Phân tích hiệu quả của pregabalin trên bệnh nhân đau do tổn thương tủy sống tại trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện bạch mai

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2 Hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị đau thần kinh của Liên hội Thần kinh châu Âu EFNS năm 2010 và Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế IPSP năm 2010 Bảng 2.3 Phân loạ

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ và nguyên nhân 3

1.1.3 Lâm sàng tổn thương tủy sống 4

1.1.4 Phân loại tổn thương tủy sống theo Hiệp hội tổn thương tủy sống Mỹ (ASIA) 5

1.2 CÁC RỐI LOẠN ĐAU SAU TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG 5

1.2.1 Sinh lý cảm giác đau 5

1.2.2 Tỷ lệ đau sau tổn thương tủy sống 6

1.2.3 Nguyên nhân, cơ chế đau sau tổn thương tủy sống 7

1.2.4 Phân loại đau sau tổn thương tủy sống 8

1.2.5 Lâm sàng đau 11

1.2.6 Chẩn đoán đau 13

1.2.7 Thời gian đau 14

1.2.8 Vị trí xuất hiện đau 14

1.2.9 Ảnh hưởng của đau đối với bệnh nhân 14

1.2.10 Điều trị đau sau tổn thương tủy sống 15

1.3 TỔNG QUAN VỀ PREGABALIN 18

1.3.1 Các đặc tính dược lực học 18

1.3.2 Các đặc tính dược động học 19

1.3.3 Chỉ định 20

1.3.4 Liều dùng và phương pháp sử dụng 20

1.3.5 Chống chỉ định 21

1.3.6 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng 21

1.3.7 Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác 23

1.3.8 Tác dụng không mong muốn 23

1.3.9 Quá liều 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 24

2.1.4 Thời gian nghiên cứu 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 25

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 25

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 26

2.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 26

2.3.2 Thực trạng sử dụng pregabalin tại trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện Bạch Mai 26

2.3.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau của pregabalin sau khi sử dụng 1 tuần, 2 tuần, 3 tuần cho các đối tượng này 26

2.4 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 30

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG PREGABALIN TẠI TRUNG TÂM PHỤC HỒI CHỨC NĂNG BV BẠCH MAI 33

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 33

3.1.2 Đặc điểm về nguyên nhân bị tổn thương tủy sống 34

3.1.3 Mức độ tổn thương tủy sống theo ASIA và phân loại đau 35

3.1.4 Vị trí đau 36

3.1.5 Sự thay đổi liều dùng của Pregabalin sau các khoảng thời gian 37

3.1.6 Các tác dụng không mong muốn gặp ở bệnh nhân sau các tuần điều trị 39

3.2 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ GIẢM ĐAU CỦA PREGABALIN SAU KHI SỬ DỤNG 1 TUẦN, 2 TUẦN, 3 TUẦN 39

3.2.1 Mức độ đau của bệnh nhân theo thang điểm NRS ở các thời điểm ban đầu, ngày thứ 7, ngày thứ 14, ngày thứ 21 39

3.2.2 Số ngày xuất hiện cơn đau trong 1 tuần ở tuần 1, tuần 2, tuần 3 41

3.2.3 Thời gian kéo dài cơn đau tại các thời điểm ngày 1, ngày 7 , ngày 14,

ngày 21 41

3.2.4 Ảnh hưởng của đau đến chất lượng cuộc sống 42

3.2.5 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả giảm đau của pregabalin 45

3.2.5.1 Liên quan giữa các yếu tố dịch tễ học và hiệu quả điều trị 45

3.2.5.2 Liên quan giữa các yếu tố đặc điểm đau, phân loại TTTS và hiệu quả điều trị 47

3.2.5.3 Liên quan giữa thời gian điều trị và hiệu quả giảm đau 49

3.2.5.4 Liên quan giữa việc sử dụng thêm các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đến hiệu quả giảm đau 50

Chương 4 BÀN LUẬN 52

4.1 THỰC TRẠNG SỬ DỤNG PREGABALIN TRÊN BỆNH NHÂN ĐAU DO TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG 52

4.1.1 Đặc của mẫu nghiên cứu 52

4.1.1.1 Tuổi, giới tính và nguyên nhân tổn thương tủy sống 52

4.1.1.2 Thời gian điều trị 53

4.1.1.3 Mức độ tổn thương tủy sống 53

4.1.1.4 Vị trí đau 54

4.1.1.5 Phân loại đau 54

4.1.2 Đặc điểm sử dụng pregabalin của mẫu nghiên cứu 55

4.1.2.1 Thực trạng sử dụng 55

4.1.2.2 Tác dụng không mong muốn gặp phải 56

4.2 HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ 56

4.2.1 Mức độ đau của bệnh nhân theo thang NRS 56

4.2.2 Tần xuất xuất hiện cơn đau trong 1 tuần và thời gian kéo dài cơn đau 57

4.2.3 Ảnh hưởng của đau đến chất lượng cuộc sống 58

4.2.4 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả giảm đau của pregabalin 60

4.2.4.1 Liên quan giữa các yếu tố dịch tễ học và hiệu quả điều trị 60

4.2.4.2 Liên quan giữa mức độ tổn thương tủy sống đến hiệu quả điều trị 61 4.2.4.3 Liên quan giữa phân loại đau và hiệu quả điều trị 61

4.2.4.4 Liên quan giữa thời gian sử dụng pregabalin và hiệu quả giảm đau 62

4.2.4.5 Liên quan giữa việc sử dụng thêm các thuốc chống viêm không

steroid (NSAID) đến hiệu quả giảm đau 62

4.2.4.6 Liên quan giữa mức độ đau ban đầu đến hiệu quả giảm đau 63

4.2.5 Hạn chế của nghiên cứu 63

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64

5.1 KẾT LUẬN 64

5.2 KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ASIA Hiệp hội tổn thương tủy sống Hoa Kỳ (American Spinal

Cord Injury Association)

IASP Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế (International

Association for the Study of Pain) NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Non-Steroidal Anti-

Inflammatory Drug) TDKMM Tác dụng không mong muốn

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.2 Hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị đau thần kinh của Liên

hội Thần kinh châu Âu (EFNS) năm 2010 và Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế (IPSP) năm 2010

Bảng 2.3 Phân loại mức độ ảnh hưởng của đau đến chất lượng cuộc

sống

30

Bảng 3.2 Đặc điểm về nguyên nhân tổn thương tủy sống 34

Bảng 3.3 Phân loại mức độ tổn thương tủy sống theo ASIA và phân

nhóm kiểu đau

35

Bảng 3.5 Liều dùng của pregabalin sau các khoảng thời gian 37

Bảng 3.13 Điểm ảnh hưởng của đau đến các giấc ngủ 45 Bảng 3.14 Mức độ giảm NRS theo tuổi và giới tính ở ngày 7 so với

Bảng 3.17 Mức độ giảm NRS theo đặc điểm đau và phân loại tổn

thương tủy sống ở ngày 7 so với ngày 1

48

Bảng 3.18 Mức độ giảm NRS theo đặc điểm đau và phân loại tổn

thương tủy sống ở ngày 14 so với ngày 1

48

Bảng 3.19 Mức độ giảm NRS theo đặc điểm đau và phân loại tổn

thương tủy sống ở ngày 21 so với ngày 1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức Y tế Thế giới nghiên cứu về đau thì đau được định nghĩa là cảm giác khó chịu và là sự chịu đựng về mặt cảm xúc của người bệnh do tổn thương mô hiện có hoặc tiền lâm sàng hoặc được mô tả như có tổn thương mô thực sự Đau dai dẳng, triền miên làm cho bệnh nhân hốt hoảng, lo lắng dẫn đến suy nhược cơ thể và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống[21]

Có rất nhiều nguyên nhân gây đau như đau do chấn thương, nhiễm trùng, đau do ung thư và đau do tổn thương thần kinh rất thường xuyên gặp ở bệnh nhân có tổn thương tủy sống Tổn thương tủy sống (TTTS) là tình trạng một phần tủy sống bị tổn thương gây ảnh hưởng đến phần cơ thể tương ứng (phần do tủy sống kiểm soát ) Đây là bệnh lý gây tổn thương nặng nề lên chức năng vận động, cảm giác, cơ tròn, phản xạ ở bệnh nhân Hậu quả để lại là gây tàn tật và giảm chất lượng cuộc sống Một trong những nguyên nhân gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà theo rất nhiều nghiên cứu trên thế giới không phải là sự liệt vận động mà là tình trạng đau sau TTTS[10]

Tại Việt Nam, tỷ lệ TTTS ngày càng gia tăng do các nguyên nhân chấn thương Bên cạnh đó theo các tài liệu có được, thì mới có một vài nghiên cứu bước đầu về mô tả tình trạng đau sau tổn thương tủy sống và chưa có nghiên cứu

về điều trị giảm đau sau tổn thương tủy sống Để điều trị giảm đau do tổn thương thần kinh hiện nay vẫn còn rất nhiều khó khăn Với phương thức tiếp cận

đa trị liệu, kết hợp cả điều trị dùng thuốc, vật lý trị liệu, ngoại khoa nhưng hầu hết các phương thức điều trị hiện nay đều không mang đến hiệu quả tuyệt đối là giải quyết dứt điểm tình trạng đau của bệnh nhân[10] Hiện tại có khá nhiều thuốc được sử dụng để điều trị giảm đau thần kinh cho bệnh nhân trong đó có pregabalin Tháng 6/2004, pregabalin đã được Cộng Đồng Châu Âu chấp thuận

sử dụng để điều trị các chứng đau do nguyên nhân thần kinh (neuropathic pain)

và điều trị bổ xung đối với động kinh cục bộ Tháng 12/2004, Cục quản lý dược

và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp thuận pregabalin để điều trị đau thần kinh trong đái tháo đường và đau thần kinh sau herpes và trong điều trị lo âu, mất ngủ[70] Theo hướng dẫn lựa chọn thuốc điều trị đau thần kinh của Liên hội thần kinh châu Âu (EFNS) năm 2010 và Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế (IASP) năm 2010 đưa ra khuyến cáo sử dụng pregabalin là lựa chọn đầu tiên để điều trị đau thần kinh sau tổn thương tủy sống[39], [46]

Bệnh viện Bạch Mai là một bệnh viện đầu ngành, với số lượng bệnh nhân lớn và gần như cũng là cơ sở đưa vào sử dụng các thuốc mới đầu tiên trên thị trường Việt Nam sau khi đã được Cục quản lý Dược Việt Nam thông qua Pregabalin là một thuốc được Bệnh viện Bạch Mai đưa vào sử dụng được vài năm trở về đây Việc phân tích hiệu quả sử dụng pregabalin trên đối tượng bệnh nhân đau sau tổn thương tủy sống tại Việt Nam và các đặc điểm của việc sử dụng thuốc này hiện vẫn chưa có mặt trong các nghiên cứu tại cơ sở

Sử dụng pregabalin phù hợp để có được hiệu quả điều trị tốt nhất cho bệnh nhân và hạn chế các tác dụng không mong muốn là một mục tiêu lớn được các bác sĩ và dược sĩ quan tâm trong thực hành lâm sàng

Chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích hiệu quả của pregabalin trên bệnh nhân đau do tổn thương tủy sống tại Trung tâm phục hồi chức năng Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu :

1 Mô tả thực trạng sử dụng pregabalin trên bệnh nhân đau do tổn thương tủy sống tại Trung tâm phục hồi chức năng Bệnh viện Bạch Mai

2 Phân tích hiệu quả giảm đau của pregabalin trên bệnh nhân đau do tổn thương tủy sống tại Trung tâm phục hồi chức năng Bệnh viện Bạch Mai sau khi

sử dụng 1 tuần, 2 tuần, 3 tuần

1000 người bị tổn thương tủy sống Tại Canada, năm 2006, theo Gwyned E và

Cs tỷ lệ tổn thương tủy sống là 42,4 trường hợp/ triệu dân, tập trung nhiều ở độ tuổi lao động 15-64 tuổi Nguyên nhân do tai nạn giao thông chiếm 35% [50]

Tại Việt Nam từ năm 2002-2006 mỗi năm chỉ riêng tại Trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện Bạch Mai đón nhận điều trị khoảng trên 100-150 bệnh nhân sau tổn thương tủy sống[17] Theo báo cáo của bệnh viện Việt Đức, ước tính mỗi năm tại đây tiếp nhận điều trị cho khoảng 300-400 trường hợp bị tai nạn chấn thương cột sống có liệt tủy, phần lớn là nam giới và trong độ tuổi lao

động Theo nghiên cứu điều tra gần đây nhất của Hiệp hội Tổn thương tủy sống Châu Á, mỗi năm Việt Nam có thêm 1000 ca tổn thương tủy sống, nguyên nhân

chủ yếu là do tai nạn giao thông, tai nạn lao động, sinh hoạt [14]

- Các nguyên nhân gây tổn thương tủy sống[44]:

+ Do chấn thương chiếm 65% các trường hợp:

* Tai nạn giao thông: nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương tủy sống, ở Mỹ chiếm tới 50% trong các nguyên nhân

* Tai nạn thể thao

*Tai nạn sinh hoạt: hầu hết đều ở tuổi sau 65 đa phần là do bị ngã

* Chiến tranh, hành hung, tự tử

+ Các bệnh tủy sống: ung thư, viêm tủy, xơ tủy rải rác, nhiễm trùng

+ Các biến dạng cột sống: gù, vẹo, thoát vị đĩa đệm, gai đôi cột sống

+ Bệnh mạch máu hay huyết khối mạch tủy

+ Bệnh do thầy thuốc gây nên: Các phẫu thuật tim mạch, chụp XQ có cản quang

Tại Việt Nam tổn thương tủy sống do tai nạn giao thông và tai nạn lao động chiếm tỉ lệ trên 70%[15], [19]

1.1.3 Lâm sàng tổn thương tủy sống

Bao gồm các dấu hiệu chứng tỏ có tổn thương các bó dẫn truyền dài, có thể kèm theo hoặc không các dấu hiệu tổn thương tại khoanh tủy

Dấu hiệu tổn thương các bó dẫn truyền dài:

- Vận động: Đặc trưng bởi liệt cơ, co cứng cơ kiểu tháp, tăng phản xạ gân

cơ và dấu hiệu babinski (+) Có thể liệt tứ chi hoặc chỉ liệt hai chân Giai đoạn đầu sốc tủy biểu hiện liệt mềm, phản xạ gân cơ mất Sau đó 1 thời gian sẽ chuyển sang giai đoạn liệt cứng

- Cảm giác: Đặc trưng là sự mất cảm giác 2 bên ở dưới mức tổn thương Loại cảm giác bị mất phụ thuộc vào bó dài bị ảnh hưởng

- Dấu hiệu thần kinh thực vật: nhiều chức năng có thể bị ảnh hưởng, đặc biệt là rối loạn chức năng bàng quang ruột

Dấu hiệu tổn thương tại khoanh: liệt cơ theo chi phối của dây thần kinh[9], [10]

1.1.4 Phân loại tổn thương tủy sống theo Hiệp hội tổn thương tủy sống Mỹ (ASIA)

Hiện nay trên thế giới sử dụng cách phân loại của Hiệp hội chấn thương tủy sống Hoa Kỳ ASIA (American Spinal Cord Injury Association) Phân loại này dựa theo sự chi phối thần kinh của tứ chi để kiểm tra đánh giá tổn thương tủy sống theo tổng điểm vận động và cảm giác[11] Gồm có 5 loại:

+ A = hoàn toàn: không có chức năng vận động hoặc chức năng cảm giác được bảo tồn ở các khoanh tủy cùng S4 – S5

+ B = không hoàn toàn: chức năng cảm giác còn nhưng chức năng vận động không còn bên dưới mức thần kinh và bao gồm các khoanh tủy cùng S4 –

+ E = bình thường: chức năng vận động và cảm giác bình thường[10]

1.2 CÁC RỐI LOẠN ĐAU SAU TỔN THƯƠNG TỦY SỐNG

1.2.1 Sinh lý cảm giác đau

1.2.1.1 Định nghĩa đau

Hiệp hội nghiên cứu đau quốc tế (International Association for the Study

of Pain – IASP) đã định nghĩa: Đau là một cảm giác khó chịu và sự chịu đựng

về cảm xúc, chủ yếu đi kèm theo tổn thương tổ chức hoặc mô tả như là một tổn thương tổ chức, hoặc cả hai Như vậy đau vừa có tính thực thể, là một cảm giác

báo hiệu một tổn thương thực thể tại chỗ, lại vừa mang tính chủ quan tâm lý, bao gồm cả những chứng đau tưởng tượng, đau không có căn nguyên hay gặp trên lâm sàng[11]

1.2.1.2 Các cơ sở của cảm giác đau

- Cơ sở sinh học: bao gồm cơ sở giải phẫu, sinh lý, sinh hóa Nó cho phép giải mã được tính chất, thời gian, cường độ và vị trí của cảm giác đau Cảm giác đau xuât hiện tại vị trí tổn thương, là 1 phản xạ tích cực để cơ thể phản xạ đáp ứng lại nhằm loại trừ các nguyên nhân gây đau

+ Yếu tố hành vi thái độ: Bao gồm toàn bộ những biểu hiện bằng lời nói

và không bằng lời nói có thể quan sát được ở bệnh nhân đau như than phiền, điệu bộ, tư thế giảm đau, mất khả năng duy trì hành vi bình thường Những biểu hiện này phụ thuộc vào môi trường gia đình, văn hóa dân tộc, chuẩn mực xã hội, tuổi, giới của cá thể[5], [9]

1.2.2 Tỷ lệ đau sau tổn thương tủy sống

Các nghiên cứu trên thế giới đưa ra kết quả rất khác nhau về tỷ lệ đau sau tổn thương tủy sống, từ 18- 94%[24], [25], [28], [46] Các số liệu đưa ra khác nhau về phương pháp nghiên cứu, mẫu chọn, thời gian bệnh nhân bị tổn thương tủy sống cũng như các yếu tố dịch tễ, văn hóa [59] Tuy nhiên tất cả các tác giả đều thống nhất rằng đau thực sự là một vấn đề lớn ảnh hưởng đến cuộc sống của

bệnh nhân

Tại Việt Nam hiện nay chỉ có các nghiên cứu về đau thần kinh nói chung

mà chưa có nghiên cứu nào về tình trạng đau sau tổn thương tủy sống Theo điều tra sơ bộ của Nguyễn Thị Thanh Huyền tiến hành đầu năm 2009 trên 52 bệnh

nhân tổn thương tủy sống tại Trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện Bạch Mai , tỷ lệ xuất hiện đau là khá cao 69%[11] Theo nghiên cứu của Nguyễn Thái Học năm 2010, tỷ lệ đau sau tổn thương tủy sống là khá cao 75% trong 3 tháng đầu[10]

1.2.3 Nguyên nhân, cơ chế đau sau tổn thương tủy sống

Nguyên nhân, cơ chế đau thần kinh sau tổn thương tủy sống rất phức tạp và cho đến nay vẫn chưa được biết rõ ràng Tuy nhiên với sự tiến bộ của các kĩ thuật nghiên cứu hóa sinh thần kinh, sinh học phân tử, các nhà nghiên cứu đã nhận thấy sau tổn thương tủy sống có hiện tượng:

- Tăng nhạy cảm với kích thích của các thụ thể đau ngoại biên

- Thay đổi chức năng thần kinh trung ương làm tăng sự nhạy cảm với kích thích bình thường không gây đau

- Kích thích bình thường vẫn có thể gây đau do hiện tượng giao thoa của dẫn truyền thần kinh Giảm chức năng ức chế của thần kinh trung ương trên sự dẫn truyền cảm giác đau[6], [7], [24]

Căn nguyên khởi phát của đau là ở đường dẫn truyền cảm giác bên dưới vỏ não hoặc ở vùng đồi thị Các rối loạn cảm giác đau là do sự phân tích không đúng của trung ương đối với các tín hiệu từ cột bên mà nguyên nhân chính là do

sự ức chế từ hệ đồi thị - tủy sống Một tác giả khác cho rằng nguồn gốc của đau

là do hoạt động bất thường của các neuron thần kinh ở tủy và não Những tế bào này phát ra các xung đột tự phát định kỳ Các nhà nghiên cứu lâm sàng và hóa sinh thần kinh cho rằng tổn thương thần kinh có thể làm mẫn cảm các đường dẫn truyền nguyên phát một cách khác nhau, các neuron thứ 2 trong tủy sống có thể biểu hiện giảm ngưỡng đau[8]

Sự khử cực độc lập của sợi dây thần kinh có thể gây ra đau tự phát, đau dị cảm và đau quá mức (sự cảm nhận gia tăng quá mức đối với kích thích có hại) Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng có nhiều cơ chế sinh lý bệnh giải thích tình trạng đau này Đó là sự mọc chồi của các sợi A,C delta và A beta

hướng tâm , sự thay đổi trong các kênh ion và các giai đoạn hoạt hóa của các receptor đối với các dẫn truyền trung gian, dẫn đến sự mẫn cảm hóa của các neuron trong bó gai thị[6], [23]

1.2.4 Phân loại đau sau tổn thương tủy sống

Để nhận định và phân loại đau, rất cần một hệ thống phân loại rõ rằng và đặc hiệu Từ năm 1947- 2000 trên thế giới có tới 29 bảng phân loại đau khác nhau Phần lớn các hệ thống đều sử dụng bảng phân loại bằng từ ngữ (verbal descriptors) ví dụ đau rát bỏng, đau nhức để nhận định và phân loại đau Một

hệ thống phân loại có thể xét đến nhiều yếu tố, ví dụ dựa vào tình trạng bệnh lý gây ra đau gọi là phân loại theo cơ chế bệnh sinh, dựa trên biểu hiện triệu chứng gọi là phân loại theo mô tả đau (đau kéo dài bao lâu, khi nào bắt đầu, điều gì làm giảm đau hoặc tăng đau ) Năm 1997 một nhóm các nhà nghiên cứu (Siddall, Taylor and Cousin)[60] đã đưa ra phương pháp phân loại mà dường như nhận được sự chấp nhận rộng rãi Phương pháp luận này dựa trên các cơ quan đích bị ảnh hưởng, chia ra 4 nhóm: đau cơ xương khớp “ musculoskeletal pain”, đau nội tạng “ visceral”, đau thần kinh “ neuropathic” và các loại đau khác “other”

Năm 2001 Hiệp hội chống đau quốc tế nghiên cứu về đau IASP (International Asocciation for the Study of Pain) đã thống nhất đưa ra bảng phân loại đau sau tổn thương tủy sống dựa trên nguyên tắc gây đau như trên Cho đến nay đây là bảng phân loại đau sau tổn thương tủy sống được chấp nhận

và sử dụng rộng rãi nhất

Bảng 1.1 PHÂN LOẠI ĐAU THEO IASP

Đau tiếp nhận

(Nociceptive)

Cơ – Xương – Khớp (Musculoskeletal)

-Tổn thương cơ, sương khớp hoặc bệnh lý viêm

-Cấu trúc cơ, xương khớp không

ổn định về mặt cơ học

-Co cứng

-Hội chứng vận động quá mức Nội tạng (Visceral) -Sỏi tiết niệu , rối loạn chức năng

Hội chứng rối loạn thần kinh giao cảm (Hội chứng vai gáy)

Tại mức tổn thương (At level)

-Chèn ép rễ thần kinh (bao gồm cả hội chứng tủy cùng)

Cháy máu, hoại tử, tổn thương tủy

1.2.4.1 Đau tiếp nhận (Nociceptive Pain)[62]

Đau cơ xương khớp (Musculoskeletal): Hay còn gọi là thuật ngữ đau cơ

học Thường xuất hiện ở tại mức tổn thương hay trên mức tổn thương do những nguyên nhân về cơ, xương, gân, khớp tại những vùng còn chi phối thần kinh bình thường (Ragnarsson 1997) Đau thường tăng lên khi vận động và giảm khi

nghỉ ngơi Thường được mô tả như đau âm ỉ, đau nhức Một số nguyên nhân cụ

thể :

- Hội chứng vận động quá mức

- Co cứng

- Cột sống mất vững

- Đau do các bệnh lý thoái hóa, loãng xương sau tại cột sống

Đau nội tạng (Visceral pain): Thường xuất hiện trong giai đoạn sớm Hay gặp

ở vùng dạ dày, bụng hoặc bên trên hoặc bên dưới mức tổn thương Cảm giác đau rát như chuột rút, bó chặt, đau liên tục không nghỉ Nguyên nhân có thể do sỏi hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu, táo bón

1.2.4.2 Đau thần kinh (Neuropathic Pain)[62]

Xuất hiện ở những vùng bị rối loạn cảm giác với các đặc điểm như dao dâm, đạn bắn, điện giật, bỏng rát, đột ngột Chia làm 2 loại:

Tại mức tổn thương: Xuất hiện tại vị trí cơ thể bị chi phối thần kinh bởi khoang

tủy bị tổn thương Bao gồm các trường hợp bệnh lý chèn ép rễ hoặc tồn tại hoặc cấu trúc ngoài tủy Thuật ngữ “ Tại mức tổn thương” được hiểu bao gồm 3 khoang tủy trên và dưới mức tổn thương Các từ ngữ mô tả loại đau này như bỏng dát, bó chặt, nhức nhối, dao đâm dạn bắn, có thể có tăng cảm giác đau

- Đau ranh giới hay đau phân loại (Hội chứng treo): Rất thường gặp trong phân nhóm này Bệnh nhân thấy xuất hiện một dải tăng cảm giác đau ở vị trí ranh giới giữa vùng cảm giác bình thường và vùng rối loạn cảm giác Trong những nghiên cứu gần đây, khoanh vùng đau này được mô tả ở ngay tại hoặc phía trên khoanh da mất cảm giác cho đến khoang có cảm giác bình thường, bao gồm 1 đến 3 khoanh da (Friedman 1989, Nashold 1991, Ragnarsson 1997)[21]và thường kèm theo cảm giác bó chặt hoặc bỏng rát tại đó

- Đau do chèn ép rễ thần kinh: Thường bắt đầu vài ngày hoặc vài tuần sau tổn thương tủy sống và có thể nặng lên theo thời gian Xuất hiện ngay tại vị trí tổn thương hoặc ngay bên dưới vị trí tổn thương Bệnh nhân có những cơn đau

nhói ngắn hoặc đau buốt hoặc bỏng rát tại điểm mà cảm giác bình thường kết thúc Những kích thích nhẹ cũng có thể làm tăng đau Nguyên nhân do chèn ép

rễ thần kinh bởi xương hoặc đĩa đệm

- Rỗng tủy: Xuất hiện khoang dịch trong tủy sống, thường nhiều tháng hoặc nhiều năm sau tổn thương tủy sống, khoang dịch này có thể lan rộng lên trên hoặc xuống dưới, biểu hiện các chức năng vận động cảm giác kém đi hoặc xuất hiện tăng lên

Dưới mức tổn thương: Xuất hiện tại vị trí bên dưới ít nhất 3 khoanh tủy dưới

mức tổn thương Loại đau này còn được gọi tên khác là đau thần kinh trung ương hay “ Central Pain” hoặc “ Deafferentation Pain”

1.2.5 Lâm sàng đau

- Triệu chứng đau tiếp nhận[6]:

+ Kích thích gây cảm giác đau rõ ràng

+ Đau khu trú ở một vị trí rõ rệt phù hợp với vị trí tổn thương

+ Cơn đau giảm nếu bệnh nhân được dùng thuốc giảm đau ngoại vi và các phương pháp phong bế vô cảm

- Triệu chứng đau nội tạng[6]:

Đau liên quan tới tổn thương cơ quan nội tạng (dạ dày, phổi, gan…) Vị trí khu trú không rõ ràng như đau thân thể Có thể gây đau xuất ra vùng da tương ứng

- Triệu chứng đau thần kinh[6]:

+ Đau thần kinh thường gây đau mạn tính

+ Vị trí khu trú đau không rõ ràng

+ Đan xen giữa các triệu chứng âm tính (giảm cảm giác), triệu chứng dương tính (tăng cảm đau, loạn cảm đau) và biểu hiện rối loạn thần kinh thực vật (thay đổi màu da, dày móng, ra mồ hôi lạnh, phù…) trên cùng một vùng chi phối thần kinh

+ Tính chất và cường độ đau: thường đau rất dữ dội Cảm giác đau bỏng cháy, đau như dao đâm, đau như điện giật, đau giằng xé…

+ Có thể đau tự phát (stimulus – independent pain) hoặc đau do kích thích (stimulus evoked pain) Các kích thích thông thường không gây đau ở người bình thường lại có thể gây bùng phát đau ở bệnh nhân đau thần kinh

+ Các loại thuốc giảm đau truyền thống (thuốc giảm đau không steroid, corticoid…) không có tác dụng giảm đau

* Tăng cảm đau (Hyperalgesia): là tình trạng tăng đáp ứng kích thích đau với những kích thích dưới ngưỡng gây đau Theo loại kích thích, có thể chia tăng cảm đau thành các loại tăng cảm đau cơ học (mechanical hyperalgesia), tăng cảm đau hóa học (chemical hyperalgesia) và tăng cảm đau nhiệt độ (thermal hyperalgesia)

* Loạn cảm đau (Allodynia): là tình trạng xuất hiện đau với ngay các kích thích

vô hại (non-noxious stimulus) Loạn cảm đau là một dạng đặc biệt của tăng cảm đau

* Dị cảm (Paresthesia): xuất hiện các cảm giác bất thường không do kích thích

từ bên ngoài: ví dụ cảm giác kiến bò, kim châm, tê buồn…

* Đau tự phát/ đau không phụ thuộc kích thích (stimulus – independent pain): cơn đau bùng phát tự nhiên, không cần kích thích từ bên ngoài

* Đau do kích thích (stimulus – evoked pain): đau khi có kích thích từ bên ngoài (cơ học, nhiệt, hóa học)

- Đau do căn nguyên tâm lý[23]:

+ Đau do những cảm giác bản thể hay nội tại, đau do bị ám ảnh nhiều hơn

là đau thân thể

+ Đau không điển hình, không có ví trí rõ rệt, thường đau lan toả

+ Đau thường gặp ở những bệnh nhân bị trầm cảm, tự kỷ ám thị về bệnh tật, tâm thần phân liệt

+ Điều trị bằng các loại thuốc an thần, trị liệu tâm lý thường có hiệu quả

1.2.6 Chẩn đoán đau

Ngay từ định nghĩa đau đã cho thấy “đau” là một phạm trù thuộc chủ quan của người bệnh Do đó việc chẩn đoán và lượng giá đau rất phức tạp và khó thống nhất Đó là nguyên nhân tồn tại song song rất nhiều thang điểm chẩn đoán, lượng giá đau Dưới đây, chúng tôi xin trình bày một số thang điểm được công nhận và áp dụng tương đối phổ biến:

* Thang số (NRS: Numberical Rating Scale)[6]: Bệnh nhân tự chọn 1 điểm từ 0 đến 10 thể hiện mức độ đau của mình Ví dụ: điểm 0 nghĩa là không đau và 10 là đau dữ dội không chịu nổi, gồm 10 mục đánh giá

0- Không đau

1- Đau rất nhẹ, hầu như không cảm nhận và nghĩ đến nó, thỉnh thoảng đau nhẹ

2- Đau nhẹ, thỉnh thoảng đau nhói mạnh

3- Đau làm người bệnh chú ý, mất tập trung trong công việc, vẫn thể thích ứng với nó

4- Đau vừa phải, bệnh nhân có thể quên đi cơn đau nếu đang làm việc

5- Đau nhiều hơn, bệnh nhân không thể quên đau sau nhiều phút, bệnh nhân vẫn có thể làm việc

6- Đau vừa phải nhiều hơn, ảnh hưởng đến các sinh hoạt hàng ngày, khó tập trung

7- Đau nặng, ảnh hưởng đến các giác quan và hạn chế nhiều đến sinh hoạt hàng ngày của bệnh nhân Ảnh hưởng đến giấc ngủ

8- Đau dữ dội, hạn chế nhiều hoạt động, cần phải nỗ lực rất nhiều

9- Đau kinh khủng, kêu khóc, rên rỉ không kiểm soát được

10- Đau không thể nói chuyện được, nằm liệt giường và có thể mê sảng

* Thang Likert 5 điểm (A five point Likert scale): Là thang thông dụng nhất, được tạo nên bởi 5 dạng mô tả cường độ đau được sắp xếp theo thứ tự : đau rất

ít, đau ít, đau vừa, đau nặng, đau dữ dội

* Thang nhìn (VAS: Visual Analogue Scale): Thường được trình bày dưới dạng đường ngang định hướng từ phải qua trái Ví dụ: đầu bên trái tương ứng không đau, đầu bên phải tương ứng đau dữ dội không thể chịu nổi[6], [22]

Để thuận tiện cho việc nghiên cứu,các tác giả thường sử dụng thang số NRS hoặc VAS[28], [62]

1.2.7 Thời gian đau

Turner và cộng sự (2001) nghiên cứu trên 901 bệnh nhân, kết quả cho thấy phần lớn xuất hiện đau trong vòng 6 tuần đầu sau tổn thương, đau sau tổn thương tủy sống là 34%, và trong năm đầu là 58%, đau ngày càng tăng là 47%, đau giảm dần theo thời gian là 7%[64] Các tác giả cũng nhận định như vậy (Turner và Cardenas 1999, Stormer và sc 1997, Siddall và cs 1999, Nepomuceno và cs 1979) Theo Yerzierski RP đau thần kinh có thể xuất hiện chỉ vài tuần sau tổn thương Tuy nhiên theo ông trong thời gian cấp thì chủ yếu

là đau tiếp nhận[69]

1.2.8 Vị trí xuất hiện đau

Widerstrom Noga và cs (2001) tiến hành nghiên cứu trên 330 bệnh nhân sau tổn thương tủy sống Kết quả cho thấy hầu hết bệnh nhân có đau ở nhiều vị trí, đau vùng sau lưng chiếm 61,8% ; 59,9 % đau kiểu bỏng rát, 54,9 % đau nhức[67] Đặc biệt đau bỏng rát có liên quan đến vị trí phía trước thân mình, sinh dục, mông và 2 chân Ngược lại đau nhức có liên quan đến cổ, vai, lưng Các tác giả cũng thấy rằng kiểu đau bỏng rát thường là đau thần kinh (Siddall

1999, Ragnarsson 1997, Fenollosa 1993) trong khi đau nhức thường là các nguyên nhân cơ xương khớp Tuy nhiên có thể phối hợp phức tạp giữa các loại đau và vị trí đau[61], [62]

1.2.9 Ảnh hưởng của đau đối với bệnh nhân

Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy rằng 30-40 % bệnh nhân đau sau tổn thương tủy sống bị đau gây ảnh hưởng nặng nề lên cuộc sống và khả năng lao động Đau được cho là yếu tố quan trọng nhất gây giảm chất lượng cuộc

sống Rose và cộng sự 1988 điều tra trên 615 người có đau sau tổn thương tủy sống, 43% bệnh nhân đau liên tục có những cơn trội lên trong ngày, 21% đau từ mức độ nhẹ đến trung bình, 50% đau nặng Trước khi tổn thương tủy sống có

595 bệnh nhân có việc làm, sau tổn thương tủy sống chỉ còn 325 Đặc biệt có 98 (11%) người cho rằng chínhtình trạng đau làm họ mất việc chứ không phải do liệt vận động 269/325 (83%) người có việc làm cho rằng đau cũng làm ảnh hưởng tới công việc của họ 118 bệnh nhân nhận thấy đau dữ dội đã làm ảnh hưởng đến các hoạt động xã hội của họ Đau thường tăng lên vào chiều tối và đêm, ảnh hưởng giấc ngủ của 37% số bệnh nhân Nghiên cứu này cho thấy vai trò của đau mãn tính quyết định tình trạng tàn tật của bệnh nhân[10],[11]

Ngoài ra bệnh nhân đau sau tổn thương tủy sống còn thương có các rối loạn khác đi kèm do tình trạng đau gây ra như rối loạn giấc ngủ, thay đổi khẩu

vị, suy giảm hoạt động tình dục, ảnh hưởng đến cảm xúc, tâm trạng, ảnh hưởng đến các mối quan hệ gia đình và xã hội

1.2.10 Điều trị đau sau tổn thương tủy sống

1.2.10.1 Mục tiêu điều trị

- Làm giảm đau:

+ Điều trị nguyên nhân

+ Sử dụng tối ưu thuốc giảm đau

- Điều trị các triệu chứng kèm theo (mất ngủ, rối loạn cảm xúc)

- Phục hồi chức năng, cho phép bệnh nhân trở lại với các hoạt động trong cuộc sống hàng ngày[6]

1.2.10.2 Thuốc điều trị đau

* Thang 3 bậc điều trị giảm đau của Tổ chức y tế Thế giới (WHO): Năm 1986

WHO đề xuất thang 3 bậc điều trị đau do ung thư Sau đó công thức này được ứng dụng rộng rãi để điều trị đau do nhiều nguyên nhân khác

- Đau nặng hoặc đau dai dẳng/tăng lên:

Opioid mạnh +/- thuốc không opioid +/- thuốc hỗ trợ

- Đau trung bình hoặc đau dai dẳng/tăng lên:

Opioid nhẹ +/- thuốc không opioid +/- thuốc hỗ trợ

Venlafaxin phóng thích chậm Đau thần kinh

Cannabioids (xơ não tủy rải rác) Lamotrigine

Bảng 1.3 Các thuốc điều trị đau thần kinh và cách dùng

Thuốc Liều khởi đầu và

tăng liều

Liều duy trì thông thường

50-Lú lẫn, u ám, hạ huyết áp thế đứng, rối loạn tiểu tiện, tăng cân, loạn nhịp

Glaucoma, phì đại tuyến tiền liệt, bệnh tim mạch Desipramine

150-Buồn nôn, chóng mặt, u

ám, tăng huyết

áp, táo bón

Giảm liều ở bệnh nhân suy thận

Duloxetine 60mg/ngày

60-120mg/ngày

Buồn nôn, táo bón, thất điều, khô miệng

Tăng mỗi tuần 50-150mg/ngày

Morphine 15mg mỗi 12

giờ

30-120mg mỗi 12 giờ

Buồn nôn, nôn, táo bón rối loạn tiểu tiện

Oxcodone 10mg mỗi 12

giờ

20-60mg mỗi 12 giờ

Thận trọng

ở bệnh nhân tiền

sử co giật

miếng dán 5% mỗi 12h

Kiểm soát đau ở bệnh nhân tổn thương tủy sống là sử dụng đa trị liệu Mục đích của việc kiểm soát đau là cải thiện chức năng, giúp những người mắc bệnh có thể đi làm, tham gia các hoạt động trong ngày khác, nâng cao chất lượng cuộc sống Bao gồm các biện pháp:

- Thuốc giảm đau

- Loại thuốc: Thuốc chống co giật, thuốc giảm đau Mã ATC: N03AX16

- Chất chính là pregabalin, một gamma-aminobutyric acid (GABA) analogue ((S)-3- (aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

- Công thức hóa học của pregabalin:

- Cơ chế tác dụng:

Pregabalin là một thuốc chống co giật và giảm đau Pregabalin có cấu trúc tương tự chất ức chế thần kinh trung ương GABA, song không gắn trực tiếp với các thụ thể GABAA, GABAB, hay thụ thể của benzodiazepin, không làm tăng đáp ứng của GABAA trên các tế bào thần kinh nuôi cấy, cũng không làm thay đổi nồng độ GABA trên nào chuột, không ảnh hưởng đến thu hồi cũng như giáng hóa GABA Trên các tế bào thần kinh nuôi cấy, sử dụng lâu dài pregabalin

sẽ làm tăng mật độ các protein vận chuyển và tăng tốc độ vận chuyển GABA

Pregabalin gắn với các mô thần kinh trung ương với ái lực cao tại vị trí α2- δ (một tiểu đơn vị của kênh calci phụ thuộc điện thế) Mặc dù cơ chế chính xác của pregabalin chưa được biết đầy đủ, song việc gắn với tiểu đơn vị α2- δ có thể liên quan đến tác dụng giảm đau và chống co giật của pregabalin In vitro, pregabalin làm giảm sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh phụ thuộc calci như glutamat, norepinephrin, peptid liên quan đến gen điều hòa calcitonin, và

chất P, có thể thông qua điều hòa chức năng của kênh calci[3]

* Phân bố: Thể tích phân bố của pregabalin sau khi dùng đường uống khoảng 0,56 L/kg, không gắn kết với protein huyết tương[3], [70]

* Chuyển hóa: Pregabalin được chuyển hóa không đáng kể trong cơ thể người Dẫn xuất N-methylate của pregabalin, chất chuyển hóa chính của pregabalin được tìm thấy trong nước tiểu, chiếm khoảng 0,9% liều dùng[3], [68]

* Thải trừ: Khoảng 98% được bài tiết qua thận dưới dạng không đổi.Thời gian bán thải trung bình của pregabalin là 6,3 giờ Thanh thải pregabalin huyết tương

và thanh thải thận tỷ lệ thuận với thanh thải creatinin Điều chỉnh liều trên các bệnh nhân giảm chức năng thận hoặc thẩm tách máu[3], [70]

* Dược động học trong những nhóm bệnh nhân đặc biệt[68]

- Giới tính: Không có sự khác biệt nồng độ thuốc trong huyết tương của nam và nữ

- Phụ nữ có thai: Nghiên cứu trên động vật (chuột cống, thỏ) mang thai cho dùng pregabalin với liều tạo nồng độ pregabalin huyết tương (AUC) gấp 5 hoặc trên 5 lần nồng độ thuốc ở người dùng liều tối đa khuyến cáo 600mg/ ngày,

thấy tăng tỷ lệ dị tật ở thai và các biểu hiện nhiễm độc về phát triển thai, gồm có: Tử vong, chậm phát triển, tổn thương chức năng hệ thần kinh và sinh sản ở thai Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra tốt ở phụ nữ mang thai Chỉ dùng khi tiềm năng lợi ích cho mẹ lớn hơn tiềm năng nguy cơ cho thai

- Phụ nữ cho con bú: Chưa rõ thuốc có qua được sữa mẹ hay không Nên thận trọng khi dùng cho phụ nữ cho con bú Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy pregabalin qua được sữa

- Suy thận: Thanh thải pregabalin tỷ lệ thuận với thanh thải creatinin Bởi

vì thải trừ qua thận là đường thải trừ chính nên giảm liều với bệnh nhân suy thận

và dùng liều bổ sung với bệnh nhân thẩm tách máu là cần thiết

- Suy gan: Bệnh nhân suy gan không có thay đổi đáng kể về nồng độ huyết tương pregabalin

- Người cao tuổi (trên 65 tuổi): Thanh thải pregabalin có xu hướng giảm theo sự tăng của tuổi Sự giảm thanh thải pregabalin đường uống thống nhất với

sự giảm thanh thải creatinin liên quan đến sự tăng của tuổi Cần giảm liều pregabalin trên các bệnh nhân tổn thương chức năng thận do tuổi cao[3]

1.3.3 Chỉ định

- Đau do nguyên nhân thần kinh

- Phối hợp cùng các thuốc chống co giật để điều trị động kinh cục bộ ở người lớn

- Rối loạn lo âu lan tỏa

- Đau cơ do xơ hóa[3]

tăng lên 300 mg/ngày sau khoảng thời gian 3-7 ngày, và nếu cần, có thể tăng đến liều tối đa 600 mg/ngày sau khoảng 7 ngày điều trị thêm[3]

- Điều trị pregabalin có thể khởi đầu với liều 150 mg/ngày Dựa trên đáp ứng và dung nạp của từng bệnh nhân, có thể tăng liều tới 300 mg/ngày sau 1 tuần điều trị Sau khi điều trị thêm 1 tuần liều dùng có thể tăng tới 450 mg/ngày Liều dùng tối đa 600 mg/ ngày có thể đạt được sau 1 tuần điều trị thêm[71]

- Ngưng sử dụng pregabalin: Nếu phải ngừng dùng pregabalin, cần giảm liều dần trong thời gian tối thiểu là 1 tuần

+ Dùng thuốc trên các bệnh nhân suy gan:

Không cần chỉnh liều trên các bệnh nhân suy gan[3], [71]

1.3.5 Chống chỉ định

Quá mẫn với pregabalin[3]

1.3.6 Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng

Các thuốc chống co giật, kể cả pregabalin thường làm tăng nguy cơ có suy nghĩ hoặc hành vi tự sát Do đó, bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ về các biểu hiện trầm cảm, khuynh hướng muốn tự sát, những thay đổi hành vi bất thường trong quá trình điều trị và cần được hướng dẫn phải thông báo với bác sĩ ngay khi các dấu hiệu trên xuất hiện[3]

Phải thận trọng khi dùng pregabalin vì có thể gây phù ngoại biên Không

có kết hợp rõ rang giữa phù ngoại biên với biến chứng tim mạch (như tăng huyết

áp, suy tim xung huyết) và phù không do thận hoặc gan Khi dùng phối hợp pregabalin với thiazolidinedion (thuốc chống đái tháo đường) có nguy cơ tăng trọng lượng cơ thể và phù cao hơn khi dùng pregabalin đơn độc Pregabalin gây tăng trọng lượng cơ thể liên quan đến liều và thời gian dùng thuốc; tuy nhiên, tăng cân không liên quan đến chỉ số khối lượng cơ thể (BMI) trước khi điều trị, giới tính, tuổi Tuy nhiên trong nghiên cứu ngắn hạn có kiểm soát, tăng cân không kết hợp với biến đổi lâm sàng quan trọng về huyết áp, nhưng tác dụng lâu dài về tim mạch chưa được làm rõ Ngài ra, pregabalin không làm mất kiểm soát đường huyết Đối với bệnh nhân đã có bệnh tim về trước, phải thận trọng khi dùng thuốc vì có thể làm tăng nguy cơ gây suy tim[3], [71]

Thuốc có ảnh hưởng đến thần kinh trung ương bao gồm: buồn ngủ, chóng mặt, có thể làm giảm cả về thể chất và tinh thần của bệnh nhân, do đó cần thận trọng trên những đối tượng lái xe hoặc vận hành máy Pregabalin có thể gây globin cơ- niệu kịch phát Bệnh nhân cần thông báo với bác sĩ khi có đau, yếu

cơ, tăng nhạy cảm đau, đặc biệt khi có kèm theo sốt hoặc mệt mỏi, khó chịu Phải ngừng thuốc khi có biểu hiện của bệnh cơ[3]

Cần ngừng từ từ và giảm liều pregabalin trong ít nhất 1 tuần trước khi ngừng thuốc để tránh sự tăng tần suất động kinh như đối với các thuốc chống co giật nói chung Thận trong đối với các bệnh nhân có tiền sử nghiện thuốc theo dõi các dấu hiệu lạm dụng thuốc (như nhờn thuốc, xu hướng tăng liều hay hành

vi tìm kiếm thuốc) Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, tỷ lệ bệnh nhân dùng pregabalin có biểu hiện sảng khoái là 4% so với 1% ở nhóm chứng Trong các nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân, tỷ lệ này lớn hơn, từ 1-2 % Khi ngừng thuốc nhanh và đột ngột, thấy các biểu hiện của lệ thuộc thuốc như mất ngủ, nôn, đau đầu, tiêu chảy[3], [72]

1.3.7 Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác

Pregabalin làm tăng nồng độ/ tác dụng của rượu, thuốc chống đái tháo đường nhóm thiazolidinedion, thuốc ức chế thần kinh trung ương, methotrimeprazin, các thuốc ức chế thu hồi serotonin chọn lọc Nồng độ / tác dụng của pregabalin được tăng lên bởi droperidol, hydroxyzin, methotrimeprazin Nồng độ/tác dụng của pregabalin được giảm đi bởi ketorolac, ketorolac (nhỏ mũi), ketorolac (đường toàn thân), mefloquin[3]

1.3.8 Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp, ADR > 10/100: Phù ngoại vi, chóng mặt, ngủ gà, mất điều vận, đau đầu, tăng cân, khô miệng, run cơ, nhìn mờ, song thị, nhiễm khuẩn

- Ít gặp, 1/100 <ADR< 10/100: Đau ngực , phù, viêm dây thần kinh, suy nghĩ

thất thường, mệt mỏi, lú lẫn, sảng khoái, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn chú ý, mất phối hợp động tác, mất/ giảm trí nhớ, đau, chóng mặt, cảm giác thất thường giảm cảm giác, lo lắng, trầm cảm, mất định hướng, ngủ lịm, sốt, mất nhân cách

- Hiếm gặp, ADR <1/100: Áp - xe, suy thận cấp, lệ thuộc thuốc (hiếm gặp), kích

động, albumin niệu, phản ứng phản vệ, thiếu máu, phù mạch, rối loạn ngôn ngữ,

viêm dạ dày, ngừng thở[3], [70]

1.3.9 Quá liều

Trong trường hợp quá liều đến 15 g, không có tác dụng không mong muốn nào được báo cáo Trong các báo cáo sau khi lưu hành thuốc, các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo khi dùng quá liều pregabalin bao gồm rối loạn cảm xúc, ngủ gà, tình trạng lú lẫn, trầm cảm, lo âu, và bồn chồn Điều trị quá liều pregabalin cần tiến hành các biện pháp bổ trợ có thể gồm cả thẩm tách máu nếu cần thiết[3]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân đau sau tổn thương tủy sống được điều trị bằng pregabalin tại Trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện Bạch Mai,

thời gian từ tháng 01/08/2015 đến tháng 29/02/2016

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tất cả các bệnh nhân được xác định có tổn thương tủy sống điều trị tại trung tâm và bị đau do tổn thương tủy sống gây ra Thông qua khám lâm sàng (các tiêu chuẩn quy định) và hỏi tiền sử bệnh nhân về tiền sử đau, cảm giác đau

- Bệnh nhân lần đầu được điều trị đau sau tổn thương tủy sống hoặc tái phát điều trị đau ít nhất 3 tháng sau TTTS (thông qua hỏi tiền sử)

- Bệnh nhân có thể sử dụng chống viêm không steroid trong quá trình nghiên cứu

- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có tổn thương tủy sống và bị đau nhưng nguyên nhân gây đau có thể do các nguyên nhân khác (viêm cơ xương khớp, đái tháo đường, gẫy xương…)

- Bệnh nhân sử dụng opioid 1 tuần trước nghiên cứu và sử dụng pregabalin 60 ngày trước nghiên cứu (thông qua hỏi tiền sử sử dụng thuốc)

- Bệnh nhân sử dụng các thuốc giảm đau thần kinh khác trước nghiên cứu

1 tuần hoặc trong quá trình điều trị (xem trong phần tổng quan trang 17 để loại trừ)

- Có tiền sử dị ứng với chế phẩn pregabalin

- Bệnh nhân suy thận Clcr < 60ml/ phút

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị (bỏ thuốc, quên thuốc)

2.1.3 Địa điểm nghiên cứu

Trung tâm phục hồi chức năng - Bệnh viện Bạch Mai

2.1.4 Thời gian nghiên cứu

Từ ngày 01/08/2015 đến ngày 29/02/2016

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu theo dõi dọc trên hồ sơ bệnh án và việc hỏi bệnh nhân

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Lựa chọn toàn bộ các bệnh án và bệnh nhân đạt tiêu chuẩn vào nghiên cứu theo tiêu chí: Mẫu được chọn theo mục tiêu đề tài, đối tượng thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như đã trình bày ở phần đối tượng nghiên cứu

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

- Lập phiếu nghiên cứu phù hợp với nội dung cần nghiên cứu (Phụ lục 1)

- Từ các bệnh án và bệnh nhân được lựa chọn, ghi chép đầy đủ, khách quan, trung thực với tất cả các thông tin cần thiết vào phiếu nghiên cứu

- Thông tin thu thập dựa vào hồ sơ bệnh án và việc hỏi bệnh nhân

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính, nguyên nhân bị tổn thương tủy sống

- Thời gian điều trị bằng pregabalin

- Mức độ tổn thương tủy sống: Dựa theo bảng phân loại ASIA của hiệp hội tổn thương tủy sống Hoa Kỳ (American Spinal Cord Injury Association): Chia làm 5 loại ASIA là A, B, C, D, E (trang 5 phần tổng quan)

- Phân loại đau theo IASP (International Association for the Study of Pain): Đau thần kinh, đau tiếp nhận (trang 9 phần tổng quan)

2.3.2 Thực trạng sử dụng pregabalin tại trung tâm phục hồi chức năng bệnh viện Bạch Mai

- Liều ban đầu, liều dùng tại các thời điểm đánh giá (mg/ ngày)

- Số mg/ lần., tổng liều dùng trong ngày, đánh giá về sự tuân thu hướng dẫn về liều dùng theo Dược thư quốc gia năm 2015 (trang 20, 21 phần tổng quan)

- Các tác dụng không mong muốn gặp ở bệnh nhân: Tất cả các tác dụng không mong muốn gặp phải ở bệnh nhân trong quá trình dùng thuốc

2.3.3 Đánh giá hiệu quả giảm đau của pregabalin sau khi sử dụng 1 tuần, 2 tuần, 3 tuần cho các đối tượng này

Để đánh giá về đau, chúng tôi sử dụng bảng đánh giá về đau International Cord Injury pain Basic Data Set (ISCIPDS: B) Bảng này bao gồm 2 phần chính Phần xác định các đặc điểm về đau và phần đánh giá sự ảnh hưởng của đau lên chức năng sinh hoạt hằng ngày của bệnh nhân Cách đánh giá: hỏi bệnh và trực tiếp đánh giá theo bảng sau:

Bảng 2.1 Đánh giá về đau International Cord Injury pain Basic Data Set

(ISCIPDS: B)

Ngày đánh giá:

Bạn có từng bị đau trong 7 ngày nay không: Có Không

Nếu có, bạn có bao nhiêu kiểu đau:

1 2 3 4 ≥5 Hãy mô tả rõ 3 kiểu đau nhất:

qua:

Họng Cơ – Xương – Khớp 10: đau nhất

Cổ Nội tạng - Số ngày xuất hiện cơn đau trong vòng

1 tuần qua:

Cánh tay Đau thần kinh: - Cơn đau kéo dài trong:

Cẳng tay Ngang mức tổn

thương > 1 phút và dưới 1 giờ

Cổ tay Dưới mức tổn thương > 1 giờ và dưới 24 giờ

Bàn ngón tay Ngang và dưới mức

Bụng - Thời điểm xuất hiện đau:

Khung chậu, sinh

- Để đau không làm tăng lên mức độ bạn phải hạn chế các hoạt động hàng ngày: Không hạn chế 0 – 1 – 2 – 3 – 4 – 5 – 6 Rất nhiều

- Đau đã làm thay đổi khả năng sáng tạo và các hoạt động xã hội khác của bạn như thế nào:

- Vị trí đau: Dựa trên bảng sơ đồ các vị trí trên cơ thể , bao gồm 17 vị trí: Đầu ,

cổ, vai , lưng, bụng, cánh tay, khuỷu tay, cổ tay, bàn ngón tay, khớp háng, khung chậu, mông, đùi, khớp gối, cổ chân, bàn ngón chân

- Phân loại đau: Đau tiếp nhận và đau thần kinh

- Mức độ đau theo thang điểm NRS (Numerical Rating Scale) ở thời điểm ngày 1, ngày 7, ngày 14, ngày 21 Hướng dẫn bệnh nhân tự cho điểm từ 0 đến

10 để xác định mức độ đau của mình với 0 điểm là không đau, 10 điểm là đau không thể nói chuyện được, nằm liệt giường và có thể mê sảng (xin xem thêm phần tổng quan)

Bảng 2.2 Phân loại mức độ đau theo thang NRS

- Tần xuất xuất hiện cơn đau sau trong 1 tuần ở tuần 1, tuần 2, tuần 3: Từ 1

đến 7 ngày hoặc không xác định

- Thời gian kéo dài cơn đau ở ngày thứ 7, thứ 14, thứ 21: ≤ 1 phút; > 1 phút

và dưới 1 giờ; >1 giờ và dưới 24 giờ; ≥ 24 giờ; liên tục; không xác định

- Đánh giá mức độ ảnh hưởng của đau đến chất lượng cuộc sống Do thời

gian đánh giá trên mỗi bệnh nhân ngắn (3 tuần) và khoảng cách giữa các lần hỏi bệnh nhân ngắn (7 ngày), nên chúng tôi có sự cải biên, chỉ sử dụng 3 câu hỏi :

+ Ảnh hưởng của đau trong hoạt động hàng ngày nói chung Những sinh hoạt cá nhân hàng ngày như chăm sóc, vệ sinh cá nhân, làm các công việc

thường ngày trong gia đình, xem tivi và đọc báo, ra ngoài dạo chơi và thư giãn

+ Ảnh hưởng của đau tới tâm trạng: bao gồm các cảm xúc như bực tức, cáu giận, chán nản, lo lắng, trầm cảm…

+ Ảnh hưởng của đau đến giấc ngủ

+ Trong mỗi yếu tố chúng tôi đều có thang điểm đánh giá:

0: không ảnh hưởng 6: ảnh hưởng rất nhiều

Bảng 2.3 Phân loại ảnh hưởng của đau đến chất lượng cuộc sống

- Thuốc có đáp ứng điều trị giảm đau: Điểm NRS giảm ≥2 điểm

- Thuốc không có đáp ứng điều trị giảm đau: Điểm NRS giảm <2 điểm

* Để đánh giá về các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân, chúng tôi lấy căn cứ về các đối tượng sử dụng thuốc đặc biệt của Dược thư quốc gia năm 2015 (phần tổng quan trang 19, 20) và kết quả của một số nghiên cứu khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của pregabalin [48], [60], [65] Sử dụng kiểm định khi bình phương để so sánh các tỷ lệ giữa 2 nhóm có điểm NRS giảm ≥ 2 điểm và giảm < 2 điểm, các khác biệt được cho là có ý nghĩa thống kê với p<0,05

2.4 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

+ Bước 1: Lựa chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu

+ Bước 2:

- Ghi lại đặc điểm của bệnh nhân khi bắt đầu sử dụng pregablin: tuổi, giới, nguyên nhân bị tổn thương tủy sống, mức độ tổn thương tủy sống, vị trí đau, phân loại đau

- Ghi lại đặc điểm sử dụng pregabalin của bệnh nhân ở ngày đầu tiên: số mg/ ngày, số mg/ lần

- Ghi lại đặc điểm đau của bệnh nhân và đánh giá mức độ đau ở ngày đầu tiên: mức độ đau theo thang điểm NRS, thời gian kéo dài cơn đau, ảnh hưởng của đau đến các hoạt động hàng ngày, tâm trạng, giấc ngủ

- Ghi lại đặc điểm sử dụng pregablin của bệnh nhân ở ngày thứ 14: số mg/ lần, số mg/ ngày, các tác dụng không mong muốn gặp phải

- Ghi lại đặc điểm đau của bệnh nhân ở ngày thứ 14: mức độ đau theo thang điểm NRS, thời gian kéo dài cơn đau, tần xuất xuất hiện cơn đau trong 1 tuần, ảnh hưởng của đau đến các hoạt động hàng ngày, tâm trạng, giấc ngủ

Toàn bộ quá trình theo dõi bệnh nhân được tiến hành từ lúc bệnh nhân bắt đầu sử dụng pregabalin cho đến khi bệnh nhân không sử dụng pregabalin Quá trình hỏi bệnh nhân được tiến hành khi bệnh nhân bắt đầu sử dụng pregabalin và ngày 7, ngày 14, ngày 21 của quá trình sử dụng pregabalin

2.5 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Nghiên cứu được tiến hành dưới sự chấp nhận của ban giám đốc Trung tâm phục hồi chức năng Bệnh viện Bạch Mai

- Về khía cạnh khoa học, nghiên cứu chỉ nhằm mục đích áp dụng trong nghiên cứu điều trị cho bệnh nhân, không ảnh hưởng đến sức khỏe hay phác đồ điều trị của bệnh nhân

- Việc thu thập thông tin dựa trên sự chấp nhận của đối tượng nghiên cứu, tôn trọng hạnh phúc, quyền, lòng tin, nhận thức, phong tục tập quán của bệnh nhân tham gia Luôn đặt phẩm giá và sức khỏe của bệnh nhân nghiên cứu lên trên mục đích nghiên cứu

- Các dữ liệu được thu thập trong nghiên cứu được ghi chép, phân tích, xử

lý và báo cáo đảm bảo tính toàn vẹn, chính xác, tin cậy và khoa học

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 10/2015 đến tháng 02/2016 chúng tôi thu thập được 73 bệnh nhân, trong đó có 72 bệnh nhân được đánh giá sau 1 tuần; 42 bệnh nhân được đánh giá sau 1 tuần và 2 tuần;

16 bệnh nhân được đánh giá sau 1 tuần, 2 tuần và 3 tuần

3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN VÀ ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG PREGABALIN TẠI TRUNG TÂM PHỤC HỒI CHỨC NĂNG BV BẠCH MAI

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân

Kết quả mô tả về đặc điểm chung của bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân (Tổng số BN= 73)