Colistin là một kháng sinh nhóm polymyxin, là một kháng sinh cũ và đã từng ngưng sử dụng do độc tính trên thận và chủ yếu còn được sử dụng đường uống hoặc dùng tại chỗ. Tuy nhiên, do sự kháng thuốc của Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae kháng carbapenem và các trực khuẩn gram âm kháng tất cả các loại kháng sinh khác dẫn đến nhu cầu cần phải sử dụng các polymyxin đường tiêm. Tài liệu cung cấp thông tin cập nhật về khuyến cáo liều khởi đầu cũng như hiệu chỉnh liều theo chức năng thận của colistin.
Trang 1MỘT SỐ THÔNG TIN VỀ SỬ DỤNG COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ
Colistin là một kháng sinh nhóm polymyxin, là một kháng sinh cũ và đã từng ngưng sử dụng do độc tính trên thận và chủ yếu còn được sử dụng đường uống hoặc dùng tại chỗ
Tuy nhiên, do sự kháng thuốc của Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii, Enterobacteriaceae kháng carbapenem và các trực
khuẩn gram âm kháng tất cả các loại kháng sinh khác dẫn đến nhu cầu cần phải
sử dụng các polymyxin đường tiêm
Hình 1 Cấu trúc phân tử của colistin NGUỒN GỐC, CÁC DẠNG DÙNG
- Colistin được phân lập từ các sản phẩm của Bacillus colistinus Dạng
sulfomethylat của colistin, colistimethate là một tiền thuốc không có hoạt tính, khi vào cơ thể, ở nhiệt độ cơ thể, thuốc sẽ thủy phân thành để tạo thành dạng có hoạt tính
Trang 2- Colistin có 2 dạng: colistin sulfat để dùng tại chỗ hoặc uống và colistimethate dùng cho tiêm bắp (IM) hoặc tĩnh mạch (IV) Ngoài ra, colistimathetate cũng còn được dùng dưới dạng hít
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Colistin là một tác nhân hoạt động bề mặt lưỡng cực có chứa cả nhóm thân dầu và nhóm thân nước Thuốc xâm nhập vào lớp ngoài của màng tế bào vi khuẩn, tương tác tĩnh điện với phospholipid của màng và nhanh chóng phá vỡ màng tế bào thông qua cạnh tranh chiếm chỗ các cation hóa trị hai Thuốc cũng liên kết với phần lipid A của lipopolysaccharid (LPS) hay nội độc tố thành tế bào và trong các nghiên cứu trên động vật, thuốc ức chế nhiều tác động sinh học của nội độc tố
Hình 3 Cơ chế tác dụng của colistin
Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn gram âm thường liên quan đến thay đổi cấu trúc LPS như là thêm vào ethanolamine hoặc aminoarrabinose làm giảm điện tích tổng thể của LPS ức chế hiệu quả tương tác ban đầu giữa phần peptide tích điện dương của colistin với phần LPS tích điện âm Ngoài ra, cơ chế kháng
được báo cáo ở A.baumannii là mất hẳn lớp LPS.
HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN
Các polymyxin có tác dụng chống lại một loạt các trực khuẩn ưa khí gram
âm, trừ các loài Proteus Chúng cũng có tác dụng yếu đối với Providencia,
Trang 3Burkholderia, Serratia , Moraxella, Helicobacter, Campylobacter, Vibrio, Brucella, Aeromonas, Morganella và Edwardsiella
Các vi khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí đều đã kháng
Hoạt tính kháng khuẩn của các polymyxin bị giảm khi có mặt của các cation hóa trị hai như calci, magnesi
Các polymyxin vẫn còn tác dụng với nhiều loại trực khuẩn gram âm đa kháng
thuốc (multidrug resistant MDR) như là MDR P.aeruginosa, A.baumannii và
CRE đa kháng thuốc với MIC90 ≤ 2 mcg/ml Tuy nhiên, thường có sự dị kháng (heteroresistance) giữa các chủng nhạy cảm polymyxin của các loài này Có sự kháng chéo hoàn toàn giữa các polymycin khác nhau
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Colistin không hấp thu khi sử dụng đường uống, vì vậy, đường này chỉ dùng cho trường hợp nhiễm khuẩn tiêu hóa chọn lọc Các thông số dược động học của colistin IV từ các tài liệu y văn “cổ” rất sơ sài và điều này là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến khó để hiểu được các phác đồ liều hiện tại và trong một số trường hợp, nó có thể không đúng và không đủ
Phân tích của Plachouras và cộng sự trên những bệnh nhân tình trạng bệnh nặng, sau khi sử dụng 3 MIU (90 mg colistin dạng base có hoạt tính - CBA) colistimethate đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của colistin là 0,6mcg/mL đạt được lúc 7 giờ sau khi dùng liều đầu tiên và nồng độ đỉnh ở trạng thái ổn định là 2,3 µg/mL sau 4 - 5 T1/2 Thời gian bán thải của phần colistin có hoạt tính là 9 – 14 giờ Vì vậy, một liều tải 9 – 12 MIU (270 –
360 mg CBA) được khuyến cáo để đảm bảo nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị
SỬ DỤNG TRÊN LÂM SÀNG
- Khuyến cáo về liều trong hướng dẫn sử dụng của các chế phẩm colistimethate khác nhau đáng kể giữa các dạng chế phẩm Mới đây, Ủy ban thuốc sử dụng trên người (CHMP) thuộc Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) sau khi rà soát lại các dữ liệu hiện có về polymyxin đã đưa ra khuyến cáo bổ sung bảng quy đổi sau vào nhãn thuốc và tờ hướng dẫn sử dụng:
Natri colistimethate (IU) Natri colistimethate (mg) Colistin dạng base có
hoạt tính (CBA) (mg)
Trang 4- Liều thường dùng:
Thông tin sản phẩm US khuyến cáo liều sử dụng colistimethate là 2,5 – 5 mg/kg IV hoặc IM/ ngày tính theo CBA (colistin dạng base có hoạt tính) phụ thuộc vào độ nặng của nhiễm khuẩn
Khuyến cáo của cơ quan CHMP thuộc EMA: Liều duy trì hằng ngày: 9 MIU chia thành 2 – 3 lần
- Liều tải (Liều khởi đầu):
Do phải mất một khoảng thời gian dài để đạt được nồng độ điều trị trong máu nên một số tác giả cho rằng nên sử dụng liều tải 5 mg/kg CBA nhưng không vượt quá 300 mg CBA cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng
Khuyến cáo gần nhất của cơ quan CHMP thuộc EMA (tháng 10/2014): Ở những bệnh nhân tình trạng bệnh nặng, nên sử dụng liều tải 9 MIU Khoảng cách dùng tối ưu nhất cho liều duy trì đầu tiên vẫn chưa được xác định Một số trường hợp bệnh nhân với chức năng thận tốt, có thể cần liều tải và liều duy trì lên tới 12 MIU Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng với mức liều này cực kỳ hạn chế và tính an toàn chưa được thiết lập Liều tải áp dụng với cả bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc suy giảm
- Đường dùng:
+ Đường tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch 3 – 5 phút hoặc truyền tĩnh mạch 30 phút + Đường tiêm bắp: Do dược động học khi tiêm bắp rất phức tạp nên tránh sử dụng theo đường này
- Độ dài đợt điều trị: thường là 7 – 14 ngày
- Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:
+ Khuyến cáo của nhà sản xuất:
Liều bình thường
ClCr 20 –
50 (ml/phút)
ClCr 10 –
20 (ml/phút)
ClCr < 10 (ml/phút)
UK CMS
(dựa trên IU) ≤ 60 kg50000 – 75000
IU/kg/ngày chia mỗi 8h
Không có khuyến cáo Không có khuyến cáo Không có khuyến cáo
> 60 kg: 1-2 MIU mỗi 8h
1 – 2 MIU mỗi 8 giờ
1 MIU mỗi
12 – 18 giờ
1 MIU mỗi
18 – 24 giờ PCr 0,7-1,2 PCr 1,3-1,5 PCr 1,6-2,5 PCr
2.6-4,0
US CMS
(dựa trên
mg/kg CBA)
Thanh thải ure (% so
Trang 5Đơn vị liều CMS ( theo mg CBA) 100 - 150 75 – 115 66 – 150 100 - 150
Tổng liều hàng ngày-
mg 300 mg chia 2 – 4
liều
150 – 230
mg chia 2 liều
113 – 150
mg chia 2 liều
100 mg mỗi 36 giờ
Liều tính theo
1 MIU = 30 mg CBA
CBA: Colistin dạng base có hoạt tính, ClCr: độ thanh thải Creatinin, CMS: Colistimethate, PCr: creatinin huyết tương (1 mg/dL = 88,4 mmol/L)
+ Khuyến cáo của dựa trên dữ liệu mới về PK/PD:
Liều tải ClCr ≥ 50 (ml/phút) ClCr 30 -49 (ml/phút) ClCr 10 – 29 (ml/phút)
ClCr < 10 (ml/phút) hoặc lọc máu Bắt đầu 8 giờ
sau liều tải
Bắt đầu 12 giờ sau liều tải
Bắt đầu 12 giờ sau liều tải
Bắt đầu 24 giờ sau liều tải
CMS (theo
mg/kg CBA)
5 mg/kg x 1 liều (tối đa
300 mg CBA)
5 mg/kg/
ngày chia mỗi 8h
3,5 mg/kg/
ngày chia mỗi 12 giờ
2,5 mg/kg/ngày chia mỗi 12 giờ
1,5 mg/kg mỗi 24 giờ
1 MIU = 30 mg CBA
Colistin và colismethate bị loại đi qua lọc máy vì vậy nên sử dụng sau khi lọc với những ngày lọc máu
+ Khuyến cáo của CHMP thuộc EMA:
Do dữ liệu dược động học trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận là rất hạn chế, vì vậy có thể hiệu chỉnh liều theo chỉ dẫn sau:
Giảm liều được khuyến cáo cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 50ml/ phút
Khuyến cáo chia liều 2 lần/ngày
Độ thanh thải creatinin
Tài liệu tham khảo:
Trang 61 Keith S Kaye et al (2015), Polymyxins (Polymyxin B and Colistin), In:
Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious disease,
8th edition , p 401-403
curl=pages/news_and_events/news/2014/10/news_detail_002194.jsp&mid=WC
