Trong đó, các biến chứng tim mạch là mộttrong những biến chứng mạn tính hay gặp nhất được báo cáo, mà chủ yếu là do anthracyclines và xạ trị trung thất gây ra.. Tỷ lệ mắc biến chứng tim
Trang 1CHUYÊN ĐỀ CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LANNGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY
Hà Nội – 2016
Trang 2CHUYÊN ĐỀ CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH THƯỜNG GẶP TRONG ĐIỀU
TRỊ UNG THƯ
GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN: TS.BS BÙI NGỌC LAN
NGƯỜI THỰC HIỆN: BSNT39 ĐẶNG PHƯƠNG THÚY
Hà Nội - 2016
Trang 4MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC i
MỞ ĐẦU 1
TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 2
1.1 Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị 2
1.2 Yếu tố nguy cơ 2
1.3 Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư 5
CÁC THUỐC VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC 9
1.4 Anthracyclines 9
1.5 Các thuốc khác 9
1.6 Xạ trị 11
1.7 Cơ chế bệnh sinh 12
PHÁT HIỆN SỚM CÁC BIẾN CHỨNG TIM MẠCH 14
1.8 Điện tim 14
1.9 Siêu âm tim 14
1.10 Xạ hình hạt nhân đánh giá chức năng tim và xạ hình cơ tim 15
1.11 Các marker sinh học của cơ tim 15
1.12 Chụp cộng hưởng từ tim 17
THEO DÕI, PHÒNG NGỪA VÀ ĐIỀU TRỊ 18
1.13 Thời gian theo dõi 18
1.14 Phòng ngừa biến chứng tim mạch 18
1.15 Tóm tắt các phương pháp điều trị hiện có 20
KẾT LUẬN 23
Trang 5TÀI LIỆU THAM KHẢO 24
Trang 6MỞ ĐẦU
Hiện nay điều trị ung thư ở trẻ em đã đạt được nhiểu thành tựu Trong
đó, nhiều bệnh trước nay được coi như không thể chữa được đã có những báocáo ca bệnh điều trị thành công Tỉ lệ sống sau 5 năm tính chung đã đạt 80%,
và ngày càng có nhiều nghiên cứu tập trung vào các biến chứng sau điều trị[1], [2], [3] Một nghiên cứu lớn trong vòng 30 năm gần đây cho thấy tỷ lệbiến chứng sau điều trị lên đến 73%, với 42% trường hợp mắc các biến chứngnghiêm trọng hoặc tử vong [4] Trong đó, các biến chứng tim mạch là mộttrong những biến chứng mạn tính hay gặp nhất được báo cáo, mà chủ yếu là
do anthracyclines và xạ trị trung thất gây ra Chúng gây ảnh hưởng nặng nềđến chất lượng cuộc sống của người bệnh Do đó, em làm chuyên đề nàynhằm tìm hiều thêm về cơ chế, tỷ lệ mắc, cũng như cách phòng tránh các biếnchứng đáng tiếc này
Trang 7TỶ LỆ MẮC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1 Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị
Tỷ lệ mắc biến chứng tim mạch sau điều trị khó ước tính, theo các báocáo cho đến nay tỷ lệ này thay đổi từ 0 đến 16% với những bệnh nhân có biểuhiện suy tim trên lâm sàng được báo cáo [5], [6], [7] nhưng tỷ lệ này có thểđạt tới 57% với bệnh nhân có rối loạn chức năng tim trên cận lâm sàng [8].Với sự phát triển kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, con số này sẽ ngày càng giatăng do khả năng sàng lọc và chẩn đoán sớm Một nghiên cứu gần đây trên
14358 bệnh nhân ung thư sau điều trị cho thấy trong các biến chứng tim mạchthường gặp, suy tim sung huyết chiếm tỷ lệ cao nhất (1,7%) tiếp theo là bệnhvan tim (1,6%) và bệnh màng ngoài tim (1,3%) [8] Trong năm 2010,Tukenova và cộng sự nhận thấy tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch ở những
trẻ còn sống sau điều trị ung thư cao gấp 5 lần so với dân số nói chung [10]
1.2 Yếu tố nguy cơ
Độc tính kéo dài trên tim chủ yếu được nhắc đến là do anthracyclines
và xạ trị trung thất Ngoài ra còn có các báo cáo về một số loại thuốc kháchiện đang được sử dụng trong nhiều phác đồ điều trị ung thư
Một bảng tóm tắt về giới hạn liều độc, yếu tố nguy cơ, độc cấp tính vàmạn tính được nêu trong bảng 1
Giống như dự đoán, kết quả theo dõi lâu dài sau khi dùng thuốc chothấy tỷ lệ suy tim cao hơn [7], [10], [11] Các yếu tố tuổi nhỏ (<4-5 tuổi) [7],[11], [12] và kết hợp với xạ trị trung thất cũng làm tăng tác dụng không mongmuốn trên tim [7], [11], [12] Giới nữ cũng làm tăng độc tính trên tim trongquá trình điều trị có lẽ vì anthracyclines kém hấp thụ bởi chất béo và nữ giới
có tỉ lệ mỡ trong cơ thể cao hơn so với nam giới, do đó có thể nồng độ thuốctích lũy trong cơ tim cao hơn Một số yếu tố di truyền dẫn đến giảm độ thanh
Trang 8thải thuốc như ba nhiễm sắc thể 21, chủng tộc da đen, tăng thân nhiệt, bệnhgan, và tiền sử bệnh tim trước đó là các yếu tố được nhắc đến có thể có nguy
cơ cao bị các biến chứng tim mạch [2], [5], [11], [13] Ngoài ra, khi quan sátcác bệnh nhân với các yếu tố nguy cơ giống nhau, được điều trị giống nhaunhưng lại có tính nhạy cảm với thuốc khác nhau Điều đó cho thấy có thể cóyếu tố di truyền trong sự đáp ứng của mỗi cá thể với anthracycline Do đóCBR3 (gen cacbonyl reductase 3) V244M đã được xác định là có tác độngđến nguy cơ suy tim do antracycline gây ra ở những trẻ còn sống sau điều trịung thư bằng cách điều chỉnh sự hình thành các chất chuyển hóa gây độc chotim của anthracycline [14] Gần đây, các đột biến gen SLS28A3 và các genkhác có liên quan đến độc tính trên tim của anthracycline đã được báo cáo.Điều này cho thấy các yếu tố di truyền kết hợp với yếu tố nguy cơ lâm sàng
có thể giúp xác định bệnh nhân có nguy cơ cao mắc các biến chứng tim mạch
Bảng 1: Các độc tính trên tim mạch có thể gặp sau điều trị ung thư
Thuốc điều trị Liều gây độc Các yếu tố nguy cơ
chính
Các tác dụng phụ xuất hiện sớm Các tác dụng
phụ xuất hiện muộn
Giảm sức co bóp cơ tim, suy thất trái, nhồi máu cơ tim, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, rối loạn nhịp thoáng qua, thay đổi trên điện tâm đồ
Suy thất trái, bệnh cơ tim giãn hoặc bệnh
cơ tim hạn chế, suy tim sung huyết.
Daunorubicin 900mg/m2
Epirubicin
900-935mg/m2 Idarubicin 223mg/m2
Các thuốc khác
Cyclophosphamid 100-200mg/kg Liều, điều trị
anthracycline/mitoxantr one trước đó, xạ trị trung thất
Suy tim sung huyết, viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, xuất huyết hoại tử cơ tim, thay đổi trên điện tâm đồ, suy chức năng tâm thu không hồi phục
Không rõ
Ifosfamide Liều thông Thay đổi trên điện tâm đồ, suy tim sung Không rõ
Trang 9thường huyết, suy tim loạn nhịp Mitomycin Liều thông
thường
Suy tim sung huyết Suy tim
Mitoxantrone
100-140mg/m2
Không xác định Giảm phân suất tống máu thất trái, nhổi
máu cơ tim, thay đổi trên đện tâm đồ, loạn nhịp, suy tim
Không rõ
Amsacrine Liều thông
thường
Không xác định Thay đổi trên ĐTD, loạn nhịp Bệnh cơ tim
Cytarabine Liều thông
thường
Không xác định Loạn nhịp, suy tim, viêm màng ngoài tim Không rõ
Cisplatine Liều thông
Không xác định Nhịp chậm, nhồi máu cơ tim, đột tử, loạn
nhịp nhĩ, bất thường dẫn truyền và nhịp nhanh thất.
Không rõ
Etoposide Liều thông
thường
Không xác định Nhồi máu cơ tim, thay đổi trên ĐTĐ Không rõ
Teniposide Liều thông
thường
Không xác định Loạn nhịp Không rõ
Vincristine Liều thông
Không xác định Nhồi máu cơ tim, Hội chứng Raynaud Không rõ
Busulfan Liều thông
Không xác định Làm nặng thêm các bệnh tim trước đó, hạ
huyết áp, loạn nhịp, nhồi máu
Fluorouracil Liều thông
thường
ở người lớn: liều cao>800mg/m2, truyền liên tục, tiền sử bệnh tim
Đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, sốc tim, bệnh cơ tim giãn, hạ huyết áp, thay đổi trên điện tâm đồ, suy thất trái
Không rõ
Trang 10mạch, xạ trị trung thất trước đó
Trastuzumab Liều thông
thường
Ở người lớn: điều trị anthracycline trước đó
Suy thất trái, suy tim sung huyết Bệnh cơ tim
Arsenic trioxide Liều thông
Không xác định Tràn dịch màng tim, màng phổi,
nhồi máu cơ tim
Viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng tim, thay đổi không đặc hiệu trên điện tâm đồ
Bệnh mạch vành, nhồi máu
cơ tim, đột tử, viêm màng ngoài tim mạn tính, bệnh cơ
im, tổn thương van tim, loạn nhịp
1.3 Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư
Tỷ lệ sống sót sau điều trị ung thư cải thiện đáng kể trong vòng 10 nămtrở lại đây [4], [9], [10], [15] Tuy nhiên, những nghiên cứu không đồng nhất
về thời gian theo dõi, tiêu chuẩn lựa chọn, tiêu chuẩn loại trừ, tuổi trung bìnhlúc chẩn đoán, khoảng liều anthracyclines hoặc liều xạ trị Năm 2001, nghiêncứu đầu tiên đã chỉ ra sự nghiêm trọng cũng như tỷ lệ mắc và tử vong do cácbiến chứng tim mạch ở những bệnh nhân có tiền sử điều trị ung thư.Mulrooney và cộng sự (Bảng 2-b) cho thấy rằng tỷ lệ tích lũy mắc các bệnhtim mạch vẫn tiếp tục tăng cho đến 30 năm sau chẩn đoán [9] Năm 2010,Kenney và cộng sự (Bảng 2-a) công bố một số ca bệnh được theo dõi khá dài
Trang 11[16] Họ đã chỉ ra rằng những người còn sống trên 50 tuổi vẫn có nguy cơ
mắc các biến chứng tim mạch, giảm chất lượng cuộc sống hay thậm chí giảm
tuổi thọ do sau điều trị hóa chất hoặc xạ trị Báo cáo của Guldner (Bảng 2-e)
cho thấy xạ trị cũng gây những biến chứng tim mạch lâu dài [17] Tukenova
và cộng sự (Bảng 2-c) cũng chỉ ra rằng những bệnh nhân phải chịu một liều
xạ trị > 5Gy tới tim, cũng giống như những người phải nhận một liều
anthracycline tích lũy ≥ 360 mg / m2, đều có nguy cơ mắc các biến chứng
tim mạch sau này Trong nhóm này, tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ suy tim vẫn
tăng cho đến sau 20 năm điều trị [10]
Hiện vẫn còn tranh cãi về liều anthracycline có thể gây độc cho tim
Một số tác giả (Bảng 2-f) báo cáo rằng các bệnh nhân được điều trị với tổng
liều anthracycline < 250 mg / m2 thì có nguy cơ thấp mắc các biến chứng tim
mạch [15] Tuy nhiên, một số báo cáo khác (Bảng 2 g, h, i) lại cho thấy với
liều anthracycline rất thấp (45-250 mg / m2) cũng có thể gây rối loạn chức
năng tim với giảm khối cơ thất trái, và không có liều an toàn tuyệt đối
Bảng 2 Các nghiên cứu về biến chứng tim mạch sau điều trị ung thư
Nghiên cứu Thời
điểm chẩn đoán
Số đối tượng nghiên cứu
Tuổi lúc chẩn đoán
Nhóm chứng
Chẩn đoán Các phương
pháp điều trị
Thời gian theo dõi trung bình
xạ trị
48 (36-65) 17% bệnh mạch vành,
51% tăng Huyết ap, 1.9% tử vong(1 viêm màng ngoài tim, 1bệnh
cơ tim (b)D.A
250mg/m2
0-34 5 năm: 1,7% suy tim,
1,6% bất thường van tim, 1,3% bệnh màng
Trang 12<3000Gy 6,9%≥3000G y
ngoài tim
30 năm: 4,1% suy tim, 4% bất thường van tim, 3% bệnh màng ngoài tim
27 Nguy cơ tử vong cao
hơn với tổng liều anthracycline>
360mg/m2(RR=4,4) và liều xạ trị> 5Gy(RR=12,5, và 25,1 với liều từ 5 đến 14,9Gy
và >15Gy (d)L.Guldner
lympho, 83
ca u Wilm)
Bạch cầu cấp dòng Lympho : 4,8±2,7,
Bạch cầu cấp180±73m g/m2
6,2-6,7 và 10,3-11,1
15% bệnh nhân bạch cầu cấp và 42% bệnh nhân u Wilm có bất thường về tim mạch với liều anthracycline>
242mg/m2 Bệnh nhân u Wilm có giảm phân suất
Trang 1311.8 15)
(8.3-57% tăng hậu gánh thất trái và giảm co ngắn sợi cơ
Anthracyclin e+ xạ trị, 2,8%, chỉ xạ trị trung thất 11%, (liều anthracycline trung bình:
201,8mg/m2)
Có nguy cơ: 9 (3- 18), không nguy cơ:
11 21,7)
(4,2-Nhóm nguy cơ: nhóm có bất thường về phân suất
co ngắn sợi cơ và hậu gánh
250mg/m2 (120- 300mg/m2)
8,2 20,6)
(11-61% có vách liên thất mỏng 26%thành sau thất trái mỏng, 14% thể tích thất trái cuối tâm trương tăng, 24% khối cơ thất trái giảm, và 11% EF giảm dưới 60%
Trang 14CÁC THUỐC VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC 1.4 Anthracyclines
Anthracyclines được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư ở trẻ em
và cũng được biết là có liên quan với hầu hết các tác dụng phụ trên tim Cáctác động trên tim của Anthracyclines thường được phân loại thành ba loại:cấp tính, khởi phát sớm tiến triển thành mạn tính, và khởi phát muộn tiến triểnmạn tính Anthracyclines gây độc cấp tính khi các biểu hiện gặp ngay trongtuần đầu điều trị Các trường hợp này hiếm gặp (<1%), thường thoáng qua vàhồi phục khi ngừng điều trị [11], [18] Tuy nhiên các trường hợp này cũng cónguy cơ cao tiến triển thành mãn tính sau này [13], [14] Những trường hợpkhởi phát sớm và tiến triển mạn tính thường xảy ra trong vòng một năm saukhi điều trị Nó là một yếu tố mạnh dự báo nguy cơ độc tính trên tim sau này[14] Những trường hợp khởi phát muộn tiến triển mãn tính phát triển từ vàinăm đến vài chục năm sau khi kết thúc điều trị [2], [5] Các yếu tố nguy cơchính liên quan đến khởi phát sớm hay muộn đã được xác định (Bảng 1) Liềutích lũy rõ ràng là yếu tố dự báo quan trọng nhất cho thấy bất thường chứcnăng tim [7], [11] Mặc dù nhiều ngưỡng liều gây độc được nhiều tác giả báocáo trước đây (ví dụ, liều doxorubicin > 300 mg / m2 [9] hoặc > 360 mg / m2[10]), các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng không có liều an toàn, đặc biệtvới các trường hợp suy tim xảy ra muộn
1.5 Các thuốc khác
Các thuốc khác như bleomycin, vincristine, amsacrine, dactinomycin,mitomycin C, dacarbazine, và methotrexate đều có khả năng gây độc tính trêntim như antracycline [2], [5]
Cyclophosphamide
Độc tính trên tim được mô tả thường xảy ra trong vòng 1-10 ngày sau
Trang 15khi dùng liều đầu tiên Độc tính xảy ra chủ yếu ở liều cao, như trong liều diệttủy dùng để chuẩn bị cho việc cấy ghép tủy xương [18], [12] Giả thuyết về cơchế gây độc trên tim của thuốc là thuốc gây tổn thương trực tiếp nội tâm mạc,tiếp theo là thoát mạch của các chất chuyển hóa độc hại gây tổn thương tếbào cơ tim, xuất huyết kẽ, và phù nề Có thể có thêm thiếu máu cục bộ cơ tim
do co thắt mạch vành [18], [12]
Ifosfamide.
Ở người lớn, ifosfamide có thể gây ra các biến chứng tim mạch trongvòng 6-23 ngày sau dùng liều đầu tiên [19] Cơ chế gây độc tương tựcyclophosphamide Ngoài ra, ifosfamide còn gây độc thận, làm giảm mức lọccầu thận Do vậy nó có thể góp phần làm chậm thanh thải các chất chuyển hóađộc cho tim khác [19]
Cisplatin.
Cisplatin gây ra các tác động trên tim mạch bao gồm những thay đổitrên điện tâm đồ và nhồi máu cơ tim xảy ra trong quá trình truyền dịch hoặcsau vài tháng [18], [12] Rối loạn điện giải xảy ra ở những bệnh nhân đượcđiều trị cisplatin có thể là thứ phát do tổn thương ống thận và có thể gây ra cothắt động mạch vành và thiếu máu cục bộ cơ tim [18]
Amsacrine
Amsacrine gây độc cấp tính trên tim ở trẻ em Nó có thể làm giảm dẫntruyền trong tim, dẫn đến thay đổi đáng kể trên điện tâm đồ Trong một sốbệnh nhân, nó cũng gây ra suy tim sung huyết và bệnh cơ tim nặng trongvòng 3 ngày đến 2 tuần sau khi dùng, hầu hết là ở những bệnh nhân có rốiloạn điện giải và dùng anthracycline trước đó[18], [12]
Cytarabine
Biến chứng cấp tính hiếm gặp đã được báo cáo khi truyền cytarabine
Trang 16liều cao [18], [12] Cơ chế được cho là qua trung gian miễn dịch [18].
Taxanes: Paclitaxel
Taxanes gần đây nổi lên như là một thuốc điều trị đầy hứa hẹn cho cácbệnh ung thư ở trẻ em Tác dụng phụ thường gặp nhất của nó là nhịp chậmxoang không triệu chứng Paclitaxel được cho là có thể gây độc trên tim nhưdoxorubicin Tuy nhiên, không có bằng chứng về liều tích lũy gây độc vớiliệu pháp paclitaxel cho đến nay [18], [12] Có báo cáo cho thấy paclitaxelgây ra thiếu máu cục bộ cơ tim là có liên quan đến giải phóng histamin [19]
Các thuốc hóa trị liệu khác
Các thuốc được cho là gây độc ngắn hạn trên tim như etoposide,teniposide, vincristine, vinblastine, busulfan, và interleukine-2 [18], [12].Interferon α-2A có thể gây hạ hoặc tăng huyết áp, cũng như loạn nhịp tim vàthiếu máu cục bộ cơ tim Cả interferon α và interleukin-2 có thể dẫn đến bệnh
cơ tim mãn tính Bleomycin, dacarbazine, methotrexate, và các loại thuốckhác (ví dụ, clofarabine, fluorouracil, bortezomid, bevacizumab, rituximab,alemtuzumab, dasatinib, Lapatinib, trastuzumab imatinib desylate, sunitinib,nilotinib, sorafenib, capecitabine, vorinostat, thalidomide, lenalidomide) cũng
có khả năng gây độc trên tim, tuy nhiên chúng không thường được sử dụngtrong các phác đồ điều trị ung thư ở trẻ em, do vậy không đề cập đến trongchuyên đề này [18], [12], [19]
1.6 Xạ trị
Bất kỳ xạ trị trung thất hoặc ngực ở liều nào cũng có thể dẫn đến rốiloạn chức năng tim Đây là các biện pháp điều trị thường được đề xuất để điềutrị u lympho Hodgkin Nhưng trong khi những lợi ích của xạ trị đã đượcchứng minh trong nhiều loại khối u, thì các biến chứng, tác dụng không mongmuốn lại chưa được báo cáo đầy đủ và thiếu các dữ liệu đáng tin cậy