Đánh giá kết quả điều trị ung thư bàng quang nông bằng phẫu thuật nội soi qua đường niệu đạo

Cắt u nội soi kết hợp với hoá chất hoặc miễn dịch bơm vào bàng quang là 2 phương pháp đang được áp dụng phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam nhằm làm giảm tỉ lệ u tái phát và phát triể

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NỘI SOI QUA ĐƯỜNG NIỆU ĐẠO

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ BỆNH VIỆN

THÁI NGUYÊN - NĂM 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

NỘI SOI QUA ĐƯỜNG NIỆU ĐẠO

Chuyên ngành : Ngoại khoa

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ BỆNH VIỆN

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS Đỗ Trường Thành

THÁI NGUYÊN - NĂM 2015

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, kết quả nghiên cứu ghi trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc công

bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Thái Nguyên, ngày 18 tháng 12 năm 2015

Tác giả luận văn

Hứa Văn Đức

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng sau đại học, các thầy cô trong bộ môn Ngoại - Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên, Ban giám đốc, tập thể các khoa ngoại bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên, ban giám đốc cùng tập thể khoa Ngoại bệnh viện trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã dạy bảo, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập nội trú và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám đốc, phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ, tập thể khoa phẫu thuật tiết niệu -Bệnh viện hữu nghị Việt Đức Ban lãnh đạo, tập thể khoa ngoại bệnh viện đa khoa tư nhân Hùng Vương đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn

V i lòng k nh trọng v biết ơn sâu s c, t i in cảm ơn chân th nh t i PGS

TS Đỗ Trường Thành, Trưởng khoa phẫu thuật tiết niệu, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức Thầy đã tận tâm hư ng dẫn tôi trong qua trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn n y

Xin cảm ơn mẹ v gia đình những người lu n bên t i động viên, tạo điều kiện thuận lợi nhất để học tập và nghiên cứu Cám ơn các bạn bè đồng nghiệp và các bạn nội trú đã giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập Cảm ơn tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn n y

Xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, ngày 18 tháng 12 năm 2015

Học viên

Hứa Văn Đức

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC : American Joint Committee on Cancer (Hội ung thư Hoa Kỳ)

BCG : Bacillus Calmete Guerin (vac xin phòng lao)

MRI : Magnetic resonance imagine (chụp cộng hưởng từ)

NCCN : National Comprehensive Cancer Network

(Mạng lư i ung thư quốc gia Mỹ)

TUR : Transurethral resection

(c t u bàng quang nội soi qua niệu đạo)

UT : Ung thƣ

UTBM : Ung thƣ biểu mô

UTBQ : Ung thƣ bàng quang

UTBQN : Ung thƣ bàng quang nông

UTBQXL : Ung thƣ bàng quang xâm lấn

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế gi i)

% : Tỷ lệ phần trăm

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1:TỔNG QUAN 3

1.1 Giải phẫu và liên quan của bàng quang 3

1.2 Mô học, sinh lý của bàng quang 6

1.3 Dịch tễ học và nguyên nhân của ung thư bàng quang 10

1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư bàng quang 11

1.5 Sự tiến triển của ung thư bàng quang 14

1.6 Đặc điểm bệnh học của ung thư bàng quang 14

1.7 Điều trị 22

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30

2.1 Đối tượng nghiên cứu 30

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 31

2.3 Phương pháp nghiên cứu 31

2.4 Phương pháp điều trị áp dụng trong nghiên cứu 36

2.5 Phương pháp thu thập và xử lý số liệu 40

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 41

Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 42

3.2 Kết quả điều trị 48

Chương 4:BÀN LUẬN 61

4.1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 61

4.2 Kết quả điều trị ung thư bàng quang nông 70

KẾT LUẬN 77

1 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân UTBQN 77

2 Kết quả điều trị ung thư bàng quang nông 77

KHUYẾN NGHỊ 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU HÌNH ẢNH MINH HỌA

DANH SÁCH BỆNH NHÂN

DANH MỤC HÌNH

Hình 1 1 Liên quan giữa bàng quang với các cơ quan xung quanh ở nam 4

Hình 1 2 Mạch máu bàng quang 5

Hình 1 3 Cấu tạo vi thể mô học thành bàng quang bình thường 7

Hình 1 4 Hình ảnh vi thể của biểu mô bàng quang bình thường 8

Hình 1.5 Hình ảnh ung thư biểu mô chuyển tiếp dạng nhú qua nội soi 12

Hình 1.6 Hình ảnh đại thể ung thư biểu mô thể đặc 12

Hình 1.7 Hình ảnh ung thư biểu mô tại chỗ qua nội soi 12

Hình 1.8 Hình ảnh vi thể của ung thư biểu mô tế bào vảy 13

Hình 1.9 Hình ảnh vi thể của ung thư tế bào chuyển tiếp 13

Hình 1.10 Hình ảnh vi thể của ung thư tế bào tuyến 14

Hình 1.11 Phân chia giai đoạn của UTBQ 20

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.Tai biến, biến chứng phẫu thuật 48

DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Các yếu tố nguy cơ tái phát và xâm lấn theo OERTC………… 35

Bảng 3 1 Phân bố bệnh nhân ung thư bàng quang nông theo nhóm tuổi và giới 42

Bảng 3 2.Phân bố nghề nghiệp, tiền sử bệnh nhân ung thư bàng quang nông 43

Bảng 3 3 Lý do vào viện 43

Bảng 3 4 Triệu chứng toàn thân 44

Bảng 3 5 Thời gian từ khi có triệu chứng đến lúc được chẩn đoán 44

Bảng 3 6 Xét nghiệm sinh hóa đánh giá chức năng thận 45

Bảng 3 7 Kích thước, vị trí, số lượng u trên siêu âm 45

Bảng 3 8 Kích thước, vị trí, số lượng và hình dáng u trên nội soi 46

Bảng 3 9 Kích thước, vị trí, số lượng u bàng quang trên phim chụp cắt lớp vi tính 47

Bảng 3 10 Thời gian phẫu thuật 48

Bảng 3 11 Thời gian điều trị hậu phẫu 49

Bảng 3 12 Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ 50

Bảng 3 13 Giai đoạn xâm lấn trên mô học 50

Bảng 3 14 Phân độ biệt hóa tế bào 50

Bảng 3 15 Giai đoạn và độ biệt hóa mô học UTBQN 51

Bảng 3 16 Giai đoạn xâm lấn mô học sau mổ với tình trạng bệnh nhân 51

Bảng 3 17 Mối liên quan giữa giai đoạn xâm lấn trên mô bệnh học sau mổ và tái phát, xâm lấn 52

Bảng 3 18 Mối liên quan giữa độ biệt hóa và tái phát, xâm lấn sau mổ 53

Bảng 3 19 Mối liên quan giữa tình trạng bệnh nhân và tái phát, xâm lấn 54Bảng 3 20 Mối liên quan giữa tái phát, xâm lấn và điều trị hóa chất, miễn dịch bổ trợ sau mổ 55Bảng 3 21 Mối liên quan giữa thời gian tái phát và số lƣợng u trên nội soi 56Bảng 3 22 Mối liên quan giữa thời gian tái phát và độ biệt hóa 57Bảng 3 23 Mối liên quan giữu các nhóm nguy cơ tái phát và tái phát, xâm lấn sau mổ 58Bảng 3 24 Mối liên quan giữa các nhóm nguy cơ xâm lấn và tái phát, xâm lấn sau mổ 59Bảng 3 25 Mối liên quan giữa thời gian tái phát và điều trị bổ trợ sau mổ 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư bàng quang (UTBQ) là bệnh thường gặp trong các bệnh ung thư của hệ tiết niệu, đứng thứ hai sau ung thư tuyến tiền liệt Năm 2012, tính chung trên toàn thế giới, UTBQ đứng hàng thứ 9 trong các loại ung thư, đứng hàng thứ 7 trong các ung thư ở nam giới và đứng hàng thứ 17 trong các ung thư ở nữ giới Ở các nước phát triển, UTBQ đứng hàng thứ 4 ở nam giới và thứ 9 ở nữ giới [39], [65] Ở Anh, năm 2011, UTBQ đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư, chiếm hàng thứ 4 trong các ung thư ở nam và thứ 13 trong các ung thư ở nữ [41] Ở Mỹ, năm 2014, ước tính có 74.690 trường hợp mới mắc và 15.580 trường hợp tử vong [30] Ung thư bàng quang hay gặp ở bệnh nhân từ trên 40 tuổi, nhất là nhóm tuổi từ 60 - 70 tuổi và nam bị bệnh gấp 3-5 lần nữ [24], [59] Đây cũng là một trong những bệnh gây tốn kém nhất về kinh tế, ở Mỹ mỗi năm tiêu tốn 3,4 tỷ đô la cho các chi phí về điều trị và theo dõi bệnh [80]

Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội (1991 - 1992), tỷ lệ mắc ung thư bàng quang là 2,2/100 000 dân, tỷ lệ nam/nữ là 3/1 [6], [25]

Chẩn đoán UTBQ dựa vào các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng, tế bào học, giải phẫu bệnh [24], [49] Nội soi bàng quang có giá trị xác định vị trí, hình dáng, kích thước u, qua nội soi sinh thiết u để chẩn đoán mô bệnh học Tuy nhiên để xác định mức độ xâm lấn của u tại thành bàng quang hoặc ra tổ chức xung quanh và tình trạng hạch vùng thì CT và MRI có vai trò quan trọng với độ chính xác cao [50], [87]

Theo hiệp hội chống ung thư quốc tế (UICC), ung thư bàng quang nông (UTBQN) là u chưa xâm lấn xuống lớp cơ, gồm các giai đoạn Ta, Tis, T1 [31], [42] Khi mới phát hiện thì 70-75% là UTBQN và 25- 30 % là ung thư bàng quang xâm lấn (UTBQXL) [24] Về mô bệnh học trên 90% UTBQ

là ung thư tế bào chuyển tiếp đường niệu, ung thư tế bào vẩy từ 3-6%, ung thư biểu mô tuyến 2%, ung thư không biểu mô 2%, các loại u khác rất hiếm gặp [24], [55]

Điều trị UTBQ nhằm đạt 3 mục đích: loại bỏ u, dự phòng tái phát và phát triển xâm lấn [18], [38] Điều trị đối với UTBQN chủ yếu là phẫu thuật nội soi cắt u qua đường niệu đạo (Transurethral resection-TUR), TUR vừa loại bỏ u, vừa cung cấp mẫu bệnh phẩm làm giải phẫu bệnh xác định giai đoạn bệnh, đặc điểm của UTBQ là hay tái phát và phát triển xâm lấn,

tỷ lệ tái phát sau TUR còn cao 46,5% và tỷ lệ xâm lấn là 11,6% trong vòng 3-48 tháng [16] Với UTBQXL phương pháp điều trị chủ yếu là phẫu thuật cắt bàng quang bán phần hoặc toàn bộ, nạo vét hạch kết hợp với hóa chất,

xạ trị tùy theo từng giai đoạn [24], [33] Cắt u nội soi kết hợp với hoá chất hoặc miễn dịch bơm vào bàng quang là 2 phương pháp đang được áp dụng phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam nhằm làm giảm tỉ lệ u tái phát và phát triển xâm lấn sau TUR [2], [86] Tại khoa phẫu thuật tiết niệu bệnh viện Việt Đức ngày càng có nhiều bệnh nhân UTBQN được điều trị, chúng tôi thấy có nhiều bệnh nhân u bàng quang tái phát sau TUR quay trở lại điều trị, trong đó nhiều bệnh nhân không điều trị bổ trợ hóa chất hoặc miễn dịch sau mổ, nhiều trường hợp UBQ xuất hiện sau mổ u đường bài xuất, từ năm 2013 đến nay chưa có tổng kết đánh giá, để góp phần đánh giá kết quả điều trị UTBQN

chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị ung thư bàng quang

nông bằng phẫu thuật nội soi qua đường niệu đạo ” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư bàng quang nông được phẫu thuật nội soi cắt u qua đường niệu đạo tại bệnh viện hữu nghị Việt Đức giai đoạn 2013- 2015

soi qua đường niệu đạo.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Giải phẫu và liên quan của bàng quang

1.1.1 Giải phẫu

Bàng quang là một tạng rỗng mà hình dạng, kích thước và vị trí thay đổi theo số lượng nước tiểu chứa bên trong Bàng quang nhận nước tiểu từ thận xuống trước khi bài xuất ra ngoài, dung tích trung bình từ 250 ml - 350 ml, khi bàng quang căng có thể chứa tới vài lít Bàng quang là một tạng nằm dưới phúc mạc, ở người trưởng thành và khi rỗng bàng quang nằm hoàn toàn trong chậu hông bé ngay sau khớp mu và trước các tạng sinh dục, trực tràng, tiếp nối với hai thận bằng hai niệu quản đổ vào mặt sau dưới bàng quang cách nhau khoảng 2 - 3 cm Lỗ niệu đạo ở dưới cùng với hai lỗ niệu quản hợp thành tam giác bàng quang [3], [5], [9], [35]

1.1.2.Liên quan định khu

Mặt trên: bàng quang được che phủ hoàn toàn bởi phúc mạc, lồi khi

bàng quang căng, phẳng hoặc lõm khi bàng quang rỗng Mặt này liên quan với ruột non, đại tràng sigma (ở nữ còn liên quan với thân tử cung và dây

chằng rộng)

Mặt dư i bên: bàng quang nằm tựa lên hoành chậu, được phúc mạc che

phủ một phần nhỏ phía trên, hai mặt dưới bên liên tiếp nhau ở phía trước bởi một bờ tròn mà nhiều tác giả gọi là mặt trước Hai mặt này liên quan với xương mu, khớp mu, được ngăn cách bởi mô mỡ lỏng lẻo và đám rối tĩnh mạch bàng quang trong khoang sau xương mu (trước bàng quang)

Mặt sau: còn gọi là đáy bàng quang, phúc mạc che phủ phần trên của

mặt này Ở nam phúc mạc từ mặt này lật lên liên tiếp với phúc mạc của trực tràng tạo thành túi cùng bàng quang - trực tràng, phần dưới của bàng quang

liên quan với bóng ống dẫn tinh, túi tinh, niệu quản và trực tràng Ở nữ, phúc mạc từ đáy bàng quang lật lại để liên tiếp với phúc mạc tử cung tạo thành túi cùng bàng quang - tử cung Mặt sau liên quan với thành trước âm đạo và cổ tử cung

Đỉnh bàng quang: là nơi mặt trên gặp hai mặt dưới bên, có dây chằng

rốn giữa (ống niệu rốn) treo bàng quang vào rốn

Cổ bàng quang: là vùng bao quanh góc hợp bởi đáy và hai mặt dưới bên,

tại đây có lỗ niệu đạo trong

Bàng quang rỗng: nằm sau khớp mu, hình tam giác dẹt, mặt lõm lên trên

và ra sau

B ng quang đầy: có hình quả trứng, vượt lên trên khớp mu khoảng 3 - 4

cm, khi thăm khám lâm sàng sờ thấy cầu bàng quang [3], [5], [9]

Hình 1 1 Liên quan giữa bàng quang với các cơ quan xung quanh ở nam

[3]

1 Ruột non 5 Túi cùng bàng quang trực tràng

2 Lỗ niệu quản 6 Trực tràng

3 Xương mu 7 Tuyến tiền liệt

4 Khoang sau xương mu

* Mạch máu bàng quang

Động mạch nuôi dưỡng cho bàng quang đều là những nhánh tách ra từ động mạch chậu trong hay từ nhánh của động mạch chậu trong gồm:

Động mạch bàng quang trên: là phần không bị xơ hóa của động mạch

rốn cấp máu cho mặt trên và một phần mặt dưới bên của bàng quang

Động mạch b ng quang dư i: tách ra từ động mạch bàng quang sinh

dục với 4 nhánh cấp máu cho phần dưới mặt dưới bên bàng quang, tuyến tiền liệt,túi tinh, ống tinh

Nhánh của động mạch trực tràng giữa: cấp máu cho mặt sau (đáy)

bàng quang Ở nữ phần này còn được nuôi dưỡng bởi nhánh của động mạch tử cung và động mạch âm đạo

Hình 1 2 Mạch máu bàng quang [3]

Nhánh của động mạch thẹn trong v động mạch bịt: cấp máu cho phần

trước dưới bàng quang

Các tĩnh mạch bàng quang tạo thành đám rối tĩnh mạch nằm phía trước

và hai bên bàng quang rồi đổ vào tĩnh mạch chậu trong Có 2 tĩnh mạch chạy song song ở mặt trước trên bàng quang đổ vào đám rối tĩnh mạch Santorini là mốc để nhận định bàng quang khi rỗng

Bạch huyết của bàng quang đổ vào các hạch bạch huyết dọc động mạch chậu trong

Hệ não trung ương: ảnh hưởng tới động tác đái qua hai cơ quan là bàng

quang và cơ vòng vân

Hệ thần kinh thực vật: dây hạ vị (thần kinh giao cảm), dây chậu (phó giao

cảm) ảnh hưởng tới động tác đái qua hai cơ quan là bàng quang và cơ vòng nhẫn [5], [9]

1.2 Mô học, sinh lý của bàng quang

1.2.1 Mô học

* Cấu trúc bàng quang

Bàng quang có cấu tạo gồm bốn lớp từ sâu ra nông:

L p niêm mạc: là lớp tế bào biểu mô trung gian mỏng và nhiều mạch

máu, nhất là vùng tam giác bàng quang, vùng xung quanh lỗ niệu quản và cổ bàng quang Trên lớp niêm mạc có phủ lớp chất nhầy có tác dụng ức chế sự

Hình 1 3 Cấu tạo vi thể mô học thành bàng quang bình thường [64]

phát triển của vi khuẩn

Bình thường bàng quang có

thể hạn chế được sự phát

triển của vi khuẩn tới 99%,

kể cả cơ chế đơn giản là tác

dụng tẩy rửa của dòng nước

tiểu, ngoài ra pH của nước

tổ chức liên kết lỏng lẻo, chứa nhiều mạch máu và thần kinh

L p cơ: có 2 lớp cơ dọc ở trong và ngoài, 1 lớp cơ vòng ở giữa nhưng

các thớ cơ giao nhau giữa các lớp nên không thể tách rời riêng rẽ các lớp này Lớp cơ là mốc rất quan trọng để phân biệt ung thư bàng quang đã xâm lấn hay chưa, góp phần quan trọng trong chỉ định điều trị

L p thanh mạc (phúc mạc): chỉ che phủ mặt trên, một phần mặt dưới bên

và đáy, có rất nhiều tĩnh mạch [5], [9], [35]

* Biểu mô bàng quang

Mặt trong bàng quang được che phủ bằng một lớp niêm mạc màu hồng nhạt, liên quan lỏng lẻo với lớp cơ nên khi bàng quang rỗng thì niêm mạc xếp nếp, nhiều trường hợp trên chẩn đoán hình ảnh nhầm hình ảnh các nếp niêm mạc này với u bàng quang, còn khi bàng quang căng thì các nếp niêm mạc mất đi Đặc biệt trên thành sau có một vùng hình tam giác có niêm mạc dính chặt vào lớp cơ nên trơn láng và không xếp nếp, gọi là tam giác

bàng quang Hai

góc trên của tam

giác này là hai

tế bào biểu mô bàng quang có hướng cùng với trục dọc ovan của nhân và vuông góc với lớp đáy tạo cho lớp biểu mô có tính phân cực rõ Toàn bộ lớp biểu mô nằm dựa trên màng đáy [59], [64], [76]

1.2.2 Sinh lý của bàng quang

* Hoạt động của bàng quang có bốn tính chất: cảm giác, đàn hồi, trương lực và co bóp

Hình 1 4 Hình ảnh vi thể của biểu mô bàng quang

bình thường [90]

bình thường [33]

Đ n hồi: nhờ tính chất này, mặc dù bàng quang bị căng phồng khi

quá đầy nước tiểu (700-1000 ml), vẫn phục hồi hình dáng bình thường khi nước tiểu hết

Có trương lực: tính chất trương lực của bàng quang là thuộc tính của

cơ trơn (Detrusor) Do đó, trên bàng quang kế đồ từ lúc chỉ có 100 ml nước tiểu cho tới lúc đầy 300 - 400 ml, áp lực bàng quang vẫn giữ nguyên ở mức

10 cm H2O Áp lực 10 cm H2O chính là áp lực do trương lực của cơ bàng quang sinh ra và không chịu sự kiểm soát của não - tuỷ sống và hạch thần kinh nội thành

Co bóp: bàng quang có sức co bóp mạnh, nên áp lực bàng quang tăng lên

tới 80 - 100 cm H20 khi đi tiểu

* Sinh lý đi tiểu và niệu động học bàng quang

Đi tiểu là một hiện tượng tự nhiên, vừa có tính chất phản xạ vừa có tính chất ý thức theo ý muốn

Khi chưa muốn đi tiểu: cổ bàng quang khép kín, hai lỗ niệu quản mở ra

theo chu kỳ (theo làn sóng nhu động) đẩy nước tiểu từ thận theo niệu quản vào bàng quang Áp lực bàng quang rỗng là 0 cm H20, khi nước tiểu có dung lượng 100ml thì áp lực bàng quang vào khoảng 10 cm H20 và sẽ dừng ở đó cho tới lúc dung lượng nước tiểu 300-400 ml

Khi đi tiểu: bàng quang sẽ co bóp mạnh và áp lực tăng lên đến 80 cm

H20, lúc này hai miệng niệu quản khép lại, cổ bàng quang mở rộng, nước tiểu thoát ra ngoài bàng quang cho tới hết và áp lực bàng quang lại trở về 0

cm H20 như lúc khởi đầu [1], [13]

1.3 Dịch tễ học và nguyên nhân của ung thư bàng quang

Tại Việt Nam

Ung thư bàng quang chiếm khoảng 2% trong số các loại ung thư Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội (1991- 1992), tỷ lệ mắc ung thư bàng quang là 2,2/100.000 dân Bệnh thường gặp ở lứa tuổi 60 - 70, rất hiếm gặp ở trẻ em Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ 3/1 [6], [15], [25] Tại bệnh viện hữu nghị Việt Đức, trong 10 năm (1982-1991) chỉ có 208 trường hợp UTBQ vào điều trị [14] Trong 4 năm từ 2003- 2006 đã có 759 trường hợp được điều trị với 58,8% được nội soi cắt u và 41,2% mổ mở do u to, xâm lấn [18], [27]

1.3.2 Nguyên nhân

Các yếu tố nguy cơ gây ung thư bàng quang thường được nêu là:

Các bệnh nghề nghiệp: nhất là các nghề nghiệp thường xuyên phải tiếp

xúc với các hóa chất độc hại như công nhân các nhà máy hoá chất, nhuộm, cao su, dầu khí, thuộc da, các tác nhân gây ung thư bao gồm: Benzidine, Beta-

naphthylamine, 4-amnodipheny Thời gian tiềm tàng của bệnh rất lâu sau tiếp xúc từ 30- 40 năm

Hút thuốc lá: có mối liên quan giữa thời gian và số lượng hút thuốc lá với

tăng tỉ lệ mắc ung thư bàng quang, đặc biệt là thời gian hút thuốc lá kéo dài trên

Yếu tố di truyền: chưa được chứng minh rõ ràng, tuy nhiên có báo cáo về

nguy cơ cao trong gia đình có người bị ung thư bàng quang, người ta phát hiện mất tính dị hợp tử của nhiễm sắc thể số 9 và 11 ở các loại ung thư xâm

lấn [24], [86]

1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư bàng quang

1.4.1 Đại thể

Ung thư biểu mô chuyển tiếp thể nhú: là những u nhú được tạo bởi nhiều

nếp nhú trông như những múi thuỳ, thanh mảnh và hợp nhất lại (hình dáng của các nếp gấp niêm mạc) Khối u có màu hồng nhạt, mật độ mềm, mủn và rất dễ chảy máu khi va chạm Vì vậy khi soi bàng quang hoặc sinh thiết cần tránh thao tác mạnh và thô bạo gây chảy máu [55]

Ung thư biểu mô thể đặc: là những khối u đặc sùi như hình súp lơ màu

trắng ngà, tuy chắc hơn thể nhú nhưng cũng mủn và dễ chảy máu Trên bề mặt khối u có thể thấy tổ chức mủn hoại tử hoặc lắng đọng canxi gần giống như sỏi Khi cắt khối u ra (hoặc cắt qua nội soi) thấy mật độ khối u chắc mịn, đôi khi thấy hoại tử ở vùng trung tâm [47], [55]

Ung thư tại chỗ (Carcinoma in

situ): là khối u nằm trong niêm mạc

bàng quang Loại này được nhìn thấy

như một phần sẫm màu trên nền

niêm mạc hồng khi soi, trên bề mặt

khối u có thể vẫn thấy các tế bào

hình ô bình thường của niêm mạc

[45]

Về mặt số lượng: có thể

là một u hoặc từ hai hay nhiều

u, thậm chí khối u dày đặc cả lòng bàng quang Ung thư bàng quang có

khoảng 70% là u nhú, 10% là u tại chỗ và 20% là u hỗn hợp

Hình ảnh đại thể trong ung thư bàng quang chủ yếu là thể sùi, thể loét,

thể thâm nhiễm, hay thể phối hợp hiếm gặp và thường ở giai đoạn muộn hoặc

do tổn thương từ ngoài thâm nhiễm vào như ung thư trực tràng, ung thư tiền

liệt tuyến, ung thư tử cung, phần phụ [50]

Hình 1.7 Hình ảnh ung thư biểu mô tại chỗ qua

nội soi [33 ]

1.4.2.Vi thể

Các tế bào ung thư bàng quang đều xuất phát từ lớp tế bào biểu mô bình thường của bàng quang, gồm:

Ung thư biểu mô chuyển

tiếp: chiếm trên 90% ung thư

bàng quang, biểu hiện bằng

tăng số lớp tế bào biểu mô, có

sự rối loạn trật tự sắp xếp các tế

bào và mất tính phân cực Tuỳ

từng giai đoạn mà sự rối loạn

về mặt cấu trúc và hình thái

tế bào học từ màng đáy tới bề

mặt ở mức độ khác nhau Đặc trưng của các tế bào ung thư loại này là tế bào lớn, nhiều nhân, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng, bắt màu đậm, nhiễm sắc thể kết thành khối và tăng hiện tượng phân bào [47], [64] [48]

Ung thư biểu mô vảy: đặc trưng của ung thư tế bào vẩy là có các tế bào

hoá sừng, các tế bào này tập hợp

thành những hình đồng tâm giống

như vẩy ngọc trai Ung thư tế bào

vẩy thường có sự biệt hoá tốt, rất

hiếm khi di căn vùng hoặc di căn

xa [47], [48], [64]

Hình 1.9 Hình ảnh vi thể của ung thư biểu

mô tế bào vảy [33]

Hình 1.8 Hình ảnh vi thể của ung thư

tế bào chuyển tiếp [68]

Ung thư biểu mô tuyến: khác

với ung thư biểu mô tuyến đường

tiêu hoá, đây là ung thư thể tạo

keo, thể tế bào hình nhẫn và phần

lớn chế tiết ra chất nhầy Thể này

thường biệt hoá kém và có nguy cơ

phát triển xâm lấn rất cao [45],

[64]

1.5 Sự tiến triển của ung thư bàng quang

Tiến triển của ung thư bàng quang nông phát triển theo hai hướng:

Xâm lấn vào thành bàng quang: qua lớp dưới niêm mạc, lớp cơ đến các

hạch vùng, hạch xa…

Lan rộng theo bề mặt niêm mạc bàng quang: do các tế bào ung thư rơi ra

từ khối ung thư bám vào niêm mạc bàng quang trở thành tế bào mầm ung thư Chính sự “gieo mầm” này là nguyên nhân chủ yếu làm cho các ung thư bàng quang nông có tỉ lệ tái phát cao sau điều trị cắt bỏ khối u [67]

1.6 Đặc điểm bệnh học của ung thư bàng quang

1.6.1 Triệu chứng lâm sàng của ung thư bàng quang

1.6.1.1 Cơ năng

Đái máu: là triệu chứng lâm sàng hay gặp, triệu chứng điển hình của ung

thư bàng quang Bệnh nhân có thể đái máu đại thể hoặc vi thể, xuất hiện đột ngột,

tự nhiên, tự cầm rồi lại tái diễn đợt khác nếu không được chẩn đoán và điều trị

Đái r t, đái buốt: khi có tình trạng viêm nhiễm, đau buốt tại bàng quang

trước lúc đi đái, trong lúc đi đái, nhất là đau buốt cuối bãi

Hình 1.10 Hình ảnh vi thể của ung thư

tế bào tuyến [64]

Đau vùng tiểu khung: đau sau khớp mu và luôn có cảm giác mót tiểu

hoặc tiểu không tự kiềm chế

Có triệu chứng t c nghẽn đường tiết niệu: khi u xâm lấn lỗ niệu quản

hoặc niệu đạo gây ứ nước thận hoặc đái khó

Trước một bệnh nhân có nghi ngờ ung thư bàng quang người thầy thuốc phải khám một cách tỉ mỉ về tiền sử bệnh, diễn biến bệnh và chú ý tiền sử liên quan đến thuốc lá, nghề nghiệp, u đường tiết niệu trên [38]

1.6.1.2 Toàn thân

Gầy sút, sốt, thiếu máu, da xanh, niêm mạc nhợt khi bệnh nhân có đái máu nhiều, kéo dài hoặc có nhiễm trùng kèm theo [24], [27]

1.6.1.3 Thực thể

Đa số bệnh nhân không có triệu chứng khi thăm khám lâm sàng Có thể

sờ thấy u vùng dưới rốn, thấy hạch bẹn hoặc khối u chèn ép, xâm lấn vào lỗ niệu quản gây thận to (giai đoạn muộn) [12], [24]

1.6.2 Cận lâm sàng

1.6.2.1 Nội soi và sinh thiết

Nội soi bàng quang bình thường có thể phân tích thành sáu phần [26]:

 Đỉnh bàng quang (chóp bàng quang)

 Mặt bên phải và bên trái bàng quang

 Mặt trước bàng quang

 Mặt sau bàng quang (đáy bàng quang)

 Tam giác bàng quang

 Cổ bàng quang

Niêm mạc b ng quang bình thường: niêm mạc phủ lên toàn bộ mặt trong

bàng quang, nhưng màu sắc, sự phân bố huyết mạch không đồng nhất Niêm mạc bàng quang có màu hồng nhạt ở đỉnh, ở mặt trước và hai mặt bên Đáy bàng quang, nhất là vùng tam giác (vùng Trigone) và xung quang miệng niệu

quản có nhiều mạch máu hơn ở các vùng khác nên có màu hồng đỏ Niêm mạc cổ bàng quang cũng có màu đỏ

Tam giác bàng quang (Trigone)

Thường được phân định khá rõ ràng bởi hai miệng niệu quản và cổ bàng quang Đỉnh ở dưới tương ứng với cổ bàng quang, đáy là hai miệng niệu quản

và dải liên niệu quản, dải liên niệu quản ít huyết quản và hơi gồ lên một chút

và thường được dùng làm mốc đề tìm lỗ niệu quản

Miệng lỗ niệu quản

Lỗ niệu quản phải ở vị trí 7-8 giờ, lỗ niệu quản trái ở vị trí 4-5 giờ Hai

lỗ niệu quản không nhìn thấy trong cùng một thị trường Hình thái miệng niệu quản không giống nhau Miệng lỗ niệu quản khép lại khó nhìn thấy, khi mở rộng và phụt nước tiểu là một yếu tố để nhận dạng

Cổ bàng quang

Lỗ cổ bàng quang tròn, môi trên bờ phải và bờ trái hơi nhô ra, môi dưới ngược lại phẳng và ở cùng mặt bằng với tam giác

Thể tích bàng quang

Lúc bàng quang xẹp mặt trước và hai mặt bên che lấp tam giác

Lúc bàng quang đầy và căng thì vùng tam giác được bộc lộ và đồng thời các vùng khác của bàng quang cũng nhìn thấy rõ Cần ghi nhận lượng nước chảy vào bàng quang cho đến lúc sờ nắn thấy cầu bàng quang, đồng thời nhận định sự giãn nở của các nếp bàng quang và đánh giá được mức độ mềm mại của thành bàng quang

* Hình ảnh tổn thương ung thư bàng quang qua nội soi

Nội soi bàng quang là biện pháp quan trọng nhất để chẩn đoán xác định ung thư bàng quang Soi bàng quang xác định về số lượng, vị trí u, hình dáng (có cuống hay không) Hình ảnh nội soi ung thư bàng quang có thể là những u nhú trông như những múi thuỳ, thanh mảnh và hợp nhất lại giống như san hô

Khối u có màu hồng nhạt, mật độ mềm và rất dễ chảy máu khi va chạm hoặc khối u đặc sùi như hình súp lơ, màu trắng ngà, trên bề mặt khối u có thể thấy

tổ chức mủn hoại tử hoặc lắng đọng canxi gần giống như sỏi Khi soi có thể bấm sinh thiết để chẩn đoán mô bệnh học, mức độ biệt hoá khối u [55]

Máy nội soi thông thường sử dụng ánh sáng trắng (white light) có bước sóng 380- 740 nm, với những u nhỏ hoặc u phẳng (Cis) có thể bỏ sót hoặc khó phân biệt tổn thương ung thư với tổn thương viêm Để nâng cao vai trò chẩn đoán của nội soi bàng quang, hiện nay, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu mới được đưa vào ứng dụng trong chẩn đoán sớm u bàng quang Nội soi bàng quang dưới ánh sáng xanh (Blue Light) kết hợp với Hexaminolevulinate acid (HAL) bơm vào bàng quang trước soi 2 giờ Một đặc tính của HAL khi bơm vào bàng quang là tích tụ lại mô ung thư và phát xạ huỳnh quang đỏ dưới ánh sáng xanh (bước sóng 375- 440 nm) [71] Nội soi bàng quang dưới ánh sáng dải hẹp (Narrow Band Imaging) làm tăng sự tương phản giữa mô ung thư và biểu mô bình thường của bàng quang, sử dụng bộ lọc ánh sáng trắng để cho ra hai bước sóng 415 nm và 540 nm, hai bước sóng này bị hấp thu mạnh bởi Hemoglobin của hồng cầu làm nổi bật những vùng tăng sinh mạch nuôi dưỡng của ung thư bàng quang [36], [56]

âm có tỷ lệ chẩn đoán đúng ung thư bàng quang nông là 87,1% [63] Theo

Muhammad R và cộng sự (2004), siêu âm có tỷ lệ chẩn đoán đúng u bàng quang tới 96% [74] Ngoài ra siêu âm còn đóng vai trò quan trọng trong theo dõi bệnh nhân u bàng quang sau điều trị Konstatinos S và cộng sự (2011), nghiên cứu trên 45 bệnh nhân u bàng quang nông sau cắt nội soi trong 2 năm bằng siêu âm để chẩn đoán u bàng quang tái phát thấy siêu âm có độ nhạy 78,5%, độ đặc hiệu là 100% [62]

1.6.2.3 Chụp UIV

Chụp UIV đánh giá chức năng thận, niệu quản, tình trạng bàng quang Theo Muhammad R và cộng sự (2004), tỷ lệ chẩn đoán đúng của UIV trong bệnh lý u bàng quang là 87% [74]

1.6.2.4 Chụp CT hoặc MRI

CT và MRI có vai trò rất quan trong trong việc xác định vị trí, kích thước

và mức độ xâm lấn của u tại thành bàng quang hoặc ra ngoài tổ chức xung quanh.Với việc nội soi sinh thiết không thể đánh giá mức độ xâm lấn cơ của u, cho nên điều trị cắt đốt u qua nội soi rất dễ tái phát nếu u đã xâm lấn qua lớp

cơ niêm Vì vậy, đối với ung thư bàng quang, trước điều trị cần thiết phải xác định mức độ xâm lấn của u bằng chụp CT hoặc MRI vùng tiểu khung [46] Bostrom và cộng sự (2010), nghiên cứu vai trò của chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán giai đoạn ung thư bàng quang Khả năng đánh giá mức độ xâm lấn cơ trên CT với độ chính xác là 93 - 95%, phát hiện hạch với độ chính xác từ 73 - 98% Do đó, ông khuyến cáo nên chụp CT để đánh giá giai đoạn ung thư bàng quang cho tất cả bệnh nhân trước khi điều trị [37] Theo Lê Minh Hoàn (2014), chụp CT 64 dãy có giá trị cao trong chẩn đoán xâm lấn ra xung quanh của UTBQ với độ nhạy 89,6%, độ đặc hiệu 81,8%, độ chính xác 85,9% [7].

1.6.2.5 Xét nghiệm tế bào học nước tiểu

Tìm máu vi thể

Tìm tế bào ung thư: xét nghiệm tìm tế bào ung thư trong nước tiểu, có thể lấy nước tiểu từ sáng sớm khi đi tiểu lần đầu sau khi ngủ dậy hoặc là nước rửa bàng quang, tuy độ nhạy phụ thuộc vào độ biệt hoá tế bào khối u, nhưng

độ đặc hiệu đạt tới 90%-100% Xét nghiệm tìm tế bào u trong nước tiểu được coi là tiêu chuẩn để xác định ung thư bàng quang chưa xâm lấn, đặc biệt là ung thư tại chỗ mà soi bàng quang khó phát hiện [12], [18], [57], [90]

1.6.3 Chẩn đoán

Để chẩn đoán ung thư bàng quang cần phải kết hợp nhiều phương pháp như hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng, phối hợp với các phương pháp cận lâm sàng để có chẩn đoán chính xác, tránh bỏ sót những ung thư bàng quang giai đoạn sớm và có thái độ xử trí thích hợp ngay từ đầu, để góp phần quan trọng cải thiện kết quả điều trị

1.6.3.1.Chẩn đoán giai đoạn

* Phân loại theo AJCC 2010 [31]

U nguyên phát (T)

Tx: u nguyên phát không đánh giá được

To: không thấy u nguyên phát

Ta: ung thư biểu mô nhú không xâm lấn

Tis: ung thư tại chỗ dạng phẳng

T1: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc

T2: u xâm lấn lớp cơ

T2a: u xâm lấn lớp cơ nông (nửa trong) T2b: u xâm lấn lớp cơ sâu (nửa ngoài) T3: u xâm lấn tổ chức xung quanh

T3a: xâm lấn vi thể T3b: xâm lấn đại thể (có u ngoài bàng quang)

T4: u xâm lấn bất kỳ cơ quan sau: niệu đạo tuyến tiền liệt, tử cung, âm đạo, ruột, thành chậu, thành bụng

T4a: u xâm lấn niệu đạo tiền liệt tuyến, tử cung, âm đạo T4b: u xâm lấn thành chậu, thành bụng

Hạch vùng (N)

Nx: hạch vùng không đánh giá được N0: không có di căn hạch vùng N1: di căn một hạch vùng ở tiểu khung: hạch chậu trong, chậu ngoài, hố bịt, hạch trước xương cùng

N2: di căn nhiều hạch vùng ở tiểu khung: hạch chậu trong, chậu ngoài, hố bịt, hạch trước xương cùng

N3: di căn hạch chậu chung

Di căn xa (M)

M0: không có di căn xa M1: có di căn xa

Hình 1.11 Phân chia giai đoạn của UTBQ [64]

* Theo giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn 0: u giới hạn ở lớp niêm mạc

Giai đoạn I: u xâm lấn lớp dưới niêm mạc

Giai đoạn II: u xâm lấn cơ

 IIa: u xâm lấn lớp cơ nông ≤ 50% bề dày thành bàng quang

 IIb:u xâm lấn lớp cơ sâu >50% bề dày thành bàng quang

Giai đoạn III: u đã xâm lấn qua bề dày thành bàng quang

 IIIa: xâm lấn xung quanh ở mức độ vi thể

 IIIb: xâm lấn tổ chức xung quanh, tạng kế cận ở mức độ đại thể nhưng chưa xâm lấn vách chậu hoặc thành bụng

Giai đoạn IV: u xâm lấn vách chậu, thành bụng, di căn hạch vùng

hoặc di căn xa [27], [31]

1.6.3.2 Chẩn đoán mô bệnh học và phân độ mô học

Chẩn đoán mô bệnh học

 Ung thư tế bào chuyển tiếp

 Ung thư biểu mô tuyến

 Ung thư biểu mô vẩy

Phân độ mô học (G): theo WHO (1973) [31]

 G1: là ung thư biểu mô chuyển tiếp biệt hóa tốt, có khoảng 25% tế bào không biệt hóa Khối u gồm những nhú có trục liên kết hẹp, biểu mô có hơn 7 lớp tế bào, có sự xáo trộn nhẹ trật tự sắp xếp các tế bào

0-từ màng đáy tới bề mặt Tỷ lệ nhân trên bào tương tăng ít và hiếm khi thấy nhân chia

 G2: là ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp biệt hóa vừa, có khoảng 25-50% tế bào không biệt hóa Khối u gồm những nhú có trục liên kết rộng, có sự rối loạn trật tự sắp xếp các tế bào từ màng đáy tới bề mặt và mất dần tính phân cực tế bào Tỷ lệ nhân trên bào tương tăng cao, thường thấy nhân chia

 G3: là ung thư biểu mô tế bào chuyển tiếp kém biệt hóa, có tới 50- 75% tế bào không biệt hóa Khối u có sự rối loạn rất lớn về cấu trúc

tế bào cũng như tế bào học, mất hoàn toàn tính phân cực tế bào Tế bào u

đa dạng về hình thái kích thước nhân, tỷ lệ nhân trên bào tương tăng cao

và nhiều nhân chia

1.7 Điều trị

Chỉ định và kế hoạch điều trị UTBQ tuỳ thuộc vào giai đoạn Cắt u nội soi qua niệu đạo, kết hợp với hoá trị liệu hay miễn dịch trị liệu đạt hiệu quả với ung thư bàng quang nông Đối với ung thư bàng quang xâm lấn, cắt bàng quang kết hợp với hoá chất toàn thân hoặc xạ trị là cần thiết [49], [33]

1.7.1 Điều trị ung thư bàng quang nông

Điều trị ung thư bàng quang nông phải nhằm đạt được 3 mục đích là: loại bỏ sự hiện diện của u, dự phòng u tái phát và phòng u phát triển xâm lấn [32], [18], [47], [55]

1.7.1.1 Điều trị phẫu thuật

Cắt u qua nội soi có thể cắt bỏ hết được các khối u (một ổ hay nhiều ổ ung thư), loại bỏ hoàn toàn sự hiện diện của u nhưng vẫn bảo tồn tối đa chức năng của bàng quang Dùng máy nội soi với ánh sáng lạnh, trong điều kiện vô cảm tốt, khối u dược cắt đốt tới lớp cơ bàng quang và cầm máu kỹ Những mảnh cắt được đánh giá mô bệnh học sau mổ kỹ về mức độ xâm lấn, độ ác tính của khối u, giai đoạn bệnh từ đó chọn biện pháp điều trị bổ trợ thích hợp Trên những bệnh nhân ung thư bàng quang tái phát nhưng còn ở giai đoạn ung thư bàng quang nông vẫn có thể cắt đốt u qua nội soi nhằm mục đích điều trị và vừa để chẩn đoán xác định giai đoạn là ung thư bàng quang nông Theo tác giả Vũ Văn Lại, tỷ lệ u tái phát sau phẫu thuật nội soi là 48,9%, thời gian tái phát trung bình là 9,8 tháng [18], [54], [58], [82]

1.7.1.2 Điều trị bổ trợ

Sự tái phát và phát triển tiềm tàng của UTBQN sau phẫu thuật nội soi là

lý do phải điều trị bổ trợ Điều trị bổ trợ có vai trò rất quan trọng làm giảm tỷ

lệ u tái phát và xâm lấn, tránh phải cắt bàng quang, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh

Điều trị bổ trợ có hai cách là điều trị bổ trợ toàn thân và tại chỗ (bơm thuốc trực tiếp vào bàng quang) Điều trị tại chỗ mang lại hiệu quả rất khả quan và có thể tránh được những tác dụng phụ do đường toàn thân gây nên như thiếu máu do giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu mức độ nặng suy tuỷ, đôi khi dị ứng thuốc [18]

Điều trị tại chỗ (tại bàng quang) gồm hoá trị liệu và miễn dịch trị liệu: sử dụng các tác nhân hoá chất hay miễn dịch bơm trực tiếp vào bàng quang qua đường niệu đạo Tại Bệnh viện K, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức thường dùng BCG, Mytomycin C hoặc Thiotepa bơm vào bàng quang [2], [10], [8], [21] Hoá trị liệu bàng quang được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư bàng quang nông thuộc nhóm nguy cơ cao và trung bình Hoá trị liệu trong bàng quang được áp dụng từ những năm 1960 của thế kỷ XX, qua nhiều năm nghiên cứu điều trị, đến nay đã có rất nhiều hoá chất khác nhau đã được sử dụng, một số hóa chất được sử dụng phổ biến:

+ Thiotepa (Triethylenthiophosphoramid): đây là hóa chất được sử dụng để

bơm vào bàng quang cổ điển nhất vẫn còn được sử dụng đến ngày nay Liều thường dùng là 30-60 mg trong 1 tuần, kéo dài 6-8 tuần và duy trì 1 tháng 1 lần trong 1 năm Thiotepa làm giảm tái phát từ 73% (TUR đơn thuần) xuống còn

47 %, u tiến triển xâm lấn từ 16% xuống còn 11% Thiotepa có trọng lượng phân tử thấp (198 kDa), nên thấm nhanh qua biểu mô bàng quang, làm tăng tác dụng phụ toàn thân từ 15%-20% , do vậy ngày nay ít được sử dụng [55]

+ Doxorubicin (Adriamycin): là một kháng sinh Anthracycline chống ung

thư, cơ chế hoạt động bằng cách gắn vào cặp ADN cơ sở, ức chế topoisomerase

II và ức chế tổng hợp protein, trọng lượng phân tử 580 kDa, do có trọng lượng phân tử cao nên nó ít thấm và máu nên ít có tác dụng phụ toàn thân Doxorubicin chứng minh sự cải thiện 13%-17% so với TUR trong việc ngăn chặn tái phát, nhưng không có ưu thế trong việc ngăn chặn sự tiến triển của khối u (15,2% với 12,6%) Tuy nhiên tác dụng phụ tại chỗ như viêm bàng quang tới 50% thì phổ biến và nhiều hơn các tác nhân khác Liều thường dùng từ 30-100 mg, 3 lần/ 1 tuần trong 3 tháng [55]

+ Epirubicin: cũng là một kháng sinh Anthracycline tương tự như

Doxorubicin, trọng lượng phân tử 580 kDa, thường dùng liều 50mg (30-80mg) Epirubicin làm giảm tỷ lệ tái phát 12%-15% so với TUR [55]

+ Mitomycin C: là một kháng sinh chống ung thư, là tác nhân alkyl hóa ức

chế tổng hợp ADN, có trọng lượng phân tử 334 kDa, ít thấm vào máu nên ít có tác dụng phụ toàn thân, liều dùng thường từ 20-60mg/1 lần, 1 tuần 1 lần trong 6-

8 tuần Mitomycin C làm giảm tỷ lệ tái phát 34 % so với TUR [33] Đây là tác nhân thường được chỉ định dự phòng tái phát và xâm lấn sau TUR với UTBQ nguy cơ thấp và nguy trung bình [55]

+ Bacillus Calmete Guerin (BCG): trực khuẩn lao lần đầu được phát hiện

vào thế kỷ 19, là nguyên nhân gây bệnh lao bò Những nỗ lực ban đầu nhằm tạo

ra một loại vaccine của con người để phòng bệnh lao đã không thành công do có nhiều độc tính Vào nửa đầu của những năm 1900, các nhà khoa học Pháp là Albert Calmette và Guerin đã tạo ra được chủng không độc dùng để tạo ra vaccine phòng bệnh lao và lấy tên là Bacillus Calmette Guerin (BCG) BCG được sử dụng trong ung thư bàng quang được sử dụng lần đầu bởi Morales năm

1976 Cơ chế tác dụng chống ung thư của BCG là thông qua đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (T CD4, T CD8) làm giải phóng các Cytokin có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư như: interferon-γ, interleukin-2, interleukin -12, yếu tố hoại tử u (TNF-α), tế bào diệt tự nhiên (Natural Killer-NK) Liều dùng từ 40-

120 mg (tùy theo chủng), về liệu trình điều trị có nhiều phác đồ khác nhau, tuy

nhiên giai đoạn cảm ứng là 6 tuần [33] BCG được xem là tác nhân hiệu quả nhất trong điều trị bổ trợ UTBQ, làm giảm tái phát từ 16%-40%, giảm tỷ lệ xâm lấn 4,2%-40%, tuy nhiên dùng BCG điều trị UTBQ cũng có nhiều tác dụng phụ , do vậy BCG được dùng chủ yếu cho ung thư biểu mô tại chỗ (Tis), ung thư bàng quang nguy cơ cao, thầy thuốc cân nhắc lựa chọn theo phác đồ khuyến cáo bởi hiệp hội niệu khoa châu Âu ( EAU), hoặc hiệp hội niệu khoa Mỹ (AUA) [52], [55], [69]

1.7.2 Điều trị ung thư bàng quang xâm lấn

Cắt bàng quang toàn bộ là điều trị chuẩn, cắt bàng quang bán phần cũng được đặt ra đối với ung thư bàng quang xâm lấn cơ trở lên nhưng phải tuỳ thuộc vào sự lựa chọn của bệnh nhân cũng như thầy thuốc [49], [93]

Theo National Comprihensive Cancer Network - NCCN (2013), ung thư bàng quang xâm lấn cơ chủ yếu được điều trị bằng phẫu thuật cắt bàng quang toàn bộ Phẫu thuật cắt bàng quang bán phần được đặt ra với những u đơn độc, độ mô học thấp, vị trí u thích hợp và không kèm theo sự hiện diện của Tis [43]

Điều trị hỗ trợ sau mổ cắt bàng quang bằng hoá chất toàn thân hoặc xạ trị

để kéo dài thời gian sống Ung thư bàng quang xâm lấn được điều trị bổ trợ sau mổ có tỷ lệ sống 5 năm đối với T2 là 75%, T3 từ 20-40%, T4 không có trường hợp nào sống thêm 5 năm [49] Đối với ung thư bàng quang di căn xa, chủ yếu là điều trị triệu chứng, hoá chất toàn thân kết hợp với xạ trị hy vọng kéo dài thời gian sống, thường bệnh nhân chỉ sống được từ 12-33 tháng [33]

1.7.3 Phẫu thuật cắt bàng quang bán phần trong ung thư bàng quang 1.7.3.1 Chẩn đoán

Trước khi cắt bàng quang bán phần, u cần được sinh thiết chẩn đoán xác định và độ mô học CT hoặc MRI ổ bụng và khung chậu được thực hiện để xác định độ xâm lấn và tình trạng các hạch và các cơ quan trong ổ bụng [4], [24]

1.7.3.2 Chỉ định

T2 nguy cơ thấp: u biệt hóa tốt, không có biểu hiện Tis trên sinh thiết,

tổn thương đơn độc ở gần đỉnh của bàng quang cho phép cắt cách bờ u 2 cm

Một số chỉ định khác: T1 lan rộng, u kém biệt hóa [4]

1.7.3.3 Theo dõi sau phẫu thuật

Xét nghiệm tế bào nước tiểu, điện giải niệu, chức năng thận mỗi 3 - 6 tháng trong vòng 2 năm, sau đó chỉ định theo lâm sàng

Chụp XQ ngực, siêu âm ổ bụng cứ 3 - 6 tháng / 1 lần trong 2 năm, sau

1.7.5 Hoá trị liệu toàn thân

Hoá trị liệu sau khi phẫu thuật giúp giảm nguy cơ tái phát do di căn xa sau mổ, thường được chỉ định cho các trường hợp có di căn hạch vùng, hoặc xâm lấn thanh mạc và tổ chức mỡ cạnh bàng quang Điều trị hóa chất theo một trong ba công thức được khuyến cáo sau:

 Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin, Cisplatin (MVAC)

 Cisplatin, Methotrexat, Vinblastin (CMV)

 Cisplatin, Doxorubicin, Cyclophosphamid (CiSCA)

Có thể kết hợp điều trị hóa chất và phẫu thuật, hoặc điều trị hóa chất và tia xạ [6], [27]

Phác đồ điều trị ung thư bàng quang (theo National Comprehensive Cancer Network-NCCN 2014)

U độ biệt hóa cao cắt bàng quang toàn bộ

c Giai đoạn II, III

T2, u đơn độc, độ mô học thấp, không kèm Tis Cắt bàng quang bán phần + vét hạch + HC, TX bổ trợ nếu hạch dương tính, diện cắt dương tính T2 - T3 Xạ trị trải liều 40 Gy  Cắt bàng quang toàn bộ + vét hạch chậu bịt 2 bên + HC bổ trợ

T4a  Xạ trị trải liều 40 - 50Gy  Vét đáy chậu trước + vét hạch chậu bịt 2 bên + HC bổ trợ

d Giai đoạn IV

Chưa ứ nước thận  Xạ trị đơn thuần hoặc hoá xạ trị đồng thời

Có ứ nước thận  Điều trị triệu chứng, đưa niệu quản ra da, dẫn lưu

thận [75]

1.7.6 Một số nghiên cứu điều trị UTBQN trên thế giới và tại Việt Nam

Kể từ khi ống soi bàng quang được phát minh bởi Nitze năm 1877, việc chẩn đoán và điều trị nội soi đã có những bước tiến đầu tiên trong ung thư bàng quang [4]

Năm 1910, Beer là người đầu tiên sử dụng dòng điện cao tần để đốt u bàng quang Tiếp theo là Luys (1914) và Wappler (1923) đã cải tiến thêm phương pháp này Năm 1926, Sterm M với việc sử dụng vỏ nhựa tổng hợp không dẫn điện của Walker, đã chế tạo máy cắt nội soi đầu tiên có vòng cắt

bằng dòng điện cao tần và được Carthey M C.(1931) cải tiến thành dụng cụ hoàn chỉnh [24]

Ngày nay, với nhiều lần cải tiến máy cắt nội soi có camera đã tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật nội soi phát triển và đạt kết quả tốt trong điều trị Phương pháp cắt nội soi ngày càng được phát triển trên thế giới và hiện nay được coi là một trong những phương pháp điều trị đơn giản, có hiệu quả đối với UTBQN [24]

Morales (1976) là người đầu tiên sử dụng BCG trong điều trị bổ trợ tại chỗ với ung thư bàng quang sau cắt nội soi Mười bệnh nhân được điều trị trong sáu tuần với 120 mg BCG pha trong 50ml nước muối sinh lý kết hợp tiêm BCG trong da cho kết quả đáng khích lệ [8] Andius P.(2004) nghiên cứu trên 236 bệnh nhân cắt u bàng quang nội soi kết hợp bổ trợ BCG tại chỗ trong thời gian 15 năm (1986-2000) có tỷ lệ xâm lấn là 16%, sau 5 năm có khoảng

75 % số bệnh nhân có tái phát [32] Jung S và cộng sự (2011) nghiên cứu 115 bệnh nhân ung thư bàng quang nông cắt nội soi kết hợp bổ trợ MMC sau mổ

từ năm 2000-2006 có tỷ lệ tái phát là 29% trong trong năm đầu [60]

Ở Việt Nam, phẫu thuật nội soi cắt u qua niệu đạo đã được thực hiện từ những năm 1980, và cho đến nay phương pháp này vẫn đang được áp dụng phổ biến để điều trị UTBQN [28] Tuy nhiên tỷ lệ tái phát sau TUR còn cao 46,5% và tỷ lệ xâm lấn là 11,6% trong vòng 3-48 tháng [16] Nhằm làm giảm tỷ lệ tái phát và xâm lấn sau TUR, nhiều tác giả chủ trương bơm hóa chất chống ung thư hoặc tác nhân miễn dịch vào bàng quang sau mổ như: Mitomycin C, Thiotepa, Doxorubicin, BCG [8], [10], [18], [19] Vũ Văn Lại (2007) nghiên cứu trên 72 bệnh nhân u bàng quang nông cắt nội soi kết hợp bơm BCG bổ trợ sau mổ có tỷ lệ tái phát là 15,3%, tỷ lệ xâm lấn là 4,2%, so với nhóm TUR đơn thuần, bổ trợ BCG sau mổ làm giảm tỷ lệ tái phát 33,6%, giảm tỷ lệ xâm lấn là 17,1% [18] Nguyễn Diệu Hương (2008)

nghiên cứu trên 49 bệnh nhân cắt u bàng quang nông kết hợp bổ trợ BCG sau mổ có tỷ lệ tái phát là 16,3%, tỷ lệ xâm lấn là 4,1% Trần Lê Linh Phương và cộng sự (2011) nghiên cứu trên 89 bệnh nhân cắt u bàng quang nông kết hợp bơm MMC bổ trợ sau mổ có tỷ lệ tái phát và xâm lấn là 15,73% và 6,74% trong năm đầu, tăng lên 24,2% và 8,99% trong năm thứ hai Hoàng Long (2012) nghiên cứu trên 187 bệnh nhân cắt u bàng quang nông kết hợp bơm MMC bổ trợ sau mổ có tỷ lệ tái phát là 8,02% theo dõi trong 12 tháng và tỷ lệ xâm lấn là 4,81% theo dõi sau 24 tháng [19]

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân chẩn đoán xác định UTBQN, được điều trị bằng phẫu thuật nội soi cắt u qua đường niệu đạo

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Được phẫu thuật cắt u bằng nội soi qua đường niệu đạo, kể cả UTBQ tái phát nhưng chưa xâm lấn

Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học sau phẫu thuật là UTBQN (Ta, Tis, T1) theo bảng phân loại của tổ chức chống ung thư thế giới [42]

Chẩn đoán giai đoạn (TNM) theo AJCC 2010 gồm: TaN0M0, TisN0M0, T1N0M0 [31]

Hồ sơ bệnh án có đầy đủ thông tin đáp ứng mục tiêu nghiên cứu

Thời gian sau phẫu thuật tối thiểu 2 tháng

Với những bệnh nhân điều trị bổ trợ sau mổ phải hết một liệu trình theo khuyến cáo của (2014) European Association of Urology 2013 (hiệp hội niệu khoa châu Âu- EAU) và American Urological Association 2014 (hiệp hội niệu khoa Mĩ –AUA) (8 tuần với MMC, ít nhất là đủ 6 tuần với BCG) [52], [69]

Bệnh nhân đến khám kiểm tra lại theo thư mời

Vì lí do đạo đức nên chúng tôi không chủ động chia bệnh nhân vào các nhóm điều trị, những bệnh nhân không bổ trợ là những bệnh nhân từ chối điều trị hoặc do điều kiện kinh tế, những bệnh nhân điều trị bổ trợ được chỉ định theo khuyến cáo của hiệp hội niệu khoa châu âu (EUA) và hiệp hội niệu khoa

Mĩ (AUA)