Tài liệu y học ngộ độc Paracetamol mới nhất 2017

Khi dùng liều lớn APAP làm cạn kiệt kho dự trữ Glutathione của gan, chất trung gian hoạt tính cao NAPQI thừa sẽ gắn bền vững vào tế bào gan và gây hoại tử tế bào gan xem sơ đồ hình 1 Gan

NGỘ ĐỘC PARACETAMOL Ở TRẺ EM (Paracetamol Toxicity in Children)

Phạm Văn Thắng 1

1 Đại cương.

Paracetamol còn tên là Acetaminophen (N-ACETYL-PARA-ACETAMINOPHEN-APAP) là thuốc tác dụng hạ sốt, giảm đau Thuốc được

sử dụng rộng rãi cho trẻ em từ thập kỷ 60 với đặc tính an toàn và hiệu quả cao

ở trẻ em, đặc biệt so Aspirin Khả năng dung nạp ở trẻ em (liều/kg cân nặng) cao hơn so người lớn Nhưng APAP là thuốc thường gây quá liều ở trẻ em do nhiều nguyên nhân Thuốc có dạng biệt dược chỉ chứa hoạt chất Paracetomol nhưng có loại chứa Paracetamol kết hợp với codein, cafein, vitamin C Các dạng bào chế của APAP cũng rất phong phú : Viên nén, viên đặt, viên sủi, dạng gói bột, siro với nhiều hàm lượng khác nhau dễ sử dụng cho trẻ Tuy nhiên thống kê cho thấy dạng viên nén hàm lượng lớn (500mg) hoặc dạng kết hợp khi dùng thường dễ gây quá liều và ngộ độc cho trẻ

2 Tình hình ngộ độc Paracetamol.

2.1 Trên thế giới.

Tại Oxford (Anh) tỷ lệ quá liều APAP tăng từ 27.000 bệnh nhân (BN) (1995-1996) lên 33.000 BN (1997-1998) và 25.000 BN vào năm 2001 - 2002

Từ năm (1993 - 1997) có khoảng 500 BN tử vong do ngộ độc Paracetamol (NĐ - APAP) ở Anh và xứ Wale Số ngộ độc do APAP chiếm tới 48% số BN ngộ độc nhập viện và khoảng 100 - 200 trẻ chết mỗi năm Tuy nhiên hiểu biết của thày thuốc về điều trị ngộ độc APAP còn thiếu

Tại Mỹ (1997) qua nghiên cứu của 66 trung tâm chống độc có tới 10.000 BN phải sử dụng chất giải độc đặc hiệu (N - Acetylcystein - NAC) Có

94 trẻ tử vong, đa số liên quan đến tự tử

2.2 Tại Việt Nam

Trần Văn Nam (1997) nhận xét 3 trường hợp ngộ độc Paracetamol tại

BV trẻ em Hải Phòng có tuổi 9 tháng - 3 tuổi, tử vong 1 trường hợp

1 Bộ môn Nhi, ĐHY Hà Nội

Khoa HSCC, BV Nhi TW

1

Lương Thị San và CS (2001) báo cáo 7 trường hợp ngộ độc Paracetamol tại BV Nhi TW, tử vong 4 trường hợp

Theo Long Nary (2002) trong số 258 bệnh nhi ngộ độc cấp trong 4 năm (1998 - 2002) tại khoa HSCC, BV Nhi TW có 6 bệnh nhi ngộ độc Paracetamol và tử vong 5 trường hợp

Lê Đình Thắng (2004) nghiên cứu tình hình ngộ độc cấp ở trẻ em tại

BV Nhi đồng I và BV Nhi đồng 2 (2002) gặp 92 trẻ ngộ độc thuốc trong đó

12 trường hợp do Paracetamol

3 Chuyển hoá và cơ chế gây độc của APAP.

APAP được sử dụng rộng rãi với tác dụng giảm đau, hạ sốt liều thông thường từ 10 - 15 mg/kg/lần, cách mỗi 4 - 6 giờ, liều tối đa 90mg/kg/24h Liều điều trị có thể có vài tác dụng phụ Theo đa số tác giả liều độc APAP

là ≥ 150 mg/kg/24 giờ

APAP được hấp thu nhanh sau khi uống, đạt mức đỉnh trong huyết tương sau 30 - 60 phút Hấp thu có thể chậm khi qúa liều với mức đỉnh sau 4 giờ uống APAP được chuyển hoá chủ yếu ở gan và một phần nhỏ ở thận bằng cách liên hợp với Glucoronic và sulfonic rồi đào thải qua thận Chỉ có < 5% được chuyển hoá bởi Cytochrome P - 450 tạo thành chất chuyển hoá trung gian có hoạt tính độc cao là N - Acetyl - P.Benzoquinoneime (NAPQI), nó bị bất hoạt nhanh do liên hợp với nhóm Sulhydryl của Glutathione rồi đào thải qua thận hoặc mật Vì số lượng nhỏ và đủ Glutathione cung cấp do vậy liều điều trị APAP có đặc tính an toàn Khi dùng liều lớn APAP làm cạn kiệt kho

dự trữ Glutathione của gan, chất trung gian hoạt tính cao NAPQI thừa sẽ gắn bền vững vào tế bào gan và gây hoại tử tế bào gan (xem sơ đồ hình 1)

Gan dễ bị nhiễm độc hơn khi thiếu hụt Glutathione ở cơ địa trẻ suy dinh dưỡng (SDD), béo phì, đái đường, nghiện rượu hoặc đang dùng một số thuốc có tác dụng gây cảm ứng Enzyme chuyển hoá, thuốc làm tăng tạo NAPQI như nhóm thuốc chống co giật : Phenobacbitan, Carbamazepine, phenyltoin và Rifamficin

Trẻ có tiền sử gia đình nhiễm độc gan với APAP sẽ tăng nguy cơ bị ngộ độc

3

HNCOCH3 Acetaminophen (APAP)

OH

Glucoronic

60 - 80%

P450 Mixed funtion Oxidase

Sulfunic

20 - 30% < 5%

NCOCH3

Chất trung gian hoạt tính cao NAPQI

cell macromolecules

OH Mercapturic axit

OH Hepatocellular necrosis Chết tế bào

Hình 1 :

SƠ ĐỒ CHUYỂN HOÁ VÀ CƠ CHẾ GÂY ĐỘC GAN CỦA APAP

Trị liệu giải độc đặc hiệu ngộ độc APAP dựa trên cơ sở bổ sung dự trữ Glutathione của gan bị cạn kiệt, để trung hoà chất trung gian hoạt tính NAPQI Lâm sàng NAC là tiền chất của Glutathione thường được dùng điều trị Liều ngộ độc gan ở trẻ em khó xác định vì khó đo lường chính xác lượng APAP khi uống Nhiễm độc nặng đã thấy dù dùng liều thấp và ngược lại liều cao 200mg/kg/ngày vẫn an toàn Vì vậy các tác giả khuyên nên xem xét ngộ độc APAP ở bất kỳ trẻ uống APAP mà có dấu hiệu rối loạn chức năng gan, thậm chí mức APAP không ở giới hạn độc Nếu mức APAP ở giới hạn độc sau điều trị kéo dài là dấu hiệu nguy cơ tử vong cao

4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng ngộ độc Paracetamol.

4 giai đoạn :

g/đ 1 : Thường xuất hiện < 24 giờ.

Trẻ mệt mỏi, buồn nôn, nôn, khó chịu vã mồ hôi, đau bụng chán ăn và thường không kèm rối loạn ý thức

g/đ 2 : Từ 24 giờ đến 48 giờ sau uống.

Ngoài triệu chứng giai đoạn 1, các triệu chứng về gan nặng lên, trẻ đau

hạ sườn phải, tăng cảm giác đau, gan to, vàng da, có thể bài niệu ít

Cận lâm sàng (CLS) : Bilirubin tăng, men gan (AST, ALT) tăng, PT giảm

g/đ 3 : Thường 72 - 96 giờ : Đây là giai đoạn toàn phát với biểu hiện dữ dội

nhất của ngộ độc : trẻ mệt, buồn nôn, nôn và khó chịu trở lại Suy gan với vàng da gan to, giảm Glucoza máu, rối loạn đông máu và bệnh não do gan Suy thận và bệnh cơ tim với biểu hiện suy tim, rối loạn nhịp tim

g/đ 4 : Từ 7 đến 8 ngày sau uống.

Trẻ có thể bình phục hoặc tiến triển tử vong do suy gan toàn bộ, tăng amoniac máu, xuất huyết, hạ đường huyết và suy thận

5

Ngộ độc APAP có thể biểu hiện triệu chứng ức chế thần kinh trung ương, sốc, hạ nhiệt độ và toan chuyển hoá

4.2 Cận lâm sàng.

- Men gan AST và ALT : bắt đầu tăng 24 giờ sau uống liều độc, đỉnh cao nhất

là 72 - 96 giờ AST và ALT tăng > 1000 IU/l là biểu hiện tổn thương gan nặng, AST thường tăng cao hơn ALT

- Bilirubin tăng ở g/đ 2, tăng rõ ở g/đ 3

- Đường máu giảm

- NH3 máu tăng liên quan với mức độ suy chức năng gan, NH3 trên 1,5 lần là chỉ dẫn tiên lượng xấu

- Rối loạn chức năng đông máu : PT giảm bắt đầu ngày 2 và giảm mạnh vào ngày thứ 3

- Khí máu có thể biểu hiện tình trạng nhiễm toan

- Chức năng thận có thể bị rối loạn với urê và creatimin máu tăng Nước tiểu

có Protein niệu, hồng cầu niệu

+ Có thể tăng Amylase máu và viêm tuỵ cấp ở ngộ độc APAP

+ CT - Scanner sọ não có thể thấy hình ảnh phù não ở bệnh nhân hôn mê trong hội chứng não do gan

4.3 Định lượng nồng độ paracetamol trong máu.

Nồng độ APAP máu được định lượng trong khoảng thời gian từ 4 - 24 giờ sau uống (xem sơ đồ hình 2) Lấy máu trước 4 giờ đầu sau khi uống liều độc thì kết quả không thể diễn giải được vì thuốc tiếp tục hấp thụ và phân bố

Nồng độ APAP được đối chiếu trên đồ thị Rumack Matthew để dự đoán khả năng ngộ độc gan, khi biết rõ thời điểm sau uống liều độc Đồ thị được chia là 3 vùng dựa vào nồng độ APAP máu và thời điểm sau uống (xem hình 2)

Hình 2 : Toán đồ ngộ độc APAP Bắt đầu điều trị NAC nếu mức độ và thời gian đối chiếu trên đường gạch (- - -) vùng 1 và 2 trên toán đồ Tiếp tục và hoàn chỉnh liệu trình thậm chí mức APAP rơi xuống dưới vùng độc (3) Toán đồ chỉ giá trị khi uống cấp đơn liều Mức APAP không diễn giải được nếu XN trước 4 giờ

 Ngộ độc gan

 Không ngộ độc

Đề nghị điều trị nếu mức APAP trên đường

Giờ sau uống



- Vùng ngộ độc gan 

- Vùng có thể ngộ độc  gan (thấp dưới đường ngộ độc gan 25%) sau 4 giờ uống thuốc Nồng độ APAP máu đạt (150 mcg/ml) là có thể bị ngộ độc Đặc biệt bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ 

- Vùng không ngộ độc 

Sau 4 giờ từ khi uống, nồng độ APAP máu đạt (200mcg/ml), sau 15 giờ đặt APAP (30 mcg/ml) sẽ biểu hiện ngộ độc gan

Khi nồng độ APAP máu ở vùng 1 và 2 nên chỉ định sử dụng thuốc giải độc đặc hiệu NAC, đặc biệt khi không rõ liều ngộ độc chính xác

Đồ thị Rumack Matthew không dùng được khi không rõ thời điểm ngộ độc, uống quá 24 giờ tại thời điểm nhập viện (hoặc trẻ uống nhiều lần)

4.4 Chẩn đoán ngộ độc Paracetamol.

Dựa vào 3 tiêu chuẩn sau :

- Trẻ uống quá liều APAP, lượng từ ≥ 150mg/kg/ngày

- Có triệu chứng lâm sàng : rối loạn tiêu hoá, suy chức năng gan, rối loạn đông máu, suy thận

- XN : Men gan AST, ALT tăng

Bilirubin tăng, đường giảm

PT giảm

- Định lượng nồng độ APAP huyết tương sau 4 giờ đạt > (200 mcg/ml), sau 15 giờ APAP huyết tương đạt (30 mcg/ml) sẽ biểu hiện ngộ độc gan

* Để chẩn đoán xác định trẻ cần có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên Tuy nhiên việc xác định liều chính xác ở trẻ khó Vì vậy trẻ uống quá liều APAP mà có triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm là điều trị NAC Cần chú ý nhóm trẻ có yếu tố nguy cơ cao, cơ địa đặc biệt liều APAP thấp hơn có thể ngộ độc, nồng độ APAP máu đạt ≥ 150 mg/l hoặc thấp hơn là có thể bị ngộ độc

5 Điều trị ngộ độc Paracetamol.

5.1 Nguyên tắc điều trị : Theo nguyên tắc chung điều trị ngộ độc phải

hết sức khẩn trương, phối hợp các biện pháp sau :

- Loại trừ độc chất khỏi cơ thể

- Giải độc đặc hiệu

- Điều trị các rối loạn chức năng

5.2 Cụ thể : Chúng tôi chỉ nhấn mạnh điểm chú ý trong ngộ độc APAP 5.2.1 Xử trí ban đàu :

- Gây nôn khi bệnh nhân đến sớm < 1 giờ sau uống liều độc Trong ngộ độc APAP thường không dùng siro Ipeca để gây nôn

- Sử dụng than hoạt với liều 1g/Kg/1 lần uống sau rửa dạ dày có tác dụng làm giảm hấp thụ APAP

5.2.2 Tại bệnh viện.

5.2.2-1 Đảm bảo duy trì chức năng sống : hô hấp, tuần hoàn và thần kinh 5.2.2-2 Giải độc đặc hiệu.

Giải độc đặc hiệu đóng vai trò rất quan trọng trong ngộ độc APAP

* Nguyên tắc : Bổ xung dự trữ Glutathione cho gan bị cạn kiệt để trung hoà chất chuyển hoá trung gian hoạt tính cao có tác dụng gây độc gan Trong lâm sàng N - Acetyl cystein (NAC) là tiền chất của Glutathione được sử dụng rộng rãi

* Chỉ định dùng NAC : Khi

- Nồng độ APAP trong máu sau uống 4 - 24 giờ trong mức gây độc theo đồ thị Rumack Matthew

- Khi không rõ thời gian ngộ độc APAP

- Có thể có ngộ độc APAP sau khi uống quá liều có rối loạn chức năng gan, sau khi đã loại trừ nguyên nhân khác

Điều trị NAC được dùng sớm < 10 giờ sau liều ngộ độc có thể dự phòng được tổn thương gan

* Dạng dùng : NAC có 2 dạng là uống và tiêm đều có tác dụng như nhau.

- NAC dạng uống có biệt dược là Mucomyst gói 200mg

+ Liều dùng :

9

* Tấn công : 140 mg/kg duy nhất 1 liều, sau 4 giờ dùng tiếp.

* duy trì : 70mg/kg/1 lần, uống đủ 17 liều khoảng cách 4 giờ/1 lần

Sử dụng đủ 17 liều NAC duy trì ngay cả khi định lượng nồng độ APAP trong máu giảm dưới ngưỡng độc hoặc không còn Thuốc thông dụng sử dụng

an toàn, hiệu quả, ít tác dụng phụ Thuốc được pha với nước lọc, nước quả hoặc sữa thành dung dịch 5%

- NAC dạng tiêm TM : Có biệt dược Fluimucil, Acetadote.

+ Chỉ định : Khi bệnh nhân nôn, dịch dạ dày nâu bẩn, xuất huyết dạ dày + Liều dùng cho trẻ em (< 20 kg)

* Liều đầu : 150 mg/kg pha pha với 3ml/Kg dd Glucoza truyền trong 15 phút

* Liều tiếp : 50mg/kg pha với 7ml/kg dd Glucoza 5% truyền trong 4 giờ

* Liều tiếp : 100mg/kg pha với 14ml/kg dd Glucoza 5% truyền trong 16 giờ

Khi sử dụng NAC tiêm TM có nhiều tác dụng phụ hơn dạng uống như nổi mẩn, đỏ mặt, phù mạch, co thắt thanh quản, tăng huyết áp Nên dừng truyền, cho kháng histamin TM Khi bệnh nhân ổn định cho NAC lại với tốc

độ chậm 50mg/kg trong 4 giờ

Sau khi sử dụng NAC, nếu nồng độ APAP huyết tương giảm dưới ngưỡng độc thì ngừng điều trị, nếu bệnh nhân còn triệu chứng hoặc kết quả xét nghiệm bất thường tiếp tục duy trì NAC liều 150mg/kg trong 24 giờ

5.2.2-3 Các biện pháp điều trị hỗ trợ khác.

- Truyền máu, Plasma tươi khi có thiếu máu và cung cấp yếu tố đông máu

- Cho vitamin K tiêm bắp/hoặc dưới da nếu PT giảm < 70%

- Hạ đường huyết tiêm TM 0,5 g/kg dd Glucoza ưu tương và duy trì truyền dd Glucoza

- Điều trị rối loạn điện giải và toan kiềm

- Chống nhiễm khuẩn

- Đảm bảo chăm sóc, dinh dưỡng cung cấp đầy đủ calo cho trẻ ăn sonde hoặc nuôi dưỡng TM

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) Trần Văn Nam (1997)

Nhận xét 3 trường hợp ngộ độc Paracetamol

Y học thực hành, NCKH BV Nhi 118 - 25

2) Lương Thị San, Cao Việt Tùng (2001)

Một số nhận xét về ngộ độc Paracetamol ở trẻ em

Báo cáo tại hội nghị chống độc toàn quốc 2001

3) Long nary (2002)

Nhận xét tình hình ngộ độc cấp ở trẻ em tại Viện nhi quốc gia trong 4 năm.

Luận văn thạc sỹ y học, ĐHY Hà Nội 2002

4) Woolf A.D

Poisoning in children and Adolescent

Pediatrics in review Vol 14 No 11 Nevember 1993

5) American Academy of Pediatrics :

Acetaminophen Toxicity in children

Pediatrics Vol 108 No.4 october 2001, pp.1020-1024 6) Wallace C.I, Dargan PI., Jones AL

Paracetamol overdose : an evidence based Flow chart to guide management

7) Rudolph AM, Kamei R.K

Rudolph 'S fundamentals of Pediatrics

First edition Appletons Lange

8) Mack way - Jones.K , Molyneux x.E, Phillips B, Wietesk, S (2003)

Advanced Pediatric life Support

Third Edition BMJ books

11