,03%, tổn thương đa thùy mức độ III là 42,86%, tổn thương ở thùy dưới chiếm tỷ lệ 11,6%[1]

Đối với biểu hiện lâm sàng của bệnh lao, cho đến hiện nay các nhà khoa học vẫn chưa rõ là ĐTĐ có ảnh hưởng thực sự đến biểu hiện lâm sàng của bệnh lao hay không Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện và cho kết quả trái ngược nhau Tuy nhiên, một số đặc điểm chung về lâm sàng của bệnh nhân đồng nhiễm lao và ĐTĐ được rút ra từ các nghiên cứu này là bệnh nhân có thể có tỷ lệ sốt, ho ra máu và hình ảnh chụp X-quang không điển hình, tức tổn thương vùng thùy dưới phổi, cao hơn ở bệnh nhân mắc lao đơn thuần Một số nghiên cứu cho thấy tần suất tổn thương thể hang ở phổi bệnh nhân lao đồng nhiễm ĐTĐ cao hơn so với bệnh nhân lao không mắc ĐTĐ, tuy nhiên các nghiên cứu khác lại cho thấy tần suất thấp hơn[7]

ĐTĐ và số lượng vi khuẩn lao, thời gian âm hóa đàm, và tái phát lao

Bệnh ĐTĐ có thể làm suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân từ đó ảnh hưởng đáng kể đến số lượng vi khuẩn lao, thời gian âm hóa đàm Một số nghiên cứu hồi cứu với cỡ mẫu nhỏ cho thấy các

số lượng vi khuẩn lao ban đầu ở bệnh nhân ĐTĐ có khả năng cao hơn so với bệnh nhân ở nhóm chứng[20, 34] Theo logic, với số lượng vi khuẩn lao cao hơn thì bệnh nhân ĐTĐ sẽ có thời gian âm hóa đàm lâu hơn so với bệnh nhân không mắc ĐTĐ Một số nghiên cứu đã chứng minh được điều này Ví dụ một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy thời gian âm hóa đàm ở bệnh nhân ĐTĐ là 67 ngày còn ở bệnh nhân không mắc ĐTĐ là 55 ngày[14] Tuy nhiên nếu xét về tỷ suất âm hóa đàm, thì bệnh nhân ĐTĐ cũng có tỷ lệ âm hóa đàm tương tự như người không mắc ĐTĐ Hai nghiên cứu một tại Indonesia và một tại Saudi Arabia đã cho thấy điều này khi kết quả không có mối liên quan

có ý nghĩa thống kê giữa ĐTĐ và tỷ suất âm hóa đàm ở nhóm chứng và nhóm bệnh ĐTĐ[32]

Một câu hỏi đặt ra là ĐTĐ ảnh hưởng đến thời gian âm hóa đàm, thì liệu ĐTĐ có dẫn đến việc tái phát lao hay không Câu hỏi này hiện nay vẫn đang được các nhà khoa học nghiên cứu

ĐTĐ và thất bại điều trị/tử vong do lao

Trong một nghiên cứu tại Ai Cập, so sánh 119 bệnh nhân thất bại điều trị lao và 119 nhóm chứng, ĐTĐ làm tăng nguy cơ thất bại điều trị lao lên đến 3,9 lần ở bệnh nhân sử dụng liệu trình ngắn ngày được quan sát trực tiếp[22] Trong một nghiên cứu tại Indonesia, ở hai nhóm bệnh nhân tuân thủ điều trị cao thì tỷ lệ cấy đàm dương tính sau 6 tháng là 22,2% ở nhóm mắc ĐTĐ và 6,9% ở nhóm chứng Sự khác biệt này vẫn còn sau khi đã hiệu chỉnh theo tuổi, giới, chỉ số khối cơ thể (BMI), và các yếu tố khác Tuy nhiên một điểm cần lưu ý là ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ tỷ lệ lao kháng

thuốc lại rất thấp Bên cạnh đó mức độ tuân thủ điều trị của các bệnh nhân này lại cao hơn Từ hai điều này cho thất bại trong điều trị lao ở bệnh nhân ĐTĐ tăng cao so với nhóm chứng không phải là

do tình trạng kháng thuốc hoặc không tuân thủ điều trị của bệnh nhân

Vì thất bại trong điều trị lao có thể dẫn đến tử vong, do đó tỷ lệ tử vong do lao ở bệnh nhân ĐTĐ cũng cao hơn so với những bệnh nhân chỉ mắc lao đơn thuần Trong một nghiên cứu bệnh chứng mô tả, thất bại điều trị hoặc tử vong ở bệnh nhân đồng nhiễm lao và ĐTĐ là 41%, còn ở người chỉ bị lao đơn thuần là 13% Trong số 8 bệnh nhân tử vong ở nhóm đồng nhiễm lao và ĐTĐ thì 7 trong số này chết vì suy hô hấp do lao trong khi chỉ có một bệnh nhân tử vong vì hôn mê do ĐTĐ Hai nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu ở bệnh nhân lao phổi tại Maryland Mỹ cũng cho thấy nguy

cơ tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ gấp 6,5 – 6,7 so với nhóm không bị ĐTĐ sau khi hiệu chỉnh các đồng yếu tố quan trọng[27, 33]

Như vậy, các nghiên cứu này cho thấy thất bại trong điều trị và tử vong do lao thường phổ biến ở bệnh nhân ĐTĐ Tuy nhiên, người ta vẫn chưa biết được rằng liệu việc quản lý tốt ĐTĐ có cải thiện đáp ứng điều trị lao hay không Ngoài ra bởi vì nguyên nhân tử vong trong các nghiên cứu không được báo cáo do đó các nhà khoa học hiện vẫn không biết được rằng liệu số tử vong do lao cao hơn ở bệnh nhân ĐTĐ có phải là do mức độ nặng của tình trạng ĐTĐ gây ra hay là do ảnh hưởng của các yếu tố khác liên quan đến ĐTĐ như tuổi tác hay không

ĐTĐ và lao kháng thuốc.

Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng ĐTĐ có thể có ảnh hưởng đến quá trình chuyển thành thể lao kháng thuốc trên bệnh nhân đồng nhiễm Một nghiên cứu của Mỹ phát hiện rằng lao đa kháng thuốc có mối kết hợp với ĐTĐ với OR là 2,1 Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu khác được thực hiện trong các hoàn cảnh nghiên cứu khác nhau lại cho thấy không có nguy cơ gia tăng có ý nghĩa thống kê Ngoài ra cơ chế khoa học mà qua đó ĐTĐ dẫn đến mắc thể lao đa kháng thuốc vẫn chưa được nghiên cứu

3.2 Lao là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ

Nếu ĐTĐ có thể làm cho bệnh nhân mắc lao, thì liệu nhiễm lao có thể dẫn đến ĐTĐ hay không? Các bệnh nhiễm trùng, trong đó có lao, thường làm xấu đi việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ, và việc kiểm soát ĐTĐ kém lại làm tăng độ nặng của bệnh nhiễm trùng Một số nghiên cứu cho thấy rằng lao có thể thậm chí gây ra ĐTĐ ở những người trước đây chưa từng mắc ĐTĐ Nhiều nghiên cứu đã tiến hành đo dung nạp glucose đường uống ở bệnh nhân lao thì nhận thấy tỷ lệ giảm dung nạp glucose ở nhóm bệnh nhân cao hơn so với nhóm chứng trong cộng đồng[8,

9] Trong hầu hết các trường hợp, sau khi điều trị thành công lao đường huyết bệnh nhân có thể trở

về bình thường nhưng nguy cơ phát triển thành ĐTĐ lại tăng lên[15]

Tuy nhiên kết luận rằng lao có thể ảnh hưởng đến tình trạng ĐTĐ vẫn còn gây nhiều tranh cãi vì các nhà khoa học vẫn chưa thể xác định được tỷ lệ giảm dung nạp glucose ở bệnh nhân lao tăng so với nhóm chứng có phải thật sự là do lao tác động hay là do yếu tố khác chẳng hạn như các phương pháp chẩn đoán ĐTĐ mới giúp phát hiện ĐTĐ tốt hơn Thêm vào đó vì tình trạng ĐTĐ của bệnh nhân có thể thay đổi (đường huyết giảm xuống do điều trị hoặc tăng lên do kiểm soát kém đường huyết) nên các kết quả trong các nghiên cứu vẫn chưa thể cho ra một mối liên quan có ý nghĩa thống kê chặt chẽ được

4 Cơ chế hình thành mối liên quan tương tác giữa lao và ĐTĐ

Việc kiểm soát kém ĐTĐ có thể dẫn đến nhiều biến chứng trong đó có bệnh tim mạch, bệnh thần kinh, và tăng nguy cơ cảm nhiễm với các bệnh nhiễm trùng Bệnh ĐTĐ cũng có thể dẫn đến tăng cảm nhiễm đối với bệnh lao thông qua nhiều cơ chế khác nhau Các cơ chế này bao gồm các cơ chế liên quan trực tiếp đến việc làm tăng glucose huyết và làm giảm insulin nội bào, cũng như các ảnh hưởng gián tiếp lên đại thực bào và các chức năng của tế bào lympho, dẫn đến suy giảm chức năng ức chế vi khuẩn lao

ĐTĐ ảnh hưởng đến chức năng của đại thực bào

Các tế bào đóng vai trò quan trọng nhất trong ức chế vi khuẩn lao chính là các thể thực bào (đại thực bào của phổi và các đơn bào tiền thân của chúng) cũng như là các tế bào lympho ĐTĐ đã được nghiên cứu là có khả năng ảnh hưởng đến tính hóa hướng động, khả năng thực bào, khả năng hoạt hóa và trình diện kháng nguyên của các thể thực bào trong đáp ứng đối với vi khuẩn lao Ở người ĐTĐ, chức năng hóa hướng động của thể thực bào bị suy giảm và điều này vẫn không cải thiện khi bệnh nhân đã điều trị bằng insulin Ở chuột ĐTĐ do tiêm streptozotocin liên tục, đại thực bào có khả năng thực bào chỉ bằng 1/10 so với chuột ở nhóm chứng mặc dù khả năng tiêu diệt vi khuẩn nội bào vẫn như nhau Trong một nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ mắc bệnh lao, các đại thực bào ở phổi kém hoạt hóa và giảm khả năng sản xuất H2O2

Với vai trò là tế bào trình diện kháng nguyên để kích hoạt các tế bào lympho, các đại thực bào sẽ liên kết và sau đó nuốt các kháng nguyên vào nội bào để xử lý và trình diện kháng nguyên trên thụ thể Fc của chúng Khi đã được hoạt hóa chúng sẽ sản xuất các interleukin 2, các chất này sẽ tăng cường sự sinh sản các tế bào T[4] Việc thiếu insulin trong bệnh lý ĐTĐ có thể gây ra việc suy giảm vật liệu gắn kết thụ thể Fc Điều này đã được chứng minh thực nghiệm trên chuột khi chuột bị cắt bỏ tuyến tụy, tức là mất khả năng sản xuất insulin, có khả năng miễn dịch tế bào qua trung gian

thụ thể Fc giảm đi rất nhiều Một nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy việc sản xuất interleukin 2 của các đơn bào có số lượng thụ thể Fc bình thường vẫn không bị biến đổi tuy nhiên số lượng các đơn bào có thụ thể bổ sung 3 (đây là các đơn bào rất cần thiết cho việc gắn kết kháng nguyên và thực bào) lại giảm xuống đáng kể

ĐTĐ ảnh hưởng đến chức năng của tế bào T

ĐTĐ cũng có thể có ảnh hưởng xấu đến việc sản xuất interferon γ, sự tăng trưởng, sinh sản,

và chức năng của các tế bào lympho T Interferon γ chính là chất thúc đẩy hoạt động tiêu diệt vi khuẩn nội bào phụ thuộc NO2 của các đại thực bào Trong các thử nghiệm với chuột bị mắc ĐTĐ do tiêm streptozotocin và mắc lao, thì mật độ interleukin γ và việc sản xuất các enzyme tổng hợp NO2 của đại thực bào cũng giảm[3] Ngoài ra, số lượng các interleukin 12, một yếu tố hoạt hóa các tế bào lympho T do đại thực bào sản xuất tại phổi và lá lách của động vật mắc ĐTĐ cũng thấp hơn so với động vật bình thường Điều này cũng được phản ánh qua mô hình chuột Kakizaki Goto mắc ĐTĐ type 2 khi nồng độ interferon γ, interleukin 12 và việc sản xuất NO2 bị giảm xuống trong đáp ứng với bệnh lao

Như vậy có thể thấy việc làm giảm chức năng miễn dịch trong các thể ĐTĐ type 1 và type 2

có thể làm tăng nguy cơ mắc phải các bệnh liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào giống như là bệnh lao chẳng hạn Việc suy giảm chức năng thực bào của các thể thực bào và chức năng của tế bào T đóng vai trò chính trong việc giải thích cơ chế đồng nhiễm lao và ĐTĐ Ngoài ra hiện nay các nhà khoa học vẫn đang tìm hiểu thêm các yếu tố khác như yếu tố di truyền, thiếu khoáng chất và các yếu tố khác có góp phần gì trong việc giải thích thêm cơ chế đồng nhiễm lao và ĐTĐ hay không

5 Tương tác thuốc trong điều trị lao và ĐTĐ

Trong các phần trình bày ở trên, chúng ta đều thấy ĐTĐ ảnh hưởng đến nhiều khía cạnh của bệnh lao bao gồm đặc điểm lâm sàng, diễn tiến bệnh, thất bại trong điều trị hoặc tử vong Đối với việc điều trị bệnh lao, ĐTĐ cũng ảnh hưởng đáng kể thông qua hiện tượng tương tác giữa các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị lao và ĐTĐ

5.1 Các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị ĐTĐ

Bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường được điều trị bằng cách sử dụng các thuốc hạ đường huyết bằng đường uống Hiện nay các thuốc hạ đường huyết bằng đường uống bao gồm các nhóm thuốc sau đây[6]:

− Metformin

− Sulphonylurea: nhóm thuốc này hiện nay có hai thế hệ Thế hệ thứ 1 gồm các thuốc như tolbutamide, chlorpropamide, diabetol…Thế hệ thứ 2 gồm các thuốc như glibenclamide, gliclazide, glipizide, glyburide…

− Nhóm thuốc ức chế Alpha – glucosidase: Nhóm thuốc này hiện nay cũng có hai thế hệ Thế hệ thứ nhất gồm các thuốc thuộc nhóm acarbose và thế hệ thứ hai gồm các thuốc thuộc nhóm voglibose

− Nhóm Meglitinide/Repaglinide

− Nhóm Thiazolidinedione: thuốc chính thường được sử dụng trong nhóm này là pioglitazone, rosiglitazone

− Nhóm gliptin: Nhóm thuốc này hiện nay đã có hai thế hệ Thế hệ thứ 1 là các thuốc sitagliptin Thế hệ thứ 2 là các thuốc saxagliptin và vidagliptin

Đối với người bệnh ĐTĐ type 1, thì việc bổ sung insulin ngoại sinh là phương pháp điều trị sống còn Riêng đối với người bệnh ĐTĐ type 2 không phải phụ thuộc vào insulin ngoại sinh để tồn tại, nhưng sau một thời gian mắc bệnh nhiều người bệnh ĐTĐ týp 2 giảm sút, thậm chí mất khả năng sản xuất insulin, do đó cũng đòi hỏi phải bổ sung insulin ngoại sinh để kiểm soát glucose máu một cách đầy đủ

5.2 Các nhóm thuốc sử dụng trong điều trị lao

Hiện nay, trên thế giới cũng như tại Việt Nam, 5 loại thuốc kháng lao thiết yếu được sử dụng chính là Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S) và Ethambutol (E)[5] Đây là các thuốc kháng lao hàng thứ nhất mang lại hiệu quả điều trị lao cao trên hầu hết các bệnh nhân lao Tuy nhiên với tình trạng kháng lao đối với thuốc hàng thứ 1 ngày càng nhiều, một thế hệ thuốc kháng lao hàng thứ 2 đã ra đời Có tất cả 6 nhóm thuốc kháng lao hàng thứ 2 bao gồm:

− Aminoglycosides : bao gồm một số loại trong đó có amikacin (AMK), kanamycin (KM)

− Polypeptides : bao gồm các loại như capreomycin, viomycin, enviomycin

− Fluoroquinolones : bao gồm một số thuốc như ciprofloxacin (CIP), levofloxacin, moxifloxacin (MXF);

− Thioamides : bao gồm một số thuốc như ethionamide, prothionamide

− Cycloserine : thuốc chính là closerin

− Terizidone

5.3 Tương tác thuốc điều trị lao và ĐTĐ

Ảnh hưởng của thuốc kháng lao đối với các nhóm thuốc ĐTĐ

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy Rifampicin, thuốc kháng lao chính hàng thứ 1, có tương tác thuốc với nhiều loại thuốc hạ đường huyết bằng đường uống Rifampicin là một thuốc trị lao tác động mạnh đến các enzyme chuyển hóa của người bao gồm cytochrome P450 và enzyme giai đoạn

II Việc làm giảm các enzyme này có thể dẫn đến việc tăng tốc độ chuyển hóa các thuốc sử dụng chung với rifampicin, từ đó làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc đó Rifampicin đã được chứng minh là có tương tác thuốc với nhiều nhóm thuốc hạ đường huyết

− Nhóm thuốc Sulfonylureas: nhóm này là một trong những nhóm thuốc hạ đường huyết đường uống được sử dụng phổ biến nhất ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Glyburide và glipizide là hai thuốc thuộc nhóm này đều chiết xuất từ cytochrome P450 isoenzyme 2C9 (CYP2C9) Các nghiên cứu dược động học cho thấy rằng nồng độ huyết thanh của hai thuốc này giảm xuống còn 39% đối với Glyburide và 22% đối với glipizide khi sử dụng chung với rifampicin[3] Ngoài ra hiệu quả giảm đường huyết của glyburide cũng giảm xuống khi dùng với rifampicin[23]

− Nhóm thuốc thiazolidines cũng thường được sử dụng trong điều trị ĐTĐ và cũng được bào chế

từ enzyme cytochrome P450 Rosiglitazone, một thuốc thuộc nhóm này, được chuyển hóa bởi CYP2C8, do đó rifampicin cũng làm giảm nồng độ của rosiglitazone xuống 54-65% và nồng độ của pioglitazone xuống còn 54%[28]

− Nateglinide, là một chất cung cấp insulin có tác dụng ngắn hạn được sử dụng để ngăn ngừa tăng glucose huyết sau khi ăn, được chuyển hóa qua cơ chế oxi hóa sinh học bởi enzyme CYP2C9 và CYP3A4 vì vậy cũng bị ảnh hưởng bởi rifampicin Nồng độ trong huyết thanh của nateglinide giảm xuống chỉ còn 24% và hiệu quả giảm đường huyết của nó giảm xuống đáng kể khi sử dụng cùng với rifampicin[24]

− Repaglinide là một thuốc điều trị ĐTĐ khác cũng chịu ảnh hưởng của rifampicin khi nồng độ trong huyết thanh của nó giảm xuống còn 31-57% khi sử dụng chung với rifampicin, mặc dù hiệu quả giảm glucose của nó vẫn chưa được chứng minh rõ ràng là có bị ảnh hưởng bởi rifampicin hay không[2]

− Ở bệnh nhân ĐTĐ type 1, nhu cầu insulin có thể tăng lên khi sử dụng với rifampicin Rifampicin được chứng minh là gây ra tăng glucose huyết giai đoạn đầu với hiện tượng tăng insulin trong máu thậm chí ở bệnh nhân không bị mắc ĐTĐ[35]

Tương tác thuốc giữa rifampicin và các thuốc hạ đường huyết có thể tóm tắt như trong bảng dưới dây: