1. Đặt vấn đề Bệnh nhiễm dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầu hết các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới. Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue trước đây được thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do biến chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng. Mặc dù đa số tác giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với tình trạng thoát huyết tương và xuất huyết nặng nhưng chưa có nghiên cứu nào khảo sát đầy đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh, cũng như những yếu tố góp phần giảm nồng độ albumin huyết thanh và mối liên quan của tình trạng giảm albumin máu với các biến chứng nặng. Đặc biệt, những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống trên đối tượng bệnh nhân người lớn. 2. Tính cấp thiết của đề tài Tổng quan y văn trong và ngoài nước cho thấy có rất ít nghiên cứu liên quan tới đề tài biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân người lớn. Đa số nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, ít có nghiên cứu theo dõi theo chiều dọc tiến cứu (đoàn hệ). Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp thiết của các vấn đề nêu trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 4 mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: 1) Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh. 2) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện tăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương trên lâm sàng. 3) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện rối loạn đông máu và độ nặng của xuất huyết trên lâm sàng. 4) Xác định giá trị điểm cắt albumin máu trong cảnh báo các biến chứng sốc dengue và xuất huyết nặng.
Trang 1và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới
Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue trước đây được thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do biến chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng Mặc dù đa số tác giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với tình trạng thoát huyết tương và xuất huyết nặng nhưng chưa có nghiên cứu nào khảo sát đầy
đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh, cũng như những yếu tố góp phần giảm nồng độ albumin huyết thanh và mối liên quan của tình trạng giảm albumin máu với các biến chứng nặng Đặc biệt, những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống trên đối tượng bệnh nhân người lớn
2 Tính cấp thiết của đề tài
Tổng quan y văn trong và ngoài nước cho thấy có rất ít nghiên cứu liên quan tới đề tài biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân người lớn Đa số nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ, thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, ít có nghiên cứu theo dõi theo chiều dọc tiến cứu (đoàn hệ) Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp thiết của các vấn đề nêu trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 4 mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1) Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh
2) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện tăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương trên lâm sàng
3) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu hiện rối loạn đông máu và độ nặng của xuất huyết trên lâm sàng 4) Xác định giá trị điểm cắt albumin máu trong cảnh báo các biến chứng sốc dengue và xuất huyết nặng
Trang 22
3 Những đóng góp mới của luận án:
3.1 Kết quả của nghiên cứu đã mô tả đầy đủ sự biến đổi albumin
máu qua các giai đoạn bệnh nhiễm dengue Dựa vào nghiên cứu tiến cứu đã xác định được hệ số biến đổi albumin máu (phần trăm của sự biến đổi albumin máu so với giá trị bình thường) ở các giai đoạn bệnh khác nhau
3.2 Về mặt cơ chế bệnh sinh đã góp phần chứng minh mối liên
quan giữa biến đổi albumin máu và tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue người lớn
3.3 Xác định được giá trị của albumin máu giúp cảnh báo các
biến chứng nặng trong bệnh nhiễm dengue: sốc dengue và xuất huyết nặng
4 Bố cục của luận án luận án gồm 108 trang, chia làm 3 phần chính: Phần 1: đặt vấn đề nêu tính cần thiết và mục tiêu nghiên cứu (3 trang) Phần 2: có 4 chương: Tổng quan tài liệu (29 trang), Đối tượng và
phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết quả (31 trang), Bàn luận (26
trang).Phần 3: Kết luận và kiến nghị (2 trang) và 3 phần phụ: Tài liệu
tham khảo (12trang, 102 tài liệu, 5 tài liệu tiếng Việt –97 tài liệu tiếng Anh), Danh mục công trình nghiên cứu của tác giả và Phụ lục: 4 phần.Ngoài ra các chi tiết còn được trình bày trong 25 bảng, 22 biểu
1.1.2 Các vấn đề về virus và dịch tễ học
Virus dengue thuộc nhóm Arbovirus, họ Flaviviridae.Virus dengue có 7
protein không cấu trúc là NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5
Trang 33
Theo báo cáo của Viện Pasteur TP Hồ Chí minh, số trường hợp nhiễm dengue ở người lớn đang ngày càng gia tăng, từ năm 1998 đến năm 2008 cho thấy bệnh nhân người lớn chiếm khoảng 1/3 trong tổng số bệnh nhân nhiễm dengue ở 20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam
1.1.3 Biểu hiện lâm sàng
Nhiễm dengue là một bệnh toàn thân, khởi phát đột ngột và diễn biến qua
3 giai đoạn: sốt, nặng và hồi phục
Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue “Nguồn: TCYTTG, 2009”
Khả năng bị nhiễm
dengue
Dấu hiệu cảnh báo Tiêu chuẩn nhiễm dengue
nặng Sống hoặc lui tới vùng
lưu hành dịch
Sốt và 2 tiêu chuẩn sau:
- Buồn nôn, nôn ói
- Xuất huyết niêm mạc
- Lơ mơ, bứt rứt
- Gan to > 2 cm
- Cận lâm sàng: tăng DTHC cùng với giảm tiểu cầu
Thoát huyết tương nặng gây:
- Sốc
- Tích tụ dịch kèm suy
hô hấp
- Xuất huyết nặng Tổn thương cơ quan nặng:
- Gan:AST,ALT ≥ 1000UI/L
- Hệ TKTƯ: rối loạn tri giác
- Tim và các cơ quan khác
1.1.4.Biểu hiện cận lâm sàng
Xét nghiệm MAC-ELISA và GAC-ELISA
Hai phản ứng này giúp tìm kháng thể IgM và IgG đặc hiệu nên giúp chẩn đoán xác định nhiễm dengue
Tìm kháng nguyên NS1 (Nonstructural protein 1)
Nhiều tác giả dùng phương pháp ELISA để tìm kháng nguyên NS1 trong máu bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh để xác định chẩn đoán nhiễm dengue Xét nghiệm này có độ đặc hiệu rất cao
Trang 44
1.1.5.Điều trị
Bệnh nhiễm dengue vẫn chưa có điều trị đặc hiệu Nguyên tắc chung là chẩn đoán sớm, cố gắng xác định các yếu tố cảnh báo nặng và điều trị hỗ trợ thích hợp
1.2 Cơ chế bệnh sinh
1.2.1 Cơ chế bệnh sinh
1.2.2 Giải phẫu bệnh lý
1.3 Những nghiên cứu liên quan đề tài nghiên cứu
1.3.1 Những nghiên cứu hiện tượng tăng tính thấm thành mạch
Hai mươi năm qua đã có những tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cấu trúc, chức năng của tế bào nội mô và lớp glycocalyx bề mặt cũng như mối liên quan của chúng đối với tính thấm vi mạch máu
1.3.2 Những nghiên cứu bản chất rối loạn đông máu
Tổng quan tình hình nghiên cứu hiện tượng rối loạn đông máu trong bệnh nhiễm dengue, đa số tác giả nhận thấy xét nghiệm prothrombin time (PT)
ít bị ảnh hưởng, thường gặp Activated partial thromboplastin time (APTT) kéo dài và giảm fibrinogen máu Gần đây, tác giả Wills chứng minh kéo dài APTT và giảm fibrinogen máu liên quan với độ nặng của thoát huyết tương
1.3.3 Những nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ albumin huyết thanh
Có nhiều cơ chế tác động lên nồng độ albumin huyết thanh: tình trạng tăng tính thấm thành mạch gây thoát huyết tương vào mô kẽ, tình trạng xuất huyết, tình trạng pha loãng máu do bệnh nhân được hồi sức bằng dịch truyền
1.3.4 Những nghiên cứu giá trị tiên lượng của albumin máu trong các bệnh lý nặng khác
Mối liên quan giữa giảm albumin huyết thanh với độ nặng của bệnh và dự hậu xấu đã được công bố trên nhiều nghiên cứu Xét nghiệm albumin huyết thanh ít có giá trị tiên lượng đối với bệnh nhân nặng nếu được xem xét đơn độc
1.3.5 Những nghiên cứu biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue
Trang 55
Tổng quan y văn trong nước về bệnh nhiễm dengue hầu như không có nghiên cứu đề cập vấn đề biến đổi albumin máu liên quan với tăng tính thấm thành mạch hay rối loạn đông máu Vấn đề biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue cũng ít được nghiên cứu ở nước ngoài
Bridget A Wills và cộng sự (2004) khảo sát nồng độ trong huyết tương và
hệ số thanh thải của những protein (albumin, traferrin và IgG) ở 48 trẻ bị hội chứng sốc dengue và nhóm chứng khỏe mạnh Tác giả này nhận thấy nồng độ trong huyết tương của cả 3 loại protein đều giảm kèm gia tăng độ thanh thải trong nước tiểu
Carlos A.A Brito (2007) khảo sát 14 bệnh nhân nhiễm dengue tìm ý nghĩa của xét nghiệm albumin máu giúp phát hiện tình trạng tăng tính thấm thành mạch trong bệnh nhiễm dengue Giảm albumin xảy ra 10/14 (71%) trường hợp Giảm albumin máu giúp phát hiện 6/14 (43%) bệnh nhân không có cô đặc máu Giá trị albumin máu của bệnh nhân nhiễm dengue là 31,4 ± 4,6g/L Giảm albumin máu được định nghĩa khi albumin máu ≤34 g/L
Tác giả Joshi R và Baid V (2008) nghiên cứu 57 bệnh nhân trẻ em <15 tuổi nhập viện vì nhiễm dengue Tỷ lệ tử vong 3,5% PT/APTT, natri/máu, albumin máu và số lượng bạch cầu là những yếu tố tiên đoán độ nặng của nhiễm dengue Không có sự liên quan giữa số lượng tiểu cầu và biểu hiện xuất huyết Giá trị trung bình của albumin máu trong nghiên cứu này là
33 ± 5 g/L, tỷ lệ bệnh nhân có biểu hiện giảm albumin máu (<30g/L) là 29/57 (50,8%
Sing-Sin Sam (2013) hồi cứu 10 trường hợp tử vong do nhiễm dengue ở Malaysia với 9/10 ca là phụ nữ >32 tuổi Sốc dengue kèm xuất huyết nặng, suy đa cơ quan và rối loạn đông máu huyết tương nặng là những nguyên nhân chính gây tử vong 7/10 trường hợp có giảm tiểu cầu và giảm albumin máu (<35g/L), 5 trong số này kèm cô đặc máu và tăng ALT, AST Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu này có tiền sử mắc bệnh nền mãn tính, đặc biệt bệnh đái tháo đường
Trang 62.1 Đối tƣợng nghiên cứu:
2.1.1 Dân số nghiên cứu:
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm dengue vào điều trị nội trú tại bệnh viện
2.1.2 Dân số chọn mẫu:
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán ban đầu là nhiễm dengue nặng nhập tại Khoa Cấp cứu hồi sức tích cực chống độc người lớn và các trường hợp bệnh nhẹ nằm ở các Khoa Nhiễm D và Nhiễm C
2.1.3 Kỹ thuật chọn mẫu
a) Cỡ mẫu để thực hiện mục tiêu 1: nhằm xác định giá trị trung bình của
albumin máu ở bệnh nhân nhiễm dengue tối thiểu là 21 bệnh nhân
b) Cỡ mẫu để thực hiện mục tiêu 2, 3, 4: nhằm so sánh giá trị albumin
máu của các nhóm phân theo độ nặng của bệnh Cỡ mẫu tối thiểu tính toán là 122 bệnh nhân
c) Tiêu chuẩn chọn mẫu:
Tiêu chuẩn chọn mẫu
- Tuổi 15
- Được chẩn đoán bệnh nhiễm dengue (theo tiêu chuẩn lâm sàng của TCYTTG 2009)
- Kết quả xét nghiệm NS1 (+) và/hoặc MAC-ELISA dengue (+)
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh thận mạn
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc bệnh lý gan mạn
- Bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc các bệnh: đái tháo đường, tiêu chảy cấp hoặc mạn
- Bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS
- Phụ nữ có thai
- Bệnh nhân không được theo dõi liên tục qua các giai đoạn bệnh
Trang 77
- Không đồng ý tham gia nghiên cứu
d) Cách lấy mẫu: Mẫu được lấy ngẫu nhiên, liên tục trong suốt thời gian
nghiên cứu để phù hợp với cỡ mẫu tính toán
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu
2.2.2 Thu thập số liệu
2.2.3 Các bước tiến hành trên lâm sàng:
Mỗi bệnh nhân sẽ được theo dõi trị số albumin máu và các xét nghiệm DTHC, số lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tương (PT, APTT, fibrinogen máu) ở các giai đoạn bệnh:
Ngày 1- ngày 3 (N1-3): giai đoạn sốt
Ngày 4- ngày 6 (N4-6): giai đoạn nặng
Ngày 7-ngày 10 (N7-10): giai đoạn hồi phục
Sau khi xuất viện 4 tuần: trở lại tái khám
Mỗi bệnh nhân được làm siêu âm chẩn đoán ít nhất 1 lần vào giai đoạn N4-6 hoặc N7-10 của bệnh
2.2.4 Các bước tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng
Tất cả các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, vi sinh và kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh được thực hiện tại BVBNĐ TP Hồ Chí Minh
2.2.5 Định nghĩa các biến số
- Đặc điểm dân số: tuổi, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, đặc điểm truyền dịch tuyến trước
- Albumin máu: giá trị trung bình vàhệ số biến đổi albumin máu
- Tăng tính thấm thành mạch (thoát huyết tương):cô đặc máu và tích tụ dịch ở các khoang tự nhiên
- Rối loạn đông máu: giảm tiểu cầu,bất thường đông máu huyết tương
2.2.6 Định nghĩa biến chứng và độ nặng
- Độ nặng thoát huyết tương: không , nhẹ, nặng (sốc )
- Độ nặng xuất huyết: không, nhẹ, vừa, nặng
- Độ nặng của giảm tiểu cầu: không, nhẹ,vừa, nặng
- Rối loạn đông máu huyết tương: không, nhẹ, vừa, nặng
Trang 88
2.2.7 Kiểm soát sai lệch trong nghiên cứu
Để hạn chế các sai lệch trong nghiên cứu, chúng tôi áp dụng phương pháp chọn mẫu ngẫu nhiên với các tiêu chuẩn loại trừ chặt chẽ, áp dụng phương pháp hồi quy tuyến tính trong phân tích đa biến nhằm kiểm soát các yếu tố gây nhiễu, nếu nghi ngờ kết quả xét nghiệm có sai lệch, cho thực hiện lại mẫu xét nghiệm khác ngay lập tức
2.2.8 Các bước thực hiện mục tiêu nghiên cứu
2.2.9 Phân tích thống kê:
Sử dụng chương trình SPSS 20.0, Mức ý nghĩa thống kê khi giá trị p ≤ 0,05
2.2.10 Các vấn đề y đức
Nghiên cứu này không vi phạm y đức do: không xâm hại người bệnh; tất
cả bệnh nhân đều tự nguyện tham gia nghiên cứu; không có mục đích nào khác ngoài phục vụ y học và khoa học; đề cương nghiên cứu đã được thông qua bởi Hội đồng Đạo đức Bệnh viện Bệnh nhiệt đới TP.HCM (mã
số đề tài CS/ND/10/03)
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ
Trong khoảng thời gian nghiên cứu có 611 bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán nhiễm dengue trên lâm sàng và được đưa vào tầm soát, bao gồm 93 trường hợp vào viện ở giai đoạn sốt (N1-3) và 518 bệnh nhân nhập viện ở giai đoạn nặng (N4-6).Có 154 trường hợp tái khám.Vì vậy nhóm nghiên cứu bao gồm 154 bệnh nhân (BN)
Bảng 3.1: Sơ lược tiến trình thực hiện nghiên cứu
Giai đoạn Nhóm BN
không đủ tiêu chuẩn nghiên cứu
Nhóm BN được đưa vào nghiên cứu
Nhóm BN không đủ tiêu chuẩn nghiên cứu
Số
BN được tầm soát
Trang 9Bảng 3.2: Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu
DD: dinh dưỡng TT: tuyến trước
Trẻ nhất: 15 tuổi Già nhất: 48 tuổi
Trang 103.2 Mô tả giá trị albumin máu qua các giai đoạn bệnh
Bảng 3.3: Giá trị và hệ số biến đổi (HSBĐ) albumin máu qua các giai
đoạnbệnh
Giai đoạn n Giá trị alb máu
TB±ĐLCg/L
P(t cặp)
HSBĐ alb máu trung vị (IQR) (%) Sốt 26 37,2 ± 3,5 0,10a 7,5 (-3,3 - 15,8)
Nặng 154 35,1 ± 4,6 0,001b 7,9 (-2,7 - 16,1)
Hồi phục 154 35,0 ± 4,3 0,001c 9,9 (-1,2 - 17,0)
Trang 1111
a,b,c: phép kiểm t cặp, tính p bởi so sánh giá trị trung bình của albumin máu giai đoạn sốt, giai đoạn nặng, giai đoạn hồi phục với giá trị trung bình albumin máu lúc tái khám
Giá trị albumin máu giảm dần qua các giai đoạn bệnh và trở lại bình thường ở thời điểm 4 tuần sau xuất viện
3.3 Mối liên quan của biến đổi albumin máu với tình trạng tăng
trung vị
(IQR) %
n=50 n=69 n=35
7,5 (-1,2-18,1) 11,8 (5,1-19,3) 19,4 (8,6-33,3) 0,002
Trang 1212
Biểu đồ 3.2 và bảng 3.12 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá
trị và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm phân theo độ nặng THT
ở giai đoạn nặng và hồi phục
3.4 Mối liên quan của biến đổi albumin máu với xuất huyết
Biểu đồ 3.3: Khảo sát biến đổi albumin máu theo độ nặng xuất huyết
Bảng 3.15 Hệ số biến đổi albumin máu phân theo độ nặng xuất huyết
Trung vị
(IQR)
Giai đoạn
Không xuất huyết
Xuất huyết nhẹ Xuất huyết vừa
Xuất huyết nặng
P (KW) Sốt
(0- 35,6) 0,004 Hồi
10,2(2,5-23,3(16,2- 36,4) 0,008
Trang 1313
Biểu đồ 3.3 và bảng 3.15 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu giữa các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng xuất huyết ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục
3.5 Phân tích đa biến: xác định các yếu tố ảnh hưởng tới nồng độ albumin máu ở giai đoạn nặng
Bảng 3.17: Phân tích hồi quy đa biến (n=154)
Hệ số hồi quy beta
Giá trị P KTC 95%
Giới hạn dưới
Giới hạn trên
Albumin máu / giai đoạn nặng = 36 – 3,5 (truyền dịch tuyến trước ≥
2000 ml) - 2,5 (sốc dengue) - 4 (xuất huyết nặng)
Phương trình 3.1: phương trình hồi quy đa biến
Trang 1414
3.6 Mối liên quan của biến đổi albumin máu với các biểu hiện rối
loạn đông máu
Biểu đồ 3.4:Biến đổi albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
Bảng 3.19 HSBĐ albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
giảm tiểu cầu nhẹ
giảm tiểu cầu vừa
giảm tiểu cầu nặng
5,6(-3,9- 11,9)
8,3(4,8- 6,7) 16,1(11,9-20,3) 0,03
12,2(7,8-Giai đoạn
hồi phục
n=5 n=63 n=50 n=36
19,6)
6,8(-5,9- 11,9) 12,8(9-16,7) 16,3(12,6-19,9) 0,01
Trang 15RLĐMHT nhẹ
RLĐMHT vừa
RLĐMHT nặng
P (KW)
-1,2(-8,3- 10,9) 0,22
7,5(-17,8-GĐ nặng
10(-0,5-20,6)
11,6) 12,4(9,2-15,6)
8,1(4,6- 28,3) 0,001
8,1(4,6- 29,5) 0,001
23,8(18,1-Biểu đồ 3.4, bảng 3.19 và biểu đồ 3.5, bảng 3.21 cho thấy sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và HSBĐ albumin máu giữa các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng của giảm tiểu cầu và RLĐMHT ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục
