Phân tích các biến cố bất lợi trên bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin đơn độc tại bệnh viện tâm thần trung ương 1

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH TUYỀN PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN ĐƠN ĐỘC TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRU

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TUYỀN

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN ĐƠN ĐỘC TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI – 2016

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THANH TUYỀN

PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN ĐƠN ĐỘC TẠI BỆNH VIỆN TÂM THẦN TRUNG ƯƠNG I

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thành Hải

Thời gian thực hiện: Từ tháng 7/2016 đến tháng 11/2016

HÀ NỘI - 2016

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trước những năm 1990 nhóm thuốc an thần kinh điển hình (an thần kinh cổ điển) được sử dụng phổ biến bao gồm các thuốc như: aminazin, levomepromazin, haloperidol trong điều trị bệnh tâm thần phân liệt, một bệnh lý loạn thần nặng Tuy nhiên, nhóm thuốc này gây ra nhiều tác dụng không mong muốn làm bệnh nhân và người nhà bệnh nhân lo lắng và sợ hãi: hội chứng ngoại tháp, loạn trương lực cơ cấp, loạn động cấp, loạn động muộn, bồn chồn, bất an [22] Từ năm 1990, với sự phát triển của ngành dược nói chung cũng như sự phát triển vượt bậc của ngành dược lý tâm thần học đã cho ra đời nhóm thuốc an thần kinh không điển hình (an thần kinh mới) bao gồm các loại như: clozapin, risperidon, olanzapin , góp phần đáng kể trong việc cải thiện tác dụng không mong muốn của thuốc mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị các bệnh lý về tâm thần, giúp người bệnh và người nhà bệnh nhân bớt lo lắng, an tâm tuân thủ điều trị hơn [31] Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân tâm thần vì thế được cải thiện rõ rệt nhờ thuốc ít tác dụng ngoại tháp, ít tạo cảm giác bồn chồn bất an Thuốc an thần kinh không điển hình không có các biến cố bất lợi sớm và nặng như thuốc an thần kinh điển hình nhưng nhóm thuốc này lại có những biến cố bất lợi khác trên một số bệnh nhân như làm tăng nguy cơ đái tháo đường, rối loạn chức năng gan, rối loạn lipid máu, bệnh lý trên tim mạch, gây hội chứng chuyển hóa hoặc gây tăng cân, tỷ lệ gây tăng cân là 23,7% đối với olanzapin và 11,6% đối với risperidon [10]

Olanzapin là thuốc an thần kinh không điển hình được lựa chọn đầu tay và sử dụng rất phổ biến trong điều trị tâm thần phân liệt tại các bệnh viện chuyên khoa tâm thần ở Việt Nam Tuy nhiên, các biến cố bất lợi của thuốc trên lâm sàng và cận lâm sàng mới chỉ được đánh giá riêng lẻ trong nhiều nghiên cứu khác nhau và cũng chưa có một nghiên cứu nào phân tích chung về các biến cố bất lợi của olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam Để có một cách nhìn tổng thể về các biến cố bất lợi của olanzapin trên các bệnh nhân tâm thần phân liệt, nhằm giảm thiểu các biến cố bất lợi của thuốc an thần kinh không điển hình giúp người bệnh để phòng và xử lý kịp, chúng tôi thực hiện nghiên cứu đề tài “Phân tích các biến cố

3

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.1.1 Khái niệm về bệnh tâm thần phân liệt

Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, làm cho người bệnh dần dần tách ra khỏi cuộc sống bên ngoài, thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả năng học tập ngày càng trở nên sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khó hiểu [10] Bệnh tâm thần phân liệt là bệnh phổ biến, hầu hết các nước trên thế giới có tỷ lệ từ 0,5–1,5 % dân số, ở Việt nam 0,47% dân số Bệnh mắc phần lớn trong độ tuổi từ 15–35 (48% khởi phát ở lứa tuổi 20-29), nam sớm hơn nữ, tỷ lệ tái phát cao (95–98%) [7]

1.1.2 Chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt

Ở Việt Nam hiện nay đang áp dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của tổ chức Y tế thế giới [4]

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL của Tổ chức y tế thế giới

Theo ICD–10 chẩn đoán bệnh TTPL phải dựa vào 9 nhóm triệu chứng lâm sàng sau và thời gian tồn tại các triệu chứng này ít nhất là một tháng [4]:

(a) Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bị phát thanh

(b) Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệt với vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ, hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng

(c) Các ảo thanh bình luận, thường xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảo luận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất phát từ một bộ phận nào đó của thân thể

(d) Các loại hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hóa và hoàn toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặc những khả năng và quyền lực siêu nhân (thí dụ: có khả năng điều khiển thời tiết, hoặc đang tiếp xúc với những người của thế giới khác)

4

(e) Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoáng qua hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc làm theo ý tưởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng

(f) Tư duy gián đoạn hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liên quan, lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt

(g) Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ định, không nói hay sững sờ

(h) Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các đáp ứng cảm xúc cùn mòn hay không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội hay giảm sút hiệu suất lao động xã hội, phải rõ ràng là các triệu chứng trên không do trầm cảm hay do thuốc an thần kinh gây ra

(i) Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tập tính cá nhân biểu hiện như là mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ mê mải suy nghĩ về bản thân và cách ly xã hội

Không được chẩn đoán bệnh TTPL khi có rối loạn cảm xúc, trầm cảm hay hưng cảm, tổn thương thực thể, động kinh hay trạng thái nhiễm độc chất ma túy

Các nguyên tắc chẩn đoán

Yêu cầu thông thường của một chẩn đoán bệnh nhân tâm thần phân liệt ít nhất

phải có một triệu chứng rất rõ (nếu ít rõ thường phải hai triệu chứng hay nhiều hơn

nữa) thuộc vào một trong các nhóm liệt kê từ (a) đến (d) ở trên hoặc các triệu chứng

ít nhất là hai trong các nhóm các liệt kê từ (e) đến (i) Các triệu chứng ở trên phải

tồn tại rõ ràng trong phần lớn khoảng thời gian một tháng hay lâu hơn [4]

1.1.3 Phân loại theo tiêu chuẩn của ICD-10 [4]

- F20.0: Tâm thần phân liệt thể paranoid

- F20.1: Tâm thần phân liệt thể thanh xuân

- F20.2: Tâm thần phân liệt thể căng trương lực

- F20.3: Tâm thần phân liệt thể không biệt định

- F20.4: Tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt

- F20.5: Tâm thần phân liệt thể di chứng

5

- F20.6: Tâm thần phân liệt thể đơn thuần

- F20: Các thể tâm thần phân liệt khác

1.1.4 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt

Chiến lược điều trị tâm thần phân liệt chung bao gồm các giai đoạn khác nhau như sau:

1.1.4.1 Đợt loạn thần đầu tiên

Theo hướng dẫn điều trị SIGN (Scottish Intercollegiate Guidelines Network) năm 2013 [36]:

+ Bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt loạn thần đầu tiên và kéo dài ít nhất hai tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp Việc đánh giá liều và hiệu quả phải được thực hiện khi mới dùng thuốc

+ Nếu có đáp ứng kém với thuốc, cần kiểm tra lại tuân thủ điều trị và lạm dụng chất trước khi kết luận chắc chắn là đáp ứng kém

+ Nếu không có đáp ứng với thuốc sau 4 tuần mặc dù đã tối ưu hóa liều, cần xem xét đổi thuốc

+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần

+ Sau khi đợt cấp đầu tiên thoái lui, cần điều trị duy trì bằng thuốc an thần kinh trong vòng ít nhất 18 tháng

1.1.4.2 Đợt cấp và tái phát

Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 [36]:

+ Với các bệnh nhân cấp tính và tái phát tâm thần phân liệt, nên xem xét olanzapin, amisulprid và risperidon như là lựa chọn ưu tiên, và clorpromazin và các thuốc an thần kinh điển hình hiệu lực thấp khác là các thuốc thay thế phù hợp Việc chọn thuốc phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh trước đó và các tác dụng không mong muốn của thuốc

+ Sau khi bắt đầu một thuốc an thần kinh cho đợt cấp, cần dùng kéo dài ít nhất

2 tuần trừ khi có hiện tượng không dung nạp thuốc

+ Nếu đã có đáp ứng một phần, cần đánh giá lại sau 8 tuần

6

Theo hướng dẫn điều trị của APA (American Psychiatric Association) năm

2010 và Pharmacotherapy 10 cũng đồng thuận, việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân cấp tính phải phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân với các thuốc an thần kinh trước

đó, các tác dụng không mong muốn của thuốc và bệnh mắc kèm của bệnh nhân Tuy nhiên, APA 2010 đưa ra khuyến cáo thêm các thuốc ưu tiên lựa chọn cho từng trường hợp cụ thể của một đợt cấp, trong khi Pharmacotherapy 10 khuyến cáo có thể chọn bất kì một thuốc an thần kinh nào trừ clozapin [12] Hai tài liệu này cũng

đề nghị với các bệnh nhân tái phát nhiều lần do không tuân thủ, nên lựa chọn thuốc tiêm tác dụng kéo dài [12], [18]

1.1.4.3 Giai đoạn thoái lui

Theo hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 [36]:

+ Bệnh nhân ở giai đoạn thoái lui cần được điều trị duy trì bằng một thuốc an thần kinh ít nhất 2 năm

+ Thường nên điều trị duy trì bằng thuốc đã dùng trong đợt cấp cuối cùng + Nên xem xét olanzapin, amisulprid và risperidon như là các thuốc ưu tiên lựa chọn

Hướng dẫn điều trị của APA 2010 và Pharmacotherapy 10 không đưa ra khuyến cáo về các thuốc ưu tiên lựa chọn [12]

1.1.4.4 Tâm thần phân liệt kháng trị

Cả SIGN 2013, APA 2010 và Pharmacotherapy 10 đều đồng thuận trong việc khuyến cáo nên lựa chọn clozapin cho các bệnh nhân tâm thần phân liệt kháng trị, bệnh nhân tâm thần phân liệt trước đó không đáp ứng với hai thuốc an thần kinh, trong đó một thuốc là an thần kinh không điển hình [36], [12]

Hướng dẫn điều trị của SIGN 2013 khuyến cáo thêm [36]:

+ Khi bệnh nhân không đáp ứng điều trị, nên tiến hành chẩn đoán và đánh giá bệnh mắc kèm lại

+ Nếu bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với clozapin đơn trị liệu, nên kết hợp clozapin và một thuốc an thần kinh không điển hình khác, và điều trị kéo dài ít nhất

10 tuần

7

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ BIẾN CỐ BẤT LỢI

1.2.1 Khái niệm biến cố bất lợi (AE)

- Theo ICH (1996): AE có thể là bất cứ dấu hiệu không mong muốn nào hoặc

triệu chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn xảy ra trong thời gian

sử dụng các sản phẩm y tế, bất kể biến cố đó có liên quan đến các sản phẩm y tế hay

là không [27]

- Theo FDA (2012): AE là bất kì dấu hiệu không mong muốn nào hoặc triệu

chứng không mong muốn, hoặc bệnh không mong muốn trong thời gian sử dụng thuốc AE có thể xuất hiện liên quan với việc sử dụng thuốc hoặc xuất hiện liên quan với đường dùng thuốc, công thức, liều bình thường hoặc quá liều [21]

Hình 1.1 Mô hình mối tương quan giữa các biến cố 1.2.2 Khái niệm biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event–SAE) FDA, ICH, WHO đã đưa ra định nghĩa chính thức về biến có bất lợi nghiêm

trọng như sau: Biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event–SAE) là biến cố

bất lợi ở bất kỳ liều nào có thể dẫn đến một trong các tình huống sau: tử vong hoặc

đe dọa tính mạng, đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn, gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [21], [20], [43]

1.2.3 Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction-ADR)

8

- Thuốc dùng trong ngành y tế là những chất có tác dụng dược lý nhằm chữa bệnh, phòng bệnh, phục hồi hoặc điều chỉnh chức năng của cơ thể, làm giảm triệu chứng bệnh, chẩn đoán bệnh, phục hồi hoặc nâng cao sức khoẻ cho con người [1]

- WHO đã đưa ra định nghĩa về phản ứng bất lợi của thuốc: ADR là đáp ứng có hại với thuốc và không định trước, xuất hiện ở liều bình thường cho con người để phòng, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc thay đổi chức năng sinh lý [36]

Các nguyên nhân có thể gây ra phản ứng bất lợi của thuốc (3 nhóm nguyên nhân chính)

- Nguyên nhân liên quan đến dạng bào chế

- Nguyên nhân dược động học

- Nguyên nhân liên quan đến sự thay đổi dược lực học do các yếu tố về di truyền và bệnh lý ở bệnh nhân dẫn đến sự thay đổi mức độ nhạy cảm của các cơ quan đích đối với thuốc [1]

1.2.4 Phản ứng bất lợi của thuốc ngoài dự kiến (Unexpected Adverse Drug Reaction-UADR)

- Theo ICH: Một ADR mà có bản chất, mức độ nghiêm trọng, nét đặc trưng hoặc

đầu ra không phù hợp với sự mô tả trong sách thông tin cho người nghiên cứu hoặc

tờ thông tin sản phẩm nên được coi là UADR [27]

- Theo định nghĩa tại công văn 6586/BYT-K2ĐT năm 2012.: UADR là phản ứng

bất lợi của thuốc mà bản chất hoặc mức độ nghiêm trọng chưa từng được ghi nhận trong các nghiên cứu trước hoặc trong thông tin sản phẩm hiện hành [1], [2]

1.3 TỔNG QUAN VỀ OLANZAPIN

1.3.1 Cấu trúc olanzapin [41]

Olanzapin có cấu trúc hoá học là dẫn chất của nhóm thienobenzodiazepin với công thức hoá hóc học là 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-thieno[3,2-c][1,5] benzodiazepin, công thức phân tử là C17H20N4S [41]

9

Hình 1.2 Cấu trúc công thức hóa học của olanzapin

Olanzapin là thuốc chống loạn thần có hoạt tính dược lý rộng trên một số hệ receptor Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, olanzapin có ái lực với các receptor của serotonin 5 HT2A/2C, 5 HT3, 5 HT6; dopamin D1, D2, D3, D4, D5; muscarinic M1-M5; adrenergic α1; và histamin H1 Các nghiên cứu về hành vi động vật cho thấy olanzapin có tác dụng đối kháng với 5HT, với dopamin, và kháng cholinergic, phù hợp với khả năng gắn kết vào các receptor Olanzapin có ái lực mạnh hơn với receptor của serotonin 5HT2 invitro so với D2

1.3.2 Đặc điểm dược động học của olanzapin [41]

Hấp thu: Olanzapin hấp thu tốt khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương

trong vòng 5 đến 8 giờ Thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu

Phân bố: Khoảng 93% olanzapin gắn kết với protein huyết tương khi nồng độ

trong máu đạt từ 7 đến 1000 ng/mL, olanzapin gắn kết chủ yếu với albumin và acid-glycoprotein Nồng độ olanzapin trong huyết tương là tuyến tính và tỷ lệ với liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1 đến 20 mg

a1-Chuyển hóa: Olanzapin được chuyển hóa tại gan qua cơ chế liên hợp và oxy

hóa Chất chuyển hóa lưu thông chính là 10-N-glucuronid, và không qua được hàng rào máu não

Thải trừ: Thời gian bán thải của olanzapin ở phụ nữ so với nam giới lần lượt là

36,7 so với 32,3 giờ và độ thanh thải tương ứng là 18,9 so với 27,3 l/giờ) Tuy nhiên, độ an toàn của olanzapin (5-20 mg) tương đương nhau ở những bệnh nhân

nữ (n=467) và nam (n=869)

1.3.3 Chỉ định - Chống chỉ định [41]

10

Chỉ định: Olanzapin dùng để điều trị tấn công và điều trị duy trì bệnh tâm thần

phân liệt, cũng như các bệnh loạn thần khác mà có những biểu hiện rõ rệt của các triệu chứng dương tính (ví dụ: hoang tưởng, ảo giác ), các triệu chứng âm tính (ví dụ: cảm xúc cùn mòn, lãnh đạm, ngôn ngữ nghèo nàn ) Olanzapin cũng có kết quả đối với các triệu chứng của cảm xúc thứ phát thường đi kèm với bệnh tâm thần phân liệt và các rối loạn tương tự [41]

Chống chỉ định: Chống chỉ định dùng olanzapin ở người bệnh đã có tiền sử

mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc Olanzapin cũng chống chỉ định ở

người bệnh đã có nguy cơ bệnh glôcôm góc hẹp

1.3.4 Liều lượng và cách dùng [41]

- Liều khuyên dùng khởi đầu của olanzapin là 10mg, dùng một lần trong 24 giờ Sau này có thể điều chỉnh liều hằng ngày tùy theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ 5mg đến 20mg trong 24 giờ Chỉ được tăng liều cao hơn liều thông thường 10mg trong 24 giờ, nghĩa là dùng liều 15mg trong 24 giờ hoặc cao hơn, sau khi đã có đánh giá lâm sàng thích hợp

- Trẻ em: olanzapin chưa được nghiên cứu ở người dưới 18 tuổi

- Người bệnh cao tuổi: liều khởi đầu thấp là 5 mg, nhưng nên cân nhắc đối với người bệnh hơn 65 tuổi khi có kèm các yếu tố lâm sàng không thuận lợi

- Người bệnh suy thận và suy gan: Nên cân nhắc để dùng liều khởi đầu thấp là 5mg ở những người bệnh này

- Người bệnh nữ so với người bệnh nam: không có khác nhau về liều khởi đầu

và phạm vi liều thông thường ở người bệnh nam và người bệnh nữ

Sử dụng olanzapin quá liều:

- Trong trường hợp ngộ độc cấp tính, cần thiết lập và giữ thông đường hô hấp, đảm bảo quá trình oxy và thông khí đầy đủ

- Hạ huyết áp và trụy mạch nên điều trị bằng các biện pháp thích hợp như truyền dịch hoặc thuốc kích thích giao cảm như norepinephrin Cần theo dõi tim mạch để phát hiện những chứng loạn nhịp tim, kéo dài khoảng QT Tiếp tục theo dõi kỹ, cho đến khi người bệnh hồi phục

11

1.3.5 Thận trọng lúc dùng [41]

- Những bệnh kèm theo: olanzapin có hoạt tính kháng cholinergic Do kinh nghiệm lâm sàng dùng olanzapin ở những người bệnh có các bệnh kèm theo còn ít, nên cẩn thận khi dùng olanzapin cho bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt, tắc ruột liệt [9]

- Các enzym (ALT, AST) đôi khi tăng thoáng qua, không có biểu hiện triệu chứng, đặc biệt ở giai đoạn đầu của đợt điều trị Cần cẩn thận theo dõi các bệnh nhân có tăng ALT hoặc AST Trong trường hợp tăng ALT hoặc AST khi đang điều trị, cần theo dõi và cân nhắc giảm liều

- Hội chứng an thần kinh ác tính: hiếm có báo cáo về trường hợp hội chứng an thần kinh ác tính liên quan đến olanzapin

- Cần cẩn thận khi dùng olanzapin ở người bệnh có tiền sử động kinh hoặc có những yếu tố làm giảm ngưỡng động kinh

- Loạn vận động muộn: nguy cơ loạn vận động muộn tăng lên khi dùng thuốc chống loạn thần trong thời gian dài, nên cần giảm liều hoặc ngừng thuốc khi xuất hiện các dấu hiệu hoặc các triệu chứng này Những triệu chứng loạn vận động muộn

có thể nặng lên theo thời gian hoặc thậm chí xuất hiện sau khi ngừng điều trị

- Vì olanzapin có tác dụng chủ yếu trên hệ thần kinh trung ương, nên phải cẩn thận khi dùng kết hợp với các thuốc khác cũng tác dụng trên hệ thần kinh trung ương và rượu

- Hạ huyết áp tư thế ít khi xảy ra ở những người lớn tuổi trong những thực nghiệm lâm sàng olanzapin Cũng như đối với những thuốc chống loạn thần khác, nên đo huyết áp định kỳ ở những người bệnh trên 65 tuổi

- Lúc có thai: Không có các nghiên cứu kiểm soát chặt chẽ và đầy đủ ở người mang thai Do kinh nghiệm còn hạn chế ở người, chỉ nên dùng thuốc này ở người mang thai khi lợi ích đem lại hơn hẳn mối nguy hại cho bào thai

- Lúc nuôi con bú: Chưa rõ olanzapin có được tiết vào sữa mẹ hoặc không Người bệnh không nên cho con bú trong thời kỳ đang dùng olanzapin

1.3.6 Tương tác thuốc [45]

12

- Dùng đồng thời olanzapin và clozapin có thể gây hạ huyết áp mạnh, suy hô

hấp có thể ngừng tim Hoặc olanzapin kết hợp với diazapam có thể gây hạ huyết áp, thở nông, mạch yếu, yếu cơ thể, buồn ngủ, chóng mặt, nói lắp [45] Khi kết hợp với các thuốc kháng acid (magnesi, nhôm) hoặc cimetidine liều duy nhất không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của olanzapin dùng đường uống Tuy nhiên, dùng đồng thời than hoạt sẽ làm giảm sinh khả dụng của olanzapin đường uống từ 50 đến 60% [45]

1.4 TỔNG QUAN VỀ CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA OLANZAPIN

1.4.1 Các tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin trên lâm sàng

1.4.1.1 Biến cố bất lợi trên ngoại tháp

* Loạn trương lực cơ cấp [7], [15]

Thường có biểu hiện lâm sàng là sự co cứng cơ ở bất kỳ một phần nào đó của

cơ thể, ví dụ như:

- Mắt trợn ngược do co các cơ ở quanh mắt

- Đầu và cổ xoắn vặn về một bên

Ở những trường hợp nặng người bệnh có thể không ăn uống được, không thể nói rõ được, đặc biệt có thể cong cột sống lưng như hình cung hoặc thậm chí có thể trật khớp hàm Loạn trương lực cơ cấp thường xuất hiện sau dùng thuốc an thần kinh khoảng vài giờ, nhanh hơn là vài phút đối với đường tiêm [7]

- Có những động tác vận động mạnh ở vùng thân mình, khung chậu

- Những biểu hiện rối loạn vận động nặng ở vùng mũi miệng mặt có thể dẫn đến khó khăn khi nói, ăn hoặc thở [15]

13

* Hội chứng giả parkinson

Thường xuất hiện sau khi sử dụng thuốc an thần kinh khoảng vài ngày hoặc hàng tuần với những biểu hiện:

- Run hoặc cứng các khớp

- Vận động chậm chạp: giảm sự biểu cảm ở mặt, giọng nói đơn điệu, vận động

cơ thể chậm, không có khả năng khởi động một sự vận động mới

- Suy nghĩ chậm chạp

- Tăng tiết nước bọt

Hội chứng này còn được cho là những biểu hiện của trầm cảm hoặc những triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt [15]

- Chân phải dậm liên tục

- Chân đưa qua đưa lại liên tục

- Thường xuyên đi qua đi lại liên tục

Trạng thái bồn chồn bất an này có thể bị nhầm với triệu chứng kích động tâm thần và có thể là căn nguyên dẫn đến tự sát hoặc kích động, gây sự với người khác [19], [22]

* Hội chứng an thần kinh ác tính

Là một hội chứng nguy hiểm với những biểu hiện là run cơ một các nghiêm trọng, có rối loạn thần kinh thực vật như tăng nhiệt độ, nhịp tim nhanh, huyết áp dao động, thở nhanh, nông, có sự thay đổi ý thức, thường rối loạn ý thức Về cận lâm sàng có tăng enzym gan, tăng enzym creatine phosphokinase, tăng bạch cầu trong

máu

Nguyên nhân của hội chứng này là do có sự hoạt động quá mức của hệ thần kinh thực vật xảy ra do kết quả của việc phong tỏa quá mức hệ dopaminergic chịu tác động nhiều của yếu tố về stress tâm lý và có tính chất di truyền Tỷ lệ gặp hội

Theo tác giả Alvarez-Jiménez& cộng sự (2008) [11] với thời gian điều trị 8 tuần thì olanzapintăng cân được ước tính khoảng 1,80-5,40 kg Theo tác giả này, có đến 40–62% bệnh nhân TTPL tăng cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và thêm khó khăn trong hòa nhập cộng đồng, giảm khả năng cố gắng tái hòa nhập cũng như hình ảnh bản thân và khó khăn cho cả bác sĩ khi kê đơn

Người ta cho rằng sự gia tăng trọng lượng cơ thể trong suốt quá trình điều trị bằng olanzapin liên quan đến sự gắn kết của thuốc này vào thụ thể H1 và thụ thể serotonin 5HT2C kích thích cảm giác thèm ăn, tăng tính nhạy cảm của isulin dẫn đến ăn nhiều, giảm tiêu hao năng lượng gây tăng cân [24]

* Béo phì: là một tình trạng bệnh lý do dư thừa chất béo trong cơ thể dẫn đến

tình trạng giảm tuổi thọ trung bình và tăng tỷ lệ các bất thường về sức khỏe [11] Để xác định một người có thừa cân hay béo phì hay không người ta dựa vào chỉ số khối

cơ thể (BMI) của người đó: BMI = Cân nặng / (chiềucao)2

Bảng 1.1 Phân loại BMI cho các nước Châu Á theo WHO (2000) [44]

Phân loại BMI Mức nguy cơ

Giới hạn bình thường 18,5-22,9 Trung bình

Thừa cân 23-24,9 Tăng nguy cơ

Béo phì độ I 25-29,9 Nguy cơ vừa

15

Tuy nhiên, hiện nay phương pháp phổ biến trên lâm sàng để đánh giá béo phì

đó là đo vòng eo: Ở người châu Á khi vòng eo > 90 cm với nam giới và vòng eo >

80 cm với nữ giới là có nguy cơ béo phì cao Một cách đánh giá khác là đo tỷ số eo/hông (WHR–waist to hip ration), tỷ số này ≥ 1 ở nam và ≥ 0,85 ở nữ được đánh giá là béo bụng [44]

1.4.1.3 Thay đổi huyết áp

Thuốc an thần kinh có thể làm phát sinh tình trạng bệnh lý về huyết áp hoặc làm nặng thêm bệnh lý huyết áp của bệnh nhân [31]

* Thuốc có thể làm tăng huyết áp

Nguyên nhân dẫn đến tình trạng tăng huyết áp này là do tăng cân Việc tăng trọng lượng cơ thể sẽ làm tăng huyết áp theo thời gian Thuốc cũng có thể làm tăng huyết áp một cách đột ngột khi mới bắt đầu sử dụng hoặc khi tăng liều thuốc Việc tăng huyết áp này liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc an thần kinh Một số thuốc phong tỏa thụ thể D2 ví dụ như clozapin, olanzapin, risperidon nên có thể gây tăng huyết áp

* Thuốc làm hạ huyết áp tư thế

Gây hạ huyết áp tư thế là do thuốc phong tỏa thụ thể D1 sau synap gồm những thuốc như clozapin, risperidon, quetiapin gây hạ huyết áp tư thế Tuy nhiên có những thuốc vừa phong tỏa thụ thể D1 sau synap lại có thể vừa phong tỏa thụ thể D2 trước synap nên ít gây hạ huyết áp tư thế hơn Hạ huyết áp tư thế ít gặp đối với các an thần kinh không điển hình [19]

1.4.1.4 Trên hệ nội tiết

Tác dụng trên hệ nội tiết quan trọng là làm tăng prolactin trong máu Nguyên nhân của tăng prolactin máu là do dopamin ức chế sự giải phóng prolactin Do thuốc an thần kinh phong tỏa các thụ thể của dopamin nên tác dụng ức chế giải phóng làm tăng prolactin máu Những thuốc an thần làm tăng prolactin máu ở mức

độ có thể định lượng được nhưng an thần kinh thế hệ mới như olanzapin, quetiapin, clozapin làm tăng nồng độ này không vượt quá giới hạn bình thường Việc tăng nồng độ prolactin máu và những hội chứng liên quan đến tăng prolactin máu ít khi thấy ở những thuốc an thần kinh thế hệ mới hơn so với an thần kinh cũ Người bệnh

16

thường ít khi tự nhận thấy triệu chứng này nhưng nếu kéo dài thì gây nhiều hậu quả kéo theo như là: Ở nữ việc tăng prolactin làm thay đổi về kinh nguyệt, thường gây rối loạn kinh nguyệt với biểu hiện chu kinh kéo dài, rong kinh, chu kỳ kinh không phóng noãn và vô sinh Số lượng kinh có thể bất thường và có sự bất thường của hoàng thể hoặc có thể vô kinh Ở nữ giới cũng có nhiều phàn nàn về sự giảm đi nhu cầu tình dục Kinh nguyệt được coi là kéo dài hơn so với bình thường khi chu kỳ kinh bình thường của bệnh nhân bị kéo dài thêm 5 ngày [3] Ở nam giới, tăng nồng

độ prolactin làm giảm đi lượng testosteron và dẫn đến rối loạn sự cương cứng dương vật, giảm nhu cầu tình dục hoặc mất, giảm sự khoái cảm Tác dụng này thấy nhiều ở những thuốc an thần kinh điển hình [40]

1.4.1.5 Một số biến cố khác

Một số biến cố khác như tạo màu sắc bất thường trên da như sạm da, phát ban, nổi mẩn ngứa, làm giảm thị lực, vã mồ hôi, khô miệng, táo bón, bí đái có thể gặp ở bệnh nhân dùng an thần kinh không điển hình [29]

1.4.2 Các tác dụng không mong muốn thường gặp của olanzapin trên cận lâm sàng

1.4.2.1 Hội chứng chuyển hóa

Hội chứng chuyển hóa (HCCH): Là một chỉ dẫn cụ thể cho việc đánh giá các yếu tố nguy cơ bệnh xơ vữa động mạch và đái tháo đường tub2 Theo nghiên cứu của tác giả Chiu CC & cộng sự (2010) [16] thì tỷ lệ gặp hội chứng chuyển hóa sau điều trị 8 tuần bằng olanzapin trên 33 bệnh nhân là 33,3% [16] Tác giả Leticia Medeiros & cộng sự (2013) [30] trong một nghiên cứu gộp về liên quan giữa hội chứng chuyển hóa với bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin trong 8 tuần thì tỷ lệ mắc HCCH ở Đài loan năm 2009 là 34,9% trên 650 bệnh nhân,

ở Mỹ là 37,3 % năm 2006 trên 367 bệnh nhân Một nghiên cứu lớn hơn trên 1000 bệnh nhân TTPL tại Singapore năm 2012 của tác giả Jimmy lee thì tỷ lệ mắc HCCH sau điều trị bằng olanzapin 8 tuần là 46% [28] Tại Việt nam theo tác giả Trịnh Thị Bích Huyền năm 2011 [6] trên 45 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin trong 4 tuần thì tỷ lệ này là 4,5%

Đánh giá HCCH theo NCEP-ATP III [33]:

- HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l (nam); < 1,3 mmol/l (nữ)

Để xác định có HCCH phải có từ 3 tiêu chuẩn trở lên

1.4.2.2 Thay đổi nồng độ glucose huyết và đái tháo đường

Thay đổi nồng độ glucose huyết:

Trị số bình thường của glucose trong huyết tương: 3,36–5,58 mmol/l

Glucose huyết tương giảm trong các trường hợp: quá liều thuốc hạ đường huyết, các rối loạn của tụy: tăng sản hay u tế bào đảo tụy, viêm tụy, các bệnh lý gan nặng: viêm gan virus, xơ gan, hay sốt rét…

Glucose huyết tương tăng trong đái tháo đường typ 1 và typ 2 hoặc cũng có thể tăng trong một số bệnh khác như: viêm tụy, sau ăn, bệnh tuyến giáp (basedow), u não, viêm màng não, các sang chấn sọ não, suy gan, bệnh thận [5] Tổ chức y tế thế giới (WHO) và hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường Các tiêu chuẩn này được áp dụng rộng rãi ở các nước

1.4.2.3 Rối loạn lipid máu

Ảnh hưởng của thuốc an thần kinh thế hệ mới lên lipid máu thường gặp đối với olanzapin Sự ảnh hưởng đến lipid máu thấy rõ ở những thuốc an thần kinh không điển hình, tăng cholesterol máu nhưng thường thấy rõ là có sự tăng lên ở nồng độ triglicerid máu và sự tăng lên này liên quan đến chứng béo phì và đái tháo đường, risperidon có sự ảnh hưởng ít, quetiapin có sự ảnh hưởng ở mức độ trung bình [38] Đối với những bệnh nhân sử dụng olanzapin thì có sự tăng triglycerid gấp 40% sau khoảng thời gian từ 12 tuần đến 16 tháng Khoảng 2/3 bệnh nhân điều trị bằng olanzapin có sự tăng triglycerid và khoảng 10% có sự tăng một cách nghiêm trọng triglycerid Tăng cân ở những bệnh nhân dùng olanzapin liên quan đến cả tăng cholesterol máu và tăng triglycerid máu Có một số nghiên cứu chỉ ra rằng với

18

cùng một mức độ tăng cân như nhau nhưng đối với bệnh nhân dùng olanzapin thì triglycerid máu có thể tăng cao gấp 4 lần so với bệnh nhân dùng risperidon Giảm HDL: là một loại lipid có vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa xơ vữa động mạch, loại lipid này bị giảm đi ở những bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh và là một yếu tố nguy cơ dẫn đến tăng huyết áp, xơ vữa mạch máu [40]

Rối loạn mỡ máu: Một bệnh nhân được xác định là có rối loạn mỡ máu khi có

một hoặc nhiều các biểu hiện sau [5]:

+ Cholesterol ≥ 5,2 mmol/l

+ Triglycerid ≥ 1,7 mmol/l

+ LDL-C ≥ 3,3 mmol/l

+ HDL <1,03 mmol/l

1.4.2.4 Tăng men gan

Tăng men gan:

Trị số bình thường SGOT (AST): Nam < 37 U/l, nữ < 31 U/l

SGPT (ALT): Nam < 45 U/l, nữ < 34 U/l Theo nghiên cứu của tác giả Atasoy và cộng sự (2007) [13] nghiên cứu thực hiện 110 bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị olanzapin (n = 33), risperidon (n = 29), và quetiapin (n = 48) trong 6 tháng, 48 nam và 62 nữ có độ tuổi từ 12 đến

65 năm là đủ điều kiện cho nghiên cứu này (không có trường hợp mang thai) Hai trong số 110 bệnh nhân (1,8%) có phần giới tăng nồng độ AST lên đến 4 lần và ALT của ba lần mức cơ bản và cần thiết phải ngừng điều trị (tăng AST trong một bệnh nhân nữ với olanzapin 20 mg/ngày, ALT tăng trong một bệnh nhân nam với olanzapin 30 mg/ ngày), 30 trong số 110 bệnh nhân (27,2%) cho thấy gia tăng triệu chứng ở ALT, AST, GGT và nồng độ bilirubin huyết thanh trong tháng đầu tiên của nghiên cứu Sau 6 tháng điều trị, sự tăng bất thường trong các xét nghiệm chức năng gan đã được quan sát ở 25 bệnh nhân (22,7%) Tác giả đưa ra đề nghị rằng việc xét nghiệm enzym gan cơ bản trước khi điều trị chống loạn thần không điển hình và thường xuyên giám sát đặc biệt ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tổn thương gan trong khi điều trị

1.4.2.5 Kéo dài khoảng QT

19

Khoảng QT là thời gian từ khi bắt đầu sóng Q đến cuối sóng T Nó đại diện cho thời gian thực hiện khử cực và tái cực thất [8]

Thời gian khoảng QT tỉ lệ nghịch với nhịp tim:

+ QT rút ngắn lại khi nhịp tim nhanh hơn

+ QT kéo dài khi nhịp tim chậm lại

+ QT kéo dài bất thường có liên quan với tăng nguy cơ loạn nhịp thất, đặc biệt là xoắn đỉnh

Khoảng QT hiệu chỉnh (QTc) ước tính khoảng QT với tốc độ trung tâm 60 bpm Điều này cho phép so sánh các giá trị QT theo thời gian tại nhịp tim khác nhau và cải thiện phát hiện bệnh nhân có tăng nguy cơ loạn nhịp Có rất nhiều công thức được sử dụng để ước tính QTc Không rõ công thức nào là hữu ích nhất

+ Công thức của Bazett: QTc=QT/√ RR

+ Công thức của Fredericia : QTc=QT/RR1/3

+ Công thức của Framingham: QTc=QT+0,154 (1-RR)

+ Công thức Hodges: QTc=QT+1.75 (nhịp tim-60)

Khoảng RR được đưa ra trong vài giây (khoảng RR = 60/nhịp tim).

Công thức Bazett được sử dụng phổ biến nhất vì sự đơn giản của nó Nó qua hiệu chỉnh tại nhịp tim > 100 bpm và hiệu chỉnh kém tại nhịp tim < 60 bpm, nhưng cung cấp một sự điều chỉnh thích hợp cho nhịp tim khác nhau, 60-100 bpm.Tại nhịp tim bên ngoài phạm vi 60-100 bpm, Fredericia hoặc Framingham được cho là chính xác hơn và nên được sử dụng thay thế.Nếu một điện tâm đồ tình cờ bị phát hiện trong khi nhịp tim của bệnh nhân là 60 bpm, khoảng QT tuyệt đối nên được sử dụng [8]

Nguyên nhân QTc kéo dài (> 440ms):

21

Có rất nhiều thuốc chống loạn thần có liên quan đến sự thay đổi hình ảnh ECG (Electrocardiogram)và có một số thuốc có liên quan đến sự loạn nhịp thất, gây ra những cái chết đột ngột do căn nguyên về tim mạch Có một số thuốc làm phong tỏa kênh kali và dẫn đến việc kéo dài thời gian QT, là một yếu tố nguy cơ cho loạn nhịp thất có xoắn đỉnh đôi khi gây chết đột ngột Nhịp tim nhanh cũng hay gặp trên những bệnh nhân sử dụng thuốc an thần kinh Nhịp tim được gọi là nhanh khi tần số tim > 100 chu kỳ/ phút [42]

Thời gian QTc trung bình là 360 ms đối với nam, giá trị tối thiểu là 310 ms và tối đa là 400 ms, đối với nữ giới, giá trị trung bình là 370 ms, giá trị tối thiểu là 320

ms và giá trị tối đa là 420 ms Khi khoảng thời gian này kéo dài trên 440 ms thì có nguy cơ cao gây ra loạn nhịp thất Ngoài ra thuốc có thể làm kéo dài khoảng cách P-

R, làm cho ST dẹt xuống, nhịp tim nhanh [42]

22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là các bệnh án của bệnh nhân tâm thần phân liệt (TTPL) được điều trị bằng olanzapin đơn độc, tại bệnh viện Tâm thần trung ương I trong thời gian từ 01/05/2016 đến 30/10/2016

* Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt theo tiêu chuẩn chẩn đoán của ICD – 10

- Được chỉ định dùng đơn độc olanzapin

- Được chỉ định làm các xét nghiệm thường quy khi nhập viện

* Tiêu chuẩn loại trừ:

Các bệnh nhân sau bị loại ra khỏi nhóm nghiên cứu

- Những bệnh nhân điều trị olanzapin kết hợp với thuốc an thần kinh điển hình

- Mắc bệnh nội khoa nặng hay lạm dụng chất gây rối loạn tâm thần

- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú

- Những bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị đái tháo đường, rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp

- Bệnh nhân bị dị ứng

2.1.2 Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 05/2016 đến tháng 10/2016

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Tại các khoa điều trị nội trú bệnh viện Tâm thần Trung ương I

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu theo dõi qua phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

23

Các bệnh nhân được chẩn đoán TTPL và chỉ định olanzapin phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ ở trên Những bệnh nhân đáp ứng đủ các tiêu chuẩn được đưa vào nhóm nghiên cứu

Trong quá trình theo dõi tại khoa điều trị, nếu có bệnh nhân nào đang sử dụng phác đồ khác sau đó chuyển sang dùng olanzapin đơn độc, thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu, cũng sẽ được đưa vào nghiên cứu và bắt đầu theo dõi từ ngày thứ 10 sử dụng olanzapin

Những bệnh nhân vào viện hai lần trong thời gian nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn nghiên cứu cũng sẽ được theo dõi cả hai giai đoạn

Quy trình lấy mẫu: mẫu thuận tiện tích lũy dần

Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu được tính theo công thức tính trung bình cỡ mẫu cho một quần thể của tác giả Cochran, W.G.(1997) [17]

Trong đó:

n: cỡ mẫu nghiên cứu

S: độ lệch chuẩn từ một nghiên cứu trước (S= 0,8) [9]

α= 0,05 là mức ý nghĩa thống kê

Z2

(1-/2) = 1,96 là giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α= 0,05

: Khoảng sai lệch cho phép ( = 0,15)

Thay số vào công thức ta có: n=(1,96* 0,82)/(0,15)2= 55,7

Như vậy cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 56 bệnh nhân

24

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

T 0 : thời điểm mới tuyển chọn được bệnh nhân theo tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu

T 1 : sau sử dụng olazapin đơn trị 2 tuần

T 2 : sau sử dụng olazapin đơn trị 4 tuần

T 3 : sau sử dụng olazapin đơn trị 8 tuần

- Bệnh nhân vào viện

- Khám sàng lọc BN: tâm thần, xét nghiệm, cận lâm sàng khác

thường quy

- BN được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt (TTPL)

- Giám sát các biến cố bất lợi trên lâm sàng qua sự theo dõi hằng ngày

của bác sĩ điều trị, điều dưỡng, nhóm nghiên cứu ghi nhận vào bệnh án

và phiếu theo dõi AE

- Giám sát các biến cố bất lợi của thuốc: trên cận lâm sàng tại các thời

điểm T0, T2, T3, đo chiều cao, cân nặng, vòng eo tại các thời điểm T0,

T1, T2, T3

- BN nghiên cứu: Thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

- Thu thập thông tin chi tiết các đặc điểm bệnh nhân

- Đo chiều cao, cân nặng, huyết áp, vòng eo lần 1 (T0)

Điều trị nội trú: Theo chỉ định sử dụng olanzapin đơn độc

Hình 1 3 Qui trình tiến hành nghiên cứu

25

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân TTPL được điều trị bằng olanzapin

- Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị: tuổi, giới, trình

độ học vấn, nghề nghiệp, tình trạng hôn nhân, phân bố vùng, tiền sử gia đình, số lần nằm viện, các thể bệnh mắc phải

- Đặc điểm sử dụng olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

+ Tần suất sử dụng các loại biệt dược của olanzapin tại bệnh viện

+ Tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân nghiên cứu

+ Liều dùng tại thời điểm T 0

+ Liều dùng tại thời điểm T 2

+ Liều dùng tại thời điểm T 3

2.3.2 Phân tích các biến cố bất lợi trên lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin

- Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên lâm sàng theo thời gian

+ Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi trên lâm sàng theo thời gian

+ Mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi trên lâm sàng

(Được đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng phân loại “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0 (CTCAE) 2010) [34] tại các thời điểm sau 2 tuần, 4 tuần và 8 tuần)

- Tỷ lệ thay đổi cân nặng, chỉ số BMI của bệnh nhân trong quá trình nghiên

cứu:

+ Tỷ lệ thay đổi cân nặng của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu

+ Tăng cân trung bình trong suốt thời gian nghiên cứu

+ Tăng cân trên 7% trọng lượng cơ thể

+ Tỷ lệ thay đổi chỉ số BMI của bệnh nhân trong quá trình điều trị

- Tỷ lệ tăng huyết áp trên bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

26

2.3.3 Phân tích các biến cố bất lợi trên cận lâm sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt được điều trị bằng olanzapin

- Tỷ lệ gặp hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị:

+ Tỷ lệ bệnh nhân gặp hội chứng chuyển hóa trong quá trình điều trị + Tỷ lệ tăng chỉ số vòng eo của bệnh nhân TTPL

+ Tỷ lệ từng chỉ số của HCCH theo NCEP ATPIII

+ Số lượng tiêu chí của HCCH trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

- Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi về tăng đường huyết (glucose) trong quá trình nghiên cứu:

+ Tỷ lệ tăng chỉ số đường huyết lúc đói sau khi dùng olanzapin

- Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi về rối loạn lipid máu trong quá trình nghiên cứu:

+ Tỷ lệ bệnh nhân mắc rối loạn lipid máu trong quá trình nghiên cứu + Tỷ lệ tăng các thành phần liên quan đến rối loạn lipid máu

+ Tỷ lệ tăng trung bình các thành phần lipid máu

+ Đặc điểm các thành phần rối loạn mỡ máu

- Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi về tăng enzym gan (SGOT, SGPT) sau khi dùng olanzapin:

- Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi trên tim của bệnh nhân TTPL

+Tỷ lệ kéo dài khoảng QT trên bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu + Tỷ lệ tăng nhịp tim trên bệnh nhân trong quá trình điều trị

- Xác suất tích lũy biến cố bất lợi trên hội chứng chuyển hóa và kéo dài QT theo

thời gian

- Mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi trên cận lâm sàng (Được đánh

giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng phân loại “Tiêu chí thuật ngữ thường gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0 (CTCAE) 2010) [34] tại các thời điểm sau 2 tuần, 4 tuần và 8 tuần)

- Các biện pháp xử trí các biến cố bất lợi

27

2.4 ĐÁNH GIÁ CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU

2.4.1 Yếu tố tăng cân, tăng BMI, béo phì

+ Đo chiều cao (m): sử dụng cân bàn có gắn thước đo chiều cao (SMIC) với độ chính xác là 0,1cm (với chiều cao) và 0,1kg (với trọng lượng), người đo bỏ giày dép, đứng chụm chân quay lưng vào thước đo Gót, chân, mông, vai, đầu áp sát vào thước đo theo một đường thẳng

+ Cân trọng lượng cơ thể (kg): sử dụng cân bàn có gắn thước đo chiều cao (SMIC) Cân nặng được cân vào buổi sáng khi người được cân chưa ăn sáng

+ Đo vòng bụng (cm): bằng thước dây không co giãn, tính bằng cm, sai số không quá 0,5cm Người được đo đứng thẳng, cân đối hai bàn chân song song cách nhau 8-10cm, thở đều đo vào lúc thở nhẹ tránh co cơ

Cách đo: đo theo mặt phẳng nằm ngang qua điểm giữa bờ dưới xương sườn và đỉnh mào chậu, thường đo qua rốn

* Chỉ số khối cơ thể (BMI: Body Mass Index): theo hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á:

BMI = Cân nặng / (chiềucao)2 Đánh giá béo phì theo BMI dựa vào bảng sau:

Bảng 2.1 Phân loại BMI dành cho các nước Châu Á theo WHO (2000)

Giới hạn bình thường 18,5-22,9 Trung bình

Thừa cân 23-24,9 Tăng nguy cơ

Béo phì độ I 25-29,9 Nguy cơ vừa

Béo phì độ II >= 30 Nặng

2.4.2 Tăng huyết áp khi

+ Có tiền sử tăng huyết áp, đang điều trị thuốc hạ áp

+ Đo huyết áp: Bệnh nhân không dùng chất kích thích trước khi đo như café, thuốc lá, rượu, không dùng các thuốc cường giao cảm, nghỉ ngơi trước đo ít nhất 10 phút

28

Cách đo huyết áp: Tiến hành khi bệnh nhân nhập viện, trong quá trình điều trị

và thời điểm kết thúc nghiên cứu Cách đo huyết áp động mạch chi trên theo phương pháp Korotkoff [14]tư thế nằm bằng huyết áp kế đồng hồ, độ chính xác được kiểm định trước Các bệnh nhân nghiên cứu được ngồi nghỉ ngơi tại phòng khám ít nhất 15 phút trước khi đo Sau đó nằm thoải mái trên giường Đặt máy đo huyết áp ngang mức của tim Huyết áp tâm thu lấy khi có xuất hiện tiếng đập đầu tiên và huyết áp tâm trương lấy khi mất hẳn tiếng đập Mỗi bệnh nhân đo huyết áp 1 lần, nếu có tăng thì sau 10-15 phút đều được đo lại lần 2

2.4.3 Đánh giá về hội chứng chuyển hóa theo NCEP-ATP III

- Béo bụng: vòng bụng ≥ 102cm (nam); 88cm (nữ).Trong nghiên cứu này chúng tôi lấy tiêu chuẩn béo bụng của ngườichâu Á ở nam giới là > 90 cm, nữ là >

80 cm

- Huyết áp ≥ 130/85 mmHg

- Glucose máu lúc đói ≥ 5,6 mmol/l

- TG ≥ 1,7 mmol/l

- HDL-cholesterol < 1,0 mmol/l (nam); < 1,3 mmol/l (nữ)

Để xác định có HCCH phải có từ 3 tiêu chuẩn trở lên

2.4.4 Đánh giá các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu

Các chỉ số xét nghiệm sinh hoá máu gồm: glucose, enzym gan SGOT, SGPT, các loại lipid máu (triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL-C) Đánh giá các chỉ số sinh hóa này dựa theo các định mức tham chiếu so với kết quả thu được ở từng bệnh nhân (được thực hiện ở khoa hoá sinh bệnh Tâm thần trung ương I)

* Glucose: Trị số bình thường: 3,36 – 5,58 mmol/l

Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường và rối loạn dung nạp glucose hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2015

* Rối loạn mỡ máu: Một bệnh nhân được xác định là có rối loạn mỡ máu khi có

một hoặc nhiều các biểu hiện sau:

+ Cholesterol ≥ 5,2 mmol/l

+ Triglycerid ≥ 1,7 mmol/l

Nhịp tim có thể đọc ở bất kỳ khoảng nào Mỗi ô trong giấy ghi điện tim là 0.4 giây

Hình 2.1 Cách đo QT bình thường

Hình 2.2 Cách đo QT khi có sóng U quá cao chồng tiếp vào sườn xuống sóng T

30

2.4.5 Công cụ thu thập số liệu

- Phiếu theo dõi bệnh án nghiên cứu, phiếu thu thập thông tin AE, bảng phân loại CTCAE 4.0

- Huyết áp kế đồng hồ, cân bàn SMIC có gắn thước đo chiều cao, thước dây, thước đo QT

- Xét nghiệm sinh hóa, xét nghiệm máu: máy đo chỉ số xét nghiệm sinh hóa Roche Cobas C-311

- Các biến số phân hạng được đo bằng tần số và tỷ lệ %

- Các biến số liên tục được đo bằng trung bình và độ lệch chuẩn đối với các biến phân phối chuẩn, trung vị và khoảng tứ phân đối với các biến phân phối không chuẩn

- Kiểm định T với mẫu cặp (Paired-samples T test) được sử dụng để đánh

giá sự thay đổi về giá trị trung bình của các thông số sau điều trị so với trước điều trị

- Kiểm định T với mẫu độc lập (Independent-samples T test) để so sánh các

giá trị trung bình của một thông số giữa các nhóm

- Trong tất cả các kiểm định thống kê, mức ý nghĩa được xác định là 0,05

- Phân tích Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính xác suất tích lũy bệnh nhân gặp biến cố bất lợi theo thời gian

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu tiến cứu mô tả theo dõi từng trường hợp về tỷ lệ gặp phải các biến cố trên lâm sàng và sự thay đổi các chỉ số sinh hóa, tim mạch trên cận lâm sàng Trong quá trình điều trị bằng olanzapin, bệnh nhân và

31

gia đình được biết trước về thuốc (tác dụng, biến cố bất lợi, giá thành điều trị), việc chỉ định thuốc hoàn toàn do bác sỹ điều trị quyết định và có sự đồng ý của bệnh nhân và gia đình Khi điều trị không hiệu quả hoặc xuất hiện biến cố bất lợi, việc tiếp tục sử dụng thuốc, ngừng sử dụng và đổi sang thuốc khác hoàn toàn do bác sỹ điều trị quyết định và có sự đồng ý của bệnh nhân và gia đình

Đảm bảo bí mật hồ sơ cho bệnh nhân

32

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Sau một thời gian triển khai nghiên cứu tiến cứu theo dõi qua phiếu thu thập thông tin bệnh nhân từ ngày 01/05/2016 đến 30/10/2016, chúng tôi thu được 74 bệnh nhân nam giới sử dụng olanzapin đơn độc, theo sơ đồ dưới đây:

Hình 3.1 Sơ đồ kết quả nghiên cứu Chúng tôi tiến hành phân tích trên toàn bộ 74 bệnh nhân và thu được kết quả như sau:

3.1 ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TTPL ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG OLANZAPIN

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị

Đặc điểm chung của các bệnh nhân tâm thần phân liệt trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1 dưới đây:

89 BN TTPL dùng olanzapin đơn

độc ngay từ đầu (87 nam + 2 nữ)

10 BN TTPL dùng ATK điển hình sau 10 ngày chuyển olanzapin đơn

- 14 BN không đủ số lần xét nghiệm

- 4 BN ra viện trước 8 tuần

- 2 BN nữ chuyển thuốc khác từ

tuần thứ 2 của đợt điều trị

- 2 BN không đủ số lần cân đo

- 1 BN kết hợp thuốc điều chỉnh khí sắc 1 dùng insulin sau 4 ngày điều trị

- 3 BN chuyển thuốc khác từ tuần thứ

3 của đợt điều trị

74 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lấy vào nghiên cứu

99 bệnh nhân được chẩn đoán mắc tâm thần phân liệt

Nhận xét:

Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 41,6 ± 10,9 Trong đó, nhóm tuổi thường gặp nhất là 25–45 (chiếm 56,8%)

34

Nhóm bệnh nhân gồm 100% là nam giới Trình độ học vấn chủ yếu là trung học cơ

sở (67,6%), đa số thất nghiệp (66,2%), tỷ lệ bệnh nhân sống độc thân khá cao (48,6%),

Đa số bệnh nhân sống ở khu vực nông thôn và miền núi (63,5%), chiếm tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân có người thân trong gia đình mắc các bệnh liên quan đến tâm thần (7,0%)

Trong số 74 bệnh nhân, có đến 59 bệnh nhân (79,7%) nằm viện từ 3-10 lần, thể bệnh tâm thần phân liệt di chứng mắc nhiều nhất (54,1%), sau đến thể paranoid (37,8%), còn lại các thể khác chiếm tỷ lệ không đáng kể

3.1.2 Đặc điểm sử dụng olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng olanzapin trên bệnh nhân tâm thần phân liệt Đặc điểm sử dụng olanzapin Số BN Tỷ lệ (%)

Oleanzrapitab 5mg 5 6,8 Tiền sử Bỏ thuốc > 30 ngày 69 93,2

Bỏ thuốc từ 15–30 ngày 2 2,7 Chưa dùng bao giờ 3 4,1 Liều dùng tại thời điểm

T0

10-20 mg/ngày 70 94,6

TB ± SD (mg) = 19,5 ± 3,9 Liều dùng tại thời điểm

T2

10-20 mg/ngày 61 82,4

TB ± SD (mg) = 20,8 ± 5,1 p2-0 = 0,014 Liều dùng tại thời điểm

35

Liều dùng trong ngày phổ biến tại thời điểm T0 được thực hiện theo đúng khuyến cáo là từ 10-20 mg (94,6%) với liều trung bình là 19,5 ± 3,9 mg Liều được

sử dụng cao hơn khuyến cáo 30 mg/ngày gặp ở 4 bệnh nhân (5,4%)

Tại thời điểm T2, liều đúng khuyến cáo giảm đi (82,4%) trong khi liều cao 30 mg/ngày tăng lên (17,6%), liều trung bình theo đó cũng tăng lên 20,81 ± 5,1 mg Đặc biệt đến thời điểm T3, liều cao 30 mg/ngày được sử dụng trên 21 bệnh nhân (28,4%), trong khi liều từ 10-20 mg/ngày giảm xuống còn (71,6%), liều trung bình tiếp tục tăng lên là 21,9 ± 5,8 mg

3.2 PHÂN TÍCH CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN TTPL ĐIỀU TRỊ OLANZAPIN

3.2.1 Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên lâm sàng theo thời gian nghiên cứu Trong quá trình ghi nhận các biến cố bất lợi trên lâm sàng, đối chiếu với bảng phân loại mức độ AE theo CTCAE phiên bản 4.0, chúng tôi có kết quả như trình bày bảng 3.3 dưới đây:

3.2.1.1 Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi trên lâm sàng theo thời gian

Bảng 3.3.Tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi trên lâm sàng theo thời gian

Các biến cố bất lợi gặp

phải trên lâm sàng

Số BN (%) tại các thời điểm

Loạn trương lực cơ cấp - - 1 (1,4) Hội chứng bồn chồn bất an - 3 (4,1) -

Tăng huyết áp 3 (4,1) 5 (6,8) 7 (9,4) Nhịp tim nhanh 1 (1,4) - 4 (5,4) Tăng tiết đờm rãi, vã mồ hôi - 2 (2,7) 3 (4,1) Tăng cân 5 (6,8) 15 (20,3) 42 (56,7)

36

Nhận xét:

Các biến cố bất lợi trên lâm sàng chủ yếu được ghi nhận từ tuần thứ 4 trở đi, một số xuất hiện ngay ở tuần thứ 2 như: tăng huyết áp (4,1%), nhịp tim nhanh (1,4%), tăng cân (6,8%)

Sau 8 tuần biến cố gặp nhiều nhất là tăng cân (56,7%), khô miệng (14,9%), tăng huyết áp (9,4%) Biến cố loạn trương lực cơ cấp hiếm gặp nhất, ghi nhận được 1 bệnh nhân (1,4%) ở tuần thứ 8

3.2.1.2 Mức độ nghiêm trọng chung của các biến cố bất lợi trên lâm sàng theo CTCAE 4.0

Bảng 3.4 Mức độ nghiêm trọng chung của các biến cố bất lợi trên lâm sàng khi sử

Số BN (%)

Số BN (%)

Số BN (%) Loạn trương lực cơ cấp 1 (1,4) 1 (1,4) - - Hội chứng bồn chồn bất an 1 (1,4) 1 (1,4) - - Tăng huyết áp 15 (20,3) 10 (13,5) 5(6,8) - Nhịp tim nhanh 5 (6,8) 5 (6,8) - - Tăng tiết đờm rãi, vã mồ hôi 2 (2,7) 2 (2,7) - - Tăng cân 62 (83,8) 32 (43,3) 14 (18,9) 16 (21,6) Khô miệng 21(28,4) 21(28,4) - - Viêm bờ mi 1 (1,4) 1 (1,4) - -

Hội chứng cảm cúm 8 (10,8) 8 (10,8) - - Sốt, đau đầu 2 (2,7) 2 (2,7) - - Tiêu chảy 4 (5,4) 4 (5,4) - - Đau thượng vị 5 (6,8) 5 (6,8) - -

Phân chia mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi chung

37

Nhận xét:

Mức độ nghiêm trọng nhất trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được là mức độ 3 gặp ở biến cố gây tăng cân (21,6%), mức độ 2 gặp ở tăng cân (18,9%) và tăng huyết áp (6,8%)

Phần lớn các biến cố bất lợi gặp phải trong quá trình nghiên cứu còn lại có mức

độ nghiêm trọng độ 1 (73,9%)

3.2.2 Tỷ lệ thay đổi cân nặng, chỉ số BMI của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu

3.2.2.1 Tỷ lệ thay đổi cân nặng của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu

Bảng 3.5 Tỷ lệ thay đổi cân nặng của bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu Thay đổi cân nặng (kg) Số bệnh nhân (Tỷ lệ %)

Giảm 0,5 – 5 8 (10,8) 9 (12,1) 7 (9,4) Giảm 6 - 10 3 (4,1) 3 (4,1) 1 (1,4) Không thay đổi 12 (16,2) 5 (6,8) 4 (5,4) Tăng 0,5 - 5 41 (55,4) 42 (56,7) 43 (58,1) Tăng 6 – 10 4 (5,4) 13 (17,6) 13 (17,6) Tăng trên 10 6 (8,1) 2 (2,7) 6 (8,1)

Có tăng cân 51 (68,9) 57 (77,0) 62 (83,8) Không tăng cân 23 (31,1) 17 (23,0) 12 (16,2)

Nhận xét:

Tỷ lệ bệnh nhân có tăng cân ngay tại thời điểm T1 tương đối cao 68,9% và tăng lên lần lượt là 77,0% và 83,8% tại T2 và T3

Bệnh nhân chủ yếu tăng cân từ 0,5–5 kg chiếm tỷ lệ cao nhất 55,4% ở thời điểm

T1, tăng nhẹ lên 56,8% và 58,1% ở thời điểm T2 và T3

Tăng trên 10kg sau 8 tuần điều trị là 6 bệnh nhân (8,1%)

* Tăng cân trung bình trong suốt thời gian nghiên cứu:

* Tăng cân trên 7% trọng lượng cơ thể:

Tăng cân trên 7% trọng lượng cơ thể được trình bày qua biểu đồ dưới đây:

Biểu đồ 3.1 Mức độ tăng cân trên 7% trọng lượng cơ thể của bệnh nhân nghiên cứu

Nhận xét:

Mức độ cân nặng tăng trên 7% trọng lượng cơ thể tại thời điểm T1 là 20,3% và tiếp tục tăng lên 29,7% và 41,9% lần lượt ở các thời điểm T2 và T3 Mặt khác, tỷ lệ bệnh nhân tăng cân mức dưới 7% trọng lượng cơ thể giảm từ 79,7% xuống còn 58,1% lần lượt tại T1 và T3

39

3.2.2.2 Tỷ lệ thay đổi chỉ số BMI của bệnh nhân trong quá trình điều trị

Bảng 3.7 Mức độ thay đổi chỉ số BMI của bệnh nhân trong quá trình điều trị Chỉ tiêu đánh

p3-0= 0,001

3.2.3 Tỷ lệ tăng huyết áp trên bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu

Bảng 3.8 Mức tăng huyết áp trên bệnh nhân tâm thần phân liệt theo

Có hai bệnh nhân (2.7%) tăng huyết áp độ 1 (140/90–159/90) tại thời điểm T0

tăng lên 3 bệnh nhân (4,1%) tại thời điểm T3