LiỆU PHÁP ĐiỀU TRỊ PHỐI HỢP SỚM TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

LiỆU PHÁP ĐiỀU TRỊ PHỐI HỢP SỚM TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2Dr.. Tại sao cần cân nhắc phối hợp thuốc sớm điều trị ĐTĐ tip 2 • 3.. Chỉ thay đổi lối sốngt Đơn trị liệu đường uống Thuốc đường

LiỆU PHÁP ĐiỀU TRỊ PHỐI HỢP SỚM TRONG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Dr PHẠM THU HÀ Khoa Nội tiết Đái tháo đường Bệnh viện Bạch mai

Nội dung

• 1 Hướng dẫn lựa chọn thuốc ĐT ĐTĐ tip 2 và thực trạng lâm

• 2 Tại sao cần cân nhắc phối hợp thuốc sớm điều trị ĐTĐ tip 2

• 3 Các lưu ý trong ứng dụng phối hợp thuốc sớm trong thực

• hành lâm sàng.

Đa số các BN ĐTĐ typ 2 ở châu Á không đạt

1 Bryant W, et al MJA 2006;185:305–9 2 Kosachunhanun N, et al J Med Assoc Thai 2006;89:S66–S71 3 Lee WRW, et al Singapore Med J

2001;42:501–7 4 Nagpal J & Bhartia A Diabetes Care 2006;29:2341–8 5 Soewondo P, et al Med J Indoes 2010;19(4):235–44 6 Tong PCY, et

al Diab Res Clin Pract 2008;82:346–352 7 Pan C, et al Curr Med Res Opin 2009;25:39–45 8 Choi YJ, et al Diabetes Care 2009;32:2016–20

9 Mafauzy M, et al Med J Malaysia 2011;66(2):175–81

Chỉ thay đổi lối sốngt

Đơn trị liệu đường uống

Thuốc đường uống + Insulin nền

Tăng liều đơn trị

Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005,59:1345-55

6.5

Phối hợp thuốc đường uống

Điều trị kinh điển kiểu bậc thang

Insulin đa liều/ngày

Adapted from Stratton IM, et al UKPDS 35 BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: giảm nguy cơ biến chứng ĐTĐ khi giảm được 1% HbA1C

21%

**

related death

Diabetes-21% **

All cause mortality

Micro-37%

**

Cataract extraction

19%

Observational analysis from UKPDS study data

†Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular disease

*P = 0.035; **P < 0.0001

Years from randomization

Upper limit of of normal = 6.2%

Conventional Glyburide Chlorpropamide Metformin

Turner RC, et al UKPDS 49 JAMA 1999; 281:2005–2012.

100

Years from randomization

3 6 9 0

UKPDS cho thấy suy giảm dần chức năng tế bào beta theo thời gian

HOMA model, diet-treated n = 376

Time from diagnosis (years)

Diet & exercise

Năm kể từ khi ĐTĐ được chẩn đoán

SU or metformin

SU or metformin

Combination oral agents

Combination oral agents

8.6%

8.9%

9.6%

7 8 9 10

2.5 năm 2.9 năm 2.8 năm

Brown JB, et al Diabetes Care 2004;27:1535

Sự trì trệ đáp ứng trong lâm sàng khi kiểm soát đường huyết không đầy đủ

Shah BR et al Diabetes Care 2005;28:600

Can thiệp sớm và thích hợp

có thể cải thiện cơ hội đạt mục tiêu điều trị

OAD=oral antidiabetic agent.

Adapted from Del Prato S et al Int J Clin Pract 2005;59(11):1345–1355

Copyright © 2005 Adapted with permission of Blackwell Publishing Ltd.

Diet and exercise

OAD combination

OAD up-titration

OAD + multiple daily insulin injections

OAD + basal insulin

6 7 8 9 10

trung bình

trung bình

Mean A1C=8.57% (N=10,361)1

* A retrospective analysis of health care claims data for patients enrolled in a large geographically diverse managed care health plan in the United States, with medical claims for approximately 28 million patients

† T2DM=Type 2 diabetes mellitus

1 Data on File OR META 002 Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ

Bằng chứng của nhu cầu phối hợp ngay từ đầu

% BN ĐTĐ týp 2 phù hợp với điều trị phối hợp 1

ban đầu phù hợp với điều trị phối hợp.*

Lợi ích của điều trị phối hợp thuốc sớm

soát đường huyết

nhau

Bailey CJ et al Int J Clin Pract 2005;59(11):1309-1316

Chế độ ăn

và luyện tập

Thuốc viên đơn trị liệu

Tăng liều thuốc viên

‘Ngưỡng hành động’:

Đề nghị mức HbA1c trên 0.5% so với mục tiêu

Diabetes Care, Diabetologia 19 April 2012

ADA/EASD 2012: Khuyến cáo điều trị ĐTĐ týp 2

Khi nào phối hợp thuốc ?

*Or fasting/preprandial plasma glucose < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) where assessment of HbA1c is not possible

Sau 3 tháng ĐT nếu không đạt

nhắc phối hợp thuốc

Khuyến cáo :

Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

Điều trị không phù hợp mọi cá thể

Các cá thể có HbA 1c khởi điểm cao cần điều trị tích cực hơn

• Nguy cơ biến chứng tăng với

hợp thuốc nên bắt đầu sớm

Stratton IM, et al BMJ 2000; 321:405–412.

How should patients with high baseline HbA 1c

be managed?

Initiate combination therapy or insulin

immediately for all patients with

The Global Partnership recommends:

Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

Tình trạng kê đơn không phù hợp

Lý do bảo thủ chậm chạp thay đổi trong cách kê đơn

Những thuốc hạ đường huyết hiện nay

1 Kích thích tiết Insulin

- Sulfonylurea

- Glinides

- Gliptins ( DPP-4 inhibitor ) DPP-4 inhibitors

- GLP-1 receptor agonists ( thuốc tiêm)

2 Tăng nhạy cảm Insulin

- Metformin

- Thiazolidinedione

3 Ức chế hấp thu glucose ở ruột

- Ức chế men alpha- glucosidase

Chọn thuốc uống ĐT ĐTĐ theo hiệu quả tác dụng

= reduced levels = increased levels = no significant effect

Insulin secretagogues

1DeFronzo RA Ann Intern Med 1999; 131:281–303 2Lebovitz HE Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30:909–933

3Matthaei S, et al Endocrine Reviews 2000; 21:585–618 4Raptis SA & Dimitriadis GD J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl 2):S265–

S287.

*TZDs = thiazolidinediones

–

inhibitors

TZDs* Insulin

1DeFronzo RA Ann Intern Med 1999; 131:281–303 2UKPDS Lancet 1998; 352:837–853.

3Nesto RW, et al Circulation 2003; 108:2941–2948.

*TZDs = thiazolidinediones

Châu Á

Đề kháng

Insulin

Rối loạn chức năng tế bào β

Da trắng

ĐTĐ-2, 92% người da trắng: đề kháng Insulin

60-70% người Châu Á : khiếm khuyết tế bào

beta

Viên uống+ insulin nền

Viên uống+ nhiều mũi Insulin

CĐ ăn, VĐ đơn trị liệu viên

uống

Viên uống phối hợp

Chuẩn liều viên uống

Thêi gian phát hiện ĐTĐ

HbA1c = 7% HbA1c = 6.5%

QUAN ĐIỂM DỰNG THUỐC HIỆN NAY :

PHỐI HỢP THUỐC SỚM

*OAD = oral antidiabetic

năm

Phung OJ et al JAMA 2010 ; 303:1410

Dose-Effect Relationship

Tương quan liều- hiệu quả ĐT

Riddle M Combining sulfonylureas and other oral agents Am J of Med 2000; 108(6A):15S-22S.

Graph of theoretical dose-effect relationship for many drugs, showing that half-maximal dosages yield far more than 50% of the therapeutic effects and that side effects can increase as the dosage nears maximal levels

Dose-Response Curve

Dose-response Curve

Riddle M Combining sulfonylureas and other oral agents Am J of Med 2000; 108(6A):15S-22S.

Dose-response curve showing GI related effects

30 20

10

0 500 1000 1500 2000 2500 0

0.5 1.0 1.5 2.0

Thuốc điều trị phối hợp lí tưởng?

Khuyến cáo :

Agent B

Agent A

Nên sử dụng phối hợp thuốc có tác dụng bổ trợ dựa

trên cơ chế bệnh sinh của cá thể bệnh với độ an toàn

cao và hạn chế tác dụng phụ

Improved glycemic control

Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

CĐ ăn/

Thể dục Đơn trị uống Phối hợp ĐT Insulin

Phối hợp sớm khi cần thiết

ĐT theo bước

Thuốc uống +/- insulin

Những lựa chọn khác cho ĐT ĐTĐ tip 2

Tăng đường máu nhiều (A1C ≥ 9.0%)

Tăng ĐH nhiều (A1C ≥ 9.0%)

Basal and/or preprandial insulin

* When used in combination with insulin, insulin sensitizers may increase the risk of edema or CHF The combination of an insulin sensitizer and insulin is currently not an approved indication in Canada.

* * If using preprandial insulin, do not add an insulin secretagogue.

• A1C <7% (< 6% nếu có thể đạt một cách an toàn)

• Muốn đạt mục tiêu trong vòng 6-12 tháng

• Start with combination therapy or insulin for patients with A1C > 9%

• Cân nhắc insulin tại từng giai đoạn

• Giảm nguy cơ tim mạch

Cần nhớ

ACCORD – Kiểm soát đường huyết tích cực và kết cục trên mạch máu nhỏ

Ismail-Beigi F et al Lancet 2010; 376:419

Lợi ích trên mạch máu nhỏ của điều trị tích cực cần được cân nhắc

so với nguy cơ làm tăng tử vong tim mạch và tử vong chung, cũng như tăng cân và nguy cơ biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng

Lợi ích trên mạch máu nhỏ của điều trị tích cực cần được cân nhắc

so với nguy cơ làm tăng tử vong tim mạch và tử vong chung, cũng như tăng cân và nguy cơ biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng

Kiểm soát đường huyết tích cực góp phần làm tăng nguy cơ hạ đường huyết từ 2-3 lần

P<0.01P<0.001

Per 100-patients per year

1 ADVANCE Collaborative Group N Engl J Med 2008;358:2545-59 2 ACCORD Study Group N

Engl J Med 2008;358:2545-59 3 Duckworth W, et al N Engl J Med 2009;360:129-39

3 6 9 12 15

0

3 6 9 12 15

0

Hạ đường huyết là dấu chỉ quan trọng

của tử vong tim mạch trong nghiên cứu VADT

P Value

Hazard Ratio

(confidence limits)

4.042 (1.449, 11.276)

<0.01

0.02 0.01

<0.01 0.01

12

Hazard ratio (confidence limits)

Duckworth W Presented at the ADA 68th Scientific Sessions, 2008 Available at:

http://professional.diabetes.org/presentations_details.aspx?session=3167 Accessed: 12 Nov, 2010

Đái tháo đường type 2 Thay đổi mô hình điều trị

METABOLIC – HAEMODYNAMIC ALTERATIONS

Giảm nguy cơ hạ đường huyết

Ngăn ngừa tăng cân Bào tồn chức năng tế bào β

 Improved adherence to treatment

Less clinical inertia More sustained glycemic control

Giảm nguy cơ hạ đường huyết

Ngăn ngừa tăng cân Bào tồn chức năng tế bào β

 Improved adherence to treatment

Less clinical inertia More sustained glycemic control

Giảm nguy cơ hạ đường huyết

Ngăn ngừa tăng cân Bào tồn chức năng tế bào β

 Cải thiện mức độ tuân thủ điều trị

Ít trì trệ trong đáp ứng lâm sàng

Duy trì kiểm soát đường huyết

Giảm nguy cơ hạ đường huyết

Ngăn ngừa tăng cân Bào tồn chức năng tế bào β

 Cải thiện mức độ tuân thủ điều trị

Ít trì trệ trong đáp ứng lâm sàng

Duy trì kiểm soát đường huyết

Diabetes Care, Diabetologia 19 April 2012

ADA/EASD 2012: Khuyến cáo điều trị ĐTĐ týp 2

Mức thay đổi HbA1c trung bình so với ban đầu sau 24 tuần

Nghiên cứu phối hợp điều trị từ đầu: Giảm HbA1c nhiều hơn ở nhóm có HbA1c ban đầu cao

Jadzinsky M et al Diabetes Obes Metab 2009;11:611-622.

Pfützner A, et al Diabetes Obes Metab 2011;13(6):567-76

% Bệnh nhân đạt HbA1C<7% ở tuần 76

Saxagliptin 5mg + Metformin

Những yếu tố của BN ảnh hưởng kiểm soát ĐH

 Những vấn đề liên hệ với tự chăm sóc ĐTĐ hàng ngày ảnh hưởng kiểm soát ĐH1

1 Odegard PS, Gray SL Diabetes Educ 2008;34(4):692-697.

2 The American Diabetes Association Diabetes Care 2011;34(suppl 1):S11-S61.

 Kiểm soát tất cả các yêu tố này rât khó, do đó BN chỉ kiểm soát được một phần1

 Bác sĩ đóng vai trò quan trọng để điều chỉnh các yếu tố này2

500 1000 1500 2000 2500

Liều Metformin (mg)

Garber AJ, et al Am J Med 1997; 103:491–497

Lopez JMS, et al Impact of hypoglycemia on patients with type 2 diabetes mellitus

and their quality of life, work productivity, and medication adherence Patient

Preference and Adherence May, 2014 , Volume 8, Pages 683—692

Nguy cơ hạ đường huyết Cân nhắc trong lực chọn điều trị phối hợp

1 Henderson JN, et al Diabet Med 2003;20:1016; 2 Bolen S, et al Ann Intern Med 2007;147:386; 3 Kahn SE, et al N Engl J Med 2006;355:2427; 4 Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385; 5 Prandin® (repaglinide) package insert Novo Nordisk; June 2006; 6 Kahn SE, et al N Engl J Med

2006;355:2427; 7 Cefalu WT Nature 2007;81:636; 8 Bolen S, et al Ann Intern Med 2007;147:386; 9 DeFronzo RA, et al Diabetes Care

2005;28:1092; 10 Stonehouse A Curr Diabetes Rev 2008;4:101; 11 Aschner P et al Diabetes Care 2006; 29:2632; 12 Rosenstock J et al Diabetes

Nguy cơ cao

Blond et al Cur Mer Res Opin 2004, 20(4):565-572

Liều trung bình/ngày: IR metformin 1047mg (500- 2550mg)

Tác dụng phụ đường tiêu hóa

Cơ sở lựa chọn dạng bào chế thích hợp

Nghiên cứu đánh giá khả năng tuân trị của BN chuyển từ metformin IR sang metformin XR

Donnelly LA Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342

Donnelly LA Diabetes,Obesity and Metabolism 2009;11:338–342

Chuyển sang Metformin XR giúp cải thiện sự tuân trị trong thực hành lâm sàng hàng ngày

N =40

62%

Mức độ tuân trị

81%

3 lần/ ngày

* P<0.05;

** P<0.01

vs dùng thuốc ngày 1 lần

20 40 60 80

Số lần dùng thuốc càng thấp, mức độ gắn kết điều trị càng cao

Số lần sử dụng trong ngày và tuân thủ điều trị

Một yếu tố quan trọng liên quan đến gắn kết điều trị của BN là số lần dùng thuốc trong ngày.

Guillausseau PJ Diabetes Metab 2003;29:79-81

Độ tuân thủ cao- Kiểm soát HbA1c tốt hơn

Với mỗi 10% tăng trong tuân thủ thuốc ĐTĐ

Gỉam được 0,1% HbA1c (p<0,001)

Rozenfeld et al.; Am J Manag Care 2008

Cải thiện

độ dung nạp

nguy cơ Hạ đường huyết, td phụ đường tiêu hóa…)

• Các dạng thuốc phối hợp liều dùng thuận tiện và hạn chế được nhiều tác dụng ngoại ý nên được cân nhắc chọn lựa

Xin cám ơn!Xin cảm ơn