SỬ DỤNG hợp lý THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN

DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Cơ chế tác động của kháng sinh và sự phòng vệ của vi khuẩn Bảng 1.2 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ Bảng 1.3 Nguyên tắc MINDME trong

BỆNH VIỆN ĐA KHOA KHU VỰC NAM BÌNH THUẬN

KHOA DƯỢC

NGUYỄN HỒNG HẠNH

SỬ DỤNG HỢP LÝ THUỐC KHÁNG SINH KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN

Đức Linh, Năm 2015

MỤC LỤC

CHỮ VIẾT TẮT iii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC HÌNH iv

MỞ ĐẦU 1

Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH 3

1.1 Một số khái niệm: 3

1.1.1 Kháng sinh 3

1.1.2 Kháng sinh dự phòng (KSDP) 3

1.2 Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM): 3

1.3 Sự đề kháng của vi khuẩn: 4

1.3.1 Đề kháng tự nhiên: 4

1.3.2 Đề kháng thu nhận: 4

1.3.3 Tình hình đề kháng kháng sinh ở Việt Nam 4

1.4 Các nguyên tắc về tác động của kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh: 5

1.4 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ: 6

1.5 Cơ chế tác động của kháng sinh: 6

1.6 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn: 7

1.7 Một số nguyên nhân gây nên đề kháng kháng sinh: 7

1.7.1 Tại cộng đồng 7

1.7.2 Tại bệnh viện 8

1.8 Phối hợp kháng sinh: 8

1.8.1 Cơ sở lý thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích 8

1.8.2 Kết quả của phối hợp kháng sinh 9

1.8.3 Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh 10

1.9 Độ dài đợt điều trị 10

1.10 Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh 11

1.11 Phân loại kháng sinh 12

1.12 Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh 13

1.13 Một số thông tin về Thông tư 40/2014/TT-BYT 15

Phần 2: KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN 16

2.1 Đôi nét về nhóm Cephalosporin: 16

2.2 Phổ kháng khuẩn của Cephalosporin 16

2.3 Dược động học của một số Cephalosporin 19

2.4 Điều trị 22

2.5 Hướng dẫn cách pha một số kháng sinh nhóm Cephalosporin 24

2.6 Lựa chọn kháng sinh trong dự phòng phẫu thuật tại bệnh viện 27

2.7 Tình hình sử dụng thuốc kháng sinh Cephalosporin tại Bệnh viện so với Thông

tư 40 29

2.8 Một số tương tác thuốc 29

Phần 3: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 31

TÀI LIỆU THAM KHẢO 32

CHỮ VIẾT TẮT

A7AC Acid 7 – aminocephalosporin

ADN Acid Deoxyribo Nucleic

ANSORP Asian Network for Surveillance

Of Resistant Pathogens

Mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong

CG 1, 2, 3, 4 Cephalosporin Group 1, 2, 3, 4 Cephalosporin thế hệ 1, 2, 3, 4 ESBL Extended Spectrum Beta –

Klebsiella pneumonia tiết men

phân hủy Carbapenem

Staphylococcus aureus

Tụ cầu Staphylococcus aureus

nhạy cảm Methicillin

PBP Penicillin Protein Binding Protein gắn Penicillin

PO Per Os (by mouth/ orally) Bằng đường miệng

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Cơ chế tác động của kháng sinh và sự phòng vệ của vi khuẩn

Bảng 1.2 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ Bảng 1.3 Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh

Bảng 1.4 Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học

Bảng 2.1 Phổ kháng khuẩn của các Cephalosporin

Bảng 2.2 Dược động học của một số kháng sinh nhóm Cephalosporin

Bảng 2.3 Liều dùng, thời gian bán thải và độc tính, tác dụng phụ của một số

kháng sinh nhóm Cephalosporin Bảng 2.4 Cách pha một số kháng sinh nhóm Cephalosporin

Bảng 2.5 Sử dụng kháng sinh Cephalosporin trong dự phòng một số loại

phẫu thuật Bảng 2.6 Liều của kháng sinh trong dự phòng phẫu thuật

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh

Hình 2 Cấu trúc phân nhóm Cephalosporin

MỞ ĐẦU

Năm 1928, Alexander Fleming, đã tìm ra kháng sinh đầu tiên – Penicillin, đánh dấu một bước tiến mới của nền y học thời bấy giờ Từ đó đến nay, hàng trăm loại kháng sinh đã ra đời, góp phần giảm thiểu đáng kể các ca tử vong do các bệnh nhiễm khuẩn gây nên

Vào những năm 1970, có hơn 270 thuốc kháng sinh được tìm thấy và sản xuất trên khắp thế giới Trong những năm gần đây, nền công nghiệp Dược phẩm trở nên ảm đạm và loay hoay trong việc tìm ra thuốc mới Từ năm 1991, bộ phận nghiên cứu và phát triển của các công ty Dược đã chi ra số tiền gấp đôi cho nghiên cứu nhưng kết quả mang lại không khả quan Số lượng thuốc mới được FDA phê duyệt mỗi năm giảm từ 53 thuốc trong năm 1996 còn 21 thuốc trong năm 2003 Đối với nhóm thuốc kháng sinh, các công ty lớn chỉ tập trung vào việc tìm cách gắn các nhóm thế khác nhau trong công thức của các chất sẵn có chứ không cố gắng tìm ra một cấu trúc hóa học mới để tạo ra một nhóm kháng sinh mới hoàn toàn Oxazolidinon là cấu trúc nhóm kháng sinh mới đầu tiên sau

25 năm nghiên cứu Trong đó, Linezolid là thuốc trong nhóm đầu tiên được cấp giấy phép đăng kí [10]

Ngày 7 tháng 1 năm 2015, công ty Dược NovoBiotic thông báo về việc tìm ra kháng sinh Teixobactin, một kháng sinh mới được phân lập từ đất bằng con chip điện tử Teixobactin dùng để điều trị các bệnh gây ra do vi khuẩn Gram

(-), vi khuẩn Clostridium difficille, vi khuẩn Mycobacterium và Staphylococcus

aureus Các nhà khoa học tin rằng vi khuẩn sẽ không trở nên kháng thuốc với

Teixobactin cho đến ít nhất 30 năm nữa Tuy nhiên, để tìm ra được một loại thuốc kháng sinh mới tốn rất nhiều thời gian và tiền bạc nên nếu chúng ta không hành động, sau vài chục năm nữa con người cũng có thể chết vì một nhiễm trùng nhỏ vì không có thuốc trị [1], [9]

Hiện nay, việc sử dụng kháng sinh tràn lan không có chỉ định của bác sỹ,

sử dụng thuốc kháng sinh chưa hợp lý (loại kháng sinh, liều lượng, ngày điều trị, ) tạo ra tình trạng các chủng vi khuẩn đề kháng kháng sinh ngày một tăng Điều này làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến hiệu quả điều trị, nguy cơ tử vong cao, kéo dài thời gian và làm tăng chi phí điều trị Khi vi khuẩn kháng lại 1 kháng sinh, phải thay thế bằng những kháng sinh thế hệ mới có giá thành cao hơn gây nên những thiệt hại lớn về kinh tế Do đó, việc sử dụng kháng sinh hợp

lý vô cùng cần thiết

Việt Nam đã và đang cùng hưởng ứng tích cực lời kêu gọi của Tổ chức Y

tế Thế giới “Chống kháng thuốc! Không hành động hôm nay, ngày mai không

có thuốc chữa” và “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020” nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng thuốc góp phần nâng cao chất lượng, hiệu quả của công tác phòng chống dịch bệnh, khám chữa bệnh, bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân [4] [5]

Nội dung chuyên đề này nhằm nhắc lại các kiến thức về dược động học, dược lực học và cách sử dụng, liều dùng, độc tính của các kháng sinh phân nhóm Cephalosporin (nhóm kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất) để góp phần

sử dụng hợp lý các thuốc kháng sinh giúp giảm thời gian và chi phí điều trị cho bệnh nhân, đồng thời giảm thiểu tình trạng kháng thuốc của các vi khuẩn

Phần 1: TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH

1.1 Một số khái niệm:

1.1.1 Kháng sinh

Kháng sinh kháng khuẩn là các chất:

- Có nguồn gốc sinh học hay tổng hợp

- Tác động một cách chuyên biệt trên một giai đoạn chính yếu trong sự biến dưỡng của các vi khuẩn [7]

1.1.2 Kháng sinh dự phòng (KSDP)

KSDP là việc sử dụng kháng sinh trước và trong khi phẫu thuật nhằm phòng ngừa nhiễm khuẩn vết mổ KSDP nhằm giảm tần suất nhiễm khuẩn tại vị trí hoặc cơ quan được phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân hoặc

vị trí cách xa nơi được phẫu thuật [2]

1.2 Nhiễm khuẩn vết mổ (NKVM):

NKVM là những nhiễm khuẩn tại vị trí phẫu thuật trong thời gian từ khi

mổ cho đến 30 ngày sau mổ với phẫu thuật không có cấy ghép và cho tới một năm sau với phẫu thuật có cấy ghép bộ phận giả (phẫu thuật implant) NKVM được chia thành 3 loại: NKVM nông, NKVM sâu và nhiễm khuẩn cơ quan/ khoang cơ thể

Tỷ lệ người bệnh được phẫu thuật mắc NKVM thay đổi từ 2 – 15% tùy theo loại phẫu thuật Hằng năm, số người bệnh mắc NKVM ước tính khoảng 2 triệu người Ở một số bệnh viện khu vực châu Á như Ấn Độ, Thái Lan cũng như tại một số nước châu Phi, NKVM gặp ở 8,8 – 24% người bệnh sau phẫu thuật

Tại Việt Nam, NKVM xảy ra ở 5 – 10% trong số khoảng 2 triệu người bệnh được phẫu thuật hàng năm NKVM là loại thường gặp nhất, với số lượng lớn nhất trong các loại nhiễm khuẩn bệnh viện Khoảng 90% NKVM thuộc loại nông và sâu

NKVM để lại hậu quả nặng nề cho người bệnh do kéo dài thời gian điều trị, tăng tỷ lệ tử vong và tăng chi phí điều trị phát sinh do NKVM (hàng năm khoảng 130 triệu USD) NKVM chiếm 89% nguyên nhân tử vong ở người mắc NKVM sâu Với một số loại phẫu thuật đặc biệt như phẫu thuật cấy ghép, NKVM có chi phí cao nhất so với các biến chứng ngoại khoa nguy hiểm khác và làm tăng thời gian nằm viện trung bình hơn 30 ngày Một vài nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy NKVM làm tăng gấp 2 lần thời gian nằm viện và chi phí điều trị trực tiếp [2]

Một số nghiên cứu về nhiễm khuẩn bệnh viện ở Việt Nam, chủ yếu được thực hiện ở bệnh viện Bạch Mai và bệnh viện Chợ Rẫy Giám sát được tiến hành

ở bệnh viện Bạch Mai về hiệu quả điều trị và chi phí cho nhiễm khuẩn bệnh viện

do nhiễm khuẩn vết mổ Kết quả cho thấy nhiễm khuẩn vết mổ làm tăng chi phí điều trị và tăng thời gian nằm viện Cụ thể là tăng thời gian nằm viện lên 8,2 ngày, chi phí điều trị khoảng 110 USD

Một nghiên cứu khác ở khoa hồi sức cấp cứu, khoa phẫu thuật và khoa sản của 3 bệnh viện bao gồm Quảng Bình, Hòa Bình, Điện Biên năm 2004 cho thấy, tỉ lệ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện tương đối cao: 17,3% Nhiễm khuẩn phổ biến nhất là nhiễm khuẩn vết mổ (55%), nhiễm khuẩn tiết niệu (21%) và viêm đường hô hấp dưới (17%) [8]

1.3 Sự đề kháng của vi khuẩn:

Kháng thuốc là tình trạng các vi sinh vật (như vi khuẩn, vi rút, nấm và ký sinh trùng) kháng lại các thuốc kháng sinh đã nhạy cảm với các vi sinh vật này trước đây Sinh vật đề kháng (vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng) có thể chịu được sự tấn công của các thuốc chống vi khuẩn dẫn đến việc áp dụng các phương pháp, thuốc điều trị đặc hiệu sẽ trở nên không hiệu quả, nhiễm khuẩn kéo dài (thậm chí tử vong) và có thể lây lan cho người khác Kháng thuốc là hệ quả tất yếu của quá trình sử dụng thuốc trong điều trị và đặc biệt gia tăng khi việc lạm dụng thuốc kháng sinh ngày càng phổ biến hơn [5]

1.3.1 Đề kháng tự nhiên:

Thuộc tất cả các chủng của cùng một loại vi khuẩn

Ví dụ: Streptococcus đề kháng tự nhiên với các Aminoglycosid do thành

vi khuẩn không cho kháng sinh qua được

E.coli và P.aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh) đề kháng tự nhiên với

Penicillin G Sự đề kháng tự nhiên là thuộc tính di truyền của vi khuẩn [7]

1.3.2 Đề kháng thu nhận:

Do sự thu nhận gen mới và thường xảy ra (80 – 90%) Gen mới này có thể mang bởi một:

- Plasmid: đoạn AND ngoài nhiễm sắc thể, có thể tự tái bản

- Transposon: cũng là mẫu AND nhưng không tự tái bản được mà phải sử dụng một plasmid hay một nhiễm thể của vi khuẩn làm phương tiện

- Có thể truyền sự đề kháng từ loại vi khuẩn này sang loại vi khuẩn khác

Do sự đột biến nhiễm sắc thể và ít xảy ra (10 – 20%) Sự đột biến này mang tính tự phát [7]

1.3.3 Tình hình đề kháng kháng sinh ở Việt Nam

Tình trạng đề kháng kháng sinh ở Việt Nam đã ở mức độ cao Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu cho thấy:

Ở Việt Nam, các chủng Streptococcus pneumoniae – một trong những

nguyên nhân thường gặp nhất gây nhiễm khuẩn hô hấp – kháng Penicillin (71,4%) và kháng Erythromycin (92,1%) – có tỷ lệ phổ biến cao nhất trong số

11 nước trong mạng lưới giám sát các căn nguyên kháng thuốc Châu Á (ANSORP) năm 2000 – 2001.[5]

Xu hướng gia tăng của tình trạng kháng kháng sinh cũng thể hiện rõ rệt

Những năm 1990, tại thành phố Hồ Chí Minh, chỉ có 8% chủng Pneumococcus

kháng với Penicillin Đến năm 1999 – 2000, tỷ lệ này đã tăng lên 56% Xu hướng tương tự cũng được báo cáo tại các tỉnh phía bắc Việt Nam [8]

75% các chủng Pneumococci kháng với ba hoặc trên ba loại kháng sinh 57% Haeemophilus influenzae (một căn nguyên vi khuẩn phổ biến khác)

phân lập từ bệnh nhi ở Hà Nội (2000 – 2002) kháng Ampicillin Tỷ lệ tương tự cũng được báo cáo ở Nha Trang

Vi khuẩn phân lập từ trẻ bị tiêu chảy có tỉ lệ kháng thuốc cao Đối với hầu hết các trường hợp, bù nước và điện giải là biện pháp xử lý hiệu quả nhất đối với bệnh tiêu chảy, khoảng ¼ số trẻ đã được chỉ định kháng sinh trước khi đưa đến bệnh viện

Điểm lại kết quả báo cáo tính nhạy cảm của các kháng sinh đã được tiến

hành từ năm 2003-2006 cho thấy tỉ lệ đề kháng của Klebsiella spp đối với các

kháng sinh Cephalosporins thế hệ 3, thế hệ 4, Fluoroquinolon và Aminosid đã tăng nhanh từ >30% trong năm 2003 lên >40% trong năm 2006; đối

với Pseudomonas spp từ >40% trong năm 2004 lên >50% trong năm 2006 và đối với Acinetobacter spp từ >50% trong năm 2004 lên >60% trong năm 2006

Trong khi imipenem/cilastatin, carbapenem được đưa vào thị trường Việt Nam mới gần được 10 năm, cũng đã giảm nhạy cảm đối với các trực khuẩn

gram âm không sinh men.Tỷ lệ đề kháng imipenem/cilastatin của Pseudomonas

spp tăng dần qua các năm 12,5% (2003), 15,5% (2005) và 18,4% (2006) [5]

Theo số liệu báo cáo của 15 bệnh viện trực thuộc Bộ, bệnh viện đa khoa tỉnh ở Hà Nội, Hải Phòng, Huế, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh,… về sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh giai đoạn 2008 - 2009 cho thấy: năm 2009, 30 - 70%

vi khuẩn Gram âm đã kháng với Cephalosporin thế hệ 3 và thế hệ 4, gần 40-60% kháng với Aminoglycosid và Fluoroquinolon Gần 40% chủng vi

khuẩn Acinetobacter giảm nhạy cảm với imipenem

Theo nghiên cứu năm 2000 – 2001, các vi khuẩn Gram (-) đa số là các vi khuẩn kháng kháng sinh (Enterobacteriaceae): hơn 25% số chủng phân lập tại một bệnh viện thành phố Hồ Chí Minh kháng với kháng sinh Cephalosporin thế

hệ 3 Theo báo cáo của một nghiên cứu khác năm 2009 cho thấy, 42% các chủng

vi khuẩn Gram (-) kháng với Ceftazidim, 63% kháng với Gentamicin và 74% kháng với Acid nalidixic tại cả bệnh viện và trong cộng đồng

1.4 Các nguyên tắc về tác động của kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh:

Bảng 1.1: Cơ chế tác động của kháng sinh và sự phòng vệ của vi khuẩn

bởi vi khuẩn vô hoạt các kháng sinh

 Tìm được một điểm đích tại đó

kháng sinh gắn vào để gây xáo

trộn cấu trúc vi khuẩn hay làm

rối loạn biến dưỡng của vi

khuẩn

 Biến đổi điểm đích của kháng sinh thành không dung nhận kháng sinh hoặc hủy bỏ điểm đích hoặc thêm vào điểm đích mới

1.4 Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ:

Hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc vào 2 thông số:

- Thời gian tiếp xúc

- Nồng độ kháng sinh

Tùy theo loại kháng sinh mà một trong hai yếu tố trên chiếm ưu thế Các kháng sinh phụ thuộc nồng độ có hoạt tính thay đổi theo nồng độ của thuốc Ở nồng độ cao, ảnh hưởng thời gian tác động bị giới hạn Hiệu lực diệt khuẩn lệ thuộc nồng độ thường là rất nhanh chóng

Các kháng sinh phụ thuộc thời gian có hoạt tính bị ảnh hưởng bởi thời gian tác động của thuốc Hiệu lực gia tăng kém hay không gia tăng theo nồng độ kháng sinh dù chất này có tính diệt khuẩn Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian thường xảy ra chậm

Bảng 1.2: Kháng sinh phụ thuộc thời gian và kháng sinh phụ thuộc nồng độ

Beta – lactam (trừ Imipenem)

Glycopeptid

Fluoroquinolon (trên Staphylococcus)

Rifampicin

Imipenem Aminoglycosid Fluoroquinolon (trên trực khuẩn Gram (-))

1.5 Cơ chế tác động của kháng sinh:

Phần lớn các kháng sinh tác động trên các khâu chính thuộc quá trình biến dưỡng của tế bào vi khuẩn và có thể tác động theo 4 cơ chế chính như sau:

- Ức chế sự tổng hợp thành của vi khuẩn (ức chế sự tổng hợp peptidoglycan)

Beta – lactam: ức chế transpeptidase

Vancomycin: ức chế giai đoạn cuối của sự tổng hợp bằng cách tạo phức với dipeptid +

Fosfomycin: ức chế pyruvyl tranferase

- Các chất ức chế sự tổng hợp protein cần cho vi khuẩn

Macrolid: giai đoạn bắt đầu

Tetracyclin, Chloramphenicol: giai đoạn tạo chuỗi acid amin

Aminoglycosid: ức chế cả 2 giai đoạn

- Các chất ức chế sự tổng hợp hay ức chế chức năng của acid nucleic

Nitro – 5 – imidazol, Nitrofuran: gây đứt đoạn phân tử DNA

Quinolon: ức chế DNA gyrase

Rifampicin: ức chế sự sao chép

Sulfamid, Trimethoprim: ức chế enzym tổng hợp acid nucleic

- Các chất ức chế chức năng màng tế bào vi khuẩn

Polymyxin: làm tăng tính thấm của một số ion, mất đi tính thẩm thấu chọn lọc của màng

1.6 Cơ chế đề kháng của vi khuẩn:

Có 4 cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn:

- Biến đổi và vô hoạt kháng sinh với những enzym của vi khuẩn

- Biến đổi điểm tác động (điểm đích) của kháng sinh

- Làm giảm tính thấm của thành vi khuẩn

- Phát triển một số kiểu biến dưỡng khác không bị kháng sinh ức chế

1.7 Một số nguyên nhân gây nên đề kháng kháng sinh:

1.7.1 Tại cộng đồng

- Mua thuốc không có đơn: mặc dù có quy định về kê đơn và bán thuốc

theo đơn, người bệnh vẫn có thể mua thuốc kháng sinh và nhiều loại thuốc khác trực tiếp từ các nhà thuốc và các quầy thuốc bán lẻ Theo kết quả khảo sát về việc bán thuốc kháng sinh ở các hiệu thuốc vùng nông thôn và thành thị các tỉnh phía Bắc cho thấy nhận thức về kháng sinh và kháng kháng sinh của người bán thuốc và người dân còn thấp đặc biệt ở vùng nông thôn Trong tổng số 2953 nhà thuốc được điều tra: có 499/2083 hiệu thuốc ở thành thị (chiếm tỷ lệ 24%) và 257/870 hiệu thuốc ở nông thôn (chiếm tỷ lệ 29,5%) có bán đơn thuốc kê kháng sinh Kháng sinh đóng góp 13,4% (ở thành thị) và 18,7% (ở nông thôn) trong tổng doanh thu của hiệu thuốc Phần lớn kháng sinh được bán mà không có đơn 88% (thành thị) và 91% (nông thôn) Mua kháng sinh để điều trị ho 31,6% (thành thị) và sốt 21,7% (nông thôn) Ba loại kháng sinh được bán nhiều nhất là Ampicillin/Amoxicillin (29.1%), Cephalexin (12.2%) và Azithromycin (7.3%) Người dân thường yêu cầu được bán kháng sinh mà không có đơn 49,7% (thành thị) và 28,2% (nông thôn) Đối với người bệnh, mua thuốc trực tiếp là hình thức tiết kiệm cả về kinh phí và thời gian so với việc đi khám bác sỹ

- Thiếu kiến thức về sử dụng kháng sinh hợp lý: theo báo cáo của

nghiên cứu thực hiện năm 2007 nhằm đánh giá kiến thức về sử dụng kháng sinh

ở khu vực nông thôn Việt Nam cho thấy, mặc dù đã có các tài liệu hướng dẫn, kiến thức về sử dụng kháng sinh vẫn còn rất hạn chế và các cán bộ cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe thường cung cấp kháng sinh một cách không cần thiết cho các trường hợp cảm cúm thông thường Khi kháng sinh được sử dụng, loại, liều dùng, thời gian điều trị thường không tuân thủ theo hướng dẫn [8]

1.7.2 Tại bệnh viện

- Công tác kiểm soát nhiễm khuẩn còn yếu và tình trạng quá tải: kiểm

soát nhiễm khuẩn tốt là công việc cần thiết nhằm ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn kháng thuốc Các bệnh viện luôn trong tình trạng quá tải, tình trạng người bệnh phải nằm ghép giường thường xuyên xảy ra Hơn nữa, việc quản lý rác thải cũng còn nhiều hạn chế

- Thiếu các dịch vụ về vi sinh: hầu hết các bệnh viện không có phòng xét

nghiệm vi sinh Ngay cả với các phòng xét nghiệm hiện có, cũng không có yêu cầu về việc đánh giá chất lượng Hơn nữa, thiếu đội ngũ các nhà vi sinh lâm sàng có trình độ nhằm cải thiện chất lượng phòng xét nghiệm Do đó, các dữ liệu

về kháng kháng sinh cũng không thể xem là chính xác đối với Việt Nam

- Thiếu Hội đồng Thuốc và Điều trị hoạt động có hiệu quả: năm 1997,

Bộ Y tế yêu cầu tất cả các bệnh viện thành lập Hội đồng Thuốc và Điều trị nhằm thực hiện các hướng dẫn liên quan đến việc sử dụng thuốc, đưa ra các lời khuyên về liệu pháp kháng sinh hợp lý, xây dựng danh mục thuốc chủ yếu sử dụng trong bệnh viện, thông báo cho các cán bộ y tế địa phương về sử dụng thuốc hợp lý và tổ chức giám sát, báo cáo về kháng thuốc kháng sinh Hiện nay, hầu hết các bệnh viện tuyến Trung ương đều đã có hội động này, tuy nhiện ở một số bệnh viện tuyến quận/ huyện, thành phần Hội đồng thường thiếu dược sỹ hoặc chuyên gia vi sinh và nguồn lực cho hội đồng hoạt động [8]

- Công tác Dược lâm sàng còn nhiều hạn chế: Bộ Y tế đã ban hành

Thông tư 31/2012/TT-BYT hướng dẫn về hoạt động Dược lâm sàng trong bệnh viện tuy nhiên công tác Dược lâm sàng vẫn chưa được thực hiện hiệu quả, (Theo quy định của Thông tư 31, người dược sỹ lâm sàng thực hiện vai trò tư vấn về thuốc cho thầy thuốc, giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị; đồng thời thực hiện vai trò cung cấp thông tin, tư vấn, hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả cho cán bộ y tế và người bệnh) Ngoài ra, hiện nay nhân lực có đủ năng lực chuyên môn và kinh nghiệm vẫn còn hạn chế

1.8 Phối hợp kháng sinh:

Trong thực tế để nâng cao hiệu quả điều trị, một số trường hợp cần thiết chúng ta phải phối hợp kháng sinh

1.8.1 Cơ sở lý thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích

- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép Ví dụ: xác suất đột biến kháng Streptomycin là 10-7

và đột biến kháng Rifampicin là 10-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10-16

Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm tủy xương

- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ điều trị nhiễm trùng gây ra do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta – lactam với

Metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa … Như vậy, mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn

- Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ Sulfamethoxazol & Trimethoprim tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta – lactam (Penicilin hoặc Cephalosporin) với Aminoglycosid (Gentamicin hoặc Tobramycin hay Amikacin)

1.8.2 Kết quả của phối hợp kháng sinh

Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện

vi khuẩn kháng kháng sinh

Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng hợp (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ

* Tác dụng đối kháng (1+1<1)

- Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích, ví dụ phối hợp Erythromycin với Clindamycin (hoặc Lincomycin) và Chloramphenicol

- Dùng Tetracyclin cùng Penicillin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì Penicillin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi Tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này

* Tác dụng hiệp đồng (1+1>2):

- Trimethoprim và Sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp coenzyme – acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co – trimoxazol)

- Cặp phối hợp kinh điển: một beta – lactam với một Aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do beta – lactam làm mất vách tạo điều kiện cho Aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng Ví dụ: phối hợp Piperacillin với Aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn

mủ xanh; Penicillin với Gentamicin nhằm diệt liên cầu

- Phối hợp Penicillin với một chất ức chế beta – lactamase giúp cho Penicillin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp Amoxicillin với acid clavulanic Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhưng có ái lực rất mạnh với beta – lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra

- Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn Penicillin (PBP) – enzyme trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợp Ampicillin (gắn PBP1) với Mecilinam (gắn PBP2) hay Ampicillin với Ticarcillin

* Tác dụng không thay đổi:

Nhóm kháng sinh Aminoglycosid, tác động trên tiểu phần 30S, còn Macrolid, Chloramphenicol và Linezolid tác động trên tiểu phần 50S của ribosom Do đó nếu phối hợp kháng sinh Aminoglycosid với các kháng sinh trên

sẽ không có sự cạnh tranh thụ thể Tuy nhiên tất cả các nhóm trên đều có cùng tác dụng ức chế hoạt động của ribosom (ức chế sự tổng hợp protein) nên tác dụng không thay đổi

1.8.3 Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh

Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, Brucellosis

Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng

mà không có chẩn đoán vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau

Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng Tác dụng kháng

khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi (non – đang sinh

sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp

* Một số ví dụ:

- Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như Oxacillin (hoặc Flucloxacillin) với acid fusidic hoặc Cephalosporin thế hệ 1 với Aminoglycosid hoặc Aminoglycosid với Clindamycin

- Đối với viêm phổi bệnh viện có nguy cơ mắc chủng vi khuẩn đa kháng thuốc, viêm phổi nặng hoặc thời gian nằm viện dài: sử dụng Cephalosporin có

tác dụng trên Pseudomonas (Cefepim, Ceftazidim) hoặc Carbapenem có tác dụng trên Pseudomonas (Imipenem, Meropenem) hoặc beta – lactam/chất ức

chế β – lactamse (piperacillin – tazobactam) kết hợp với một Fluoroquinolon có

tác dụng trên Pseudomonas (như Ciprofloxacin, Levofloxacin) hoặc một

Aminoglycosid (như Amikacin, Gentamicin, Tobramycin) Kết hợp với Linezolid hoặc Vancomycin khi nghi ngờ nhiễm MRSA [6]

Tuy nhiên, có nhiều quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp

kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh trừ trường hợp nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh

1.9 Độ dài đợt điều trị

Độ dài đợt điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7 – 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức khó xâm nhập (màng tim, màng não, xương – khớp …), bệnh lao … thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều Tuy nhiên, một

số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất)

Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm được đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh; ví dụ: dùng Azithromycin chỉ cần một đợt

3 – 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất

Điều trị đủ số ngày và không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ lệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị

1.10 Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh

Bảng 1.3: Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh [4]

M Microbiology guides wherever

N Narrowest spectrum required Lựa chọn phổ hẹp nhất cần thiết

D Dosage appropriate to the site

and type of infection

Liều lượng phù hợp với loại nhiễm khuẩn và vị trí nhiễm khuẩn

M Minimum duration of therapy Thời gian điều trị tối thiểu cho hiệu

- Lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn

- Kháng sinh phải đến được vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhưng không gây độc

- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48h điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trước khi quyết định có tiếp tục sử dụng kháng sinh

- Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn kháng sinh phù hợp

1.11 Phân loại kháng sinh

Bảng 1.4: Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học [4]

Methicillin, Oxacillin, Ampicillin, Ticarcillin, Piperacillin…

Các Cephalosporin: Cefalexin, Cefaclor,

Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefepim…

Các beta – lactam khác:

Ertapenem, Meropenem…

Monobactam: Aztreonam Các chất ức chế beta – lactamase: acid

clavulanic, sulbactam, tazobactam

Neomycin, Amikacin, Netilmicin…

Thế hệ 2: Doxycyclin, Minocyclin

Polypeptid: Polymycin, Colistin

Lipopeptid: Daptomycin

Các Fluoroquinolon:

Thế hệ 2: Norfloxacin, Enoxacin Thế hệ 3: Levofloxacin, Sparfloxacin,

Moxifloxacin, Gatifloxacin

5 – nitroimidazol: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol…

* Kháng sinh nhóm beta – lactam

Nhóm beta – lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh

có cấu trúc hóa học chứa vòng beta – lactam Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm Penicillin, nhóm Cephalosporin và các beta – lactam khác như Carbapenem, Monobactam

1.12 Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh

Hình 1: Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh [14]