Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4 thiadiazole từ axit levulinic

Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩmtrong dung môi etanol thu được 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-32H-on cónhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80%... Đunđuổi bớt du

MỞ ĐẦU

Axit levulinic hay axit 4-oxopentanoic có thể tổng hợp từ nguồn nguyênliệu chứa hexozơ rất dễ kiếm trong tự nhiên, trong phân tử lại có khá nhiềutrung tâm phản ứng nên axit levulinic đã được nhiều nhà khoa học quan tâmnghiên cứu Một số sản phẩm chuyển hóa của axit levulinic đã được ứng dụngtrong sản xuất sơn, keo cho phim ảnh, thuốc bảo quản máu, thuốc diệt cỏ…Các hợp chất chứa dị vòng piriđazin và đặc biệt là các dẫn xuất của nó lại

có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnh như bệnhung thư, bệnh lao,…Chẳng hạn, axit piriđazincacboxylic có khả năng chống vikhuẩn Axit piriđazin-3-cacboxylic là chất ức chế sự trao đổi chất còn axitpiriđazin-4-cacboxylic là chất kìm hãm sự phát triển vi khuẩn Mặt khác, cáchiđrazit cũng thường có hoạt tính sinh lý đáng chú ý như: kháng khuẩn, khángnấm, kháng lao, dẫn dụ và diệt côn trùng, ức chế sự ăn mòn kim loại,…

Với mục đích tìm kiếm những chất mới, nghiên cứu cấu trúc, tìm ra mối liên

hệ giữa cấu trúc và tính chất chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-thiadiazole từ axit levulinic”.

Ngoài các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luậnvăn này gồm 3 chương:

Chương 1: Tổng quan

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 3: Kết quả và thảo luận

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

1 Axit levulinic được biết đến từ rất sớm, có thể tổng hợp nó từsaccarozơ hoặc các nguồn dễ kiếm trong tự nhiên Khả năng phản ứng củaaxit này rất cao và đa dạng

2 Các dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-thiađiazole và piriđazin có khả năngdiệt nấm, diệt khuẩn, khả năng chữa bệnh và kích thích sự tăng trưởng củathực vật

3 Việc chuyển hóa axit levulinic thành một số dẫn xuất chứa dị vòng1,2,4-thiađiazole và dị vòng piriđazin đến nay còn chưa được nghiên cứu hoặcnghiên cứu chưa có hệ thống

Đó là những lý do để chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất chứa dị vòng piriđazin và 1,3,4-thiadiazole từ axit

levulinic”

CHƯƠNG II THỰC NGHIỆM

II.1 Tổng hợp 6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on (B1)

H3C

N NH

O+ N2H4

CH3COCH2CH2COOH

Hòa tan 11,6g (0.1mol) axit levulinic vào 24 ml etanol trong bình cầudung tích 250ml, sau đó cho tiếp 14,5ml (0,15mol) hiđrazinhiđrat 50%(d=1,032g/ml) Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 2-3 giờ đến khi có sảnphẩm rắn màu trắng tách ra Để nguội, lọc tách sản phẩm, tinh chế sản phẩmtrong dung môi etanol thu được 6-metyl-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on cónhiệt độ nóng chảy 81,50C, hiệu suất phản ứng đạt 80%

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 2,75g (0,025mol) 3-on, thêm tiếp 3,45g (0,025mol) K2CO3 và 50ml toluen khan Lắp hệ thốnghồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluenthoát ra không còn vẩn đục Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tantrong toluen trong khoảng 30 phút Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khitoluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vàobình tam giác hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắngngà Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu đượcsản phẩm là etyl(-6-metyl-3oxopiriđazin-2-yl)axetat có nhiệt độ nóng chảy

Hòa tan 1,96g (0,01 mol) etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat bằng

dung môi etanol vừa đủ Cho tiếp 1g (0,02mol) hiđrazinhiđrat 50% lắc đềucho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợp trong khoảng 2 giờ Để nguội sau

đó tiếp tục cho thêm 0,5 g hiđrazinhiđrat 50% và đun thêm 2 giờ nữa Đunđuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dưới dạng bột màu vàng.Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môi etanol thu được hiđrazit cónhiệt độ nóng chảy là 2010C, hiệu suất phản ứng đạt 85%

II.5 Tổng hợp thiađiazole-3-thiol (B5)

Hoà tan 0,91g (0,005 mol) (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazitbằng dung môi etanol vừa đủ ở nhiệt độ phòng Cho tiếp 2,8g KOH khuấy đềusau đó thêm 25 ml CS2 lắc đều cho hỗn hợp đồng nhất, đun hồi lưu hỗn hợptrong khoảng 10 giờ Để nguội sản phẩm rồi trung hoà bởi dung dịch HClloãng đến pH=4 Đun đuổi bớt dung môi, để nguội sản phẩm rắn tách ra dướidạng bột màu trắng ngà Lọc tách sản phẩm rắn, tinh chế lại trong dung môietanol-nước tỉ lệ 1:2 thu được sản phẩm, hiệu suất phản ứng đạt 85%

II.6 Tổng hợp axit {5[(6metyl3oxopiriđazin2yl)metyl] 1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic (B6)

Hoà tan 0,96g (0,004 mol) chất B6 và 0,16g NaOH, thêm tiếp vào bình cầu 10ml nước Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian khoảng 30 phút Cho vàocốc 50ml 0,56g (0,006mol) axit ClCH2COOH và 0,504g NaHCO3, thêm tiếp một lượng nước vừa đủ (pH=7-8) Tiến hành cho hỗn hợp trong cốc vào bình cầu Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian từ 2-3 giờ Đổ hỗn hợp vào một cốc khác, làm lạnh sau đó axit hóa bằng HCl loãng đến pH=2-3 Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể nhỏ màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chể sản phẩm bằng nước cất Hiệu suất phản ứng đạt 80%

II.7 Tổng hợp etyl {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7)

Cho hỗn hợp 1,41g (0,005mol) B7 và 0,69g (0,015mol) etanol khan vào bình cầu đáy tròn 100ml, thêm 0,2ml H2SO4 đặc, đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 8-10 giờ Làm nguội hỗn hợp, để bay hơi tự nhiên este tách ra khỏi dung dịch dạng hình kim màu vàng nhạt Lọc tách kết tủa, tinh chế sản phẩm bằng etanol, hiệu suất 65%

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 1,12g (0,005mol) chất B6, thêm tiếp 0,69g (0,005mol) K2CO3 và 20 ml toluen khan Lắp hệ thống hồi lưu tách nước, đun và khuấy liên tục trong vòng 2-3 giờ đến khi toluen thoát ra không còn vẩn đục Cho từ từ từng giọt etyl cloroaxetat đã hòa tan trong toluen trongkhoảng 30 phút Đun và khuấy tiếp khoảng 3-4 giờ đến khi toluen thoát ra không còn đục và sủi bọt khí Lọc nóng lấy nước lọc cho vào bình tam giác hút hết dung môi thu được sản phẩm rắn hình nấm, màu trắng ngà Tinh chế bằng dung môi toluen đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được sản phẩm là chất B7, hiệu suất đạt 60%.

II.8 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8)

CH2

N N

S SCH2CONHNH2

Cho 1,475g (0,005mol) chất B8 và 0,01 mol hiđrazinhiđrat 50% vào bìnhcầu có chứa sẵn 15ml etanol tuyệt đối Đun hồi lưu hỗn hợp trong thời gian 3-

4 giờ, đổ hỗn hợp ra cốc để bay hơi tự nhiên Kết tủa tách ra ở dạng tinh thể hình ovan màu vàng , kết tinh lại trong cồn tuyệt đối, hiệu suất 85%

II.9Tổng hợp các hiđrazit thế của axit oxopiriđazin-2-yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic

Ar = 4-NO2C6H4; 3-NO2C6H4

Hòa tan 0,15g (5.10-4mol) A8 vào 15ml etanol khan trong bình cầu 50ml,2ml đioxan , thêm vào đó một lượng hợp chất anđehit thơm theo tỉ lệ mol(1:1) Đun hồi lưu trong vòng 8-12 giờ Để nguội, cho bay hơi dung môi chấtrắn tách ra được kết tinh lại nhiều lần trong dung môi cồn- nước (1:1) hoặccồn tuyệt đối

II.10 Tổng hợp axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (A1)

CHO + CH3-CO-CH2-CH2-COOH

p-(CH3)2NC6H4

CH=CH-CO-CH2-CH2-COOH p-(CH3)2N- C6H4

Cho vào bình cầu dung tích 100 ml 5,8 gam axit levulinic (0,05 mol),

7,5 gam p-dimetylaminophenyl benzanđehit (0,05 mol), 6 ml axit axetic đặc, 2

ml piperiđin khan và 30 ml toluen Đun hồi lưu tách nước hỗn hợp trong vòng

3 giờ Để nguội rồi làm lạnh hỗn hợp sau phản ứng, rửa hai lần với axit axeticloãng, sau đó rửa lại bằng nước Cho bay hơi dung môi thu được chất rắn màu

đỏ, tách lấy sản phẩm, kết tinh lại trong dung môi toluen Nhiệt độ nóng chảy

đo được là 1620C Hiệu suất phản ứng đạt 75%

II.11 Tổng hợp

6-(p-dimetylaminostiryl-2-phenyl)-4,5-đihiđropiriđazin-3-on (A2)

p-(CH3)2NC6H4

CH=CH p-(CH3)2N- C6H4

CH=CH-CO-CH2-CH2-COOH NH2NHC6H5

N N

Cho 2,48 gam axit 6-(p-dimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic (0,01

mol) vào bình cầu 50ml chứa sẵn 20 ml etanol, lắc để hỗn hợp đồng nhất.Thêm tiếp 4 ml phenyl hiđrazin 98% (d=1,04 g/ml) : Tỉ lệ số mol là 1:2 Đunhồi lưu hỗn hợp trong 4 giờ Để nguội, cho dung môi bay hơi tự nhiên lọc lấy

- H2O Piperiđin/AcOH

chất rắn và kết tinh lại trong dung môi etanol-nước tỉ lệ 1:1 thu được sảnphẩm có màu vàng Hiệu suất phản ứng đạt 91%

II.2 XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CÁC TÍNH CHẤT PHỔ II.2.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo trên máy GALLEMKAMP tại

bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội

II.2.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các chất được xác định bằng phương pháp ép viênvới KBr khan trên máy FTIR IMPACT tại Phòng hồng ngoại, Viện Hóa học,Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

II.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR, 13C-NMR, của các chất được xácđịnh trong dung môi thích hợp trên máy Brucker Avance 500MHz tại ViệnHóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

CHƯƠNG III

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

III.1 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN VÀ 1,3,4-THIADIAZOLE

Sơ đồ tổng hợp các chất như sau:

ClCH 2 COOH

ClCH2COOC2H5

C2H5OH

N N

S SCH2CONHNH2

N2H4

ArCHO

III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT

III.2.1 Tổng hợp và cấu tạo

6-metyl-4,5-đihđropiriđazin-3(2H)-on

III.2.2 Tổng hợp và cấu tạo 6-metylpiriđazin-3(2H)-on (B2) III.2.3 Tổng hợp etyl (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetat (B3) III.2.4 Tổng hợp (6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)axetohiđrazit (B4)

III.2.5 Tổng hợp và cấu tạo yl)metyl]-1,3,4-thiađiazole-3-thiol (B5)

5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-Khi cho chất B4 tác dụng với CS2 với sự có mặt KOH Trong phản ứngnày, NH2 trong chất B4 đóng vai trò tác nhân nucleophin tấn công vào nguyên

tử Csp của cacbon đisunfua, là nguyên tử cacbon mang điện tích dương, nên

phản ứng xảy ra dễ dàng ngay ở nhiệt độ thường Sau đó, sản phẩm sinh rađược trung hòa bởi KOH tạo thành muối thiosemicacbazat:

S

S H3C N N O

CH2HN

S

NH SO

III.1.7.Tổng hợp và cấu tạo yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl} axetic (B6)

Để tổng hợp chất B6 chúng tôi cho chất B5 tác dụng với muối natri

cloroaxetat trong môi trường kiềm, đun hồi lưu trong thời gian 1-2 giờ Phản

ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN2, trong đó nhóm thiol liên kết với dịvòng triazole đóng vai trò là tác nhân nucleophin khá mạnh do đó phản ứngxảy ra khá dễ dàng ở điều kiện thường Kết tủa thu được kết tinh lại trongnước đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thu được chất rắn, dạng tinh thể nhỏmàu vàng, hiệu suất 85% Để xác định cấu trúc của chất B6 chúng tôi đã tiếnhành ghi phổ IR

III.1.8.Tổng hợp và cấu tạo etyl yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetat (B7)

* Đối với cách tiến hành thứ nhất

Để tổng hợp chất B7 chúng tôi cho chất B6 phản ứng với etanol (xt

H2SO4), đun hồi lưu trong thời gian 8-10 giờ Phản ứng xảy ra theo cơ chếcộng tách Ban đầu xảy ra phản ứng cộng nucleophin vào nhóm cacbonyl củaaxit sau đó là tách nhóm –OH Để nguội cho bay hơi bớt dung môi, kết tủathu được đem kết tinh lại trong etanol đến nhiệt độ nóng chảy ổn định thuđược chất rắn hình kim màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 123,50C, hiệu suất65%

** Đối với cách tiến hành thứ hai

Cơ chế phản ứng tương tự với cơ chế phản ứng tổng hợp chất B3

III.1.9 Tổng hợp {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] thiađiazole-3-sunfonyl}axetohiđrazit (B8)

theo tỉ lệ mol (1:2) trong dung môi etanol khan, phản ứng thế nucleophin xảy

ra theo cơ chế cộng – tách Để hạn chế phản ứng thủy phân của este trong môitrường bazơ mà hiđrazin hiđrat tạo ra thì lượng hiđrazin cần được thêm vàonhiều lần Thực hiện phản ứng trong 3-4 giờ Sản phẩm [5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetohiđrazitthu được là chất rắn màu vàng hình ovan, nhiệt độ nóng chảy khá cao(195,30C) cao hơn nhiệt độ của este ban đầu (123,50C) điều này chứng tỏphản ứng đã xảy ra Hyđrazit được kết tinh trong dung môi etanol khan, hiệusuất phản ứng 85% Để xác nhận cấu trúc của hiđrazit thu được chúng tôi đãghi phổ hồng ngoại

III.1.10 Tổng hợp các hiđrazit thế của axit oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic

Cho ylsunfanyl]axetohiđrazit tác dụng với một số anđehit thơm theo tỉ lệ mol (1:1),chúng tôi thu được các hyđrazit N-thế của axit [5-(3-metyl-6-oxopiriđzin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axetic (dãy H) Phản ứng ngưng

[5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-tụ xảy ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) rồi tách nước, do đó nhữnganđehit thơm có nhóm thế hút electron như 4–NO2, 2-NO2 ,… có khả năngphản ứng cao hơn những anđehit thơm có nhóm thế đẩy electron … Đó là donhóm thế hút electron làm tăng điện tích dương của nguyên tử cacbon trong

nhóm cacbonyl (CHO) Khi thực hiện phản ứng ngưng tụ chúng tôi sử dụngdung môi etanol khan và thực hiện đun hồi lưu trong khoảng từ 8-10 giờ Sauđây là cơ chế chung của phản ứng ngưng tụ:

Các sản phẩm của phản ứng ngưng tụ là những chất rắn có màu từ trắngđến vàng, không tan trong nước, tan được trong đioxan, etanol, cloroform,đimetylfonamit và dung môi hữu cơ thông thường các số liệu được ghi trongbảng 3 Chúng tôi xác định cấu trúc của các hiđrazit N-thế của axit [5-(3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylsunfanyl]axeticbằng các phương pháp phổ IR,1H-NMR

Các hiđrazit thế của axit {5-[(6-metyl-3-oxopiriđazin-2-yl)metyl] -1,3,4-thiađiazole-3-sunfonyl}axetic axetic

III.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PIRIĐAZIN

Sơ đồ tổng hợp các chất như sau:

Hướng 1: Phản ứng ngưng tụ ở nhóm metyl hoạt động tạo thành axit

(Hr)ArCHO + CH3 C

O

CH2 CH2 COOH CH3_ C-C-CH2-COOH

O CH-Ar(Hr)

Hướng 3: Phản ứng ngưng tụ ở cả nhóm metyl và metylen hoạt động

tạo ra axit 3,5-điaryliđenlevulinic

dung môi ancol tert-butylic với sự có mặt của kali tert-butylat làm xúc tác.

Tuy nhiên, phản ứng này sẽ xảy ra ở nhóm metyl khi thực hiện phản ứngtrong môi trường kiềm loãng tại nhiệt độ phòng hoặc trong benzen hay toluenvới xúc tác piperiđin/AcOH theo phương pháp đun hồi lưu-tách nước [20]

Trong đề tài này, chúng tôi cho axit levulinic phản ứng với Đimetylaminophenyl metanal trong dung môi toluen với xúc tácpiperiđin/AcOH Sản phẩm thu được là chất rắn có màu đỏ, nhiệt độ nóngchảy là 1620C, chứng tỏ phản ứng đã xảy ra và cho sản phẩm là axit 6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic, phù hợp với [2] Hiệu suất phản ứngđạt 59% Sản phẩm thu được kết tinh lại trong dung môi toluen đến nhiệt độnóng chảy ổn định

p-III.1.2 Tổng hợp và cấu tạo

6-(p-dimetylaminostiryl)-4,5-đihiđropiriđazin-3-on (A2)

Để tổng 6-(p-Đimetylaminostiryl)-4,5-đihiđropiriđazin-3(2H)-on (A2),chúng tôi cho axit 6-(p-Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic tác dụng vớiphenylhiđrazin trong dung môi etanol Ban đầu, phản ứng xảy ra khá mạnh,

tỏa nhiều nhiệt, do xảy ra phản ứng axit- bazơ giữa axit Đimetylaminophenyl)-4-oxohex-5-enoic và phenylhiđrazin :

6-(p-C6H4CH=CHCOCH2CH2COOH + H2N-NH2 C6 H4CH=CHCOCH2CH2COOH3N+-NH2

p(CH3)2N p(CH3)2N

Tiếp theo xảy ra phản ứng ngưng tụ ở nhóm cacbonyl tạo thànhhiđrazon, sau đó khép vòng tạo thành dị vòng đihiđropiriđazinon:

(CH3)2N HC=HC COCH2CH2COHO NH3 - NH2H2 N - NHC6H5

O N-NH2 O NH3-NH2

O HC=HC

2200C Hiệu suất phản ứng đạt 91%

KẾT LUẬN