Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và nghiên cứu “Theo dõi sự xuất

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.TS Nguyễn Thanh Long

2 TS Nguyễn Vân Trang

HÀ NỘI – 2014

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan số liệu trong đề tài luận án là một phần số liệu trong nghiên cứu về: “Thực trạng Cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại Việt Nam” và nghiên cứu “Theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị HIV/AIDS” mà tôi là một thành viên Tôi đã được Chủ nhiệm đề tài và các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng

ý cho phép sử dụng đề tài này trong luận án để bảo vệ lấy bằng tiến sĩ Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tác giả luận án

Đỗ Thị Nhàn

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và cảm ơn chân thành tới GS.TS Nguyễn Thanh Long và TS Nguyễn Vân Trang, những người thầy, cô có nhiều kiến thức, giàu kinh nghiệm đã tận tình giảng dạy, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài cũng như hoàn thành luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Giám đốc, Phòng Đào tạo Sau đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã luôn tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục Phòng chống HIV/AIDS, Phòng Điều trị và chăm sóc HIV/AIDS, Dự án LIFE - GAP đã tạo điều kiện cho tôi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tôi thực hiện và hoàn thành nghiên cứu quan trọng này

Tôi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS Masaya Kato - chuyên gia của Tổ chức Y tế thế giới tại Việt Nam, Ths Nguyễn Thị Minh Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng Khánh Thư cùng toàn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đóng góp trong lĩnh vực nghiên cứu dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn bố mẹ, chồng, các con, anh trai và những người thân trong gia đình, bạn bè đã hết lòng ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và là động lực giúp tôi vượt qua những khó khăn để đạt được kết quả khoá học và hoàn thành luận án

Tác giả luận án

Đỗ Thị Nhàn

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1.Tình hình điều trị ARVtrên thế giới 3

1.2 Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 5

1.2.1 Tổng quan về HIV 5

1.2.2 Tổng quan về thuốc ARV 7

1.2.3 Tổng quan về HIV kháng thuốc 9

1.3 Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới 15

1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) 15

1.3.2 HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV 20

1.3.3 HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV 23

1.4 Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam 27

1.4.1 Tình hình điều trị ARV 27

1.4.2 Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam 29

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012 33

2.1.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 33

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 34

2.1.3.Thu thập mẫu: 37

2.1.4 Xử lý số liệu 38

2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 40

2.2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 40

- Bệnh nhân đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại 40

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu 48

2.2.4 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu 56

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu 56

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 57

3.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS 57 3.1.1 Kết quả chung 57

3.1.2 Thực hành kê đơn chuẩn theo hướng dẫn của Bộ Y tế (EWI 1) 58

3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1

(EWI2) 59

3.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (EWI3) 60

3.1.5 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) 61

3.1.6 Chỉ số cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI 5) 62

3.1.7 Tổng hợp các phòng khám có ít nhất một chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO 62

3.1.5 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở điều trị theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 64

3.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV 65

3.2.1 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1) 65

3.2.2 Đặc tính lâm sàng, miễn dịch tại thời điểm kết thúc nghiên cứu – 12 tháng sau khi điều trị ARV phác đồ bậc 1 (T2) 70

3.2.3 Đặc điểm HIV kháng thuốc tại thời điểmT1 và T2 75

3.2.4 Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm T1 88

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 92

4.1 Mô tả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV/AIDS 92

4.1.1 Thực hành kê đơn (EWI 1) 93

4.1.2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị trong 12 tháng sau điều trị (EWI 2) 94

4.1.3 Tỷ lệ duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng điều trị (EWI 3) 97

4.1.4 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn (EWI 4) 99

4.1.5 Cung ứng thuốc liên tục (EWI 5) 102

4.2 Đặc điểm HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 104

4.2.1 Tình trạng HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV 104

4.2.2 Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 109 4.2.3 Yếu tố ảnh hưởng đến xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc tại T2 119

4.2.4 Những hạn chế của nghiên cứu 123

KẾT LUẬN 124

KHUYẾN NGHỊ 126

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 127

TÀI LIỆU THAM KHẢO 128

PHỤ LỤC 139

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

HIV Human immunodeficiency

virus

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người

AIDS Acquired Immunodeficiency

Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao

ARV Antiretroviral Kháng retrovirus NNRTI Nonnucleoside reverse

transcriptase inhibitors

Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside NRTI Nucleoside reverse

KTC Confidence interval Khoảng tin cậy DNA Deoxyribonucleic acid

RNA Ribonucleic acid

RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược TAM Thymidine analogue

mutations

Các đột biến tương tự thymidine

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới UNAIDS Joint United Nations

Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt

TTPC PC HIV/AIDS

Trung tâm phòng, chống HV/AIDS

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động 8 Bảng 1.2 Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các

Bảng 1.3 Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV 11 Bảng 1.4 Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc

Bảng 1.5 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc theo khuyến

Bảng 1.6 Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các EWIs do

WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009 17 Bảng 1.7 Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị

ARV trong các điều tra của WHO, 2007-2010 21 Bảng 1.8 Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết

Bảng 1.9 Phân bố đột biến HIV kháng thuốc ở những người không

đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng,

Bảng 2.1 Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu

thập cho từng chỉ số theo các năm 36 Bảng 2.2 Cách tính các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc 39 Bảng 3.1 Số bệnh nhân được thu thập của mỗi chỉ số cảnh báo sớm

HIV kháng thuốc theo từng năm 57 Bảng 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị ARV

Bảng 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác đồ ARV bậc 1 tại thời điểm

12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 qua các năm 60 Bảng 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn qua các năm 61 Bảng 3.5 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2010 62 Bảng 3.6 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2011 63 Bảng 3.7 Tổng hợp các phòng khám có chỉ số cảnh báo sớm HIV

kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO năm 2012 63

Bảng 3.8 Kết quả cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PKNT thực

hiện theo dõi HIV kháng thuốc 64 Bảng 3.9 Đặc điểm nhân khẩu học BN theo dõi HIV kháng thuốc 66 Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng, miễn dịch của bệnh nhân tại thời điểm

Bảng 3.11 Điều trị lao tại thời điểm T1 68

Bảng 3.13 Phân bố phác đồ điều trị ARV tại thời điểm T1 69 Bảng 3.14 Tải lượng HIV tại thời điểm T1 69 Bảng 3.15 Giai đoạn lâm sàng tại thời điểm T2 71 Bảng 3.16 Phân loại tế bào CD4 tại thời điểm T2 71 Bảng 3.17 Phân bố phác đồ ARV điều trị tại thời điểm T2 73 Bảng 3.18 Tình hình tái khám giữa T1 và T2 73 Bảng 3.19 Mức độ tuân thủ về tỷ lệ số viên thuốc ARV đã uống trong

vòng 30 ngày trước thời điểm kết thúc nghiên cứu tại các

thuốc ARV trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc

Bảng 3.23 Tổng hợp số bệnh nhân được đánh giá về tình trạng HIV

kháng thuốc tại thời điểm T2 79 Bảng 3.24 Tổng hợp bệnh nhân có đột biến HIVKT tại T1 và T2 81 Bảng 3.25 Một số đặc điềm trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng

thuốc tại T1 và đạt dự phòng HIV kháng thuốc tại T2 82 Bảng 3.26 Một số đặc điểm của bệnh nhân có đột biến HIV kháng

Bảng 3.27 Dự báo mức độ kháng với thuốc ARV của các đột biến

HIV kháng thuốc tại thời điểm T 87 Bảng 3.28 Yếu tố liên quan đến đột biến HIV kháng thuốc tại T1 88 Bảng 3.29 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT tích lũy tại T2 89 Bảng 3.30 Yếu tố liên quan đến đột biến HIVKT mới tại T2 90

DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ VÀ HÌNH

Hình 1.1 Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 50

Sơ đồ 2.2 Sơ đồ lấy mẫu, vận chuyển và xử lý mẫu trong nghiên

Hình 2.1 Phương pháp xác định mức độ kháng với thuốc ARV 54 Biểu đồ 3.1 Kết quả chỉ số thực hành kê đơn chuẩn – EWI 1 58 Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ PKNT có chỉ số bỏ điều trị sau 12 tháng điều trị

ARV (EWI 2) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 59 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân duy trì phác đồ ARV

bậc 1 (EWI 3) đạt mục tiêu của WHO qua các năm 60 Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ PKNT có chỉ số bệnh nhân tái khám đúng hẹn

(EWI 4) đạt mục tiêu của WHO qua các năm

61

Sơ đồ 3.1 Sơ đồ nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc 70 Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi của tế bào TCD4 giữa T1 và T2 72 Biểu đồ 3.6 Phân bố mức tải lượng HIV theo từng phòng khám tại

Biểu đồ 3.7 Phân bố đột biến trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng

Biểu đồ 3.8 Các chỉ số HIV kháng thuốc tại thời điểm T2 80 Biểu đồ 3.9 Phân bố bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 83 Biểu đồ 3.10 Phân bố đột biến HIV kháng thuốc thuộc nhóm NRTI

trên bệnh nhân có đột biến HIV kháng thuốc tại T2 85 Biểu đồ 3.11 Phân bố đột biến thuộc nhóm NNRTI 86

ĐẶT VẤN ĐỀ

Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV ở người nhiễm HIV Điều trị ARV không chỉ làm giảm tỷ lệ tử vong và bệnh tật ở người nhiễm HIV mà còn làm giảm nhiễm HIV mới trong cộng đồng [100] Trong

nỗ lực giảm tác động của dịch HIV, Việt Nam đã bắt đầu mở rộng chương trình điều trị ARV từ cuối năm 2005 và đặt ra mục tiêu đạt 70% người nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm 2015 (tương đương 105.000 người) và đạt 80% vào năm 2020 (tương đương 150.000 người) [15] Khi độ bao phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc của HIV là điều không thể tránh khỏi [87] HIV kháng thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARV

mà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phí cao hơn Bên cạnh đó, việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến việc xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vì nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV [82], [26]

Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc Bên cạnh đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV

Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV nhằm mục đích giám sát tình trạng HIV kháng thuốc Tại

Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV Việc đánh giá thực trạng HIV kháng thuốc và các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc là rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp cận phù hợp nhằm mở rộng chương trình điều trị ARV hiệu quả

Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012

2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình điều trị ARV trên thế giới

Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active retroviral therapy) với sự kết hợp của 3 loại thuốc ARV có hiệu lực ức chế vi-rút cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119] HAART không những kéo dài cuộc sống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễm HIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32] Vào cuối năm

anti-2012, khoảng 1,6 triệu người nhiễm HIV ở các nước có thu nhập thấp và trung bình

đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011 [108] Đây là năm có số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV cao nhất từ trước đến nay Vào năm 2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia có thu nhập thấp và trung bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu người nhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108] Châu Phi là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV cao nhất – khoảng 7,5 triệu

Việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV khác nhau giữa các khu vực Châu Phi vẫn là khu vực dẫn đầu trong việc tăng số người nhiễm HIV được tiếp cận với điều trị ARV Đây là khu vực chỉ chiếm 12% dân số toàn cầu nhưng số người nhiễm HIV lại chiếm đến 69% (65 – 73%, khoảng 23,4 triệu người, dao động từ 22 triệu đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108] Đông và Nam Phi có số người nhiễm HIV chiếm 50% tổng số người nhiễm HIV trên toàn cầu và có 6,4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012 Chương trình điều trị ARV tại Nam Phi là lớn nhất thế giới với khoảng 2,2 triệu người điều trị ARV vào năm

2012 Tiếp theo Nam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếp tục là quốc gia có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong năm 2012 với 90.000 người mới điều trị ARV ở Zimbabwe và 65.000 người ở Kenya

Châu Á cũng là khu vực có số người nhiễm HIV được điều trị ARV tăng nhanh trong những năm qua Cuối năm 2012 có 983.000 người nhiễm HIV điều trị

ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011 Ấn Độ và Thái Lan là hai quốc gia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này Số người nhiễm HIV điều trị ARV tại Trung Quốc tăng từ 126.000 người năm 2011 lên 154.000 người vào năm 2012 Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trị ARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lên khoảng 50.000 người vào năm 2012 Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồm Papua New Guinea và Việt Nam cũng đã có sự nhảy vọt trong điều trị ARV [108]

Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV dần tăng lên Hình 1.1 biểu diễn sự thay đổi tỷ lệ sống được báo cáo ở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62] Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dù tỷ lệ sống ở người nhiễm HIV không thể tương đương ở người không nhiễm Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ở những người được điều trị ARV, tác dụng không mong muốn của các thuốc biểu hiện ngày càng nhiều hơn

Hình 0.1 Sự thay đổi tỷ lệ sống (%) ở người nhiễm HIV trên 25 tuổi

*Nguồn: theo Lohse N (2007)[62]

Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc (HIVKT) là điều không thể tránh khỏi [87] Tình trạng này còn xuất hiện ở cả các

trường hợp được điều trị bằng phác đồ kháng HIV chuẩn và người bệnh có tuân thủ điều trị tốt [57]

1.2 Tổng quan về HIV và HIV kháng thuốc 1.2.1 Tổng quan về HIV

HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là một Retrovirút thuộc họ Lentivirút HIV có vật liệu di truyền là ARN, trong quá trình nhân lên phải trải qua giai đoạn trung gian phiên mã phân tử từ ARN thành ADN sợi đôi nhờ enzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) của HIV Do đặc tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tính

đa dạng di truyền cao Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gây bệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam HIV-2, chủ yếu lưu hành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễm virút sang giai đoạn bệnh dài hơn nhưng vẫn có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộc

Lentivirus Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõi

chứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tích hợp vào DNA của tế bào vật chủ Điều này gây khó khăn lớn cho vật chủ để quét sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch và tránh được tác động của các chất kháng virus Virus hoàn chỉnh có hình cầu đường kính 80-120 nm

Chu kỳ nhân lên của HIV:

Xâm nhập tế bào: HIV chỉ có thể nhân lên ở bên trong tế bào người Quá

trình này bắt đầu khi hạt virus va vào một tế bào mà trên bề mặt của nó có dấu ấn CD4 (gọi là tế bào TCD4+) Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sự giúp đỡ của các đồng thụ thể CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vào màng tế bào

Chu kỳ nhân lên của virút

HIV Gắn lên tế bào đích

Tế bào nhiễm

Hạt virus mới

CD4

Sao chép ngược

ARN HIV

Sao chép ADN từ ARN của virút

Hình 1.2 Chu kỳ nhân lên của HIV

*Nguồn: theo Weiss R (2001)[98].

Sao chép ngược và tích hợp: Khi đã vào trong tế bào, enzyme sao chép

ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu di truyền của người ADN này sẽ được vận chuyển vào nhân tế bào, nơi nĩ sẽ được ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV Khi đã được tích hợp, ADN của HIV được coi là tiền virus

Sao chép và dịch mã: Tiền virus HIV cĩ thể tồn tại trong tế bào một thời

gian dài Nhưng khi tế bào được hoạt hố, nĩ sử dụng các đoạn gen của HIV như là gen người Đầu tiên, nĩ chuyển các gen này thành ARN thơng tin (nhờ các enzyme của người) Sau đĩ ARN thơng tin được vận chuyển ra ngồi nhân, và được dùng như khuơn mẫu để sản xuất các protein và enzyme của HIV

Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành Trong các chuỗi ARN thơng tin được tế

bào sản xuất cĩ các bản sao hồn chỉnh của vật liệu di truyền của HIV Chúng tập hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạt virus mới, sau đĩ sẽ nảy chồi và được giải phĩng khỏi tế bào Enzyme protease

đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành các chuỗi nhỏ hơn, dùng cấu tạo nên lõi của virus trưởng thành

Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵn sàng để gây nhiễm các tế bào khác và lại tiếp tục quá trình nhân lên mãi Bằng cách này, virus nhanh chóng lan tràn khắp

cơ thể người Khi một người đã bị nhiễm HIV, họ có thể truyền HIV cho người khác qua các dịch cơ thể

1.2.2 Tổng quan về thuốc ARV

Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6 nhóm dựa vào cơ chế tác động của chúng

Các nhóm thuốc ARV cổ điển: gồm 3 nhóm, hiện được sử dụng rộng rãi ở

nhiều quốc gia trong đó có Việt nam: (1)Nhóm ức chế men sao chép ngược tương

tự nucleoside (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTI); (2) Nhóm ức chế men sao chép ngược non - nucleoside (Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors – NNRTI); (3) Nhóm ức chế protease (Protease inhibitors – PI)

Các nhóm thuốc ARV mới:Gồm nhóm các chất ức chế xâm nhập (3 tiểu

nhóm: ức chế CD4, ức chế đồng thụ thể [Chemokine receptor antagonists – CRA],

ức chế hoà màng [Fusion inhibitors – FI]); nhóm ức chế tích hợp (Intergrase inhibitors – II); và nhóm ức chế trưởng thành (Maturation Inhibitors - MI)

Mỗi nhóm thuốc này nhằm tới một bước khác nhau trong chu trình sống của virus khi virus gây nhiễm một tế bào lympho T CD4+ hoặc một tế bào đích khác

Các thuốc ARV chính hiện đang được sử dụng được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Các loại thuốc ARV chính và cơ chế tác động

Thuốc ức chế men phiên mã ngược NRTI

Cạnh tranh với các nucleotit

tự nhiên gắn xen vào mạch DNA đang tổng hợp, ức chế men RT kéo dài chuỗi

Gắn trực tiếp vào men RT và

ức chế hoạt động của men

Thuốc ức chế men protease

tế bào đích

Raltegravir MK-0518

Ức chế sự sát nhập DNA virút vào DNA bộ gen của tế

1.2.3 Tổng quan về HIV kháng thuốc

1.2.3.1 Khái niệm về HIV kháng thuốc

Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biến mang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc HIV kháng thuốc được phân thành 2 loại:

1) HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễm HIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV có kháng thuốc Thuật ngữ “HIV kháng thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infected individuals) HIV kháng thuốc lây truyền thường được xác định trong quần thể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệm HIV hoặc tại các cơ sở chăm sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặc nhiều năm khi không có áp lực chọn lọc của thuốc ARV (khi bệnh nhân chưa điều trị ARV) [43] Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩn điều trị ARV ước tính từ 7 – 9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đã chuyển thành dạng hoang dại hoặc ở “dạng ngủ” dưới ngưỡng phát hiện bằng các

kỹ thuật định gen kháng thuốc[81], [55]

2) HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV Các đột biến này xuất hiện dưới áp lực chọn lọc thuốc ARV HIV kháng thuốc mắc phải có thể xuất hiện do tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủ hoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101] Theo chiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, các mốc được đánh giá bao gồm sau 12 tháng điều trị ARV (đánh giá sớm), sau 48 tháng và sau 60 tháng điều trị ARV [66] Theo đó, kết quả của HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc được phân loại như sau:

1 Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi tải lượng HIV của bệnh nhân đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và đạt được ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml

2 Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồm các trường hợp sau: 1) bệnh nhân

có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc; 2) bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu hoặc ngừng điều trị

3 HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốc ARV mức độ thấp, mức độ trung bình và mức độ cao

1.2.3.2 Phân loại các đột biến HIV kháng thuốc

Các đột biến chính được trình bày bao gồm đột biến với nhóm NRTI, nhóm NNRTI và nhóm PI

Các đột biến với nhóm NRTI:Các đột biến nhóm NRTI và tác động với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.2 [143]

Bảng 1.2 Các đột biến với nhóm NRTI và tác động kháng với các thuốc ARV trong nhóm

M184V Gây tính kháng cao với 3TCLàm giảm mạnh đáp ứng với AZT và

ABC khi kết hợp với 2 hoặc 3 đột biến TAM

Đột biến TAM:

M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E

Gây tính kháng với các thuốc có hoạt chất thymidin (AZT, d4T) và kháng chéo với hầu hết các thuốc NRTI kể cả TDF nhưng trừ 3TC

Q151M Gây ra tính đa kháng đối với hầu hết các thuốc NRTI Đột biến chèn axít

amin tại T69 S-S hay 69S-S-A)

(69S-Xuất hiện sau điều trị liều cao kéo dài với nhiều thuốc NRTI

- Kháng cao với tất cả NRTI kể cả TDF, đặc biệt khi kết hợp với các

đột biến thứ cấp hoặc TAM

K65R - Được chọn lọc khi dùng ABC, TDF và ddI

Y115F - Xuất hiện trong phác đồ có ABC

Các đột biến với nhóm NNRTI [143]: Các đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.3

Bảng 1.3 Đột biến với nhóm NNRTI và khả năng kháng thuốc ARV

K103N Được chọn lọc trong các phác đồ điều trị với EFV hay

NVP Kháng cao với tất cả các thuốc nhóm NNRTI

Y181C, Y188C, V108I, Y188L

Thường gặp khi sử dụng NVP gây kháng cao với thuốc này nhưng kháng thấp với EFV Y188L thường xuất hiện trong phác đồ điều trị với EFV

L100I, V106A, G190A/S

Đột biến được tích lũy sau thời gian dài điều trị với tất

cả các thuốc NNRTI

Các đột biến với thuốc nhóm PI

Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với các thuốc ARV được trình bày trong bảng 1.4 [143]

Bảng 1.4 Các đột biến với nhóm PI và khả năng kháng với thuốc ARV

L90M Được chọn lọc trên bệnh nhân dùng các thuốc PI,

đặc biệt là SQV V82A/T/F Xuất hiện sớm trong khi điều trị bằng các thuốc PI,

đặc biệt là RTV và IDV D30N, N88D/S Được chọn lọc bởi NFV, trong đó D30N thường

xuất hiện trước

L10I/F, K20R/M, M36I, M46I/L, I54V/L, A71V/T, G73S, V77I, M93L

Được tích lũy trong suốt quá trình điều trị với hầu hết các thuốc PI, tăng dần mức độ kháng thuốc theo thời gian

I84V - Gây tính kháng cao với phần lớn các thuốc PI

L24I - Thường xuất hiện trong phác đồ có IDV hay LPV I47V, I50V - Được chọn lọc trong phác đồ có APV hay LPV V32I, F53L - Đột biến hiếm xảy ra, gây tính kháng cao với phần

lớn các thuốc PI

1.2.3.3 Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc

Các yếu tố liên quan đến sự xuất hiện của HIVKT được phân thành 4 nhóm: 1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tố tuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS [101]

Yếu tố liên quan đến HIV:

HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mới trong một ngày trên người nhiễm HIV không được điều trị và các bản sao này có tỷ

lệ đột biến rất cao [117] Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốc xuất hiện thì nó được nhân lên và tồn tại dai dẳng trong nhân tế bào Nếu quá trình điều trị ARV bị dừng lại hoặc thay đổi phác đồ thì HIV mang đột biến HIV kháng thuốc

sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật định gen Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếu người bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó Ngoài ra, các đột biến HIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính kháng chéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vài đột biến sẽ tạo nên tính kháng chéo mạnh

HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau Một số loại thuốc có “rào cản di truyền” thấp, chỉ cần có một đột biến điểm trên gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có “rào cản di truyền” cao, thì HIV cần có nhiều đột biến kết hợp trên gen mới có thể gây ra kháng thuốc [101]

Yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị Việc điều trị ARV với phác đồ có ít hơn 3 loại thuốc, hoặc kết hợp 3 loại thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus học

tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tối

ưu Ví dụ, rifampicin làm giảm nồng độ nevirapine từ 20% đến 58% và giảm nồng

độ efavirenz tới 26% [63], [29] Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARV trước khi điều trị ARV phác đồ bậc một cũng có khả năng gây HIV kháng thuốc trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biến kháng thuốc mới [56] Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tải lượng HIV ở dưới mức phát hiện của các phương pháp xét nghiệm tải lượng HIV hiện nay (<50-400 bản sao/ml) Với ngưỡng tải lượng HIV này sẽ ức chế tối thiểu

sự xuất hiện và nhân lên của các đột biến HIV kháng thuốc [49] Mặc dù tải lượng HIV tăng một cách thoáng qua ở ngưỡng tới 1000 bản sao/ml có thể không dẫn đến

sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc mới nhưng nếu tải lượng HIV tiếp tục tăng thì nó có thể sẽ tạo nên các đột biến mới [49] Các đột biến xảy ra ngay cả khi không có thuốc ARV Khi có thuốc ARV thì các đột biến HIVKT sẽ được chọn lọc Theo đó, kháng thuốc của HIV có thể vẫn sẽ xảy ra ở những người được điều trị ARV bằng phác đồ phù hợp và tuân thủ điều trị tốt [87]

Có nhiều bằng chứng cho thấy việc duy trì điều trị với phác đồ dựa trên các thuốc thuộc nhóm NNRTI đã thất bại sẽ dẫn tới tích lũy các đột biến NRTI [52] Việc chậm chuyển sang phác đồ bậc 2 có kết hợp các thuốc thuộc nhóm NRTI khi bệnh nhân đã có sự tích luỹ các đột biến dạng thymidine hay những đột biến khác cũng có thể dẫn đến kháng chéo với một số hoặc tất cả các NRTI sẽ được sử dụng trong phác đồ bậc 2 và làm giảm hiệu quả điều trị [101]

Việc điều trị ngắt quãng, thậm chí chỉ trong vòng vài ngày, có thể sẽ dẫn đến xuất hiện tình trạng nồng độ thuốc ARV ở dưới mức tối ưu, thất bại điều trị và HIVKT [26] Việc sử dụng các phác đồ phức hợp với nhiều viên thuốc hoặc kích cỡ các viên thuốc quá to cũng làm giảm sự tuân thủ điều trị, vì thế làm thuận lợi cho việc chọn lọc kháng thuốc của HIV [127], [60] Trái lại, sử dụng loại thuốc viên phối hợp liều cố định có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [60]

Sự tuân thủ điều trị của người bệnh:

Tuân thủ điều trị được cho là thành phần quan trọng nhất trong sự thành công của điều trị ARV ở cả cấp độ cá thể và chương trình Tuân thủ điều trị kém là một yếu tố tiên lượng thất bại điều trị về virus học [23], tăng sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc, tăng quá trình tiến triển bệnh và tử vong [24]

Ở mức độ cá thể, các nghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm, tình trạng nghiện, kém hiểu biết về bệnh và điều trị thuốc ARV, thanh thiếu niên hay người trẻ tuổi, sử dụng loại thuốc có nhiều viên riêng lẻ, uống nhiều lần [67] Tuân thủ điều trị có thể đặc biệt khó khăn ở trẻ em vì nhiều lý do, bao gồm dạng bào chế thuốc và vị ngon của thuốc Ngoài ra, trẻ em có nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc cao hơn

do việc điều trị của trẻ thường phụ thuộc vào người chăm sóc Sự tuân thủ cũng bị ảnh hưởng tiêu cực do kỳ thị và phân biệt đối xử đối với HIV [88] Những người sống chung với HIV có thể sợ uống thuốc trước mặt những người khác dẫn tới vô tình tiết lộ tình trạng nhiễm HIV của họ, vì thế ngăn cản họ tuân thủ theo phác đồ đã được chỉ định [92]

Yếu tố liên quan đến chương trình điều trị HIV/AIDS Các cơ sở điều trị HIV/AIDS quá đông hoặc thiếu nhân viên sẽ không có đủ thời gian dành cho tư vấn và củng cố những thông điệp về tuân thủ điều trị Việc giảm chất lượng tư vấn và mức độ theo dõi bệnh nhân của các cơ sở điều trị thuốc ARV có thể làm tăng tình trạng mất dấu, dẫn tới tỉ lệ gián đoạn điều trị cao hơn và

có thêm nhiều người không rõ kết quả điều trị [33]

Ngoài ra, việc đấu thầu thuốc và hệ thống quản lý cung ứng yếu có thể dẫn tới hết thuốc và thiếu thuốc ARV [78] Ở các nước có nguồn lực hạn chế, các khó khăn để được tiếp cận với điều trị ARV liên tục và gián đoạn nhận thuốc là rào cản chủ yếu của việc tăng nguy cơ xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [66] Một số yếu

tố khác như mất an ninh lương thực, chi phí đi lại cao và việc người bệnh phải tự trả các xét nghiệm theo dõi điều trị có thể dẫn đến gián đoạn điều trị, giảm tuân thủ và làm gia tăng tình trạng HIV kháng thuốc [120]

1.3 Tình hình dự phòng và giám sát HIV kháng thuốc trên thế giới

1.3.1.Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI)

Cc chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI) phản ánh về tình trạng có liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều trị ARV ở cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị ARV [42]

EWI 3: Duy trì phác đồ ARV bậc 1 sau 12 tháng: tại nhiều quốc gia đang phát triển, các phác đồ thay thế rất hạn chế, bao gồm cả phác đồ ARV bậc 2 Do đó việc duy trì phác đồ ARV bậc 1 có hiệu lực đối với HIV là một yêu cầu tất yếu trong việc duy trì sự thành công của chương trình điều trị ARV

EWI 4 - tái khám đúng hẹn và EWI 5- lĩnh thuốc đúng hẹn, là các chỉ số đánh giá việc tuân thủ điều trị ARV của người bệnh Việc tái khám và lĩnh thuốc không đúng hẹn sẽ dẫn đến gián đoạn điều trị Việc tuân thủ đối với lĩnh thuốc đúng hẹn được dự báo là có liên quan đến tải lượng HIV không đạt được ngưỡng ức chế

và xuất hiện đột biến HIV kháng thuốc [30]

EWI 6: Cung ứng thuốc ARV liên tục: Khi việc cung ứng thuốc ARV không liên tục sẽ dẫn đến tình trạng gián đoạn điều trị ARV và điều này sẽ dẫn đến việc thất bại điều trị và thúc đẩy sự xuất hiện của các đột biến HIV kháng thuốc

EWI 7: Đếm số viên thuốc ARV còn lại Đây là một chỉ số đánh giá sự tuân thủ điều trị của người bệnh Tuy nhiên chỉ số này rất khó thực hiện

EWI 8: Tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml Đây là ngưỡng ức chế và nếu người bệnh đạt được ngưỡng này thì được xem như đạt được dự phòng HIV kháng thuốc [103] Đây là chỉ số đánh giá trực tiếp sự thành công của phác đồ điều trị ARV Các chỉ số EWI và mục tiêu đối với từng chỉ

số do WHO khuyến cáo được trình bày trong bảng 1.5 [103]

Bảng 1.5 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc khuyến cáo của WHO

4 Nhận thuốc đúng hẹn ≥ 90% bệnh nhân đến nhận thuốc đúng

hẹn

5 Tái khám đúng hẹn ≥ 80% bệnh nhân tái khám đúng hẹn

6 Cung cấp thuốc ARV liên tục 100% các cơ sở điều trị đảm bảo đủ

thuốc trong kho vào bất kỳ thời điểm nào

7 Tuân thủ điều trị thông qua việc đếm số viên thuốc còn lại

≥ 90% bệnh nhân uống hết số lượng viên thuốc đã cấp

8 Tải lượng HIV ở ngưỡng dưới 1000 bản sao/ml

≥ 70% bệnh nhân có tải lượng HIV ở ngưỡng <1000 bản sao/ml

Nguồn: The WHO’s global strategy for prevention and assessment of HIV

Từ năm 2004, 50 nước đã thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc nhằm đánh giá việc dự phòng HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị [42], [101]

Bảng 1.6 Phân bố số cơ sở điều trị HIV theo kết quả các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc do WHO khuyến cáo theo khu vực, 2004-2009

Chỉ số EWI 1:

Thực hành kê đơn chuẩn

EWI 2: Mất theo dõi

EWI 3:

Duy trì phác đồ ARV bậc một sau 12 tháng

EWI 4:

Lĩnh thuốc đúng hẹn

EWI 5:

Tái khám đúng hẹn

EWI 6:

Cung cấp thuốc ARV liên tục

EWI 8:

Ức chế tải lượng HIV sau

12 tháng Mục tiêu 100% ≤20% ≥70% ≥90% ≥80% 100% ≥70% Vùng

châu Phi (tất

cả các năm)

Số cơ sở điều trị

907 794 863 321 309 537 24

% cơ sở đạt mục tiêu

74% 59% 61% 15% 43% 63% 96%

Châu Á (tất cả các năm)

Số cơ sở điều trị

1048 1043 1045 10 1037 100 —

% cơ sở đạt mục tiêu

80% 75% 72% 0% 64% 89% —

Mỹ Latin và Caribbe (tất cả các năm)

Số cơ sở điều trị

141 116 132 21 20 86 22

% cơ sở đạt mục tiêu

46% 85% 71% 57% 15% 51% 73%

Tổng (tất cả các vùng, tất cả các năm)

Số cơ sở điều trị

2096 1953 2040 352 1366 723 46

% cơ sở đạt mục tiêu

75% 68% 67% 17% 57% 65% 85%

Nguồn: WHO HIV Drug Resistance Report 2012, [101]

Các đánh giá thực hiện trên 131.686 bệnh nhân tại 2107 cơ sở điều trị ARVchủ yếu tại châu Phi và châu Á

EWI 1, 2, và 3 (tương ứng là thực hành kê đơn chuẩn, mất theo dõi và duy trì điều trị ARV phác đồ bậc một sau 12 tháng) là ba chỉ số thường được theo dõi nhất[101] Mặc dù có mối liên hệ chặt chẽ với sự xuất hiện của HIVKT, nhưng chỉ

có một số các cơ sở điều trị báo cáo về chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng

hẹn (EWI 4 và EWI 5) Phân nửa các quốc gia có báo cáo về cung ứng thuốc ARV liên tục (EWI6) EWI 7 (đánh giá tuân thủ thông qua việc đếm số lượng thuốc viên) rất hiếm khi được triển khai trong thực tế Có rất ít cơ sở điều trị báo cáovề EWI 8

do phần đa các nước đều hạn chế trong việc xét nghiệm tải lượng HIV thường quy cho mục đích theo dõi lâm sàng

Theo bảng trên có thể thấy có 75% các cơ sở đạt được mục tiêu của WHO về chỉ số kê đơn chuẩn Các cơ sở tại khu vực châu Á có tỷ lệ cơ sở điều trị đạt mục tiêu của WHO cao nhất (80%), thấp nhất là khu vực Mỹ Latinh và vùng Caribbean Điều này được giải thích rằng các nước trong khu vực Carribe thì các cơ sở điều trị tiếp cận điều trị theo hướng cá thể hơn là hướng cộng đồng [131] 68% các cơ sở điều trị đạt được mục tiêu có dưới 20% bệnh nhân đang điều trị ARV bị mất dấu sau 12 tháng điều trị ARV, trong đó cao nhất là khu vực Caribbean (85%) và thấp nhất là châu Phi (59%) 67% số cơ sở điều trị đạt được mức khuyến cáo cho EWI 3 (duy trì điều trị phác đồ ARV bậc 1), dao động từ 60%-70% bệnh nhân còn duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 Chỉ số tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn là hai chỉ số mà có rất ít các cơ sở báo cáo và đối với các cơ sở có báo cáo về chỉ só này thì cũng chỉ có 17% cơ sở điều trị là đạt được mục tiêu của WHO Đặc biệt ghi nhận 35% các cơ sở điều trị đã không cung ứng thuốc ARV liên tục EWI 8 là chỉ số theo dõi trực tiếp khả năng ức chế HIV của phác đồ ARV tại thời điểm 12 tháng sau điều trị Tuy nhiên có rất ít cơ sở điều trị (46 cơ sở) thực hiện được chỉ số này do hạn chế

về nguồn lực ở phần lớn các quốc gia Nhưng một điểm ghi nhận là tại các cơ sở báo cáo về chỉ số này thì tỷ lệ các cơ sở đạt mục tiêu của WHO khá cao (85%) Điều này cho thấy là hiệu quả của chương trình điều trị ARV ở các cơ sở đó

Kết quả EWI tại một số quốc gia đã cho thấy điểm hạn chế của các quốc gia trong việc quản lý chương trình tại một số chỉ số cụ thể như là EWI 4, EWI 6 Các báo cáo cho thấy các điểm hạn chế chính của hệ thống theo dõi số liệu hiện nay là việc ghi chép bệnh án không đầy đủ, thiếu dữ liệu, ghi chép số liệu không theo chuẩn, sự ghi chép số liệu khác nhau giữa các cơ sở [42] Một số trường hợp cụ thể

phải được cải thiện ngay như là việc quản lý và theo dõi cung ứng thuốc ARV [85] Trên cơ sở kết quả của EWI, gồm tỷ lệ mất dấu, tái khám không đúng hẹn, lĩnh thuốc không đúng hẹn, các quốc gia cần triển khai các biện pháp nhằm cải thiện chất lượng của việc quản lý và theo dõi bệnh nhân, giảm thiểu tình trạng mất dấu

Một số quốc gia đã thực hiện việc triển khai tiếp theo dõi bệnh nhân nhằm đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả của EWI như là các yếu tố ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị gồm chi phí điều trị hoặc chi phí về thuốc [95], khoảng cách

và thiếu các phương tiên đi lại [95], [64], thời gian chờ đợi để lĩnh thuốc lâu [64],

kỳ thị và phân biệt đối xử [85] Tất cả các yếu tố này đều là các rào cản quan trọng đối với việc điều trị ARV liên tục tại các nước có nguồn lực hạn chế

Tại Trung quốc, kết quả EWI cho thấy cần có các nghiên cứu sâu hơn để tìm hiểu các lý do vì sao bệnh nhân chậm lĩnh thuốc, và những vấn đề ảnh hưởng đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân [110] Tại Papua New Guinea, căn cứ theo kết quả EWI, nhân viên y tế tại các cơ sở điều trị đã thảo luận và thống nhất các biện pháp quan trọng nhằm cải thiện dịch vụ điều trị ARV: (1) Thiết lập hệ thống chuyển tiếp chính thức, nhằm đảm bảo việc chuyển tiếp thành công các thông tin điều trị của bệnh nhân giữa các cơ sở điều trị; (2) Rà soát định kỳ việc tái khám đúng hẹn và lĩnh thuốc đúng hẹn của bệnh nhân; (3) phát hiện các cách có thể giảm các rào cản đối với việc lĩnh thuốc thông qua việc hỗ trợ đi lại và hỗ trợ thức ăn cho những người có nhu cầu [37] Kết quả EWI tại Caribbean đã cung cấp các bằng chứng trong việc đưa ra quyết định và chính sách liên quan đến giảm thiểu tình trạng HIV kháng thuốc Việc thực hành đúng nguyên tắc kết hợp các loại thuốc ARV phác đồ bậc 1 và bậc 2 có đóng góp quan trọng trong dự phòng HIV kháng thuốc ngay từ khi bắt đầu điều trị ARV, bảo vệ các phác đồ ARV bậc 2 có chi phí hợp lý trong tương lai [131]

Không đòi hỏi xét nghiệm về kháng thuốc, nhưng các EWI cung cấp các thông tin làm cơ sở cho sự phiên giải các kết quả từ điều tra kháng thuốc của HIV

do lây truyền và HIV kháng thuốc mắc phải Kết quả các EWI từ các mẫu đại diện

hoặc tất cả các cơ sở trong nước có thể giúp phát hiện các vấn đề lớn của chương trình điều trị và giảm thiểu được sự xuất hiện kháng thuốc của HIV[107]

1.3.2 HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân điều trị ARV

1.3.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV

Kết quả trong một nghiên cứu gộp chung do WHO thực hiện trên 6370 người được thu tuyển trong 40 điều tra kháng thuốc do mắc phải từ 2007 đến 2010 [101], cho thấy có 5,0% số người có một hay nhiều đột biến với nhóm thuốc ARV bất kỳ trước khi bắt đầu điều trị, 4,5% có một hay nhiều đột biến kháng với NRTI hoặc NNRTI (3,7% NNRTI, 1,4% NRTI, 0,6% với cả NNRTI và NRTI), và 0,6% có một hay nhiều đột biến kháng với PI

Phân bố các đột biến HIVKT trên quần thể nhiễm HIV trước điều trị ARV,

2007 – 2010 được trình bày trong biểu đồ 1.1

Biểu đồ 1.1 Phân bố các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể nhiễm HIV trước khi bắt đầu điều trị ARV, 2007 - 2010

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể trước điều trị ARV[101] Sự khác biệt về mức độ gia tăng của các loại đột biến với các nhóm thuốc ARV được trình bày chi tiết trong bảng 1.7

Bảng 1.7 Tỉ lệ hiện mắc HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV trong điều tra của WHO (n = 36), theo năm điều tra và nhóm thuốc, 2007-2010

Loại đột biến

Tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc%

(KTC95%)

Đột biến bất kỳ

4,8 (3,8–6,0) 3,9 (3,0–4,9) 4,6 (2,2–7,8) 6,8 (4,8–9.0) 0,06

NRTI 1,2 (0,7–2,0) 1,3 (0,8–2,0) 1,1 (0,3–2,2) 1,0 (0.3–2,1) 0,70 NNRTI 3,7 (2,5–4,9) 2,4 (1,6–3,3) 3,3 (1,8–5.1) 5,5 (3,8–7,4) 0,06

PI 0,3 (0,0–0.7) 0,4 (0,1–0,8) 0,5 (0,0–1,7) 0,0 (0,0–0,4) 0,97

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Bảng trên cho thấy có sự gia tăng tỉ lệ hiện mắc đối với đột biến bất kỳ tại thời điểm trước điều trị ARVtừ năm 2008 – 2010 và đạt đến 6,8% (KTC95% 4,8%-9,0%) vào năm 2010, chủ yếu với nhóm NNRTI và NRTI Tỷ lệ đột biến đối với thuốcnhóm PI – là thuốc được sử dụng chủ yếu trong phác đồ bậc 2- rất thấp

Trong số các địa điểm điều tra tại khu vực châu Phi, kháng NNRTI tại thời điểm ban đầu tăng từ 3,4% (KTC95% 2,4%-4,5%) lên 5,4% (KTC 95% 3,7%-7,4%) trong cùng giai đoạn đó, sự tăng có ý nghĩa thống kê (p = 0.03) Điều này có thể là do liên quan tới sự tiếp xúc với thuốc ARV trước đó (dự phòng lây truyền từ

mẹ sang con hoặc điều trị ARV trước đó) hoặc liên quan tới kháng thuốc do lây truyền.Các đột biến kháng thuốc được tìm thấy là K103NS, Y181C, G190AS, K101E, V106AM, Y188CHL (kháng NNRTI), M184IV, T215DFISY, M41L, K219EN, K70R, L210W, D67N (kháng NRTI) [142]

Tại Campuchia, trong nghiên cứu tiến hành năm 2009 trên 67 trường hợp cho thấy tỷ lệ hiện mắc của HIV kháng thuốc khi bắt đầu điều trị ARV là 1,49%[74].Năm 2010, tại Trung Quốc, Liao và cộng sự đã báo cáo kết quả khảo sát

về HIVKT ở 1194 người nhiễm HIV chưa điều trị ARV tại 28 tỉnh của Trung Quốc [43] 26/676 trường hợp (3,8%) các trường hợp có ít nhất một đột biến HIVKT,

trong đó có 3 mẫu có đột biến với nhóm PI: M461, N88D, V82A; 23 mẫu có đột biến với các thuốc thuộc nhóm NRTI và NNRTI Một nghiên cứu khác cũng được thực hiện tại Trung Quốc vào năm 2006 trên 66 bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV, trong đó có 52 bệnh nhân chưa từng điều trị ARV trước đó [43] Kết quả cho thấy

có 2 mẫu (4%) có đồng thời cả đột biến với nhóm NRTI và NNRTI

Một nghiên cứu được tiến hành tại Malaysia vào năm 2006 trên 100 bệnh nhân nhiễm HIV - 1 bắt đầu điều trị ARV nhưng chưa từng điều trị ARV trước đó cho thấy chỉ có 1 trường hợp (1%) có đột biến với thuốc thuộc nhóm NNRTI (Y181C), không có một trường hợp nào đột biến với thuốc thuộc nhóm PI [43]

Mối quan hệ giữa tiền sử sử dụng thuốc ARV trước đó và việc phát hiện các đột biến kháng thuốc ở thời điểm ban đầu cũng đã được các nghiên cứu xem xét Một nhóm đối tượng trong các điều tra của WHO về kháng thuốc của HIV do mắc phải trả lời một bộ câu hỏi về tiếp xúc thuốc ARV trước đó nhằm mục đích xác định mối quan hệ giữa tiếp xúc thuốc ARV trước đó và kháng thuốc của HIV ở thời điểm ban đầu [141] Có 3464 người có cả thông tin về tiếp xúc ARV trước đó và có kết quả giải trình tự gen; trong số này có 286 trường hợp (8.3%) có ghi nhận tiếp xúc thuốc kháng retrovirus trước đó, 44 người trong số họ (15.4% của 286 người báo cáo tiếp xúc trước đó) có một hay nhiều đột biến kháng RT ở thời điểm ban đầu Trái lại, 3178 người (89,7%) báo cáo không có tiếp xúc thuốc kháng retrovirus trước đó, 124 người trong số họ (3,9% trong số 3178 người báo cáo không có tiếp xúc) có một hay nhiều đột biến RT ở thời điểm ban đầu Điều này gợi ý rằng những người báo cáo có tiếp xúc trước đó với thuốc ARV có khả năng mang kháng thuốc của HIV nhiều hơn tại thời điểm ban đầu (giá trị p < 0,001, Fisher exact test)

Như vậy, có thể nhận thấy rằng các đột biến HIVKT trước điều trị ARV chủ yếu với các thuốc ARV thuộc nhóm NNRTI và NRTI, tỷ lệ đột biến với các thuốc ARV thuộc nhóm PI rất thấp

1.3.3 HIV kháng thuốc mắc phải trên người đang điều trị ARV

Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải thường được tiến hành hiện nay theo khuyến cáo của WHO là đánh giá tại thời điểm 12 tháng sau khi điều trị ARV WHO đã tiến hành một phân tích gộp trên 6370 người điều trị ARV được thu tuyển

từ các quốc gia trên thế giới, kết quả chi tiết cho từng khu vực được trình bày trong bảng 1.3 [101] Trong số 6370 người được thu tuyển, 4764 người hoàn tất điều tra

và có dữ liệu tại thời điểm kết thúc Trong số đó, 3475 người còn sống và đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 sau 12 tháng, 7 người đã chuyển sang phác đồ bậc 2, 13 người ngừng điều trị, 294 người được chuyển ra cơ sở điều trị khác, 599 người mất theo dõi, 362 người tử vong và 14 người có các kết điểm điều tra không thể phân loại được Khu vực Đông Nam Á có Ấn Độ và Indonexia là 2 nước có số liệu đưa vào báo cáo này

Bảng 1.8 Tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải tại thời điểm kết thúc

Tình trạng HIV kháng thuốc tại thời điểm kết thúc Vùng Dự phòng HIV

kháng thuốc (%

số người bắt đầu điều trị)

Tính trên % số người bắt đầu điều trịa

Tính trên % số người có tải lượng HIV >1000 bản sao/ml vàgiải trình

tự gen thành công

Có thể có HIV kháng thuốc (%

số người bắt đầu điều trịa)

Vùng châu Phi 76,6% 4,7% 69,5% 18,8% Đông Phi 79,4% 4,3% 63,7% 16,4% Nam Phi 80,3% 4,7% 73,3% 15,0% Tây/Trung Phi 59,9% 6,0% 74,5% 34,1% Đông Nam Á 71,4% 8,9% 93,3% 19,7% Chung 76,1% 5,1% 72,1% 18,8%

a: Loại trừ những người tử vong hoặc người được chuyển tới cơ sở điều trị ARV khác

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Theo bảng trên, thì tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công (có tải lượng HIV dưới 1000 bản sao/ml) chung cho các quốc gia là 76,1%, trong đó cao nhật là

tại Nam Phi, thấp nhất là tại Tây/Trung phi (59,9%) Tỷ lệ HIV kháng thuốc là 5,1%, cao nhất là tại 2 nước Ấn độ và Indonexia (8,9%), thấp nhất là khu vực Đông Phi (,3%) Tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc cao 18,8%, cao nhất là khu vực Tây và Trung Phi (34,1%), thấp nhất là Nam Phi (15%) Tỷ lệ có khả năng có HIV kháng thuốc cao chủ yếu là liên quan đến sự tuân thủ điều trị của người bệnh, dẫn đến tình trạng bỏ trị và mất dấu cao Tây và Trung Phi là khu vực có tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc không đạt mục tiêu của WHO (≥70% bệnh nhân đạt được ngưỡng tải lượng HIV <1000 bản sao/ml) đồng thời cũng là khu vực có tỷ lệ kháng thuốc cao và có khả năng có HIV kháng thuốc cao

Phân bố đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV được trình bày trong bảng 1.9

Bảng 1.9 Phân bố đột biến HIV kháng thuốcở những người không đạt được ngưỡng ức chế HIV sau điều trị ARV 12 tháng, theo vùng và nhóm thuốc

nhân

Tỷ lệ các đột biến HIVKT trên bệnh nhân không đạt được ngưỡng ức chế HIV sau 12 tháng điều trị ARV NRTI

bất kỳ

NNRTI bất kỳ

NRTI và NNRTI

Thuốc bất kỳ

Châu Phi 239 59,8% 66,9% 57,3% 69,5% Đông Phi 102 52,9% 61,8% 51,0% 63,7% Nam Phi 90 64,4% 68,9% 60,0% 73,3% Tây/Trung Phi 47 66,0% 74,5% 66,0% 74,5% Đông Nam Á 30 83,3% 90,0% 80,0% 93,3%

Nguồn: WHO HIV drug resistance report 2012, [101]

Kết quả trên cho thấy gần 30% (27,9%) bệnh nhân có thất bại về vi rút nhưng không phải do nguyên nhân về HIV kháng thuốc Do đó nếu không có các xét nghiệm gen HIV kháng thuốc thì gần 30% bệnh nhân này có thể sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 không cần thiết Mặc dù có nhiều yếu tố ảnh hưởng, nhưng

những người có tải lượng virus vượt quá 1000 bản sao/ml và không có kháng thuốc

có khả năng là đã có gián đoạn điều trị hoặc có tuân thủ rất kém Các đột biến HIV kháng thuốc được ghi nhận chủ yếu thuộc nhóm NRTI và NNRTI và không có đột biến PI nào được xác định

Các đột biến HIVKT thường gặp đối với nhóm NRTI là M184V (58,7%), K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), các đột biến khác nhau tại vị trí T215 (5,6%) và K219 (4,8%) Có sự tích lũy một hay nhiều hơn một đột biến TAM trên 15,6% quần thể bệnh nhân thất bại virus học, trong đó 3,3% có nhiều hơn 3 TAM, dẫn đến tình trạng kháng cao với tất cả các thuốc NRTI Đột biến trên nhóm NNRTI được tìm thấy gồm K101E (9,3%), K103N/S (29%), V106A/M (10,4%), Y181C/I/V (29,4%), Y188C/H/L (6,7%) và G190A/S (17,5%)[101]

Tại Trung Quốc, nghiên cứu của Yuhua Ruan và cộng sự [89] trên 341 bệnh nhân được thu thập năm 2007-2009 có 77,5% bệnh nhân duy trì điều trị đến 12 tháng Sau 12 tháng đầu điều trị ARV, 85,7% có tải lượng HIV <1000 bản sao/ml Trong 38 trường hợp thất bại virus học (tải lượng HIV ≥1000 bản sao/ml), 34,2%

có chủng HIV mang ít nhất 1 đột biến kháng thuốc, tỷ lệ kháng trên từng nhóm thuốc NNRTI, NRTI và PI lần lượt là 34,2%, 23,7% và 0%, trong đó 23,7% có tình trạng đa kháng thuốc với NRTI và NNRTI Các đột biến kháng thuốc chính chủ yếu được tìm thấy trên nhóm NNRTI là K101E (15,8%), K103N/R/S (31,6%) và G190A/S (18,4%), trên nhóm NRTI K70R (10,5%), M184V (23,7%)

Tại Nigeria, 283 bệnh nhân (2008-2009) tại thời điểm trước điều trị ARV cótải lượng HIV trung vị 85.351 bản sao/ml (IQR 20.300-223.050) [94] Chỉ có 62,5% bệnh nhân còn sống, được theo dõi và điều trị phác đồ bậc 1 đến thời điểm

12 tháng Tỷ lệ dự phòng HIVKT thành công là 89,6% Trong 18 bệnh nhân có TLVR≥1000 bản sao/ml, 14 (77,8%) mang chủng HIV có đột biến kháng thuốc Tất

cả các trường hợp này đều có mức độ kháng từ trung bình đến cao trên nhóm NNRTI hoặc NRTI, 78,6% kháng với cả hai nhóm thuốc này Không có đột biến

chính kháng PI nào được tìm thấy Các đột biến kháng thuốc được chọn lọc chủ yếu

là M184V (83,3%), K103N (38,9%) và Y181C (44,4%)

Có khả năng có HIV kháng thuốc:

Trong nghiên cứu phân tích gộp trên thì 18,8% (722 bệnh nhân) có khả năng

có HIV kháng thuốcgồm 75 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml sau 12 tháng nhưng không có đột biến, 13 bệnh nhân ngừng điều trị, 599 bệnh nhân mất dấu, không theo dõi được, 35 bệnh nhân có tải lượng HIV>1.000 bản sao/ml nhưng

không có kết quả HIVKT

Một số báo cáo về tình hình HIV kháng thuốc mắc phải ở các nước thu nhập cao cho thấy kháng NRTI là dạng thường gặp nhất của HIVKT ở người có thất bại điều trị ARV, sau đó là NNRTI và PI[101] Trong số 1.988 người thất bại với điều trị ARV từ 2000 đến 2004 tại 15 nước châu Âu, có 80,7% số bệnh nhân có ít nhất một đột biến kháng thuốc (NRTI 75.5%, NNRTI 48.5%, PI 35.8%) Tình trạng HIV kháng với bPI được ước tính là dưới 25% Các kết quả tương tự được quan sát thấy

ở một đánh giá 16.511 kiểu gen kháng thuốc từ 11.492 bệnh nhân đã được điều trị ở

7 quốc gia châu Âu từ 1999 đến 2008: 80,1% có ít nhất một đột biến kháng thuốc (NRTI 67,2%, NNRTI 53,7%, PI 32,4%), với 17,2% có kháng với ba nhóm NRTI, NNRTI và PI Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu, cho thấy có sự giảm đề kháng chung với NRTI và PI nhưng không giảm đối với NNRTI ở những người có thất bại điều trị ARV [101]

Mặc dù bằng chứng vẫn hạn chế và cần có thêm các nghiên cứu, nhưng các nghiên cứu khác cũng quan sát được xu hướng giảm của tỉ lệ HIV kháng thuốcmắc phải tại các nước có thu nhập cao Phát hiện này có thể là do việc sử dụng các phác

đồ bậc một và bậc hai được cải tiến với khả năng ức chế sự tái bản của HIV lớn hơn Trong số 5.422 trường hợp ở British Columbia, tỉ lệ HIV kháng thuốc mắc phải ở những người đang điều trị ARV đã giảm hơn 12 lần từ 1996 đến 2008, và sự

ức chế HIV tăng từ 64,7% năm 2000 lên 87,7% năm 2008 [48]

1.4 Tình hình điều trị ARV và HIV kháng thuốc tại Việt Nam

1.4.1 Tình hình điều trị ARV

Kể từ ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện vào năm 1990, đến cuối năm

2013, số người nhiễm HIV còn sống được báo cáo trên toàn quốc là 217.801 người, trong đó có 67.137 người chuyển sang giai đoạn AIDS và lũy tích các trường hợp tử vong 69.261 người [1] Dịch HIV có xu hướng chững lại và trong giai đoạn tập trung Số người nhiễm HIV được phát hiện giảm dần từ năm 2008 trở lại đây Tỷ lệ nhiễm HIV trong quần thể dễ nhiễm HIV như người tiêm chích ma túy (TCMT) và phụ nữ hành nghề mại dâm (PNMD) có xu hướng giảm xuống [12] Theo kết quả giám sát trọng điểm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhóm TCMT giảm từ 29,4% vào năm 2001 xuống 11,6% vào năm 2012, trong nhóm PNMD từ 4,7% vào năm 2001 xuống 2,7% vào năm 2012 [11] Kết quả giám sát hành vicho thấy tỷ lệ nhiễm HIV

Việt Nam bắt đầu triển khai điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối năm 2005 Đến tháng 12/2013, trên toàn quốc có 82.071 người nhiễm HIV đang được điều trị ARV[1], tăng 31 lần so với cuối năm 2005 Tốc độ tăng trưởng người nhiễm HIV được điều trị bằng thuốc ARV được trình bày tại biểu đồ 1.2

Biểu đồ 1.2 Số lượng người nhiễm HIV được điều trị ARV qua các năm

500 2,670

7,818 15,273

25,597 36,008 46,824

57,663 68,883

77,867

16 42 428 939 1,462 1,987

2,668 3,261 3,828 4,204

10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 60,000 70,000 80,000

Biểu đồ: Số bệnh nhân điều trị ARV theo năm

Người lớn Trẻ em

Trung bình mỗi năm có trên 10.000 người nhiễm HIV được đưa vào điều trị ARV Cuối năm 2013 đã có 60% người lớn nhiễm HIV đủ tiêu chuẩn điều trị được điều trị bằng thuốc ARV [1] Độ bao phủ điều trị ARV ở trẻ em cũng tăng lên tương ứng từ 15,7% vào năm 2005 lên 49,7% vào năm 2009 lên 83% vào năm 2013

Các phác đồ điều trị ARV tại Việt Nam đã được cập nhật theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới Năm 2000, là năm đầu tiên Việt Nam ban hành Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS với phác đồ ARV được khuyến cáo vào thời điểm đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV hoặc phác đồ kết hợp 3 loại thuốc ARV tùy thuộc vào giai đoạn lâm sàng, số lượng tế bào CD4 và tải lượng HIV[7] Phần lớn bệnh nhân được điều trị ARV lúc đó là phác đồ kết hợp 2 loại thuốc ARV với số lượng rất hạn chế và dùng không liên tục Công tác tư vấn tuân thủ điều trị cũng chưa được nhấn mạnh, chưa có các hướng dẫn về quy trình chuẩn bị bệnh nhân trước điều trị [7] Năm 2005, hướng dẫn quốc gia về chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS đã được Bộ Y tế sửa đổi, theo đó phác đồ điều trị gồm sự kết hợp của 3 thuốc ARV và vấn đề đảm bảo tuân thủ điều trị ARV đã được đề cập Phác đồ bậc 1 được khuyến cáo bao gồm hai thuốc NRTI kết hợp với một thuốc NNRTI Hướng dẫn này cũng đề cập đến việc dùng phác đồ bậc 2 khi có sự thất bại miễn dịch học Quy trình điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng vi rút HIV đã được Bộ Y tế ban hành năm 2006, trong đó nhấn mạnh sự cần thiết của tuân thủ điều trị của bệnh nhân HIV khi điều trị thuốc HIV, đề ra các bước chuẩn bị bệnh nhân trước khi điều trị bằng thuốc ARV

Tiêu chuẩn đưa bệnh nhân vào điều trị ngày càng mở rộng cập nhật theo khuyến cáo của WHO Năm 2005, bệnh nhân được chỉ định điều trị khi số lượng tế bào TCD4 là ≤200 tế bào/mm3, năm 2009 là ≤ 250 tế bào/mm3, năm 2011 là ≤ 350

tế bào/mm3[3] Các phác đồ điều trị ARV bậc 1 cũng được cập nhật theo khuyến cáo của WHO Hiện nay phác đồ chính điều trị ARV bậc 1 là TDF/3TC/EFV hoặc TDF/3TC/NVP

Quy trình quản lý bệnh nhân điều trị ARV đã được thống nhất trên toàn quốc Bệnh nhân tái khám và lĩnh thuốc hằng tháng Tại tất cả các lần khám, bệnh nhân đều được đánh giá về việc tuân thủ điều trị ARV của họ tại nhà, hỏi về số lần quên uống thuốc Xét nghiệm CD4 được tiến hành định kỳ 6 tháng/lần

Hệ thống cung ứng thuốc ARV thống nhất được thiết lập trên toàn quốc và

do Cục Phòng, chống HIV/AIDS điều phối Hiện nay toàn bộ thuốc ARV đều được cấp miễn phí từ các nguồn ngân sách nhà nước và các nguồn tài trợ

Khi bệnh nhân có thất bại điều trị với các thuốc ARV bậc 1, bệnh nhân sẽ được chuyển sang điều trị ARV phác đồ bậc 2 Theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị HIV/AIDS được cập nhật năm 2011, thất bại điều trị ARV bậc 1 được phân thành 3 loại: 1) thất bại về lâm sàng; 2) thất bại về miễn dịch và; 3) thất bại về vi rút Người bệnh sẽ được chuyển sang phác đồ bậc 2 khi có thất bại về miễn dịch hoặc thất bại

về vi rút và có tuân thủ điều trị tốt Ngưỡng tải lượng HIV được xem là thất bại vi rút là 5.000 bản sao/ml [5]

1.4.2 Tổng quan về HIV kháng thuốc tại Việt Nam

Hiện nay có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc tại Việt Nam Các nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân

có thất bại điều trị về lâm sàng hoặc miễn dịch, và nghiên cứu về HIV kháng thuốc

do lây truyền Việt Nam chưa có một theo dõi tiến cứu nào về HIV kháng thuốc mắc phải trên bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV Có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc lây truyền, HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính (nhiễm lâu năm)

và chưa được điều trị ARV hoặc trên bệnh nhân được xác định là thất bại điều trị về miễn dịch hoặc lâm sàng Có một nghiên cứu theo dõi về sự xuất hiện của HIV kháng thuốc nhưng trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV

Trong giai đoạn 2001 – 2009, có 7 nghiên cứu HIV kháng thuốc trên người nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV được thực hiện và báo cáo Kết quả cho thấy có 6,3% - 7,6% trường hợp nhiễm HIV mạn tính chưa điều trị ARV tại một số tỉnh phía Bắc và phía Nam có đột biến HIV kháng thuốc, trừ Hải Phòng là