Tổng hợp các thiochromene mới có tác dụng chống ung thư

Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác hữu cơ, đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao Sơ đồ 7.. Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxan

Em cũng xin g ửi lời cảm ơn tới những người bạn cùng nhóm và cùng phòng Hóa Dươ ̣c, những người luôn nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, 12 – 2016 Học viên

Trần Thị Minh Huệ

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 3

TỔNG QUAN 3

1.1 Giới thiê ̣u 3

1.2 Tổng hơ ̣p các dẫn xuất của Thiochromane 4

1.2.1 Tổng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes 4

1.2.2 Tổng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes 6

1.2.3 Tổng hơ ̣p các Thiochromanes khác 12

THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 Nguyên liê ̣u và phương pháp Error! Bookmark not defined 2.2 Tổng hơ ̣p dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Error! Bookmark not defined CHƯƠNG 3 Error! Bookmark not defined KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.2 Dữ liê ̣u phổ 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene Error! Bookmark not defined 3.3 Cơ chế đề xuất cho phản ứng của 2-mercaptobenzaldehyde và β-nitro styrene Error! Bookmark not defined 3.4 Tổng hơ ̣p các dẫn xuất 2H-thiochromene Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN Error! Bookmark not defined DỮ LIỆU BỔ SUNG Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 21

PHỤ LỤC PHỔ Error! Bookmark not defined

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 Khảo sát chất xúc tác cho phản ƣ́ng giƣ̃a chất đầu 1a và chất đầu 2a 24

Bảng 2 Tổng hơ ̣p các dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 30

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2 Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoạt tính sinh học dựa trên dẫn xuất của thiochromanes

2H-3

Hình 4 Các xúc tác hữu cơ đƣợc khảo sát 24 Hình 5 Phổ 1H NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 26 Hình 6 Phổ 13C NMR của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27

Hình 7 Cấu trúc tinh thể Xray của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 3a 27 Hình 8 Cơ chế đề xuất của phản ƣ́ng thia-Michael-aldol 28

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1 Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang 5

Sơ đồ 2 Phản ứng domino Michael-aldol, đươ ̣c phát triển bởi Córdova 6

Sơ đồ 3 Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, được giới thiệu bởi Córdova 7

Sơ đồ 4 Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác hữu cơ, đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Zhao

Sơ đồ 7 IAP-Ni xúc tác cho phản ứng Michael-Henry, được phát triển bởi Arai 11

Sơ đồ 8 Vòng xúc tác đề xuất sử du ̣ng IAP−Ni cho phản ứng Michael-Henry 11

Sơ đồ 9 Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenones ,

đươ ̣c phát triển bởi Córdova

12

Sơ đồ 10 Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol, đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang

13

Sơ đồ 11 Phản ứng chọn lo ̣c lâ ̣p thể domino Michael-aldol sử du ̣ng amine bất

đối thiourea giữa 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , được biết đến bởi

Wang

14

Sơ đồ 12 Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sự tổng

hơ ̣p của các dẫn xuất thế của thiochromanes, được đưa ra bởi Zhao và các cô ̣ng sự

16

Sơ đồ 13 Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của 2-mercaptobenzaldehydes 4 với α,β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, được giới thiê ̣u bởi Wang

17

Sơ đồ 14 Phản ứng Sulfa-Michael/HWE cascade, đươ ̣c nghiên cứu bởi

Mukherjee

18

Sơ đồ 15 Phản ứng của muối isoquinolinium với 2-mercaptobenzaldehydes,

đươ ̣c phát triển bởi Voskressensky

19

Sơ đồ 16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene 20

DANH MỤC VIÊT TẮT

DBU: 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

Các benzothiopyran thể hiện những đặc tính sinh học và ứng dụng hóa học thú vị : đươ ̣c dùng để kháng khuẩn, sử du ̣ng như các phối tử hoă ̣c chất xúc tác, đôi khi còn được ứng dụng trong hóa học lập thể, đươ ̣c dùng như mô ̣t chất phu ̣ trợ bất đối [2]

Do vâ ̣y , bô ̣ khung vòng của Thiochromenes đã được hướng đến là mu ̣c đích chính trong tổng hơ ̣p hữu cơ

Tuy nhiên, ở Việt Nam , chưa có nhóm nghiên cứu nào tâ ̣p trung vào sự tổng hợp của nhóm các hợp chất này Vì vậy, nhóm chúng tôi quyết định tiến hành triển khai đề tài :

Page 2

“Tổng hơ ̣p các T hiochromene mới có tác du ̣ng chống ung thư” nhằm phát triển

phương pháp tổng hợp 2H-1-benzothiopyran với nhóm thế Nitro ở vi ̣ trí số 3 Mục đích của khóa luận này là tìm ra phương pháp đơn giản , nhanh chóng cho sự tổng hợp của các dẫn xuất 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene, nhằm tạo tiền đề cho các nghiên cứu

về hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng trong lĩnh vực tìm kiếm thuốc mới

Nghiên cứu được thực hiê ̣n ta ̣i phòng thí nghiê ̣m Hóa dược MedChemLab , khoa Hóa học, Đa ̣i ho ̣c Khoa ho ̣c Tự nhiên, Đa ̣i ho ̣c Quốc gia Hà Nô ̣i VNU, 2016

Page 3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 Giới thiê ̣u

Hệ thống vòng benzothiopyran, đặc biệt là Thiochromene hiện đang thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học vì ý nghĩa của nó trong y học Mô ̣t vài ví du ̣

có liên quan được giới thiệu ở Hình 2 Dẫn xuất Thiochromane A-CH4986399 thể hiê ̣n

hiê ̣u quả lâm sàng cao trong kiểm tra với tamoxifen và fulvestrant kháng cự la ̣i ER

-dương ở bê ̣nh nhân ung thư vú [3] Chất B thể hiê ̣n hiê ̣u lực trong viê ̣c kháng la ̣i các hoạt động của virus HIV [4] Chất C tạo ra ái lực liên kết hỗn hợp với dopamine D2, D3

và receptor 5HTA1 [5] Tertatolol D và dẫn xuất của nó E thể hiê ̣n như là receptor chủ

vâ ̣n cho điều trị bệnh suy nhược , bê ̣nh Parkinson [6] Thêm vào đó , Thiochromenes còn có tác dụng kháng viêm [7], kháng khuẩn [8], chống la ̣i sự tăng các tế bào bất thường [9], điều tri ̣ các bê ̣nh tâm thần [10]

Hình 2 Mô ̣t vài ví du ̣ chất có hoa ̣t tính sinh ho ̣c dựa trên dẫn xuất của

2H-thiochromanes

Page 4

Hiê ̣n nay , tồn ta ̣i rất nhiều các phương pháp có sẵn khác nha u để tổng hơ ̣p Thiochromenes, dưới đây là mô ̣t v ài phương pháp cho sự tổng hợ p của loại hợp chất này

1.2 Tổng hơ ̣p các dẫn xuất của Thiochromane

1.2.1 Tổng hơ ̣p Thiochromane-3-carbaldehydes

Sự hình thành của 2H-thiochromenes đã được ghi chép la ̣i trong li ̣ch sử từ những năm trước đây Mô ̣t chiến lược dựa t rên sự tổng hợp cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể xúc tác hữu cơ của 2H-thiochromenes bất đối thông qua phản ứng tandem -Micheal-aldol lần đầu tiên được công bố bởi Wang và cô ̣ng sự [11] Năm 2006, sử du ̣ng (S)-diphenylpyrrolinol silyl

ether (Ia) như là xúc tác hữu cơ hữu hiê ̣u và benzoic acid là đồng xúc tác trong dung môi toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng , phản ứng được xảy ra giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1 với α,β–unsaturated aldehyde 2 để tạo thà nh 2H-thiochromene-3-carbaldehydes 3 (Sơ

đồ 1) Phương pháp này ta ̣o ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất và tính chọn lọc lập thể tốt Hiê ̣u suất của phản ứng không bi ̣ giảm sút nhiều khi có mă ̣t của các nhóm thế trên vòng thơm của mercaptobenzaldehydes

Page 5

Sơ đồ 1: Xúc tác (Ia)-phản ứng thio-Michael-aldol, đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang

Ứng dụng những lợi ích của phương pháp trên , ở cùng thời điểm, Córdova và các đồng nghiê ̣p [12] đã đô ̣c lâ ̣p giới thiê ̣u ph ản ứng Michael-aldol bằng cách sử dụng xúc tác

(Ia), cùng phương pháp để kích hoạt sự hoạt động của các iminium -ion Các dẫn xuất

của xúc tác này cũng cho cùng kết quả , dưới điều kiê ̣n gần giống như vâ ̣y nhưng thời gian phản ứng dài hơn (Sơ đồ 2)

Vào năm 2008, Córdova và các cộng sự [13] đã phát triển phương pháp “one pot” có hiê ̣u lực trong sự tổng hợp của 2H-thiochromanes bất đối giữa

Page 6

2mercaptoacetonphenone 6 và α,β–unsaturated aldehyde 2 đươ ̣c kích hoạt bởi TMS protected prolinol (Ia)-chất này được coi là một xúc tác hữu cơ -trong sự góp mă ̣t của

-2-nitrobenzoic acid như là chất đồng xúc tác Nhìn vào cơ chế giả định , để tránh sự

tách nước , cần t hiết phải ta ̣o ra Thiochr oman 7 với 3 trung tâm bất đối liề n kề và 1

aldol bâ ̣c 4 Phản ứng với sư ự chọn lọc lập thể và hiệu suất rất cao cùng với sự điểu khiển lâ ̣p thể di-a tốt (10:1 đến 15:1 dr) (Sơ đồ 3)

1.2.2 Tổng hơ ̣p 3-nitrothiochromanes

Sơ đồ 2: Phản ứng domino Michael-aldol đươ ̣c phát triển bởi Córdova

Vào năm 2008, nhóm nghiên cứu của Zhao [14] miêu tả sự tổ ng hợp hiê ̣u quả

Thiochroman có 3 trung tâm bất đối bằng cách sử du ̣ng cupreine (VIIIa)- xúc tác cho phản ứng cô ̣ng tandem Michael -Henry giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1 và β- nitrostyrene 8 trong môi trường diethyl ether khan Kết quả thu được khá tốt cho cả

chọn lọc lập thể di-a và enan, ngoài ra có thể cải tiến hơn bằng cách kết tinh la ̣i ta ̣o đơn tinh thể, thu đươ ̣c hiê ̣u quả tốt với sự cho ̣n lo ̣c lâ ̣p thể đồng phân đối hình và bất đối tốt

Page 7

(lên đến 98% de và >99% ee) Cơ chế phản ứng đề xuất và phản ứng được mô tả như ở

Sơ đồ 4

Sơ đồ 3: Phản ứng tandem Michael-aldol với enal, được giới thiê ̣u bởi Córdova

Tại cùng thời điểm, phản ứng bất đối mới cascade Michael-Michael đã được ghi la ̣i bởi Wang và các cô ̣ng sự của mình [15] Điều đáng chú ý ở đây chính là quá trình này

đươ ̣c xúc tác bởi mô ̣t cinchona alkaloid amine thiourea (IXa) với lượng dùng nhỏ (2

mol %) Phản ứng được xảy ra giữa trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-propenoic acid

ethylester 10 và β–nitrostyrene 8 trong toluene ta ̣o thành Thiochromane có chứa 3

trung tâm bất đối mới với hiê ̣u suất cao và tính cho ̣n lo ̣c tốt (Sơ đồ 5)

Page 8

Sơ đồ 4: Phản ứng chọn lọc đồng phân đối quang Tandem Michael -Henry bằng xúc tác

hữu cơ được giới thiê ̣u bởi Zhao

Sau 4 năm, năm 2012, nhóm của Wang [16] đã cung cấp được tư liê ̣u vể mô ̣t phương pháp sử dụng xúc tác bất đối xứng khác cho sự tổng hợp phản ứng chọn lọc bấ t đối quang: phản ứng su lfa-Michael-Michael cascade trans-3-(2-mercaptophenyl)-2-

propenoic acid ethyl ester 10 đươ ̣c cho vào phản ứng với β–nitrostyrene 8 trong sự có

mă ̣t của xúc tác (VIIId)-dẫn xuất của cinchona alkaloid , sử du ̣ng dung môi CH 2Cl2 ở nhiê ̣t đô ̣ phòng Phản ứng đã ta ̣o ra Thiochromane với 3 trung tâm lâ ̣p thể mới và ta ̣o ra phản ứng chọn lọc đối quang và không đối quang tốt trong quy trình 1 bước (Sơ đồ 6)

Page 9

Sơ đồ 5: Phản ứng Michael-Michael cascade sử du ̣ng xúc tác cinchona alkaloid

thiourea đươ ̣c biết đến bởi Wang Gần đây, vào năm 2014, Arai và các đồng nghiê ̣p của mình [17] bước đầu phát triển

IAP-Ni như là xúc tác cho phản ứng Michael -Henry của 2-mercaptobenzaldehydes 1

và β–nitrostyrene 8 tạo thành đồng phân lập thể mới của nitrothiochroman-4-ols với hiê ̣u suất lên đến 99% chọn lọc lập thể không đối quang

(2S,3R,4R)-2-aryl-3-(95% ee) (Sơ đồ 7) Thâ ̣t không may , khi sử du ̣ng hợp chất nitroalkene béo t hu được

kết quả là sự giảm sút hiê ̣u suất của sản phẩm mong đợi (hiê ̣u suất 74% và 4 % ee) Vòng xúc tác của phản ứng được giới thiệu như (Sơ đồ 8)

Page 10

Sơ đồ 6: Dẫn xuất của cinchona alkaloid được sử du ̣ng như là xúc tác cho phản ứng

sulfa-Michael-Michael cascade, đươ ̣c đưa ra bởi Wang và đồng nghiê ̣p

Page 11

Sơ đồ 7: IAP-Ni xúc tác cho phản ứng Michael-Henry được phát triển bởi Arai

Sơ đồ 8: Vòng xúc tác để xuất sử dụng IAP−Ni cho phản ứng Michael-Henry

Page 12

1.2.3 Tổng hơ ̣p các Thiochromanes khác

Sơ đồ 9: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng của tetrahydrothioxanthenone s đươ ̣c

phát triển bởi Córdova

Vào năm 2006, Córdova và các đồng nghiệp [18] giới thiê ̣u mô ̣t vòng xúc tác đơn giản cho phản ứng của tetrahydrothioxanthenones thông qua phản ứng xúc tác hữu cơ bất

đối xứng giữa 2-mercaptobenzaldehydes 4 với α, β–unsaturated cyclic ketones 13 Quá

trình này đã mang lại sự chọn lọc lập thể đi -a và chọn lọc hóa học cao, hiê ̣u suất và ee tốt (Sơ đồ 9) Cơ chế của phản ứng được miêu tả bằng sự kích hoa ̣t iminium của

α, β-unsaturated cyclic ketone bằng dẫn xuất bất đối của pyrrolidine (VII), sau đó phản

ứng đi theo cơ chế giống như cơ chế ở (Sơ đồ 1)

Page 13

Sơ đồ 10: Phản ứng hydrogen-bond-mediated Michael-aldol đươ ̣c giới thiê ̣u bởi Wang

Page 14

Sơ đồ 11: Phản ứng chọn lọc lập thể domino Michael-aldol sử du ̣ng amine bất đối

thiourea giữa 2-mercaptobenzaldehydes và maleimides , được biết đến bởi Wang

Page 15

Năm 2007, sử du ̣ng xúc tác hydrog en-bond-mediated-mô ̣t loa ̣i xúc tác hữu cơ bất đối

xứng hai nhóm chức (IXa) với lượng nhỏ (<1 mol %), Wang [19] đã giới thiê ̣u mô ̣t

phương pháp để thu được lượng cao của tính cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình và bất đối

hình: sử dụng phản ứng tandem Michael -aldol cho 2-mercaptobenzaldehydes 1 và α, β–unsaturated oxazolidinones 15 trong sự có mă ̣t của toluene ở nhiê ̣t đô ̣ phòng Phương pháp này đã thu được mô ̣t dãy các dẫ n xuất thế của thiochromane có chứa ba

trung tâm bất đối với lượng ee cao (91-99% ee) và sự chọn lọc đồng phân bất đối tốt

(>20:1 trong mo ̣i trường hợp) (Sơ đồ 10)

Phản ứng xúc tác hữu cơ chọn lọc đồng phân đối hình domino Michael -aldol của 2-

mercaptobenzaldehydes 1 với maleimides 17 đã được phát triển bởi Wang trong cùng

thời gian trên [20] Quá trình , được xúc tác bởi mô ̣t amin thiourea ma ̣nh thông qua

tương tác liên kết hydro không cô ̣ng hóa tri ̣ , sử du ̣ng sự có mă ̣t của xúc tác (XII) với

lươ ̣ng nhỏ (1 mol %), đã ta ̣o ra nhiều s uccimide có chứa thiochromane với ba trung tâm lâ ̣p thể trong cùng mô ̣t phản ứng Phương pháp này đã cung cấp mô ̣t lượng lớn các dẫn xuất thể của thiochromane với sự ta ̣o thành đồng phân đối hình khá cao (74-94 ee) (Sơ đồ 11)

Vào năm 2008, nhóm của Zhao [21] đã phát triển được phản ứng tand em Michael

-Knoevenagel giữa 2-mercaptobenzaldehydes 1 với benzylidenemalonates 19 trong

CH2Cl2 tại -40oC sử du ̣ng 5 mol % của xúc tác 9-epi-aminoquinine thiourea (XIa) Họ

rất hài lòng khi khám phá ra sự cho ̣n lo ̣c đồng phân đối hình sẽ giảm nếu vòng phenyl bị thay thế bởi các nhóm hút e , trong khi đó sự cho ̣n lo ̣c đồng phân bất đối hình sẽ tăng

nếu vòng phenyl có nhóm thế ở vị trí ortho (Sơ đồ 12)

Page 16

Sơ đồ 12: Phản ứng xúc tác hữu cơ tandem Michael-Knoevenagel cho sƣ̣ tổng hợp của

các dẫn xuất thế của thiochromanes đƣợc đƣa ra bởi Zhao và các cộng sự

Page 17

Sơ đồ 13: Phản ứng xúc tác hữu cơ bất đối xứng domino sulfa-Michael-aldol của

2-mercaptobenzaldehydes 4 với α, β–unsaturated N-acylpyrazoles 21, được giới thiê ̣u bởi

Wang