Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III

National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria Paclitaxel Cisplatin, Etoposide Positron Emission Tomography Phế quản – phế nang Planning Target Volume Response Evaluation Criteria

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TUẤN ANH

HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

GIAI ĐOẠN III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ TUẤN ANH

HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62.72.23.01

Người hướng dẫn khoa học PGS.TS TRẦN VĂN PHƠI PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình của riêng tôi

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được công

bố trong bất kỳ công trình nào khác

Ngày 10 tháng 04 năm 2015

NCS LÊ TUẤN ANH

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Mục lục……… ………

Danh mục các chữ viết tắt……… ……… …………

Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh……… …… …

Danh mục các hình, biểu đồ và sơ đồ….…… ……… ………… …

Danh mục các bảng………….……… ……

ĐẶT VẤN ĐỀ……… ……… …… …………

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU……….……….……… …………

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU……… …………

1.1 Đặc điểm dịch tễ học……….……….…………

1.2 Đặc điểm lâm sàng ……….…… …….……

1.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh ……….………… ……

1.4 Đặc điểm mô bệnh học ……….……… ………

1.5 Đặc điểm điều trị UTPKBN ……….……… ………

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu ……….….………

2.2 Phương pháp nghiên cứu……….………

2.3 Các bước tiến hành……….………

2.4 Phương pháp thu thập số liệu……….…………

2.5 Phương pháp thống kê ……… ….……

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………

3.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và giai đoạn bệnh ……… …

3.2 Đặc điểm điều trị ……… ….…

3.3 Độc tính liên quan điều trị ……… ……

3.4 Đáp ứng điều trị ……… ……….……….…… …

3.5 Thời gian sống còn……….………

3.6 Các yếu tố tiên lượng sống còn……… ……… ………

Trang

I III

V VII

IX

1

3

4

4

6

9

12

17

32

32

33

33

47

50

52

52

59

61

62

63

77

3.7 Các dạng thất bại điều trị ……… ………

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN ………

4.1 Nhận định về các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và mô bệnh học…… …

4.2 Nhận định về các đặc điểm điều trị và tính an toàn

4.3 Đánh giá đáp ứng điều trị và thời gian sống còn ……… …………

4.4 Nhận định về tính ứng dụng HXTĐT trong thực hành lâm sàng………

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ………

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH………

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

78

79

79

87

94

100

106

109

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

3D CRT

18

F-FDG AJCC

Bệnh viện Carcinôm Cancer and Leukemia Group B Cisplatin

Cộng sự Clinical Target Volume Computed tomography scan Maximal dose

Dose Volume Histogram Eastern Cooperative Oncology Group Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Gemcitabine

Gross Tumor Volume Gray

Hemoglobine Hóa-xạ trị đồng thời Hóa-xạ trị tuần tự International Committee on Radiological Units and Measurements

Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique Irinotecan

không ghi nhận Karnofsky Performance Status Giới hạn bình thường

Giới hạn dưới

National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria Paclitaxel

Cisplatin, Etoposide Positron Emission Tomography Phế quản – phế nang

Planning Target Volume Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Xạ trị Radiation Therapy Oncology Group Sống còn không bệnh tiến triển Sống còn toàn bộ

Serum glutamic oxalo-acetic transaminase Serum glutamic pyruvic transaminase Southwest Oncology Group

Thời gian sống còn T- bướu, N- hạch, M- di căn xa Union Internationale Contre le Cancer Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ung thư phổi nguyên phát

% thể tích cơ quan nhận liều hơn 20 Gy Vincristine

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Bộ chuẩn trực đa lá

Biểu đồ liều – thể tích

Carcinôm tiểu phế quản phế nang

Carcinôm tế bào vẩy

Hiệp hội Phòng chống Ung thƣ thế giới

Hình ảnh tái tạo kỹ thuật số

Carina Computed tomography Positron Emission Tomography Magnetic Resonance Imaging Metastasis

Reference point Consolidation chemotherapy Induction chemotherapy Concurrent chemoradiation Sequential chemoradiation Union for International Cancer Control Digitally reconstructed radiograph Shielding block

Treatment planning Mean lung dose Targeted therapy Isocenter plane Linear accelerator Simulator

West Japan Thoracic Oncology Group Meta-analysis

Port verification film Survival

Gross tumor volume

Cơ quan có nguy cơ bị tổn thương

Tổ chức nguyên tử năng quốc tế

Tổ chức Y Tế Thế Giới

Uỷ ban liên hiệp Hoa Kỳ về Ung thư

Ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu

Clinical target volume Planning target volume Treated volume

Irradiated volume Electronic portal imaging device Survival time

Epidermal growth factor receptor Hazard ratio

Organ at risk International Atomic Energy Agency World Health Organization

American Joint Committee on Cancer Locally advanced non-small cell lung cancer

International Committee on Radiological Units and Measurements

Contouring Bone scan Elective node irradiation Hyperfractionated radiotherapy Intensity Modulated Radiation Therapy Image Guided Radiation Therapy Conformal radiotherapy

Vascular endothelial growth factor

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ

Trang

Hình 1.1 Hình ảnh PET/CT bướu thùy trên phổi phải di căn hạch……… ……

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy……… ………

Hình 1.3 Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến……… ……….…………

11 13 14 Hình 1.4 Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang……… …

Hình 1.5 Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào lớn……… ………

15 16 Hình 2.1 Pha thuốc trung tâm tại bệnh viện Chợ Rẫy………

Hình 2.2 Ghi nhận dữ liệu hình ảnh cho xạ trị….……….………

Hình 2.3 Các thể tích xạ trị theo ICRU……… …

37 40 43 Hình 2.4 Xạ trị trên máy gia tốc của Siemens……… ……… 46

Biểu đồ 3.1 Chỉ số hoạt động cơ thể trước nhập viện……….…… …… 54

Biểu đồ 3.2 Sống còn không bệnh tiến triển………… ……… 64

Biểu đồ 3.3 Sống còn toàn bộ ……… ……….… 64

Biểu đồ 3.4 Sống còn không bệnh tiến triển theo giới ……… 65

Biểu đồ 3.5 Sống còn toàn bộ theo giới ……… ……… 66

Biểu đồ 3.6 Sống còn không bệnh tiến triển theo nhóm tuổi ……… 67

Biểu đồ 3.7 Sống còn toàn bộ theo nhóm tuổi ……… … 67

Biểu đồ 3.8 Sống còn không bệnh tiến triển theo loại mô bệnh học 68

Biểu đồ 3.9 Sống còn toàn bộ theo loại mô học ………… …… ……… 69

Biểu đồ 3.10 Sống còn không bệnh tiến triển theo yếu tố T……….……… 70

Biểu đồ 3.11 Sống còn toàn bộ theo yếu tố T….………….……… 70

Biểu đồ 3.12 Sống còn không bệnh tiến triển theo yếu tố N……… 71

Biểu đồ 3.13 Sống còn toàn bộ theo yếu tố N ………… …… 72

Biểu đồ 3.14 Sống còn không bệnh tiến triển theo giai đoạn bệnh……… 73

Biểu đồ 3.15 Sống còn toàn bộ theo giai đoạn bệnh …….…… 73

Biểu đồ 3.16 Sống còn không bệnh tiến triển theo chỉ số hoạt động cơ thể ………… 74

Biểu đồ 3.17 Sống còn toàn bộ theo chỉ số hoạt động cơ thể ……… 75

Biểu đồ 3.18 Sống còn không bệnh tiến triển theo tình trạng sụt cân.……… 76

Biểu đồ 3.19 Sống còn toàn bộ theo tình trạng sụt cân ……….…… 76

Sơ đồ 2.1 Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời……… ………

Sơ đồ 2.2 Quy trình xạ trị gia tốc……… …

35

39

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang

Bảng 1.1 Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT……….…….… …

Bảng 1.2 So sánh xếp hạng lâm sàng TNM của UICC 2002 và 2010………….……

Bảng 1.3 Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị ……… …………

Bảng 1.4 Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ………

10 12 20 22 Bảng 1.5 Độc tính điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự ……… 23

Bảng 1.6 Các nghiên cứu HXTĐT với Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần ……… … 25

Bảng 1.7 Kết quả phẫu trị sau HXTĐT ………

Bảng 1.8 Các nghiên cứu phối hợp HXTĐT và hóa trị dẫn đầu/củng cố………

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng bướu đặc………….………

Bảng 2.2 Phân độ viêm thực quản theo NCI-CTC phiên bản 2.0……… …………

26 28 48 49 Bảng 3.1 Tuổi, giới và loại mô bệnh học ……… 52

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện ……… 53

Bảng 3.3 Tình trạng sụt cân trước nhập viện …….……… ……… 54

Bảng 3.4 Vị trí bướu nguyên phát ……….……… 55

Bảng 3.5 Kích thước bướu nguyên phát ………….……… ……… 56

Bảng 3.6 Vị trí hạch vùng ……….………… 56

Bảng 3.7 Kích thước hạch vùng ……….………… 57

Bảng 3.8 Giai đoạn bệnh, mô học và giới ……….………

Bảng 3.9 Các đặc điểm xạ trị ……….………… ………

58 59 Bảng 3.10 Các đặc điểm hóa trị ……… ……… 59

Bảng 3.11 Độc tính huyết học, gan, thận ……… ……… 60

Bảng 3.12 Độc tính ngoài huyết học.……… 61

Bảng 3.13 Tỉ lệ đáp ứng điều trị ……….………

Bảng 3.14 Đáp ứng điều trị theo loại mô bệnh học và giai đoạn bệnh………

62 63 Bảng 3.15 Thời gian sống còn theo giới …… 65

Bảng 3.16 Thời gian sống còn theo nhóm tuổi ……….……… 66

Bảng 3.17 Thời gian sống còn theo loại mô bệnh học ……… 68

Bảng 3.18 Thời gian sống còn theo yếu tố T ……….……… 69

Bảng 3.19 Thời gian sống còn theo yếu tố N ………… …… 71

Bảng 3.20 Thời gian sống còn theo giai đoạn bệnh ………… 72

Bảng 3.21 Thời gian sống còn theo chỉ số hoạt động cơ thể ……… … …… 74

Bảng 3.22 Thời gian sống còn theo tình trạng sụt cân

Bảng 3.23 Phân tích hồi qui Cox……… ……… ………

Bảng 3.24 Tỉ lệ tái phát và di căn xa … ……… ………

Bảng 4.1 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu HXTĐT ………

Bảng 4.2 Độc tính độ 3-4 trong các nghiên cứu HXTĐT ………

Bảng 4.3 Tỉ lệ đáp ứng điều trị trong các nghiên cứu HXTĐT ………

Bảng 4.4 Thời gian sống còn trong các nghiên cứu HXTĐT ………….………

Bảng 4.5 Kết quả điều trị theo tổng liều xạ trị……… ……… ……… ……

75

77

78

82

88

93

97

101

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) hiện vẫn đang là một vấn đề sức khỏe phổ biến ở cả nam và nữ giới, chiếm tỉ lệ gần 13% tổng số bệnh nhân ung thư mới

và gây tử vong cho khoảng 1,2 triệu người mỗi năm trên toàn cầu [79] Tại Hoa Kỳ,

số bệnh nhân tử vong do ung thư phổi còn lớn hơn tử suất của các bệnh lý ung thư thường gặp khác là ung thư vú, ung thư đại trực tràng và ung thư tiền liệt tuyến cộng lại [21] Tại Việt nam, các kết quả ghi nhận ung thư quần thể bước đầu cũng cho thấy UTPNP có xuất độ cao ở cả hai giới, ước tính mỗi năm có hơn 20.000 bệnh nhân UTPNP mới xuất hiện trên phạm vi cả nước Đây thật sự là gánh nặng cho ngành y tế và cho cả xã hội [3], [5]

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 75 - 80% số bệnh nhân ung thư phổi Đối với bệnh nhân giai đoạn sớm, điều trị ngoại khoa có thể đạt được

tỉ lệ sống còn 5 năm đến 40% Tuy nhiên, đáng tiếc là phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, trong đó giai đoạn III chiếm khoảng 35% Mặc dù đã

có nhiều tiến bộ trong điều trị nhưng tiên lượng của bệnh nhân phát hiện bệnh ở giai đoạn này vẫn còn rất khiêm tốn với tỉ lệ sống còn 5 năm chỉ từ 10 – 15% [79] Trong thập niên 1980, xạ trị đơn thuần là phương pháp điều trị được chọn lựa khi bệnh nhân quá chỉ định phẫu thuật; tuy nhiên, tỉ lệ sống còn 5 năm thường là dưới 10% [92], [120] Những thập niên 1990 - 2000 chứng kiến trào lưu tiến hành nhiều nghiên cứu pha III phối hợp hóa và xạ trị theo kiểu lần lượt (hóa-xạ trị tuần tự) và kiểu cùng lúc (hóa-xạ trị đồng thời) Hầu hết các nghiên cứu đều cho kết quả sống còn cải thiện rõ rệt so với xạ trị đơn thuần [23], [49], [92]

Auperin và cộng sự (2010) thực hiện phân tích gộp sáu thử nghiệm lâm sàng khác nhau trên 1205 bệnh nhân UTPKTBN so sánh hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự Kết quả cho thấy hóa-xạ trị đồng thời làm giảm nguy cơ tử vong tương đối đến 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và tỉ lệ sống còn 5 năm lên đến 4,5% [22] Vì vậy, phối hợp hóa-xạ trị đồng thời hiện nay được xem là

liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được trong các hướng dẫn thực hành lâm sàng ở châu Âu và Hoa Kỳ [137], [142]

Vấn đề gây trở ngại cho việc ứng dụng rộng rãiHXTĐT trên lâm sàng chính

là do độc tính liên quan điều trị, nhất là khi sử dụng các thuốc hóa trị thế hệ 2 [45], [55], [57] Với nỗ lực tối ưu hóa hiệu quả của HXTĐT, gần đây các tác giả tập trung nghiên cứu việc sử dụng các thuốc hóa trị mới (thế hệ thứ 3) Trong xu hướng

đó, phối hợp bộ đôi Paclitaxel-Carboplatin cho kết quả sống còn khả quan với độc tính tương đối thấp hơn so với các phác đồ hóa trị có platinum khác trong nhiều thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm ở Mỹ và châu Âu [26], [75], [138] Tại Nhật bản, Paclitaxel-Carboplatin cũng được xem là một trong những phác đồ mang tính tham khảo trong các nghiên cứu pha III của nhóm Ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản [143]

Ở nước ta do phương tiện xạ trị còn thiếu thốn, việc áp dụng phối hợp hóa-xạ trị đồng thời trong điều trị ung thư nói chung còn nhiều mới mẻ và thách thức Câu hỏi đặt ra là thực hiện hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN trong điều kiện y tế nước ta có thực sự đem lại ích lợi hơn hay không? Do vậy, chúng tôi thực

hiện đề tài nghiên cứu “Hóa-xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai

đoạn III” nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp mới này, từ đó, tăng

thêm lựa chọn phương pháp điều trị UTPKTBN tại các cơ sở y tế của nước ta

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Khảo sát các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III ở bệnh viện Chợ Rẫy

2 Đánh giá hiệu quả của phương pháp hóa-xạ trị đồng thời qua khảo sát các tiêu chí:

a Tỉ lệ đáp ứng khách quan gồm có đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần

b Thời gian sống còn gồm có sống còn không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ

c Tính an toàn

CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm dịch tễ học

1.1.1 Xuất độ

Năm 2008, thống kê số liệu ung thư toàn thế giới của Tổ chức Ghi nhận ung thư toàn cầu (Globocan) cho thấy có khoảng 1.600.000 bệnh nhân mới mắc và 1.380.000 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [53] Tại Hoa Kỳ, ung thư phổi đứng thứ hai ở cả hai giới, sau ung thư tiền liệt tuyến ở nam và ung thư vú ở nữ [21] Theo thống kê năm 2009, ở nước này có khoảng 220.000 bệnh nhân mới mắc ung thư phổi và 160.000 bệnh nhân tử vong, trong khi đó, các loại ung thư đại trực tràng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt kết hợp lại cũng chỉ gây tử vong cho 118.000 trường hợp [111]

Tại châu Âu (2006), ung thư phổi chiếm khoảng 12% trong tổng số gần 3,2 triệu bệnh nhân ung thư mới mỗi năm Tử suất do ung thư phổi gây ra cũng chiếm tỉ

lệ 19,7% (334.800 bệnh nhân) [54] Ung thư phổi cũng tăng nhanh về xuất độ để trở thành một trong các nguyên nhân chính gây tử vong ở vùng Trung Đông, châu Phi cũng như châu Á Trong năm 2005, có gần 500.000 bệnh nhân được ghi nhận mắc mới ung thư phổi chỉ tính riêng tại Trung quốc [144] Tử suất do ung thư phổi ở vùng châu Á được ước tính là sẽ tăng nhanh trong vài thập niên tới [149]

Tại Việt nam (2008), Globocan ước tính mỗi năm có 20.659 bệnh nhân mới

và 17.583 bệnh nhân tử vong do ung thư phổi [79] Thống kê năm 2010 cho thấy đây là loại ung thư có xu hướng tăng nhanh, đứng hàng đầu ở nam giới và đứng thứ

ba ở nữ giới với xuất độ chuẩn theo tuổi là 35,1 và 13,9/100.000 người [3] Trong khi đó vào thời điểm đầu năm 2000, xuất độ chuẩn theo tuổi ở nam và nữ giới chỉ ở khoảng 29,3 và 6,5/100.000 người Một điểm đáng chú ý nữa là ung thư phổi ở nữ giới đã “thăng hạng” từ thứ năm lên thứ ba sau thời gian một thập niên Ung thư phổi hiện cũng đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở giới nam và thứ tư ở giới

nữ với tử suất chuẩn theo tuổi là 27,4 và 6,7/100.000 người [5]

Tại thành phố Hồ Chí Minh, ghi nhận ung thư quần thể cho thấy ung thư phổi đứng đầu trong 10 loại ung thư thường gặp ở nam giới, xuất độ chuẩn theo tuổi

là 27,8/100.000; và đứng hàng thứ ba ở nữ giới, xuất độ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000 [16]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

Từ năm 1953, ung thư phổi là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất của bệnh ung thư ở nam giới trên toàn cầu và từ năm 1985, ung thư phổi cũng trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở phụ nữ Xuất độ ung thư phổi trên thế giới càng lúc càng gia tăng và khuynh hướng này rất rõ rệt ở giới nữ do liên quan với thói quen hút thuốc lá [110]

Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của ung thư phổi, ước tính chiếm khoảng 90% các trường hợp Nguy cơ mắc ung thư phổi ở một người hút thuốc một gói/ngày trong 40 năm gấp 20 lần so với người chưa bao giờ hút thuốc Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển ung thư phổi ở người hút thuốc bao gồm mức độ hút thuốc và tiếp xúc với chất gây ung thư các yếu tố khác, chẳng hạn như chất amiăng Hút thuốc lá kéo dài làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi 16 lần và nguy cơ này tăng lên gấp đôi nếu bắt đầu hút thuốc lá trước 15 tuổi Hít khói thuốc

lá thụ động sinh ung cho khoảng 25% người không hút thuốc Vợ hoặc chồng của người nghiện thuốc lá tăng 25-35% nguy cơ mắc ung thư phổi Hít khói thuốc lá thụ động nơi làm việc tăng 20% nguy cơ mắc ung thư phổi [15], [110]

Ở Hoa Kỳ, gần 80% số tử vong do ung thư phổi ở cả nam và nữ liên quan đến thuốc lá Từ năm 1965, tần suất hút thuốc lá ở Hoa Kỳ đã giảm đáng kể [64] Ở châu Âu, tần suất hút thuốc thay đổi tùy theo quốc gia và dân tộc nhưng thường đồng hành với tình trạng kinh tế xã hội nghèo túng, đặc biệt ở nữ giới Tử suất ở nam giới hút thuốc đang giảm dần ở nhiều quốc gia Tây Âu, Bắc Mỹ và Úc châu, nơi mà tần suất hút thuốc đạt đỉnh ở giữa thế kỷ 20 và bị khống chế dần cho đến ngày nay [80]

Ngược lại, tỷ lệ ung thư phổi đang tăng dần ở các quốc gia như Trung quốc

và các nước Á – Phi do vấn nạn hút thuốc lá ở những nơi này dường như bắt đầu chậm hơn các nước Âu Mỹ và sẽ còn tiếp tục tăng hoặc ổn định ở mức cao ở thời điểm hiện tại [89], [146] Trung quốc hiện là một trong những quốc gia sản xuất và tiêu thụ thuốc lá lớn nhất thế giới với tỉ lệ hút thuốc ở nam giới và nữ giới trên 15 tuổi lần lượt là 70% và 5% Số lượng người hút thuốc ở Trung quốc chiếm một phần ba toàn cầu (trên 320 triệu người) với khối lượng tiêu thụ thuốc lá tăng từ trung bình một điếu năm 1950 đến mười điếu năm 1990, một tỉ lệ tương tự Hoa kỳ trong thời gian từ thập niên 1910 đến thập niên 1950 Ngoài ra, tần suất hút thuốc thụ động cũng tăng vượt quá 50%, với đa số là phụ nữ và trẻ em Do vậy, xuất độ ung thư phổi đã tăng lên một cách nhanh chóng trong vài thập niên vừa qua tại Trung quốc với tử suất liên quan thuốc lá có thể tăng đến 3 triệu người trước năm

2050 [144] Xu hướng này cũng đang xảy ra ở các nước Á châu khác như ở Việt Nam và Đài Loan mặc dù các chính phủ đã bắt đầu áp dụng chính sách thuế cao để hạn chế thuốc lá [94], [150]

Ô nhiễm không khí: chất benzopyrène, đioxit lưu huỳnh và oxit sắt, hiện diện trong không khí ô nhiễm gây ra ung thư ở động vật Nhiều thống kê cho thấy tỉ

lệ tử vong do ung thư phổi ở vùng thành thị cao hơn ở nông thôn Các bức xạ ion hóa trong môi trường như uranium, khí radon 222 phân rã từ radium, polonium 218,

214 và 210 cũng được xem là các yếu tố nguy cơ dù hiếm gặp Tất cả các chất đồng

vị phóng xạ này dược phóng thích từ đất, đá và thậm chí từ các vật liệu xây dựng [15]

1.2 Đặc điểm lâm sàng

1.2.1 Diễn tiến tự nhiên của ung thư phổi

Ung thư phổi có ba kiểu tiến triển: tiến triển tại chỗ (trong lồng ngực), tại vùng (theo mạch bạch huyết) và di căn xa (theo đường máu) Điều đặc biệt cần lưu

ý là ung thư phổi có thể diễn tiến theo bất kỳ kiểu cách nào mà không hề theo một thứ tự đặc biệt nào [35]

Tiến triển tại chỗ: Bướu phát triển to dần làm tắc nghẽn phế quản gây khó

thở, xẹp phổi hoặc viêm phổi; bướu xâm lấn màng phổi và hoặc thành ngực gây đau ngực Bướu nằm cạnh cột sống có thể xâm lấn phá huỷ đốt sống và chèn ép tủy Bướu đỉnh phổi phát triển to gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay, chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các triệu chứng đặc hiệu

Diễn tiến theo đường bạch huyết: Thường xảy ra sớm hơn di căn theo

đường mạch máu [35], [123] Thùy dưới phổi dẫn lưu lymphô đến hạch trung thất sau và dưới chạc ba khí quản Thùy trên phổi phải dẫn lưu đến các hạch trung thất trên trong khi thùy trên bên trái lại dẫn lưu ngang đến nhóm hạch cạnh động mạch chủ và động mạch dưới đòn trong trung thất trước, cũng như dọc theo phế quản gốc trái đến nhóm hạch trung thất trên Sau đó tất cả các chuỗi dẫn lưu lymphô này lại

đổ vào ống lymphô phải và ống ngực bên trái và sau cùng đổ vào tĩnh mạch dưới đòn Có thể gặp di căn hạch theo kiểu nhảy cóc, thường gặp trong carcinôm tế bào vẩy, đa số trường hợp carcinôm tuyến có kiểu di căn hạch tuần tự thuận chiều từ hạch phế quản phổi đến hạch trung thất và hạch trên đòn [123]

Di căn xa: Thường gặp khi có hiện tượng xâm lấn mạch lymphô hoặc mạch

máu Ung thư phổi có tiềm năng di căn âm thầm đến bất kỳ cơ quan nào trong cơ thể, nhưng xương, gan, tuyến thượng thận và não là những cơ quan hay bị di căn nhất Di căn phổi được giải thích theo nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm: thuyên tắc nội khí quản, dẫn lưu lymphô ngược dòng và di căn theo đường máu [123]

phát như hội chứng cận ung thư Một số ít bệnh nhân được phát hiện tình cờ bằng X-quang phổi [8], [15]

Bướu vùng trung tâm thường gây ho kéo dài, đây là triệu chứng thường gặp nhất chiếm khoảng 75% trường hợp Ho ra máu thường chỉ là ho khạc ra đàm có dây máu, rất ít khi ho ra máu lượng nhiều Bướu tiếp tục tiến triển trong lòng phế quản gây ra xẹp phổi kèm hay không kèm viêm và áp-xe phổi Khi màng phổi bị tổn thương hoặc do bướu hoặc do nhiễm trùng phối hợp bệnh nhân sẽ có biểu hiện đau ngực Tình trạng suy hô hấp biểu hiện qua triệu chứng khó thở với mức độ trầm trọng tùy thuộc vào mức độ phổi bị tổn thương và chức năng hô hấp dự trữ [35], [63]

Bướu vùng ngoại vi xâm lấn thành ngực gây đau nhói ngực hoặc đau lan kiểu rát bỏng và gây khó thở do tràn dịch màng phổi Bướu ở rãnh trên, vùng đỉnh phổi, xâm lấn đám rối thần kinh cánh tay thấp gây ra hội chứng Pancoast, đặc trưng bởi đau vai lan dọc cánh tay theo đường chi phối của thần kinh trụ Khi bướu xâm lấn thần kinh giao cảm sẽ gây ra hội chứng Horner với biểu hiện sụp mi, co đồng tử, lõm mắt và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên tổn thương [123]

Bướu xâm lấn các cấu trúc trong trung thất sẽ gây ra các triệu chứng đặc hiệu Khàn tiếng do liệt thần kinh quặt ngược trong trường hợp ung thư thùy trên phổi trái tiến triển Hội chứng tĩnh mạch chủ trên thường gặp trong ung thư phổi phải hoặc di căn hạch trung thất phải gây chèn ép tĩnh mạch Bướu thùy dưới và/ hoặc hạch trung thất có thể gây chèn ép thực quản, dẫn đến tắc nghẽn cơ học một phần hoặc toàn phần với biểu hiện nuốt nghẹn Tràn dịch màng tim gặp trong trường hợp bướu xâm lấn màng tim [35], [123] Trong một số trường hợp, bệnh nhân có biểu hiện đau ngực mơ hồ, thường có nguồn gốc nội tạng và không liên quan gì đến sự xâm lấn tại chỗ - tại vùng Các triệu chứng ban đầu không đặc hiệu khác cũng có thể gặp như: sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, khó chịu [35]

Một số bệnh nhân có triệu chứng bệnh do di căn xa khi chẩn đoán Bệnh nhân bị di căn xương có biểu hiện đau xương và cử động hạn chế Bệnh nhân có di

căn não có triệu chứng thần kinh như tăng áp lực nội sọ, yếu liệt nửa người… ngược lại tràn dịch màng tim ác tính hoặc không ác tính có thể không biểu hiện triệu chứng hoặc khó thở, ho, nặng ngực giống như các triệu chứng của bướu phổi kèm tràn dịch màng phổi Đa số các trường hợp di căn gan và tuyến thượng thận không có biểu hiện triệu chứng, nhưng khi bệnh tiến triển bệnh nhân có thể bị đau

hạ sườn phải do căng giãn bao gan hoặc xâm lấn các cơ quan kế cận [35], [63]

Các triệu chứng cận ung thư gặp trong khoảng 10% bệnh nhân ung thư phổi nhưng hầu hết đều không đặc hiệu cho ung thư phổi Bệnh lý xương khớp phì đại biểu hiện với các triệu chứng đau khớp và đau xương, ngón tay dùi trống có lẽ do thiếu oxy mãn tính Phosphatase kiềm trong huyết thanh tăng cao trong khi men gan vẫn bình thường Trên phim X-quang xương, có dấu hiệu viêm màng ngoài xương; trên phim xạ hình xương có hình ảnh tăng bắt phóng xạ các đầu xa của xương dài Bệnh lý xương khớp phì đại có thể có đáp ứng một cách ngoạn mục với điều trị bằng aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid và đặc biệt là khi điều trị thành công ung thư phổi Các hội chứng cận ung thư khác gồm có rối loạn đông máu, biểu hiện da, thần kinh, nội tiết, thận và hệ cơ [8], [35], [123]

1.3 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Ngoài việc hỏi bệnh sử và khám lâm sàng toàn diện, khảo sát hình ảnh học đóng vai trò lớn trong việc cung cấp thông tin cần thiết để có thể chẩn đoán giai đoạn và xếp hạng lâm sàng bệnh lý UTPKTBNmột cách chính xác Trên thực tế, bác sĩ lâm sàng cần chọn lựa, chỉ định hợp lý các phương tiện chẩn đoán ít tốn kém nhất cho bệnh nhân, đặc biệt là trong điều kiện kinh tế xã hội của nước ta [130]

1.3.1 Vai trò các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

Chụp X quang ngực thường được lựa chọn đầu tiên để đánh giá tổn thương nghi ngờ UTPKTBN vì sẵn có và rẻ tiền [133] Phim X quang ngực hiện tại nên được so sánh với phim X quang ngực trước đó, nếu có, để xác định tổn thương này

là mới, đang phát triển hoặc ổn định Chụp cắt lớp điện toán ngực rất cần thiết để chẩn đoán giai đoạn lâm sàng của bướu và hạch vùng di căn [101]

Các khảo sát hình ảnh cao cấp hơn nhưcộng hưởng từ - MRI hay chụp cắt lớp phát xạ positron – PET sẽ chỉ định nếu nhà lâm sàng cần thêm thông tin về đặc điểm khối u như xác định tình trạng xâm lấn cột sống, đám rối thần kinh cánh tay hoặc để phân biệt với tình trạng xẹp phổi và phát hiện tình trạng xâm lấn trung thất

và mạch máu lớn [133] Chụp cộng hưởng từ não có thể chỉ định ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh vì đôi khi di căn não có thể dễ bỏ sót bởi các phương tiện hình ảnh khác [90], [112]

Độ chính xác trong chẩn đoán giai đoạn sẽ lên đến hơn 80% khi kết hợp ảnh của PET và ảnh của CT để tạo thành hình ảnh PET-CT trong chẩn đoán hạch trung thất di căn [48] Khảo sát này khá tốn kém nên chỉ thực hiện trong điều kiện thật cần thiết và bệnh nhân có khả năng kinh tế [61], [112] Tuy nhiên, các tổn thương nghi ngờ trên hình ảnh PET vẫn cần sinh thiết để có chẩn đoán mô học vì tỷ lệ dương tính giả khá cao, dẫn đến định giai đoạn trễ không chính xác và bỏ lỡ cơ hội chữa khỏi bằng phẫu thuật cho bệnh nhân [28]

Bảng 1.1 Khả năng đánh giá hạch di căn của PET/CT

Hình 1.1 Hình ảnh PET/CT bướu thùy trên phổi phải di căn hạch

“Nguồn: Đơn vị PET – Bệnh viện Chợ Rẫy”

1.3.2 Xếp hạng lâm sàng theo TNM

Xếp giai đoạn ung thư phổi đóng vai trò rất quan trọng trong việc lập chiến lược điều trị cho bệnh nhân cũng như mang ý nghĩa tiên lượng sống còn Đối với ung thư phổi không tế bào nhỏ, bảng xếp hạng lâm sàng TNM năm 2002 (phiên bản lần thứ 6) của Hiệp hội phòng chống ung thư thế giới (UICC) cho đến nay vẫn được

Bảng 1.2 So sánh xếp hạng lâm sàng TNM của UICC 2002 và 2010 [130]

T2 (>7cm)

T3

IIB IIIA IIIA IIIB

T4 (lan rộng)

T4

IIIA IIIA IIIB IIIB

T4 (tràn dịch màng phổi)

M1a

Ghi chú: Chữ in đậm là các thay đổi về xếp hạng trong phiên bản UICC 2010

1.4 Đặc điểm mô bệnh học

Theo bảng phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 1999, mô bệnh học của ung thư phổi không tế bào nhỏ gồm các nhóm chính sau [136]:

1.4.1 Carcinôm tế bào vẩy

Hay gặp ở nam giới, bướu thường xuất phát từ các phế quản thùy hay phân thùy nên dễ dàng chẩn đoán qua nội soi phế quản và thường có hình ảnh khối mờ ở

vùng rốn hay cạnh rốn phổi trên phim X quang phổi Ở giai đoạn sớm, carcinôm tế bào vẩy lan tràn trên bề mặt phế quản, xâm lấn các tuyến dưới lớp niêm mạc, không xâm lấn màng đáy, các tế bào bướu rất dễ bong tróc nên có thể được tìm thấy trong mẫu tế bào học của đàm Khi bệnh tiến triển, ung thư xâm lấn màng đáy, lan vào nhu mô phổi và lòng phế quản gây tắc nghẽn phế quản dẫn đến các bệnh cảnh thứ phát ở vùng phổi kế cận như viêm phổi, xẹp phổi Triệu chứng tắc nghẽn phế quản xảy ra trong gần 50% trường hợp Đôi khi bướu nằm ở vùng ngoại vi và có khi ngay dưới màng phổi Diễn tiến của carcinôm tế bào vẩy thường chậm, thời gian tiến triển từ carcinôm tại chỗ đến khi phát hiện được bướu trên lâm sàng khoảng 3-4 năm [40]

Đại thể: bướu có màu trắng xám, cứng chắc do có phản ứng tăng sản mô sợi Thường có hiện tượng xuất huyết, hoại tử, tạo hang Trên phim X-quang, đôi khi khó phân biệt hình ảnh hoại tử trung tâm của bướu với áp xe phổi hoặc lao phổi Vi thể: các tế bào bướu tạo ra chất sừng trong bào tương nên có cầu liên bào và tạo ra nhiều khối giống như củ hành Nhân tế bào đa dạng, tăng sắc, bờ có nhiều góc cạnh Đôi khi có phản ứng viêm cấp hoặc mãn tính và phản ứng mô hạt ở vùng hoại tử [123]

Hình 1.2 Hình ảnh vi thể carcinôm tế bào vẩy

“Nguồn: www.uptodate.com” [132]

1.4.2 Carcinôm tuyến

Là loại ung thư biểu mô với các tế bào có khả năng biệt hóa theo hướng tạo thành các ống tuyến, nhú, nang tuyến hoặc những tế bào đặc chế tiết chất nhầy Ở giới nữ, 50% ung thư phổi là carcinôm tuyến Tỉ lệ này thấp hơn ở phái nam Theo những thống kê mới đây, carcinôm tuyến có khuynh hướng ngày càng gia tăng, là loại mô học vượt trội so với các loại mô học khác [135] Đa số các trường hợp bướu nằm ở ngoại vi (chiếm 65% trường hợp), trong đó 77% trường hợp có xâm lấn màng phổi tạng ở thời điểm phẫu thuật cắt bướu Carcinôm tuyến thường xuất phát

từ các sẹo xơ ở vùng ngoại vi phổi 72% các trường hợp ung thư trên sẹo xơ là carcinôm tuyến, chỉ có 18% là carcinôm tế bào vẩy [104] Sang thương tiền ung của nhóm carcinôm tuyến là tăng sản phế nang không điển hình Sang thương loại này thường có đường kính dưới 5mm và được cấu tạo bởi các tế bào nhu mô phổi loại II không điển hình tăng sinh trên niêm mạc thành phế nang Thời gian để một sang thương tăng sản phế nang không điển hình phát triển thành ung thư là khá chậm, mất hàng năm trời với xuất độ từ 1–5%

Hình 1.3 Hình ảnh vi thể carcinôm tuyến

“Nguồn: www.uptodate.com” [132]

Đại thể: bướu có màu vàng xám, giới hạn không rõ, một hoặc đa ổ, bướu có màu đục và nhầy nếu thuộc loại chế tiết nhiều chất nhầy, hiếm khi có hiện tượng tạo hang Vi thể: hình ảnh rất thay đổi, tế bào bướu có thể giống các tế bào có lông

chuyển, tế bào trụ không có lông, tế bào đài, tuyến phế quản, tế bào Clara Trong mọi trường hợp, tế bào bướu có khuynh hướng sắp xếp thành các cấu trúc dạng tuyến (ống, nang, nhú )[104]

1.4.3 Carcinôm tiểu phế quản-phế nang

Là một loại carcinôm tuyến, có hai dạng chế tiết nhầy và không chế tiết nhầy Carcinôm tiểu phế quản - phế nang dạng chế tiết nhầy đặc trưng bởi sự tăng sản ác tính các tế bào đài, chứa chất nhầy nằm trên bề mặt các thành phế nang Vì thế, loại mô học này thường có nhiều ổ chứa chất nhầy và đôi khi phối hợp với carcinôm tuyến dạng keo, trong đó hình ảnh chất nhầy vượt trội hơn số lượng tế bào bướu Carcinôm tiểu phế quản-phế nang dạng tiết nhầy thường đa ổ và có tiên lượng xấu Dạng không tiết nhầy bao gồm các phế bào loại 2 hoặc tế bào Clara, nhân không biệt hóa và dị dạng hơn trường hợp tăng sản phế nang không điển hình, nhưng ít hơn các dạng carcinôm tuyến khác Các tế bào ung thư xâm lấn qua thành phế nang, gây tổn thương túi phế nang và dẫn đến hiện tượng thông nối phải-trái trong phổi [96]

Hình 1.4 Hình ảnh vi thể carcinôm tiểu phế quản - phế nang

“Nguồn: www.uptodate.com” [132]

1.4.4 Carcinôm tế bào lớn

Gồm các tế bào có nhân lớn, hạt nhân rõ, nhiều tế bào chất và không có các đặc điểm biệt hóa theo hướng tế bào vẩy, tuyến hoặc tế bào nhỏ Carcinôm tế bào

lớn là loại mô học ít gặp, chiếm khoảng 15% các trường hợp ung thư phổi Vị trí bướu, hình ảnh nhuộm hóa mô miễn dịch và vi thể gợi ý carcinôm tế bào lớn có mối liên hệ gần gũi với carcinôm tế bào vẩy hơn là các loại mô học khác Một số trường hợp có tăng bạch cầu hạt hoặc bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi; có lẽ do bướu tiết ra yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt

Carcinôm tế bào khổng lồ là một thể carcinôm tế bào lớn đặc trưng bởi các tế bào khổng lồ đa nhân dị dạng nằm xen kẽ với các tế bào dạng đơn nhân gặp trong sarcôm Có hiện tượng thâm nhiễm các tế bào đa nhân trung tính bên trong và xen giữa các tế bào bướu và đôi khi kèm hiện tượng tăng bạch cầu trong máu ngoại vi

Đa số bướu nằm ở ngoại vi của phổi và khá tiến triển ở thời điểm chẩn đoán Trong một số trường hợp, có sự hiện diện của các ổ biệt hóa tuyến và/hoặc chế tiết chất nhầy, gợi ý carcinôm tế bào khổng lồ là dạng mất biệt hóa của carcinôm tuyến [123]

là carcinôm tế bào vẩy Vi thể: sự tạo thành các nang tuyến, ống tuyến hoặc tạo nhú

bên cạnh thành phần biệt hóa vẩy là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc Nếu tìm thấy chất nhầy bằng phương pháp nhuộm hóa mô thì không được xếp vào nhóm này [134]

1.4.7 Carcinôm loại tuyến nước bọt

Thường tìm thấy ở các phế quản lớn và thường xuất phát từ phần biển mô của tuyến dưới niêm Vi thể gồm loại carcinôm nhầy bì (biệt hóa cao và biệt hóa thấp), đặc trưng bởi các tế bào trung gian hoặc chuyển tiếp và loại carcinôm nang tuyến có cả hai đặc tính xâm lấn sớm của thành phần tuyến nước bọt và phần biệt hóa thấp của loại carcinôm tuyến nước bọt [147]

1.5 Đặc điểm điều trị UTPKBN

Trước khi điều trị, các nhà lâm sàng cần phân tích đầy đủ mức độ lan rộng

của bệnh, tổng trạng chung của bệnh nhân và các bệnh kèm theo để lập chiến lược điều trị vì bệnh nhân thường có những bệnh đi kèm liên quan thuốc lá, chức năng

hô hấp kém và chỉ số hoạt động cơ thể suy giảm Các yếu tố này cùng với lứa tuổi mắc bệnh thường trung niên đến cao tuổi đều tác động đến khả năng dung nạp điều trị [128]

Hiện tại, có ba vũ khí điều trị chính yếu trong UTPKTBN là phẫu thuật, hóa trị và xạ trị Phẫu thuật đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán mô bệnh học trong các trường hợp không tiến hành sinh thiết được qua nội soi phế quản hay sinh thiết xuyên thành ngực Gần đây, sự phát triển các kỹ thuật về nội soi trung thất và nội soi phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm đã làm giảm bớt các trường hợp mở ngực

không cần thiết [35] Phẫu thuật giữ vai trò là phương pháp điều trị chính yếu trong UTPKTBN giai đoạn sớm (I,II) và ngược lại các biện pháp điều trị toàn thân như hóa trị và liệu pháp nhắm trúng đích có vai trò điều trị nền tảng cho ung thư phổi

giai đoạn tiến xa, di căn

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III được xem như là một bệnh tiến

xa tại chỗ tại vùng, có di căn hạch trung thất hoặc xâm lấn vào các cấu trúc lân cận ngoài phổi và chưa có bằng chứng của di căn xa [46] Theo bảng phân loại TNM của UICC 2002, giai đoạn IIIA được xếp loại dựa trên tình trạng di căn hạch trung thất cùng bên (N2) hoặc bướu nguyên phát T3 với hạch rốn phổi dương tính (N1) Giai đoạn IIIB đặc trưng bởi tình trạng di căn hạch trên đòn hoặc hạch trung thất đối bên (N3) hoặc bướu nguyên phát T4 [35] Hiện nay, biện pháp điều trị hiệu quả nhất cho UTPKTBN giai đoạn III vẫn còn tranh cãi trên nhiều phương diện vì tuy

có nhiều lựa chọn khác nhau nhưng chưa có biện pháp nào cho thấy khả năng trị khỏi cao [105], [111]

Xạ trị đầu tiên được sử dụng cho nhóm bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III quá chỉ định phẫu thuật do tổng trạng kém hay do giai đoạn bệnh [105], [117] Những lợi ích của xạ trị bao gồm điều trị giảm nhẹ triệu chứng liên quan đến bướu, kiểm soát bướu tại chỗ và góp phần tăng tỷ lệ sống còn [92] Năm 1968, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Roswit và cộng sự về xạ trị cho nhóm bệnh nhân giai đoạn này kết luận rằng nhóm có xạ trị (với liều xạ từ 40Gy đến 50Gy) cải thiện thời gian sống còn 1 năm có ý nghĩa thống kê so với nhóm không xạ trị (18% so với 14%) [117]

Nhiều nghiên cứu sau đó của các tác giả như Johnson và cộng sự (1990), Sause và cộng sự (1995), Dillman và cộng sự (1996), Basaki và cộng sự (2006) đều cho kết quả thời gian sống còn trung bình cao nhất là 10 tháng và tỷ lệ sống còn 5 năm khoảng từ 3-6% [24], [49], [81], [121] Nghiên cứu của Basaki và cộng sự còn cho rằng thể tích tổng khối bướu và kích thước bướu nguyên phát có liên quan đến kết quả xạ trị, càng nhỏ càng cho kết quả khả quan [24]

1.5.1 Cơ sở phối hợp hóa và xạ trị

Trong thập niên 1980, hóa trị được thử nghiệm kết hợp sau xạ trị nhằm mục đích điều trị những di căn vi thể mà xạ trị không giải quyết được Những nghiên cứu đầu tiên về phối hợp này cho kết quả khá thất vọng Điều này được giải thích là

do phổi bị xơ hóa sau xạ nên làm giảm tưới máu và giảm phân phối thuốc vào bướu [102] Hai thập kỷ sau đó ghi nhận nhiều tiến bộ đáng kể về hiệu quả điều trị của các cách thức phối hợp hóa-xạ Ban đầu, việc phối hợp tuần tự hóa trị trước xạ trị sau được sử dụng để tránh độc tính chồng chéo của hai liệu pháp Hóa trị toàn thân dẫn đầu có tác dụng điều trị sớm các ổ di căn vi thể, thu nhỏ thể tích bướu và hạch,

do đó giảm thể tích xạ trị và nhờ đó làm giảm độc tính do xạ Bất lợi là thời gian điều trị kéo dài hơn, xạ trị bắt đầu muộn hơn, hơn nữa nếu hóa trị gây biến chứng thì sẽ làm trì hoãn hoặc không thể xạ trị [56]

Nhiều thử nghiệm lâm sàng lần lượt được tiến hành ở nhiều trung tâm và nhiều quốc gia như LeChevalier và cộng sự (1991), Blanke và cộng sự (1995), Cullen và cộng sự (1997), Clamon và cộng sự (1999) đều khẳng định lợi ích sống còn của phối hợp này so với xạ trị đơn thuần [32], [43], [92]

Nghiên cứu CALGB 8433 của Dillman và cộng sự (1990) là một trong những thử nghiệm lâm sàng phân ngẫu nhiên đầu tiên chứng tỏ sự cải thiện đáng kể khi phối hợp hóa-xạ trị Trong đó, 155 bệnh nhân UTPKTBN được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: xạ trị (60Gy trong sáu tuần) và nhóm xạ trị sau hóa trị dẫn đầu hai chu kỳ với phác đồ có cisplatin Với thời gian theo dõi 7 năm, nhóm có hóa trị dẫn đầu có thời gian sống trung bình 14 tháng so với 10 tháng và tỷ lệ sống còn 5 năm 17% so với 6% củanhóm xạ trị [49]

Sause và cộng sự phân ngẫu nhiên 452 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, thành 3 nhóm: xạ trị phân liều chuẩn (60 Gy/30 phân liều hàng ngày), xạ trị đa phân liều (69,6Gy/ 58 phân liều 1,2Gy, hai lần xạ mỗi ngày) và HXTTT (vinblastine-cisplatin dẫn đầu theo sau bởi xạ trị phân liều chuẩn) Thời gian sống còn trung bình của nhóm hóa-xạ trị tuần tự cao hơn một cách đáng kể so với xạ trị phân liều chuẩn

và xạ trị đa phân liều (kết quả lần lƣợt là 13,8 tháng so với 11,4 tháng và 12,3 tháng) Mặc dù HXTTT có tỷ lệ sống còn 2 năm là 32%, cao hơn đáng kể so với 19% ở xạ trị phân liều chuẩn và 24% ở xạ trị đa phân liều nhƣng sự khác biệt này mất đi trong thời gian theo dõi những năm sau đó Tỷ lệ sống còn 5 năm lần lƣợt là 8%, 5%, và 6% [121]

Phân tích gộp của Okawara và cộng sự so sánh hóa-xạ trị tuần tự, xạ trị và hóa trị đơn thuần cũng kết luận rằng thời gian sống còn tốt hơn ở HXTTT trong một hoặc hai năm đầu, nhƣng về tiên lƣợng lâu dài thì không chứng tỏ đƣợc sự vƣợt trội [105]

Bảng 1.3 Kết quả sống còn của hóa-xạ trị tuần tự và xạ trị

Tác giả (Năm công bố)

Phác đồ hóa trị

Liều xạ (Gy)

Thời gian sống còn trung bình (tháng)

Giá trị p

Tỷ lệ sống còn 3 năm (%)

0,03

KGN KGN LeChevalier và

0,056

14%

10%

Phác đồ hóa trị: VP: vinblastin, cisplatin; VCPC: vindesin, cyclophosphamide, cisplatin,

lomustin; MIC: mitomycin, ifosfamide, cisplatin

1.5.2 Hóa-xạ trị đồng thời

Về lý thuyết, bất lợi của hóa-xạ trị tuần tự là có hiện tượng tái tạo dân số tế bào kháng thuốc dẫn đến thất bại điều trị Vấn đề này có thể tránh được nhờ việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời Sự kết hợp đồng thời giúp điều trị sớm những di căn

vi thể và tận dụng tác động hiệp đồng giữa hóa trị và xạ trị để tăng cường điều trị bướu tại chỗ HXTĐT còn làm tế bào bướu tăng nhạy xạ và rút ngắn thời gian điều trị so với hóa-xạ trị tuần tự [111] Sự vượt trội của HXTĐT so với HXTTT và xạ trị được thể hiện rõ bởi kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm pha III với

cỡ mẫu lớnsau đây:

- Furuse và cộng sự (2000) phân ngẫu nhiên 320 bệnh nhân từ 27 trung tâm thành nhóm HXTĐT (cisplatin-mitomycin-vindesine đồng thời xạ trị ngắt quãng hai liệu trình cách nhau mười ngày) và nhóm HXTTT (cùng phác đồ hóa trị sau đó xạ trị 56Gy) Dù xạ trị ngắt quãng nhưng liệu pháp HXTĐT cho kết quả rất khả quan

so với HXTTT: tỷ lệ đáp ứng 84% so với 66%, thời gian sống còn trung bình 17 tháng so với 13 tháng, tỷ lệ sống còn 2 năm 35% so với 17%, tỷ lệ sống còn 5 năm 16% so với 9% [57], [58]

- Curran và cộng sự (2003) tiến hành thử nghiệm lâm sàng RTOG 94-10 cho

610 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được Kết quả thời gian sống còn trung bình ở nhánh HXTĐT với xạ trị phân liều chuẩn tốt hơn nhánh HXTTT (17 tháng so với 14,6 tháng) Tỷ lệ độc tính điều trị trong nhánh hóa-xạ trị đồng thời có tăng hơn nhưng tỷ lệ tử vong liên quan với điều trị thì không tăng [45]

- Zatloukal và cộng sự (2004) nghiên cứu HXTĐT với phác đồ hóa trị cisplatin-vinorelbine trên 102 bệnh nhân cũng cho thấy hiệu quả vượt trội của HXTĐT với tỉ lệ đáp ứng là 80% so với 47% ở nhóm hóa-xạ trị tuần tự (p=0,001), trung vị thời gian sống còn dài hơn, 16,6 so với 12,9 tháng (p=0,023), trung vị thời gian bệnh không tiến triển dài hơn, 11,9 so với 8,5 tháng (p=0,024) Tuy nhiên, độc tính cũng tăng có ý nghĩa, giảm bạch cầu 53% so với 19% (p=0,009) và nôn ói 39%

so với 15% (p=0,044) [149]

Bảng 1.4 Kết quả sống còn của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự

Tác giả (Năm công bố)

Số bệnh nhân

Tổng liều xạ/ phân liều (Gy)

Cách thức phối hợp

Trung vị thời gian sống còn (tháng)

Tỷ lệ sống toàn bộ 2 năm (%)

*p< 0,05 khi so sánh hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự

Phác đồ hoá trị: Curran và cs (vinblastine-cisplatin), Zatloukal và cs

(cisplatin-vinorelbine), Fournel và cs (cisplatin-vinorelbine - HXTTT; cisplatin-etoposide - HXTĐT), Furuse và cs (mitomycin-vindesin-cisplatin)

1.5.3 Độc tính của hoá-xạ trị đồng thời

Việc phối hợp hóa-xạ trị đồng thời (HXTĐT) về mặt lý thuyết ƣu điểm hơn việc phối hợp tuần tự, trên thực tế, các nhà lâm sàng đã tốn nhiều công sức để chứng minh bằng các thử nghiệm lâm sàng Các nghiên cứu hóa-xạ trị đồng thời cho thấy tăng độc tính đáng kể so với hóa-xạ trị tuần tự, đặc biệt là triệu chứng viêm thực quản cấp tính nhƣ nuốt nghẹn/ nuốt đau Tuy nhiên, đa số các độc tính này đều tự giới hạn Các độc tính huyết học nhƣ giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu không làm tăng tỷ lệ nhiễm trùng cũng nhƣ xuất huyết cơ quan Viêm thực quản cấp

nhiều hơn nhưng cũng không làm tăng tỷ lệ dò và hẹp thực quản sau điều trị [45], [55], [57], [149]

Bảng 1.5 Độc tính liên quan điều trị của hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự

Tác giả (Năm công bố)

Cách thức phối hợp

Tỉ lệ độc tính mức độ 3, 4 (%)

Tử vong do điều trị Viêm phổi

Viêm thực quản cấp

Giảm bạch cầu

*p< 0,05 khi so sánh hóa-xạ trị đồng thời và hóa-xạ trị tuần tự

Phác đồ hoá trị: Curran và cs (vinblastine-cisplatin), Zatloukal và cs

(cisplatin-vinorelbine), Fournel và cs (cisplatin-vinorelbine - HXTTT; cisplatin-etoposide - HXTĐT), Furuse và cs (mitomycin-vindesin-cisplatin)

Các hoạt chất khác nhau được sử dụng đồng thời hoặc tuần tự trong nhiều nghiên cứu phối hợp hóa-xạ trị Tuy nhiên về mặt lâm sàng, không có phác đồ phối hợp hóa trị nào chứng minh tính ưu việt về hiệu quả sống còn và độc tính điều trị [139] Phân tích các nghiên cứu ngẫu nhiên pha III đã cho thấy độc tính điều trị là một vấn đề đáng quan tâm trong HXTĐT, đặc biệt là đối với các thuốc hóa trị thế

hệ 2 [45], [55], [58] Xu hướng lớn hiện tại là áp dụng các phác đồ hóa trị thế hệ

mới trong HXTĐT với mục tiêu giảm thiểu tác dụng phụ liên quan điều trị Một nghiên cứu của nhóm Eastern Cooperative Oncology Group (Hoa Kỳ) so sánh bốn phác đồ hóa trị thường dùng nhất trên lâm sàng cho UTPKTBN giai đoạn tiến xa (cisplatin-paclitaxel, cisplatin-docetaxel, cisplatin-gemcitabine và carboplatin- paclitaxel) kết luận hiệu quả điều trị tương đương nhau về tỉ lệ đáp ứng, trung vị sống còn toàn bộ và tỉ lệ sống 1 năm cho cả 4 phác đồ này Trong đó phác đồ phối hợp carboplatin/paclitaxel được lựa chọn như phác đồ điều trị tham khảo cho các thử nghiệm lâm sàng về sau của nhóm ECOG vì ưu thế hơn về chỉ số điều trị [122]

Gần đây, nhiều nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới dùng phác đồ Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần trong phối hợp hóa-xạ trị đồng thời (Bảng 1.6) Trong thời gian 2 năm từ 1995 – 1996, Choy và cộng sự tiến hành một nghiên cứu

đa trung tâm pha II tại Hoa kỳ để đánh giá hoạt độ và độc tính của HXTĐT với paclitaxel-carboplatin cho 40 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ tại vùng [42]

Năm 2005, Belani và cộng sự (Hoa Kỳ) giới thiệu một nghiên cứu pha II đa trung tâm có phân ngẫu nhiên trên 257 bệnh nhân tương tự để so sánh 3 cách phân liều hàng tuần khác nhau của phác đồ carboplatin/paclitaxel [27] Tại Cộng hòa liên bang Đức, Huber và cộng sự thử nghiệm lâm sàng pha III đa trung tâm trên 212 bệnh nhân so sánh HXTTT và HXTĐT với cùng phác đồ [75]

Vokes và cộng sự (2007) nghiên cứu 331 bệnh nhân để đánh giá vai trò của hóa trị dẫn đầu trong phối hợp với HXTĐT [138] Năm 2010, Yamamoto và cộng

sự thuộc nhóm nghiên cứu Ung bướu lồng ngực Tây Nhật bản thực hiện một nghiên cứu pha III đa trung tâm so sánh các phác đồ hóa trị thế hệ 2 liều lượng đầy đủ với các thuốc thế hệ 3 nhưng giảm liều trong phối hợp xạ trị đồng thời cho UTPKTBN giai đoạn III [143]

Bảng 1.6 Các nghiên cứu HXTĐT với Paclitaxel - Carboplatin hàng tuần

Nghiên cứu

Thời gian Số BN Hóa trị dẫn

113

99

Pac/Carbo Pac/Carbo

161

170

- Pac/Carbo

Phác đồ điều trị cụ thể: Pac/Carbo: Paclitaxel-Carboplatin; Irino/Carbo:

Irinotecan-Carboplatin; MVP: Mitomycin C, Vindesine, Cisplatin

1.5.4 Các hướng nghiên cứu mới của HXTĐT

1.5.4.1 Phẫu thuật sau khi kết thúc HXTĐT

Một số nghiên cứu lâm sàng được thực hiện để đánh giá vai trò phẫu thuật ở UTPKTBN giai đoạn III như là một phần trong liệu pháp phối hợp đa mô thức Eberhardt và cộng sự đánh giá vai trò của phẫu thuật sau khi điều trị dẫn đầu với hoá trị hoặc hoá-xạ trị đồng thời Tuy kết quả sống còn cho thấy rất khả quan ở nghiên cứu pha II này nhưng tỷ lệ tử vong liên quan phẫu thuật (hơn 5%) cao hơn

hẳn tỷ lệ tử vong do phẫu thuật UTPKTBN ở giai đoạn sớm [50].Năm 2009, Albain

và cộng sự báo cáo nghiên cứu pha III đánh giá vai trò phẫu thuật sau HXTĐT, kết luận thời gian sống không bệnh tiến triển tốt hơn ở nhóm có phẫu thuật (12,8 tháng

so với 10,5 tháng) nhƣng tỉ lệ tử vong do điều trị lại cao hơn (8% so với 2%) [18]

Ngoài ra, số lƣợng bệnh nhân trong các nghiên cứu này khá nhỏ và có tính chọn lọc cao, thiết kế nghiên cứu lại không phân ngẫu nhiên nên khó kết luận về vai trò đóng góp của phẫu thuật trong liệu pháp đa mô thức Trên thực tế lâm sàng thì nếu có bằng chứng di căn hạch trung thất, phẫu thuật sẽ không đƣợc chọn lựa, [111], [137]

Bảng 1.7 Kết quả phẫu trị sau HXTĐT

Nghiên cứu Giai đoạn

TNM

Số bệnh nhân

Thời gian sống còn (tháng)

Tỉ lệ sống còn 5 năm (%)

Phác đồ điều trị cụ thể

Albainvà cs: Hoá xạ trị đồng thời 2 chu kỳ PE (cisplatin-etoposide) → phẫu thuật

Eberhardtvà cs: Hoá trị 3 chu kỳ PE → xạ trị đa phân liều đồng thời với hoá trị PE → phẫu thuật

1.5.4.2 Ứng dụng các hóa chất thế hệ mới

Blackstock và cộng sự (2006) so sánh ngẫu nhiên 69 bệnh nhân HXTĐT với

2 phác đồ khác nhau: carboplatin-paclitaxel hàng tuần và gemcitabine mỗi 2 tuần Trung vị thời gian sống còn là 24,2 tháng đối với nhóm carboplatin-paclitaxel và 17 tháng đối với nhóm carboplatin-gemcitabine Nhóm gemcitabine có 13% bệnh nhân

tử vong do độc tính hô hấp Nghiên cứu đã chứng minh kết quả bất lợi về mặt tác dụng phụ khi sử dụng gemcitabine phối hợp đồng thời với xạ trị [29] Seiwert và cộng sự (2005) nghiên cứu pha I kết luận HXTĐT với pemetrexed-carboplatin an

toàn cho UTPKTBN và ung thư thực quản [126] Dựa trên kết quả này, Bogart và cộng sự (2006) thuộc nhóm nghiên cứu CALGB nghiên cứu pha II phối hợp pemetrexed-carboplatin đồng thời với xạ trị 70Gy [33] Tuy nhiên kết quả cũng chưa thật sự thuyết phục và cho đến nay, pemetrexed vẫn chưa được công nhận trong các khuyến cáo thực hành lâm sàng trong phối hợp đồng thời với xạ trị

Gần đây, hai thử nghiệm pha III ở Nhật của Yamamoto và Segawa đã cho thấy kết quả sống còn toàn bộ đã vượt mức 20 tháng và tỉ lệ sống còn 2 năm khoảng 40-60% dù dùng thuốc thế hệ 2 hoặc thế hệ 3 [125], [143] Lý giải kết quả này, Liao

và cộng sự cho rằng các tiến bộ về kỹ thuật xạ trị hiện đại bao gồm kỹ thuật tính liều xạ trị bốn chiều và xạ trị điều biến cường độ là nguyên nhân lớn góp phần cải thiện tiên lượng sống còn của bệnh nhân HXTĐT [94] Ngoài ra, tiến bộ trong kỹ thuật che chắn mô lành và xạ trị phù hợp mô đích cũng giúp cho phép tăng tổng liều

xạ trị, như trong một số thử nghiệm, liều xạ vào phổi có thể tăng đến 74Gy [35]

1.5.4.3 Ứng dụng các kiểu cách phối hợp mới

Nhiều nghiên cứu cố gắng tìm phương cách nâng cao hiệu quả của HXTĐT bằng cách thử nghiêm các kiểu cách phối hợp thêm hóa trị dẫn đầu trước hoặc hóa trị củng cố tiếp theo sau HXTĐT Hóa chất dùng kết hợp có thể cùng loại hoặc khác với loại hóa chất phối hợp đồng thời với xạ trị và thường dùng ở liều đầy đủ (không giảm liều như trong phối hợp HXTĐT) (Bảng 1.8)

Thử nghiệm SWOG 9504 của Gandara và cộng sự (2003) thực hiện HXTĐT

và hoá trị củng cố 3 chu kỳ docetaxel trên 83 bệnh nhân báo cáo thời gian sống còn toàn bộ khá khả quan là 26 tháng và tỉ lệ sống còn 2 năm 54% [60] Tuy nhiên, một nghiên cứu tương tự của nhóm nghiên cứu Hoosier với docetaxel thì lại cho kết quả

âm tính Trong đó, 203 bệnh nhân UTPKTBN được HXTĐT với etoposide, những bệnh nhân không bệnh tiến triển sẽ được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm điều trị tiếp với 3 chu kỳ docetaxel mỗi 3 tuần hoặc nhóm quan sát

cisplatin-(không điều trị) Kết quả là thời gian sống còn không bệnh tiến triển và toàn bộ không hề cải thiện khi phối hợp thêm docetaxel Hơn nữa, việc phối hợp thêm