TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

ĐẶT VẤN ĐỀ Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng gi

Trang 1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO KHÓA LUẬN

TỐT NGHIỆP

ĐỀ TÀI:

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE

LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Nguyễn Thị Thúy Hiền

MSSV: K38.106.043 GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

Tp Hồ Chí Minh 5-2016

Footer Page 1 of 161.

Trang 2

MỤC LỤC

MỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 6

1 MỤC TIEU DỀ TAI 6

2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 6

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 7

1 ĐẠI CƯƠNG VỀ ACID SALICYLIC VÀ DẪN XUẤT 7

1.1 CẤU TẠO 7

1.2 Điều chế 8

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng 8

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH [15] 8

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH [15] 8

1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm 11

2 GIỚI THIỆU VỀ HỢP CHẤT ARYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL 15

2.1 Đặc điểm cấu trúc 15

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole 16

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 21

1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 21

2 THỰC NGHIỆM 21

2.1 Tổng hợp methyl salicylate (2) 21

2.1.1 Phương trình phản ứng: 21

2.1.2 Hóa chất 21

2.1.3 Cách tiến hành 21

2.1.4 Kết quả 21

2.2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) 22

2.2.1 Phương trình phản ứng 22

2.2.4 Kết quả 22

2.3 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) 23

Trang 3

2.3.4 Kết quả 23

2.4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) 23

2.4.4 Kết quả 24

2.5 Tổng hợp của một số amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) 24

2.5.1 Phương trình phản ứng: 24

2.5.4 Kết quả 25

3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 25

3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 26

3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26

3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) 26

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn 26

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27

1 TỔNG HỢP METHYL SALICYLATE (2) 27

2 TỔNG HỢP METHYL 2-HYDROXY-5-IODOBENZOATE (3) 28

2.1 Cơ chế phản ứng 28

2.2 Phân tích cấu trúc 29

3 TỔNG HỢP 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE (4) 30

4 TỔNG HỢP 5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL-2-THIOL (5) 32

4.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 33

Trang 4

4.2.2 Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1

H-NMR 34

4.2.3 Phổ khối lượng MS 35

4.2.4 Phổ 13C-NMR 36

5 TỔNG HỢP N-ARYL-2-{[5-(2-HYDROXY-5-IODOPHENYL)-1,3,4-OXADIAZOL -2-YL]THIO}ACETAMIDE (6A-E) 37

5.2.1 Phổ hồng ngoại (IR) 40

5 2.2 Phổ 1 H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a-e) 41

5.5.3 Phổ MS của hợp chất (6a-e) 52

6 THĂM ĐÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC 52

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 54

1 KẾT LUẬN 54

2 Đ Ề XUẤT 55

TÀI LIỆU THAM KHẢO 56

PHỤ LỤC 60

PHỤ LỤC 1 :PHỔ 13 C-NMRCỦA HỢP CHẤT (6A) 60

PHỤ LỤC 2 :PHỔ 13 C-NMRGIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6A) 61

PHỤ LỤC 3 :PHỔ 13 C-NMRCỦA HỢP CHẤT (6B) 62

PHỤ LỤC 4:PHỔ 13 C-NMRGIÃN RỘNG CỦA HỢP CHẤT (6B) 63

PHỤ LỤC 5 :PHỔ 13 C-NMRCỦA HỢP CHẤT (6C) 64

PHỤ LỤC 6 :PHỔ 13 C-NMRGIÃNRỘNGCỦA HỢP CHẤT (6C) 65

PHỤ LỤC 7:PHỔ 13 C-NMR CỦA HỢP CHẤT (6D) 66

PHỤ LỤC 8 :PHỔ 13 C-NMRGIÃNRỘNGCỦA HỢP CHẤT (6D) 67

PHỤ LỤC 9 :PHỔ 13 C-NMRCỦA HỢP CHẤT (6E) 68

PHỤ LỤC 10 :PHỔ 13 C-NMRGIÃNRỘNGCỦA HỢP CHẤT (6E) 69

P H Ụ LỤC 11: P H Ổ HSQC C ỦA HỢP CHẤT (6 A ) 70

P HỤ LỤC 12: P HỔ HMBC CỦA HỢP CHẤT (6 A ) 71

P H Ụ LỤC 13: P H Ổ HSQC C ỦA HỢP CHẤT (6C) 72

P H Ụ LỤC 14: P H Ổ HMBC C ỦA HỢP CHẤT (6C) 73

Trang 5

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm học tập tại giảng đường trường Đại Học Sư Phạm thành phố

Hồ Chí Minh, với lòng yêu nghề và sự tận tâm hết mực truyền đạt của các thầy cô đã giúp

em tích lũy được nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết trong cuộc sống

Lời đầu tiên em xin chân thành cám ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Tiến Công – thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp thật tốt

Em xin gửi lời cám ơn chân thành đến các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học- trường Đại học Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo,khuyến khích và hỗ trợ em rất nhiều trong suốt bốn năm học tập tại trường, giúp em tiếp thu được rất nhiều kiến thức và kỹ năng cần thiết để trang bị cho tương lai phía trước

Em xin cám ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn “Tổng hợp hữu cơ” khóa K38, K39; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ, động viên và tận tình giúp đỡ em trong quãng thời gian vừa qua

Tuy nhiên, vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này không tránh được những thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thầy Cô và

các bạn để bài khóa luận trở nên hoàn chỉnh hơn

Cuối cùng em xin kính chúc quý thầy cô những lời chúc sức khỏe và hạnh phúc

Em xin chân thành cám ơn

Trang 6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp

chất có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác

dụng giảm đau, chống viêm Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2] Đặc biệt các dẫn chất của

iodosalicylanilide có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococcus faecalis, Staphylococcus aureus, ( tác dụng yếu hơn đối với Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosae) [3]

Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn Các hợp chất dị vòng dạng aryl-1,3,4-oxadiazole được nghiên cứu khá nhiều trong hóa học hữu cơ Có nhiều yếu tố kích thích sự quan tâm đến các hợp chất này Một là, nhờ có phổ hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây, đang được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozit ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV giai đoạn I [4-6] Hai

là, do nhóm SH có khả năng hoạt động hóa học cao, các hợp chất này còn được dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [7-8] Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợp các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10] Tuy nhiên, các hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến

Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazone

mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng

1,3,4- oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

Trang 7

M ỤC TIÊU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2 Phương pháp nghiên cứu

• Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan

• Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh

• Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

• Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1

H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR để

nghiên cứu cấu trúc

• Thử hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất tổng hợp được

Trang 8

Một số tính chất của acid salicylic [12,13]

Acid 2-hydroxybenzoic

Công thức phân tử C7H6O3

Khối lượng phân tử 138,12g.mol-1

Trạng thái, màu sắc, mùi vị dạng hình kim, không màu, không mùi, vị chua hơi

1.2 Điều chế

Phản ứng của natri phenolate với khí carbonic ở áp suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt – sẽ tạo thành natri salicylate Sau đó acid hóa muối này bằng acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic:

Trang 9

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid

acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng

Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:

1.3.1 Phản ứng của nhóm OH

Nhóm OH trong phân tử acid salicylic được gắn trên nhân thơm nên có những tính

chất của nhóm OH trong phenol: tham gia phản ứng với diazometan hoặc tham gia phản ứng với RX, (RO)2SO2,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) để tạo thành eter:

COOH

OH+

Trang 10

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester Đây là

phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin, Nếu cho nhóm

OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất

thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc piridin thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman) Dưới đây là các

phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:

COOH

OH+

COOH

OCOCH3

+ CH3COOH(CH3CO)2O pyridine

(2)

1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH

Nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic như tác dụng với kim loại, oxit kim loại, muối, Nhóm này còn có thể tham gia phản ứng thế nucleophile ở carbon carbonyl (SN2(CO)) như tác dụng

COOH

ONa+

COOH

OCH3

+ CH3OSO2ONa(CH3O)2SO2

Trang 11

với amin; tác dụng với ancol (CH3OH, C2H5OH, ); phản ứng với SOCl2, PCl5, PBr5 Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu [15]:

OH

COOH+

Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây

cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể Vì thế, người ta đã thay thế các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic để thu được các dẫn xuất có tác dụng hạ

sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên Ngoài các sản phẩm

(3), (4) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất khác cũng

có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm, như: [16]

Trang 12

NHCOCH3: Salacetamide

O

NH O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin

(Valmorin)

1.3.3 Phản ứng của phần nhân thơm

Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế SEAr, có thể tạo thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO2, I, Cl, Br,…

Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng nitro hóa trực tiếp acid salicylic:

Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600

C) thì sẽ thu được dẫn xuất mononitro (6)

Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):

(7)

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và thiadiazole theo sơ đồ sau:

1,3,4-Footer Page 12 of 161.

Trang 13

H2SO4COOH

OH

H2N

C OH

H2N

OC2H5O

C OH

H2N

NH O

NH Ar

NaOH 4N

OH

H2N

N N

OH

H2N

N N

Ar

Ar = p -CH3 C6H4, p -CH3 OC6H4, p-ClC6 H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)

theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

CH3OH

H2SO4COOH

OH

H2N

C OH

H2N

OCH3O

(CH3CO)2 O

C OH

H3COCHN

OCH3O

H3COCHN

NHNH2O

TMTD OH

H3COCHN

N N

TMTD : Tetramethylthiuramdisunfua

Nitro hóa acid salycylic ở 80-90 0C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):

Trang 14

+ 2 H2O80-90O C

PCl3120-125 O C

CONH OH

Nếu thay nhóm NO2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm tương tự có tác

dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus[20]

Trang 15

OH COOH

+

OH COOH

Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo

sát Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng

như Streptococcus feacalis, Staphylococcus aureus và tác dụng yếu trên Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosae [21]

CONH

OH

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester

4-aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:

C S

Trang 16

Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram (+) song có tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) và đã được sử dụng như là những kháng

O

A

B C D E

a

b

c d

e

1

2

3 4

5

Liên kết Độ dài liên kết

Góc liên kết ( o )

Trang 17

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23] Từ đó, 1,3,4-oxadiazole đã thu hút được nhiều sự quan tâm của nhiều nhà khoa học bởi ứng dụng đa dạng của chúng trong sinh học và hóa dược như: chống viêm [24], kháng khuẩn [25], chống lao phổi [26]… và gần đây đang được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleoside ức chế sự phát triển của khối u và virus HIV-I [27]

2.2 Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole

Năm 1965, Ainsworth đã thu được 1,3,4-oxadiazole khi nhiệt phân ethylformate hydrazine ở áp suất khí quyển [23]

N N

N N O

(11)

NH N O

Các hợp chất 1,3,4-oxadiazole với hai nhóm thế ở các vị trí 2 và 5 có thể được tổng

hợp bằng cách oxy hóa tạo vòng các hợp chất N-acylpyrazolylaldehyde hydrazone khi có

mặt của xúc tác iodobenzene diacetate ở nhiệt độ phòng [23]

IPh(OAc)2, CH2Cl2N

N

Ar'

N NH Ph

O

Ar

N N

O Ph

N N Ar

Trang 18

1,3,4-oxadiazole qua phản ứng với (a) Thủy ngân oxit (HgO) trong ethanol hoặc (b)

I2/KI khi có mặt NaOH

F N

C S

C2H5OH

NHNHOCR

(a) HgO/C2H5OH or (b) I2/KI/NaOH

+

F

N N

O R

Phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole thuận tiện nhất là vòng hoá các dẫn xuất hydrazine với sự tách loại phân tử H2O trong sự có mặt của tác nhân dehydrate hóa Chẳng hạn, tương tác của diacyl hydrazine với POCl3 hay SOCl2 hoặc H2SO4 khi đun nóng, tạo thành vòng 1,3,4-oxadiazole [29]

RCONHNHCOR' -H2O

O

N N

Gần đây, các dẫn xuất 2,5-diankyl-1,3,4-oxadiazole được tổng hợp theo phương pháp “một giai đoạn” bằng cách đun nóng acid carboxylic và hydrazine chlohydrate với POCl3; tiếp theo là chưng cất phân đoạn hỗn hợp phản ứng Tuy nhiên, phương pháp này

rất khó đạt được hiệu suất tốt [29]:

O

N N

2RCOOH + N2H4.2HCl POCl3

Quá trình này có lẽ đã diễn ra qua giai đoạn tạo thành chloride acid của acid carboxylic, rồi acyl hóa hydrazin chlohydrate đến dẫn xuất diacylhidrazine Sau đó phản ứng trở lại như được mô tả ở phương pháp trên

Phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol

là đun nóng hydrazide với carbon disunfide trong môi trường kiềm Áp dụng phương pháp này, đi từ 2-hydroxybenzohydrazide các tác giả [30] đã thu được 5-(2-hydroxyphenyl)-2-mercapto-1,3,4-oxadiazole:

Trang 19

CS2EtOH, KOHNăm 2012, Rahul V Patel đã tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole và chức amide theo sơ đồ sau [31]:

CH2COOC2H5

N N

CH2CONHNH2

N N

O

SH

NHCOCH2Cl R

N N

Những hợp chất amide tạo thành có khả năng kháng lại 8 loại vi khuẩn

(Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiell pneumoniae, Salmonella typhi, Proteus vulgaris, Shigella flexneri) và 4 loại nấm

(Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Candida albicans) [31]

Do carbon disunfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [32]

đã tiến hành tổng hợp 5-(5-acetamido-2-hydroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hydroxybenzoylhydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disunfide qua sơ đồ sau:

Trang 20

Tiếp theo đó, tác giả tiếp tục chuyển hóa chất trên để tạo thành các dẫn xuất S-thế của nó Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-

chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole:

Theo tài liệu [32], do các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt

độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo

sơ đồ sau:

Nhóm tác giả [32] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các sản phẩm arylamino-5-(5-acetamido-2-hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) tiến hành trên bản vi lượng 96 giếng có so sánh với các

2-chất kháng sinh chuẩn: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): E.coli, P.aereuginosa;

O

N N OH

NHCOCH3

SH ClH2CCHN

X O

800, NaOH 10%

O

N N OH

NHCOCH3

H N

X

X= H, p-CH3, p-NO 2 , p-Cl, p-Br, p-COCH 3 , p-COOCH 3

O

N N OH

NHCOCH3

SH

ClH2CCHN

X O

80 0 , NaOH 10%

O

N N OH

SH

3-4h -H2S, -S

(CH 3 ) 2 NCSSCN(CH 3 ) 2

+

Trang 21

vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae Kết quả thử nghiệm cho thấy, phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính chống vi khuẩn Gram (+) ở nồng độ 12,5µg/ml

Việc nghiên cứu các hợp chất thiol đang thu hút sự quan tâm nhiều nhà khoa học

do nhóm -SH có khả năng hoạt động hóa học cao được dùng làm phụ gia, chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ, chống ăn mòn kim loại [27] và các hợp chất này còn dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [32]

Chính vì những tính năng hữu ích của acid salicylic và hợp chất

aryl-1,3,4-oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất amide

chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

Trang 22

1 NaOH 2%

2 ClCH2CONH-Ar , 60 o , 2h

(5) (6a-e)

COOH

OH

OH +

Trang 23

chất rắn thu được dưới dạng lỏng bằng acid HCl (1:1) Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether thu được ester Sản phẩm tạo thành được chuyển hóa ngay thành dẫn xuất chứa iod mà không tinh chế.

Na2S2O3 10% : khoảng 90 ml NaOH 2N

2.2.3 Cách tiến hành

Cho 9,96 g (0,06 mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182 ml CH3OH vào đặt trên máy khuấy từ khuấy trong vài phút Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI (0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90 ml nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0oC Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% ( khoảng 90ml) Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất Kết tinh lại bằng C2H5OH

2.2.4 Kết quả

Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt

Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC (Theo tài liệu [10] thì t0

Trang 24

2.3.4 Kết quả

Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng

Nhiệt độ nóng chảy: 177,80

C Hiệu suất: 70%

Trang 25

TMTD ( 0,048 mol) trong 8,0 ml N,N-Dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở

90-100oC trong 3-4 giờ Khí H2S thoát ra được kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2 (phản ứng kết thúc khi không còn khí H2S thoát ra) Để nguội hỗn hợp phản ứng, lọc hút thu kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa Sản phẩm sau khi lọc được làm khô rồi đem hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan Phần dung dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4 Lọc thu kết tủa trên phễu, để khô và kết tinh lại trong ethanol

Trang 26

2.5.3 Cách tiến hành

Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0

ml dung dịch NaOH 5% (1,5 mmol) vào 20 ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ một lượng chloroacetamide thích hợp vào hỗn hợp phản ứng Hỗn hợp được khuấy trong

3 giờ ở 60 oC Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6 Để hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O

2.5.4 Kết quả 6a-e

Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 2.1

Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amide chứa dị vòng

10 11 9

16 17

15

14 12

tnc (0C) Trạng thái-màu sắc Hiệu suất

Trang 27

3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1

H-NMR, 13 C-NMR và 2D NMR)

Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với phổ 1H-NMR, 125MHz với các phổ 13C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO, được thực hiện tại Phòng NMR – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh

3.4 Hoạt tính kháng khuẩn

Hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole được khảo sát tại Phòng Sinh học thực nghiệm, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

Trang 28

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

O H

OH

C OH

OH

C OH

OH

CH3HO

OH

C OH

OH O H

CH3

OH

C

OH O

CH3

Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2(CO) và là phản ứng thuận nghịch

Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng

Phản ứng được xúc tác bởi acid: H+

hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng Khi có mặt H+ thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo điều kiện cho sự tấn công nucleophile của ancol được dễ dàng hơn Acid thường dùng

nhất là H2SO4 đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H+

, vừa hút nước sau phản ứng Tuy nhiên, lượng acid phải vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H+ sẽ kết hợp với cặp electron của ancol làm giảm thậm chí làm mất tính nucleophile

CH3OH + H+ → CH O H3 2

+

Khi đó, CH O H3 2

+

không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên

hiệu suất giảm

Trang 29

Để tăng hiệu suất phản ứng, chúng ta có thể dùng các biện pháp như dùng dư methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, …

Sản phẩm được tạo thành sau phản ứng là chất lỏng, không màu, mùi dầu gió và có nhiệt độ sôi là 217 0

C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu [29])

Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công ester methyl salicylate

2 Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3)

Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi

tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]

δ+ δ −

H I

I

C OH

I

+ HI nhanh

CH3

Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile

vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile

Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém Để cân bằng chuyển dịch sang phải, thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI

bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4.[34]

Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng

của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH3) để loại

HI thì hiệu suất không cao Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate

bằng phản ứng của ester methyl salicylate và iodide với sự hiện diện của tác nhân oxy hoá

Trang 30

(HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2, NaClO…) trong môi trường rượu – kiềm (NaOH, KOH, ) Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dễ tan trong natri hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri hydroxit

Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử: NaClO  → NaCl + O

Phản ứng được duy trì ở 0 oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự

tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 2N vào để

tạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5 o

C giúp

phản ứng xảy ra nhanh hơn

Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản ứng: 2 I-

Trang 31

 Vùng hấp thụ từ 1203 – 1288 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester

 Các vân hấp thụ ở 2855 – 2947 cm-1đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no

 Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm

 Ở vùng gần 3080 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm

 Vân phổ ở 525 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I

 Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3000 -

O

H2N NH2OH

I

O OH

I

H2N NH2

OH OH

I

C O OH

I

H

C O OH

I

- CH3O

Trang 32

Đây là phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn:

 Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử carbon carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng

 Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH3

Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu Vì trong môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm

hiệu suất phản ứng Nhưng nếu là môi trường phản ứng kiềm mạnh thì ester sẽ bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng

Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết để tăng hiệu suất chuyển hoá ester thành hydrazide Tuy nhiên, để duy trì môi trường kiềm yếu của phản ứng, cần cho hydrazine vào từ từ (chia làm 3 đợt) để tránh môi trường quá kiềm

Trang 33

là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử của O trong phân tử ester; điều này làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tồn tại nhiều hơn ở dạng C+

–O-) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này

 Vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH2 và vân phổ ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm >NH Còn dao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì nằm lẫn trong vùng từ 3200 - 3400 cm-1

Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu

tham khảo [7] Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (4)

đã được tổng hợp thành công

4 Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)

Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm

Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng oxadiazole của tác giả [32]

Trang 34

S (H 3 C) 2 N

O

NH N Ar

S (H 3 C) 2 HN

O

NH N Ar

S

O

N N Ar

So sánh với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện

vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 và ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH2; đồng thời cũng không xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm-1 như ở hydrazide, xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm-1 Bên cạnh đó, trên phổ

IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C của vòng thơm, dao động của nhóm O-H ở 3441cm-1

Trang 35

Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1

H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có

tổng cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1: 1 : 1 : 1, các tín

hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5)

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy

kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu δ =

10,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H9của nhóm –SH

6

2a

4 5

Trang 36

Hình 5: Phổ 1 H-NMR giãn rộng của hợp chất (5)

Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene

• Tín hiệu doublet ở δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H3 Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách 3

Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene

trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí

6

2a

4 5

Định dạng
Số trang	72
Dung lượng	2,29 MB