Nghiên cứu sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện

MỞ ĐẦU 1. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU Đái tháo đường là một bệnh nội tiết chuyển hóa thường gặp và ngày càng có xu hướng gia tăng trên khắp thế giới cũng như tại nước ta, trong đó phần lớn là đái tháo đường týp 2 [156]. Biến chứng mạch máu là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn phế ở người đái tháo đường. Người đái tháo đường có nguy cơ bị các biến chứng mạch máu cao gấp 2 đến 4 lần so với người không đái tháo đường [70],[112],[140]. Bệnh lý tim mạch chịu trách nhiệm đến 80% các trường hợp tử vong sớm ở người đái tháo đường [132]. Những thay đổi bệnh lý của mạch máu xảy ra rất sớm ngay ở giai đoạn tiền đái tháo đường [7]. Vì vậy, một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường đã có biến chứng mạch máu ngay từ khi phát hiện bệnh. Vữa xơ động mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng mạch máu lớn ở người đái tháo đường, đặc biệt là đái tháo đường týp 2 [8],[16],[49]. Vữa xơ động mạch khi đã lộ rõ trên lâm sàng thường để lại hậu quả nặng nề rất khó khắc phục như nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, tắc mạch chi dưới phải cắt cụt chi. Do vậy việc khảo sát vữa xơ động mạch ở giai đoạn tiền lâm sàng đang rất được quan tâm vì những lợi ích to lớn cho người bệnh nếu chúng ta ngăn chặn hoặc làm chậm tiến triển của vữa xơ động mạch. Tăng độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh từ lâu đã được thừa nhận là dấu hiệu thay đổi sớm về cấu trúc mạch máu do vữa xơ động mạch và có giá trị dự báo các hậu quả tim mạch trong tương lai [86],[102]. Đo độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh bằng siêu âm đã được ứng dụng khá rộng rãi trên lâm sàng. Gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rối loạn chức năng nội mạc mạch máu có vai trò quan trọng trong bệnh sinh vữa xơ động mạch và có thể là biểu hiện sớm nhất của tiến trình này [149],[150]. Rối loạn chức năng nội mạc có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và là yếu tố dự báo độc lập các biến chứng tim mạch [92],[151],[161],[162]. Các biện pháp can thiệp lên các yếu tố nguy cơ cũng giúp cải thiện chức năng nội mạc ở những đối tượng có nguy cơ cao như đái tháo đường, tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa [17],[25],[78], [98],[155]. Có thể đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu bằng nhiều phương pháp khác nhau, trong đó đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay bằng siêu âm với kích thích gây xung huyết là phương pháp đáng tin cậy và được sử dụng nhiều nhất hiện nay [67],[72],[83],[91], [143]. Đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay giúp phát hiện sớm thay đổi về chức năng mạch máu trong tiến trình vữa xơ động mạch và đánh giá hiệu quả của các biệp pháp can thiệp lên chức năng mạch máu. Nghiên cứu giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh đã được thực hiện trên nhiều đối tượng khác nhau, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu ở người đái tháo đường týp 2 mới phát hiện. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện”. 2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 2.1. Khảo sát sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc (IMT) động mạch cảnh bằng siêu âm Doppler và 2D ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện. 2.2. Đánh giá sự tương quan giữa FMD động mạch cánh tay với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

VÕ BẢO DŨNG

NGHI£N CøU Sù GI·N M¹CH QUA TRUNG GIAN

DßNG CH¶Y §éNG M¹CH C¸NH TAY Vµ

§é DµY LíP NéI TRUNG M¹C §éNG M¹CH

ë BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2 MíI PH¸T HIÖN

Chuyên ngành: NỘI NỘI TIẾT

Mã số: 62 72 20 15LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HUẾ - 2011 MỤC LỤC

Mở đầu Tính cấp thiết của đề tài nghiên cứu

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đái tháo đường týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch

1.2 Cấu tạo và chức năng nội mạc mạch máu

1.3 Rối loạn chức năng nội mạc và vữa xơ động mạch

1.4 Rối loạn chức năng nội mạc và đái tháo đường týp 2

1.5 Các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc ở mạch máu ngoại biên

1.6 Độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh

1.7 Các nghiên cứu trong và ngoài nước có liên quan

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu

3.2 FMD động mạch cánh tay và imt động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện

3.3 Tương quan giữa FMD động mạch cánh tay với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

4.2 FMD động mạch cánh tay và imt động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện

4.3 Tương quan giữa FMD động mạch cánh tay với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện 109

Kết luận 122

Kiến nghị 124 Tài liệu tham khảo

MỞ ĐẦU

1 TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU

Đái tháo đường là một bệnh nội tiết chuyển hóa thường gặp và ngàycàng có xu hướng gia tăng trên khắp thế giới cũng như tại nước ta, trong đóphần lớn là đái tháo đường týp 2 [156] Biến chứng mạch máu là nguyên nhânhàng đầu gây tử vong và tàn phế ở người đái tháo đường Người đái tháođường có nguy cơ bị các biến chứng mạch máu cao gấp 2 đến 4 lần so vớingười không đái tháo đường [70],[112],[140] Bệnh lý tim mạch chịu tráchnhiệm đến 80% các trường hợp tử vong sớm ở người đái tháo đường [132].Những thay đổi bệnh lý của mạch máu xảy ra rất sớm ngay ở giai đoạn tiềnđái tháo đường [7] Vì vậy, một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân đái tháo đường đã

có biến chứng mạch máu ngay từ khi phát hiện bệnh

Vữa xơ động mạch là nguyên nhân chủ yếu của các biến chứng mạch máu lớn ở người đái tháo đường, đặc biệt là đái tháo đường týp 2 [8],[16],[49] Vữa xơ động mạch khi đã lộ rõ trên lâm sàng thường để lại hậu quảnặng nề rất khó khắc phục như nhồi máu cơ tim, nhồi máu não, tắc mạch chidưới phải cắt cụt chi Do vậy việc khảo sát vữa xơ động mạch ở giai đoạn tiềnlâm sàng đang rất được quan tâm vì những lợi ích to lớn cho người bệnh nếuchúng ta ngăn chặn hoặc làm chậm tiến triển của vữa xơ động mạch

Tăng độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh từ lâu đã được thừanhận là dấu hiệu thay đổi sớm về cấu trúc mạch máu do vữa xơ động mạch và

có giá trị dự báo các hậu quả tim mạch trong tương lai [86],[102] Đo độ dàylớp nội trung mạc động mạch cảnh bằng siêu âm đã được ứng dụng khá rộngrãi trên lâm sàng

Gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rối loạn chức năng nội mạcmạch máu có vai trò quan trọng trong bệnh sinh vữa xơ động mạch và có thể

là biểu hiện sớm nhất của tiến trình này [149],[150] Rối loạn chức năng nộimạc có liên quan với nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch và là yếu tố dự báo độclập các biến chứng tim mạch [92],[151],[161],[162] Các biện pháp can thiệplên các yếu tố nguy cơ cũng giúp cải thiện chức năng nội mạc ở những đốitượng có nguy cơ cao như đái tháo đường, tăng huyết áp và hội chứng chuyểnhóa [17],[25],[78], [98],[155].

Có thể đánh giá rối loạn chức năng nội mạc mạch máu bằng nhiềuphương pháp khác nhau, trong đó đo giãn mạch qua trung gian dòng chảyđộng mạch cánh tay bằng siêu âm với kích thích gây xung huyết là phươngpháp đáng tin cậy và được sử dụng nhiều nhất hiện nay [67],[72],[83],[91],[143] Đo giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay giúp pháthiện sớm thay đổi về chức năng mạch máu trong tiến trình vữa xơ động mạch

và đánh giá hiệu quả của các biệp pháp can thiệp lên chức năng mạch máu

Nghiên cứu giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay

và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh đã được thực hiện trên nhiều đốitượng khác nhau, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu ở người đái tháo đường týp 2

mới phát hiện Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới phát hiện”.

2 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

2.1 Khảo sát sự giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) động mạch cánh tay và độ dày lớp nội trung mạc (IMT) động mạch cảnh bằng siêu âm Doppler và 2D ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện.

2.2 Đánh giá sự tương quan giữa FMD động mạch cánh tay với một số yếu

tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới phát hiện.

3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN

3.1 Ý nghĩa khoa học

Khảo sát FMD ở động mạch cánh tay, và IMT động mạch cảnh làphương pháp ứng dụng kỹ thuật siêu âm thăm dò không xâm nhập dễ thựchiện, có độ tin cậy cao Giảm FMD động mạch cánh tay là một dấu hiệu củarối loạn về chức năng của mạch máu, trong khi đó dày IMT là dấu hiệu thayđổi về cấu trúc mạch máu Đây là những thay đổi sớm nhất của tiến trìnhVXĐM có thể khảo sát được cho đến nay, giúp dự báo các tổn thương mạchmáu trong tương lai

3.2 Ý nghĩa thực tiễn

Đo FMD động mạch cánh tay và IMT động mạch cảnh bằng siêu âm làhai kỹ thuật không quá đắt tiền, phương tiện dễ có, có thể ứng dụng rộng rãitrên lâm sàng nhằm:

+ Giúp phát hiện các đối tượng ĐTĐ có nguy cơ cao về bệnh mạch máu ở giaiđoạn sớm của tiến trình XVĐM để áp dụng các biện pháp điều trị kịp thời.+ Các chỉ số này giúp các thầy thuốc lâm sàng theo dõi, đánh giá hiệu quả củacác biện pháp điều trị làm cải thiện rối loạn chức năng và cấu trúc mạch máu,góp phần ngăn ngừa biến chứng mạch máu, nâng cao tuổi thọ và chất lượngsống cho người ĐTĐ

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH 1.1.1 Đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trưngtăng đường huyết do thiếu hụt insulin và/hoặc do insulin kém tác dụng Tăngđường máu mạn tính trong ĐTĐ gây tổn thương ở nhiều cơ quan như mắt,thận, thần kinh, tim và mạch máu [1] Tỷ lệ mắc ĐTĐ trên toàn thế giới giatăng nhanh chóng trong những thập niên qua Năm 1985 có khoảng 30 triệungười mắc ĐTĐ, đến năm 2000 số mắc đã lên đến 171 triệu người Ước tínhđến năm 2030 số người mắc ĐTĐ là trên 366 triệu người [156] Có 2 týpchính là ĐTĐ týp 1 và týp 2, trong đó ĐTĐ týp 2 chiếm hơn 80%

Đái tháo đường týp 2 là một bệnh lý phức hợp đặc trưng bởi tăngđường máu, đề kháng insulin và thiếu insulin ở nhiều mức độ khác nhau.Phần lớn bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có béo phì và béo phì thường gây đề khánginsulin ĐTĐ týp 2 thường không được chẩn đoán nhiều năm sau khi mắcbệnh do triệu chứng lâm sàng kín đáo Tuy nhiên ngay trong giai đoạn thầmlặng này, bệnh nhân đã có các nguy cơ biến chứng mạch máu [1]

Ở người ĐTĐ, biến chứng tim mạch là nguyên nhân hàng gây tàn phế

và tử vong, tốn kém chi phí cho chăm sóc sức khỏe So với quần thể chung,người ĐTĐ có tỷ lệ mắc bệnh mạch vành cao hơn gấp 4 lần và nguy cơ củacác biến cố tim mạch cao hơn từ 2 đến 4 lần [1],[71],[70],[112],[140] Nhiềunghiên cứu cho thấy so với những người không ĐTĐ, nam giới bị ĐTĐ cónguy cơ bệnh tim mạch cao gấp 2-3 lần và ở nữ là 3-4 lần [72],[87],[100] Ởbệnh nhân ĐTĐ, vữa xơ động mạch (VXĐM) thường lan tỏa tất cả 3 độngmạch vành [113]

Nguy cơ nhồi máu cơ tim ở bệnh nhân ĐTĐ không có tiền sử bệnhmạch vành ngang với nguy cơ tái nhồi máu ở bệnh nhân không bị ĐTĐ cóbệnh mạch vành biết trước Do đó, ĐTĐ được xem là yếu tố nguy cơ ngangbằng với nhồi máu cơ tim có trước [60].

Tỷ lệ bệnh tim mạch cao ở bệnh nhân ĐTĐ là do tự bản thân ĐTĐ đã

là một yếu tố nguy cơ tim mạch [4] Ngoài ra, người ĐTĐ có các yếu tố nguy

cơ tim mạch nhiều hơn so với người không ĐTĐ [52],[152] Điều này có lẽliên quan đến đặc điểm rối loạn chuyển hóa đa dạng đặc trưng ở người ĐTĐ,đặc biệt là ĐTĐ týp 2

Trong nhiều thập niên qua đã có những nỗ lực nhằm hạn chế tỷ lệ mắcmới cũng như các biến chứng tim mạch ở người ĐTĐ Các yếu tố nguy cơgây bệnh như tiền sử gia đình, béo phì, lối sống tĩnh tại…đã được quan tâmđiều chỉnh nhằm dự phòng hoặc làm chậm khởi phát của bệnh [6] Việc chẩnđoán, điều trị, theo dõi và chăm sóc bệnh nhân ĐTĐ cũng đã có nhiều tiến bộvượt bật Mức đường máu lúc đói trong chẩn đoán đã được hạ thấp hơn (từ

140 mg/dl xuống còn 126 mg/dl), bệnh được khuyến cáo tầm soát ở giai đoạnsớm hơn (tiền ĐTĐ) Các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo như tăng huyết

áp, béo phì và rối loạn lipid, hút thuốc lá… được khuyến cáo điều trị chặt chẽhơn đã giúp làm giảm tỷ lệ các biến chứng và tử vong sớm ở người ĐTĐ Tuynhiên, tỷ lệ mắc mới của bệnh vẫn không giảm và việc hạn chế các biếnchứng tim mạch vẫn chưa đạt được hiệu quả như mong muốn [34] Điều này

có lẽ một phần do điều kiện kinh tế và xã hội của từng quốc gia, một phần dochúng ta chưa thật sự hiểu biết đầy đủ các rối loạn bệnh sinh phức tạp cũngnhư các tác động đa chiều của nhiều yếu tố lên tiến triển của bệnh

Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở người ĐTĐ được quan tâm đặc biệt vìviệc xác định, kiểm soát các yếu tố nguy cơ đem lại lợi ích to lớn cho ngườibệnh Phát hiện càng sớm, can thiệp càng sớm các yếu tố nguy cơ sẽ làm giảmcác biến chứng tim mạch, giảm gánh nặng bệnh tật và tử vong ở người ĐTĐ

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

1.1.2.1.Tuổi và giới

Nguy cơ của các biến cố tim mạch gia tăng theo tuổi Trong nhiều khảosát dịch tễ học, tuổi vẫn là yếu tố dự báo mạnh mẽ của bệnh tim mạch Hơnmột nửa những người có cơn đau tim là ở độ tuổi sau 65, và khoảng 4 trong

số 5 người chết người chết do cơn đau tim là ở độ tuổi trên 65 Ở người ĐTĐcũng vậy, tần suất các bệnh tim mạch gia tăng theo tuổi [69] Các biến chứngtim mạch cũng trầm trọng hơn khi tuổi gia tăng và dĩ nhiên tỷ lệ tử vong cũngtăng cao theo tuổi

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nữ có tỷ lệ bệnh tim mạch cao hơn nam [69]

Có thể là do đa phần phụ nữ bị ĐTĐ týp 2 phát hiện bệnh ở độ tuổi mãn kinh.Kết quả của các nghiên cứu cho thấy phụ nữ bị ĐTĐ týp 2 có biến chứng timmạch đặc biệt cao Sau khi điều chỉnh tuổi, nguy cơ tương đối của bệnh mạchvành lâm sàng trong số người ĐTĐ là 2,4 ở nam và 5,1 ở nữ so với ngườikhông bị ĐTĐ [71]

1.1.2.2 Hút thuốc lá

Hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ chính có thể điều chỉnh được đốivới bệnh mạch máu lớn ở cả người ĐTĐ cũng như trong quần thể chung

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch ở người ĐTĐ Hút thuốc

lá cũng làm tăng tỷ lệ đột quỵ do xuất huyết hoặc nhồi máu não Số lượngđiếu thuốc hút trong ngày có liên quan rõ rệt với bệnh mạch vành và đột quỵ[154] Hút thuốc lá dường như có tác dụng hợp lực với tăng cholesterol máu,

có khả năng do sự gia tăng oxy hóa LDL

Kết quả từ các thử nghiệm ngẫu nhiên tiến cứu chứng minh dừng hútthuốc lá làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tim mạch [35][85]

1.1.2.3 Tăng huyết áp

Tăng huyết áp (HA) là bệnh kèm thường gặp nhất ở người ĐTĐ týp 2,với tỷ lệ lưu hành khoảng 40-56% [10],[52],[56],[110] Tăng HA là một yếu

tố nguy cơ tim mạch chính ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Ở người ĐTĐ, bắt đầu từmức HA > 115/75 mmHg đã có gia tăng nguy cơ các biến cố và tử vong timmạch và nguy cơ này tăng gấp đôi cho mỗi mức tăng 20 mmHg HA tâm thu

và 10 mmHg HA tâm trương [35],[47] Do vậy, mức HA mục tiêu đượckhuyến cáo cần phải đạt ở người ĐTĐ là < 130/80 mmHg [5],[18]

Tăng HA đi kèm với ĐTĐ làm tăng gấp 3 nguy cơ bệnh mạch vành,gấp đôi nguy cơ đột quỵ và tử vong toàn bộ, và là nguyên nhân của 75% cácbiến cố tim mạch [140] Tăng HA làm gia tăng tiến triển của bệnh thận, bệnhvõng mạc và bệnh thần kinh ĐTĐ

Kiểm soát tốt HA là một mục tiêu sống còn trong chăm sóc bệnh nhânĐTĐ Kiểm soát chặt chẽ tăng HA làm giảm tử vong chung; tử vong liênquan ĐTĐ và các biến cố liên quan đến ĐTĐ khác [110] Hạ thấp HA tâm thuđến mức tối ưu (< 120 mmHg) có thể có nhiều lợi ích hơn nữa [70] Kết quả

từ nghiên cứu ĐTĐ tiến cứu ở Anh cho thấy cứ giảm mỗi 10 mmHg HA tâmthu trung bình có thể làm giảm 12% các biến chứng của ĐTĐ, 15% tử vong

do ĐTĐ, 11% nhồi máu cơ tim và 13% các biến chứng vi mạch [20]

1.1.2.4 Rối loạn lipid máu

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, rối loạn lipid máu thường gặp nhất là tăngnồng độ triglyceride và giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao(HDL-C), nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) thay đổikhông rõ ràng [93]

Tăng nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C là yếu tố dự báo cácbiến cố mạch vành cũng như đột quỵ ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Hạ thấp LDL-Clàm giảm 17 - 43% biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [70]

Giảm HDL-C là yếu tố nguy cơ đối với bệnh mạch vành Giảm HDL-Clàm tăng gấp 4 lần nguy cơ tử vong do bệnh mạch vành và tăng gấp 2 lầnnguy cơ các biến cố mạch vành Giảm HDL-C cũng là yếu tố dự báo đột quỵ

ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Nồng độ HDL-C có liên quan nghịch với bệnh mạchmáu ngoại biên ở người ĐTĐ týp 2 cũng như không ĐTĐ [70].

Tăng LDL-C được xác định là mục tiêu tiên phát của liệu pháp hạ thấplipid bởi cả Hội ĐTĐ Mỹ (ADA) và Hội Tim mạch Mỹ (AHA) Hạ thấpLDL-C bằng statin làm giảm nguy cơ các biến cố mạch vành ở bệnh nhânĐTĐ [4]

Các lipoprotein giàu triglyceride, đặc biệt là lipoprotein tỷ trọng rấtthấp, thường tăng ở bệnh nhân ĐTĐ và là mục tiêu thứ phát của liệu pháp hạthấp cholesterol (sau khi đạt được mục tiêu hạ thấp LDL-C) Mục tiêu củaADA là triglyceride huyết tương < 150 mg % ( < 1,7 mmol/l) [18]

Cả ADA và AHA đều khuyến cáo cần tăng mức HDL-C ở người ĐTĐ(> 40 mg/dl ở nam và > 50 mg/dl ở nữ, tương đương > 1 mmol/l ở nam và >1,3 mmol/l ở nữ) [18]

1.1.2.5 Béo phì

Béo phì thường được đánh giá chủ yếu qua 2 chỉ số gồm chỉ số khối cơthể (BMI) và vòng bụng (VB) VB giúp đánh giá béo bụng hay béo phì dạngnam Béo phì được xác định là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh timmạch, đặc biệt là béo bụng Béo phì làm tăng HA, tăng non-HDL-C và làmgiảm HDL-C Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, béo phì vừa là yếu tố dự báo bệnhĐTĐ vừa là yếu tố nguy cơ tim mạch Béo phì làm tăng thêm tác dụng có hạicủa các yếu tố nguy cơ khác như triglyceride; các phần tử LDL nhỏ, đậm đặc;

đề kháng insulin; và các yếu tố tiền đông [72]

Giảm cân ở những người béo phì làm giảm tất cả các yếu tố nguy cơtim mạch liên quan tới ĐTĐ týp 2 và giúp cải thiện đường máu Năm 2007,nghiên cứu Look AHAED (Action for Health in Diabetes: Hành động vì sứckhỏe người ĐTĐ) với 5145 người ĐTĐ týp 2 có thừa cân và béo phì từ 16trung tâm chăm sóc sức khỏe ở Mỹ tham gia Kết quả ở bệnh nhân ĐTĐ týp

2, giảm cân có liên quan đến cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch Ở thời

điểm 1 năm, nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu được can thiệp với lối sốngtích cực đạt giảm cân trung bình 8,6% (so với trọng lượng ban đầu) và có cảithiện 21% các yếu tố nguy cơ tim mạch Nhóm này cũng đạt mục tiêu HbA1C

< 7% tăng từ 46% lên đến 73%, và tăng gấp đôi về tỉ lệ đạt mục tiêu bộ ba:kiểm soát đường máu, tăng HA và rối loạn lipid máu [142]

1.1.2.6 Tăng đường máu và HbA1C

Các nghiên cứu dịch tễ học tiến cứu lớn ở bệnh nhân ĐTĐ cho thấymức đường máu cao là yếu tố dự báo bệnh tim mạch HbA1C càng cao thìnguy cơ bệnh tim mạch càng cao Tăng mỗi 1% HbA1C làm tăng 18% nguy

cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [70] Kiểm soát đường máu trongkhoảng bình thường có thể ngăn ngừa được bệnh tim mạch Kết quả từ nghiêncứu của Holman và CS cho thấy kiểm soát đường máu tăng cường bằng thuốcuống hoặc insulin làm giảm các nguy cơ nhồi máu cơ tim và tử vong ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2 [80]

Ở những người không ĐTĐ, HbA1C là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ Sovới đường máu lúc đói, HbA1C có liên quan chặt chẽ hơn với bệnh tim mạch

và nguy cơ tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào [128]

Nghiên cứu của Selvin và CS chứng minh có sự liên quan giữa HbA1Cvới các yếu tố nguy cơ tim mạch, và HbA1C liên quan độc lập với IMT độngmạch cảnh Như vậy, tăng đường máu kéo dài thúc đẩy sự phát triển củaVXĐM ở người ĐTĐ, độc lập với các yếu tố nguy cơ khác [129]

Khuyến cáo của ADA 2011 [18]:

- Mục tiêu chung cho tất cả bệnh nhân ĐTĐ là HbA1C < 7%

- Mục tiêu HbA1C đối với từng cá nhân càng gần bình thường (< 6%) càngtốt miễn là không gây hạ đường máu đáng kể

1.1.2.7 Cường insulin/đề kháng insulin

Hội chứng đề kháng insulin (còn gọi là hội chứng chuyển hóa) là mộttập hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch thường liên quan tới béo phì [59] Các

thành tố của hội chứng này được Tổ chức Y tế Thế giới và Hội giáo dụccholesterol quốc gia Mỹ xác định gồm: Tăng HA, béo phì, tăng triglyceride,giảm HDL-C và tăng đường máu.

Cường insulin có thể là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh timthiếu máu cục bộ và có liên quan với sự gia tăng tỷ lệ tử vong tim mạch độclập với các yếu tố nguy cơ khác [117] Kết quả từ Viện Nghiên cứu TimQuebec (theo dõi 1898 nam tuổi từ 45 đến 76 không có bệnh tim thiếu máucục bộ) cho thấy nồng độ insulin lúc đói cao là một yếu tố dự báo độc lập củabệnh tim thiếu máu cục bộ sau khi đã hiệu chỉnh về HA tâm thu, tiền sử giađình bị bệnh tim thiếu máu cục bộ, nồng độ triglyceride, apolipoprotein B,LDL-C và HDL-C [46] Các thành phần của hội chứng đề kháng insulinthường tồn tại trước khi ĐTĐ týp 2 khởi phát vài năm và là chiếc “đồng hồbáo hiệu” bệnh mạch vành trước khi bệnh ĐTĐ lộ rõ trên lâm sàng

1.1.2.8 Suy giảm tiêu sợi huyết và tình trạng tiền đông

Hoạt tính tiêu sợi huyết là cần thiết để duy trì trạng thái lỏng của máu

Sự ức chế vượt quá của tiêu sợi huyết sẽ dẫn đến đông máu và tắc mạch Suygiảm chức năng tiêu sợi huyết ở bệnh nhân ĐTĐ liên quan với độ nặng củabệnh mạch máu ở ĐTĐ và là một yếu tố nguy cơ đối với nhồi máu cơ tim ở

cả người ĐTĐ và không ĐTĐ [81]

Suy giảm tiêu sợi huyết có thể là một thành phần quan trọng của hộichứng đề kháng insulin và có khả năng làm gia tăng nguy cơ các biến cố timmạch Tăng nồng độ insulin khi đói có liên quan với suy giảm tiêu sợi huyết

và tăng đông máu ở những người dung nạp đường máu bình thường Cườnginsulin máu có liên quan với suy giảm tiêu sợi huyết ở những người có rốiloạn dung nạp glucose [59]

Các rối loạn đông máu cũng có vai trò làm tăng nguy cơ bệnh mạchvành ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [152] Tiểu cầu ở những người ĐTĐ týp 2 nhạycảm hơn và có tính cường phản ứng so với người không ĐTĐ Ở bệnh nhân

ĐTĐ týp 2, các thay đổi về fibrinogen huyết thanh và các yếu tố V, II, VIIđều có liên quan với nguy cơ nhồi máu cơ tim Gia tăng D-dimer, khángnguyên của yếu tố von Willebrand, A-II antiplasmin, và giảm antithrombin IIIcũng đã được phát hiện ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Như vậy, các bất thườngđông máu có thể làm gia tăng tần suất và độ nặng của các biến cố thuyên tắcmạch ở bệnh nhân ĐTĐ [59].

1.1.2.9 Viêm và protein phản ứng C

Viêm được xem là có vai trò chính trong bệnh sinh VXĐM [71],[123].Một vài dấu chỉ điểm viêm đã được sử dụng trong các nghiên cứu, trong đóprotein phản ứng C độ nhạy cao (hs-CRP) có giá trị dự báo nguy cơ các biến

cố tim mạch trong tương lai Định lượng hs-CRP giúp phát hiện những thayđổi của các mức CRP trong giới hạn bình thường Các mức cao trong giới hạnnày đã được chứng minh là yếu tố dự báo các biến cố tim mạch, nguy cơ nhồimáu cơ tim và đột quỵ [84],[118],[119] Giảm CRP bằng aspirin làm giảmnguy cơ nhồi máu cơ tim lần đầu, chứng tỏ các chất kháng viêm có thể có lợiích ngăn ngừa bệnh tim mạch [118]

Trong Nghiên cứu Sức khỏe Phụ nữ (Women’s Healthy Study), phụ nữ

có các biến cố tim mạch có mức CRP lúc ban đầu cao hơn so nhóm chứng.Những người có mức CRP cao nhất lúc ban đầu có gia tăng gấp 5 lần nguy cơbiến cố mạch máu và gia tăng gấp 7 lần nguy cơ nhồi máu cơ tim hoặc độtquỵ [120]

1.1.2.10 Vi đạm niệu

Vi đạm niệu được xác định khi sự hiện diện của albumin niệu trên mứcbình thường nhưng dưới ngưỡng phát hiện được bằng phương pháp thử quethông thường Ở bệnh nhân ĐTĐ, gọi là có vi đạm niệu khi tốc độ bài xuấtalbumin nước tiểu từ 30-300 mg/24 giờ (tương đương với 20 – 200 µg/phúthoặc 30-300 µg/mg creatinine trên một mẫu nước tiểu nhỏ) Vi đạm niệu là

một biến chứng của ĐTĐ do tổn thương cầu thận và là yếu tố dự báo sự tiếntriển của bệnh thận do ĐTĐ.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vi đạm niệu là một yếu tố nguy cơ dựbáo các biến cố tim mạch [23],[48] Có mối liên quan chặt chẽ giữa vi đạmniệu với các hậu quả tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [29] Phân tích từ

3498 bệnh nhân ĐTĐ và 5545 bệnh nhân không ĐTĐ trong nghiên cứu đánhgiá phòng ngừa hậu quả tim mạch cho thấy vi đạm niệu làm gia tăng nguy cơtương đối (RR) của các biến cố tim mạch chính (RR 1,83; khoảng tin cậy95%: 1,62-2,05) [66] Ở người ĐTĐ týp 2 vi đạm niệu là một yếu tố nguy cơtương đương tiền sử bệnh tim mạch có trước [68]

Vi đạm niệu cũng có thể là một yếu tố nguy cơ đối với độ nặng hoặctiến triển của bệnh tim mạch Bệnh nhân ĐTĐ có vi đạm niệu có tỷ lệ lưuhành bệnh mạch vành 3 nhánh cao hơn so với nhóm không có vi đạm niệu(75% so với 42%) [141]

1.1.2.11 Các bất thường thành mạch máu

- Chỉ số huyết áp cánh tay cổ chân

Khảo sát chỉ số HA cánh tay cổ chân (ABI) giúp phát hiện bệnh mạchmáu ngoại biên dưới lâm sàng ở người ĐTĐ và là yếu tố dự báo nguy cơ bệnhtật và tử vong do bệnh tim mạch [71]

- IMT động mạch cảnh

Tăng IMT động mạch cảnh là một thay đổi sớm về cấu trúc ở thànhmạch máu Đo IMT động mạch cảnh bằng siêu âm là một phương pháp khôngxâm nhập, an toàn và có giá trị IMT động mạch cảnh là yếu tố dự báo nguy

cơ tim mạch [11],[158],[160] IMT có liên quan với các yếu tố nguy cơ timmạch và giúp đánh giá hiệu quả của quá trình điều trị

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có bất thường IMT động mạch cảnh

ở bệnh nhân ĐTĐ Kết quả của các nghiên cứu này gợi ý có mối liên quangiữa tăng IMT động mạch cảnh và đề kháng insulin IMT động mạch cảnh

tăng ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán không có bệnh mạch vành rõ.IMT tăng cao có ý nghĩa ở bệnh nhân có bệnh mạch vành, đột quỵ và có liênquan đến đột quỵ do nhồi máu não ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [12],[99].

1.2 CẤU TẠO VÀ CHỨC NĂNG NỘI MẠC MẠCH MÁU

Nội mạc mạch máu (sau đây gọi tắt là nội mạc) là một lớp tế bào mỏngnằm lót ở mặt trong lòng mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp với dòng máu Kể

từ khi được phát hiện bằng kính hiển vi cho đến những năm đầu thập niên

1980, nội mạc (NM) chỉ được xem như một hàng rào chắn giữa dòng máu vàthành mạch Tuy nhiên, trong hơn ba thập niên qua, NM đã được chứng minh

là có vai trò chính trong điều hòa cấu trúc, trương lực mạch máu và đảm bảo

sự hằng định nội môi mạch máu [94],[122]

1.2.1 Cấu tạo của nội mạc

Động mạch trong cơ thể người gồm 3 lớp: lớp ngoại mạc (còn gọi là

áo ngoài), lớp trung mạc (áo giữa) và lớp nội mạc (lớp áo trong)

Hình 1.1 Cấu tạo thành động mạch

Ở người trưởng thành, NM gồm khoảng mười ngàn tỷ (1013) tế bào tạothành một tổ chức nặng khoảng 1kg, nếu gom thành một khối thì ngang vớivài quả tim và nếu trải ra, nó có thể phủ kín vài sân tennis [63] Với nhữngđặc tính đó, NM được ví như một tuyến lớn nhất và quan trọng của cơ thể

Ngoại mạ Trung mạ Nội mạ

TB Nội mạ

Mô liên kết dưới NM

TB cơ trơn Sợi đàn hồi/collagen

1.2.2 Chức năng của nội mạc

Nằm ở vị trí quan trọng tiếp xúc trực tiếp với dòng máu, các tế bào NMhoạt động theo kiểu thụ thể – đáp ứng (receptor-effector) Chúng nhận cáckích thích hóa học hoặc vật lý khác nhau từ dòng máu, điều chỉnh hình dạngmạch máu và tiết ra các chất cần thiết để chống lại tác động có hại của cáckích thích Các chức năng quan trọng của NM gồm điều hòa sự qua lại củacác phân tử giữa dòng máu và tế bào thành mạch; ổn định trương lực mạchmáu và dòng chảy của máu; ức chế ngưng tập và kết dính tiểu cầu, bạch cầu;

ức chế tăng sinh cơ trơn, chống oxy hóa và chống viêm…đảm bảo sự hằngđịnh nội môi của cơ thể [63]

1.2.2.1 Chức năng điều hòa trương lực mạch máu

Đây là chức năng rất quan trọng của NM Tế bào NM sản xuất nhiềuchất trung gian hóa học có tác dụng giãn mạch hoặc co mạch Việc duy trì sựcân bằng giữa các chất có tác dụng đối lập đó giúp cho dòng máu được thôngsuốt, đảm bảo sự tưới máu cho các mô trong cơ thể Hai chất quan trọng nhất

đã được nghiên cứu đầy đủ trong vai trò điều hòa trương lực mạch máu củanội mạc là nitric oxide (NO) và endothelin (ET)

Ngoài NO, prostacyclin và yếu tố cường phân cực (hyperpolarizingfactor) cũng là những chất gây giãn mạch có nguồn gốc NM Prostacyclinđược tế bào NM tổng hợp từ arachidonic acid khi đáp ứng với các chất trunggian viêm như interleukin-1, các yếu tố tăng trưởng Giống như NO,prostacyclin gây giãn mạch, ức chế ngưng tập tiểu cầu và đông máu [31],[63]

Hình 1.2 Sơ đồ hình thành NO và tác dụng giãn cơ trơn gây giãn mạch của NO

(Nguồn Behrendt D, Ganz P Am J Cardiol 2002; 90:40L-48L)

Các kích thích vật lý như lực đè từ dòng máu vào lòng mạch hoặc hóahọc như acetylcholine, bradykinin, serotonin, thrombin…làm gia tăng dòngion canxi đi vào tế bào NM gây kích hoạt nitric oxide synthase nội mạc(eNOS) eNOS xúc tác phản ứng chuyển L-arginine thành NO Phản ứng nàycần một số đồng tố gồm tetrahydrobiopterin (BH4) và nicotinamide adenindinucleotide phosphate (NADPH) NO sau đó hoạt hóa guanylate cyclase(GC) và GC xúc tác cho phản ứng chuyển Guanosine triphosphate (GTP)thành Guanosine monophosphate vòng (cGMP) Kết quả làm giãn cơ trơnmạch máu gây giãn mạch

- Endothelin

Endothelin là chất có khả năng gây co mạch Có 3 loại ET, nhưng chỉ

có ET-1 được sản xuất bởi NM ET-1 gắn với các thụ thể ET-A ở cơ trơnmạch máu gây co mạch, ngược lại nếu gắn với các thụ thể ET-B ở tế bào NM

sẽ gây giãn mạch ET-1 còn có tác dụng tăng sinh tế bào, làm tăng trình diệnmột số gien như gien tạo collagenase, prostaglandin endoperoxidase synthase,

và yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF: platelet-derived growthfactor) [63]

Các điểm nối giữa các tế bào NM có chức năng như một cái “cổng” choqua chọn lọc các phân tử hoặc một “hàng rào” không cho các phân tử đi qua.Chức năng “cổng” điều hòa sự qua lại của các ion, nước và các đại phân tửkhác nhau (kể cả tế bào ung thư) thông qua các khoảng trống cận bào Một số

vi khuẩn và vi rút gây bệnh làm hỏng chức năng liên kết chặc của NM, gây racác rối loạn bệnh lý ở hệ thống mạch máu [63]

1.2.2.3 Chức năng phòng vệ vật chủ (Host defence)

NM có vai trò quan trọng trong phòng vệ vật chủ và viêm Tế bào NMsản xuất và tái hoạt phần lớn các cytokine và các chất trung gian khác

Các loại chemokine của NM bao gồm α chemokine, β chemokine vàfractalkine có tác dụng lên bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid, lympho T,các tế bào diệt tự nhiên và bạch cầu đơn nhân

Tế bào NM cũng điều hòa sự di chuyển của bạch cầu vào tổ chức thôngqua các phân tử dính Sự di chuyển của các phân tử dính giữa các tế bào NMcận kề và vào các mô đến vị trí nhiễm khuẩn hoặc tổn thương được kiểm soátchặt chẽ, giúp duy trì sự lành lặn của NM và cho phép các tế bào viêm đãđược hoạt hóa di chuyển ra khỏi vòng tuần hoàn đến vị trí viêm hoặc tổnthương

Các độc tố của vi khuẩn, tình trạng thiếu oxy máu, và các chất trunggian khác kích thích tế bào NM sản xuất nhiều cytokine và yếu tố tăng

trưởng Tế bào nội mạc cũng phản ứng với nhiều cytokine, gây ra các đáp ứngmiễn dịch, viêm, huyết khối và tân sinh mạch [63]

1.3.2.4 Chức năng cầm máu và đông máu

Nội mạc và tế bào cơ trơn tiết ra nhiều protein tham gia trực tiếp vàoquá trình cầm máu Các protein đông máu đã được hoạt hóa gắn lên các thụthể đặc hiệu trên bề mặt tế bào NM làm trình diện các gien liên quan đếnđông máu, tăng sinh mạch máu, kết dính bạch cầu và điều hòa trương lựcthành mạch

Nội mạc cũng tổng hợp các chất ức chế yếu tố mô Sự trình diện yếu tố

mô dẫn đến hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X kết hợp với yếu tố Va để chuyểnprothrombin thành thrombin Thrombin là một protein đa chức năng có một

số tác dụng chống đông hằng định nội môi quan trọng cũng như hoạt tính tiềnđông

Ngoài tác dụng chống đông và tiền đông, thrombin còn tham gia vàoquá trình viêm và có thể điều chỉnh sự trình diện P-selectin ở tế bào NMthông qua yếu tố von Willebrand Thrombin cũng có tính hóa hướng động đốivới bạch cầu đa nhân và là chất dẫn đường cho sự trình diện yếu tố hoạt hóaplasminogen ở tế bào NM Phần lớn yếu tố von Willebrand có nguồn gốc từ tếbào NM Yếu tố von Willebrand gắn và ổn định yếu tố VIII và là một đồng tốvới tiểu cầu gắn với lưới ngoại bào ở các thành mạch bị tổn thương Viêm vànhiễm khuẩn đều có thể làm tăng yếu tố von Willebrand huyết tương [63]

1.3.2.5 Chức năng tân sinh mạch

Yếu tố tăng trưởng có tác dụng sinh mạch được sản xuất bởi nhiều tếbào, trong đó có tế bào NM Sinh mạch là sự hình thành các mạch máu mới từ

NM qua trung gian yếu tố tăng trưởng NM Yếu tố tăng trưởng NM có thểgây ra đáp ứng viêm bằng cách kích thích sự phóng thích các phân tử dính,metalloproteinase và NO, thông qua yếu tố sao chép chất hoạt hóa protein 1(activator protein 1) [63]

1.3 RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

1.3.1 Rối loạn chức năng nội mạc

Rối loạn chức năng nội mạc là một thay đổi bệnh lý mạch máu toànthân Rối loạn chức năng nội mạc xảy ra khi nội mạc mất khả năng duy trì sựcân bằng giữa các chất có tác dụng đối lập Một số yếu tố (ví dụ các yếu tốgây vữa xơ động mạch) có thể làm thay đổi sự cân bằng của nội mạc, làm chonội mạc có các đặc tính tiền vữa xơ như: suy giảm giãn mạch phụ thuộc nộimạc; thay đổi tính thấm thành mạch; tăng kết dính và ngưng tập tiểu cầu, bạchcầu; kích thích tăng sinh cơ trơn; có đặc tính tiền đông; tiền viêm và oxy hóa[44],[55],[57],[150],[155]

Hình 1.3 Mất cân bằng điều hòa của NM: tăng các đặc tính gây vữa xơ

(bên phải) so với các đặc tính chống vữa xơ (bên trái)

(Nguồn: Esper J R, Nordaby AR Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal.

Cardiovascular diabetology 2006; 5:4)[55]

Giảm hoạt tính của NO là biểu hiện quan trọng nhất của rối loạn chứcnăng nội mạc Các nghiên cứu về eNOS cho thấy ở những tình trạng có tínhsinh vữa xơ như tăng cholesterol máu, các sản phẩm thoái giáng có khả năngoxy hóa eNOS gây tổn thương nội mạc và do đó thúc đẩy tiến trình vữa xơđộng mạch [58],[88]

Rối loạn chức năng nội mạc với đặc trưng giảm giãn mạch phụ thuộc

NO có thể xảy ra cùng lúc với tăng hoạt tính ET trong các trạng thái bệnh lýbao gồm VXĐM [27] LDL oxy hóa làm tăng tiết ET-1 ở tế bào nội mạc ET1làm gia tăng kết dính tiểu cầu và bạch cầu trung tính Ở chuột bị VXĐM,ngăn chặn thụ thể ETA kéo dài làm hồi phục chức năng nội mạc và ức chế sựphát triển của mảng vữa xơ [63]

1.3.2 Rối loạn chức năng nội mạc trong vữa xơ động mạch

1.3.2.1 Viêm và rối loạn chức năng nội mạc trong vữa xơ động mạch

Các quan sát sinh lý bệnh ở người và động vật đã hình thành nên giảthiết đáp ứng với tổn thương (response-to-injury hypothesis), trong đó rốiloạn chức năng nội mạc là bước đầu tiên trong tiến trình vữa xơ động mạch[123],[136]

Viêm làm tổn thương nội mạc và rối loạn chức năng nội mạc dẫn đếncác đáp ứng bù trừ làm mất tính ổn định nội mô bình thường của nội mạc.Tổn thương nội mạc làm tăng tính thấm và tăng tính kết dính của nội mạc,kích thích tính xuyên bào của bạch cầu và tiểu cầu, khởi đầu và thúc đẩy vữa

xơ động mạch [90]

Tổn thương cũng làm cho nội mạc có đặc tính tiền đông thay vì chốngđông và hình thành các phân tử hoạt mạch, các cytokine và yếu tố tăngtrưởng Nếu đáp ứng viêm tiếp tục tiến triển sẽ kích thích tế bào cơ trơn di trúđến vùng viêm Tăng sinh tế bào cơ trơn dẫn đến dày thành động mạch, vàsau đó là tái cấu trúc (remodeling) thành động mạch [91]

Viêm làm tăng số lượng các đại thực bào và bạch cầu lympho ở tổnthương Các tế bào hoạt hóa và phóng thích các enzyme hydrolytic, cytokine,chemokine và các yếu tố tăng trưởng làm tổn thương nặng thêm và thậm chí

có thể gây hoại tử khu trú

Các lipid (đặc biệt là LDL) và stress oxy hóa đóng vai trò chính làmgiảm khả dụng sinh học của NO gây suy giảm chức năng nội mạc Các tácđộng khác như lực đè lên nội mạc do rối loạn phân bố dòng chảy, cũng hoạthóa nội mạc làm tăng rối loạn vận mạch và thúc đẩy viêm do kích hoạt cácgien tiền vữa xơ

1.3.2.2 Rối loạn chức năng nội mạc và tiến trình vữa xơ động mạch

Các tình trạng sinh vữa xơ động mạch như tăng cholesterol máu, tănghuyết áp, tăng đường máu, hút thuốc lá…có liên quan đến rối loạn chức năngnội mạc, tạo ra kiểu hình tiền viêm và tiền đông của nội mạc

Ludmer và cộng sự là những người đầu tiên phát hiện có hiện tượngsuy giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc ở người bị vữa xơ động mạch Với thửnghiệm acetylcholine, các nhà nghiên cứu đã quan sát được hiện tượng co thắtđộng mạch vành kịch phát ở bệnh nhân bị bệnh động mạch vành mức độ nhẹcũng như đang tiến triển [44],[122] Nhiều nghiên cứu sau đó gợi ý rối loạnchức năng nội mạc có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển, tiếntriển và các biến chứng lâm sàng của vữa xơ động mạch [53],[65],[97],[159].Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy rối loạn chức năng nội mạc có từ rấtsớm và tồn tại qua tất cả các giai đoạn tiến triển của vữa xơ động mạch [86],[149] Như vậy, rối loạn chức năng nội mạc nhiều khả năng là biểu hiện sớmnhất của tiến trình này

Một số nghiên cứu cũng cho thấy có rối loạn chức năng nội mạc ởnhững bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ tim mạch dù họ chưa có các biểu hiệnlâm sàng của vữa xơ động mạch [33],[44],[45] Kết hợp với vai trò sinh lýbệnh của nội mạc đã được mô tả ở trên, kết quả này gợi ý rằng rối loạn chứcnăng nội mạc là sợi dây gắn kết về cơ chế giữa các yếu tố nguy cơ tim mạch

và sự phát triển của vữa xơ động mạch

Có thể tóm tắt vai trò của rối loạn chức năng nội mạc trong tiến trìnhvữa xơ động mạch bằng hình sau (hình 1.4)

Hình 1.4 Rối loạn chức năng NM với sự tiến triển của các bệnh lý tim mạch

(Nguồn: Versari D Endothelial Dysfunction as a Target for Prevention of Cardiovascular

Disease Diabetes Care 2009; 32: S314-S321)[151]

1.3.2.3 Rối loạn chức năng NM và các yếu tố nguy cơ vữa xơ động mạch

Các yếu tố nguy cơ truyền thống dự báo sự phát triển của VXĐM nhưtăng cholesterol máu, tăng huyết áp, hút thuốc lá, đái tháo đường, và tiền sửgia đình có bệnh mạch vành sớm…có liên quan đến rối loạn chức năng NM[13],[130],[151] Việc tính điểm các yếu tố nguy cơ cũng là yếu tố dự báo độclập của rối loạn chức năng NM với suy giảm giãn mạch qua trung gian dòngchảy và thử nghiệm acetylcholine

Ở những người không có bệnh mạch vành cũng có mối liên quan giữarối loạn chức năng NM và các yếu tố nguy cơ VXĐM [40],[75],[96]

Một số biện pháp can thiệp các yếu tố nguy cơ cũng làm hồi phục chứcnăng NM Johnson và cộng sự (2010) nghiên cứu ở 1504 người hút thuốc lácho thấy hút thuốc lá có liên quan độc lập với rối loạn chức năng NM Saumột năm dừng hút thuốc lá, chức năng NM cải thiện rõ rệt bất chấp việc tăngcân do bỏ thuốc lá [85]

Rối loạn chức năng NM

Protein niệu Suy thận

Đột quỵ Bệnh mạch máu ngoại biên

Phình mạch

Nhồi máu cơ tim Suy tim

Vi đạm niệu Thận

1.3.2.4 Rối loạn chức năng NM dự báo các hậu quả lâm sàng của VXĐM

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rối loạn chức năng nội mạc là yếu tố

dự báo độc lập các biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có hay không cóbệnh mạch vành [44] Nguy cơ các biến cố tim mạch ở nhóm bệnh nhân bịbệnh mạch vành nhẹ (không tắc nghẽn) có rối loạn chức năng NM mạch vànhcao hơn có ý nghĩa co với nhóm không có hoặc có rối loạn nhẹ chức năng

NM [94]

Theo dõi trong 5 năm những bệnh nhân đã chụp mạch vành vì đau ngựckèm đánh giá chức năng NM bằng đo giãn mạch qua trung gian dòng chảyđộng mạch cánh tay bằng siêu âm Kết quả các biến cố tim mạch bao gồm táitạo mạch vành qua da hoặc phẫu thuật gặp nhiều hơn ở những bệnh nhân córối loạn chức năng NM [44]

Một nghiên cứu ở 3026 người trưởng thành không bị bệnh mạch vànhvới thời gian theo dõi 5 năm đã chứng minh rối loạn chức năng NM là yếu tố

dự báo các biến cố tim mạch như nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tái tạomạch vành, đột quỵ, ngừng tim không hồi phục, và tử vong do bệnh mạchvành [162]

Rundek và cộng sự (2006) khảo sát rối loạn chức năng NM qua đoFMD động mạch cánh tay ở 643 người không bị đột quỵ Kết quả giảm FMD

có liên quan với mảng vữa động mạch cảnh, một yếu tố dự báo các biếnchứng tim mạch trong tương lai [126]

Như vậy, suy giảm chức năng nội mạc có thể là một yếu tố giúp tiênlượng các biến chứng tim mạch trên nhiều đối tượng khác nhau

Tóm lại, NM có vai trò quan trọng trong điều hòa trương lực mạch máu

và duy trì sự hằng định nội môi mạch máu Rối loạn chức năng nội mạc xảy

ra khi tế bào NM mất khả năng duy trì trạng thái cân bằng mong manh này.Đây là điều kiện thuận lợi cho các lipid và các bạch cầu (bạch cầu đơn nhân

và lympho T) xâm lấn vào nội mạc Đáp ứng viêm được kích hoạt và các vệt

mỡ xuất hiện khởi đầu cho sự hình thành mảng vữa Nếu tình trạng này kéodài, các vệt mỡ tiến triển và mảng vữa bị vỡ dẫn đến tình trạng sinh đông vàlấp nghẽn mạch, gây ra các biến chứng trên lâm sàng của VXĐM Có thể tómtắt vai trò của nội mạc trong VXĐM ở sơ đồ sau.

Sơ đồ 1 Vai trò của rối loạn chức năng NM trong VXĐM

STRESS OXY HÓA

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC

Chết

tế bào

Co mạch

Lắng đọng lipid

Kết dính bạch cầu

Tăng sinh

cơ trơn

Đông máu

VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH

BIẾN CHỨNG TIM MẠCH

Hình thành các gốc oxy tự doìnhH

ĐÁP ỨNG VIÊM

1.4 RỐI LOẠN CHỨC NĂNG NỘI MẠC VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

Vai trò của rối loạn chức năng NM ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 rất phức tạp

do ảnh hưởng của tuổi, tăng HA, tăng đường máu, rối loạn lipid, béo phì,cường insulin, kháng insulin và nhiều yếu tố khác

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, đề kháng insulin xảy ra từ rất sớm, trước khi

có các biểu hiện rối loạn đường máu Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu đãchứng minh có sự tồn tại song song của đề kháng insulin và rối loạn chứcnăng nội mạc Như vậy rối loạn chức năng nội mạc có thể xảy ra sớm ở ngườiĐTĐ, thậm chí trước khi có các biểu hiện lâm sàng của bệnh

Rối loạn đáp ứng giãn mạch và các dấu ấn sinh học của tổn thương tếbào nội mạc đã được phát hiện ở những người có nguy cơ phát triển ĐTĐ týp

2 Đáp ứng giãn mạch với acetylcholine bị suy giảm ở những người có đườngmáu bình thường thuộc thế hệ thứ nhất của những người bị ĐTĐ Ở người bịsuy giảm dung nạp glucose và ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 không có biến chứngmạch máu, mức endothelin-1 tăng cao có ý nghĩa so với nhóm người khỏemạnh [74] Có một mối liên quan có ý nghĩa giữa rối loạn chức năng nội mạc

và đề kháng insulin ở những người bà con trẻ của người ĐTĐ độc lập với cácyếu tố nguy cơ tim mạch truyền thống Kết quả từ nghiên cứu của Caballero

và cộng sự cho thấy rối loạn chức năng nội mạc hiện diện sớm ở những người

có nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ týp 2, thậm chí ở giai đoạn dung nạp glucosecòn bình thường [36]

Meigs và cộng sự (2004) nghiên cứu bệnh chứng tiến cứu đã chứngminh mức E-selectin và phân tử dính liên bào 1 gia tăng dự báo tỷ lệ mắcĐTĐ, sau khi đã điều chỉnh các yếu tố nguy cơ như béo phì, tiền sử gia đìnhĐTĐ, hút thuốc lá, chế độ ăn, uống rượu, hoạt động thể lực và sử dụng hócmôn sau mãn kinh

Có bằng chứng cho thấy rối loạn chức năng nội mạc có liên quan chặtchẽ với sự phát triển bệnh thận, bệnh võng mạc và VXĐM ở người ĐTĐ Ở

cả 2 týp ĐTĐ, vi đạm niệu và đạm niệu đại thể đi kèm với nhiều dấu ấn củarối loạn chức năng nội mạc Stehouwer và CS (2002) nghiên cứu 328 bệnhnhân ĐTĐ týp 2, với thời gian theo dõi trong 9 năm Kết quả cho thấy tốc độbài xuất albumin niệu liên quan có ý nghĩa và độc lập với nồng độ yếu tố vonWillebrand và E-selectin hòa tan huyết tương Như vậy, ở ĐTĐ týp 2, giatăng bài xuất albumin niệu và rối loạn chức năng nội mạc tồn tại song hànhvới nhau, tiến triển theo thời gian, và có liên quan độc lập với nguy cơ tửvong do tim mạch [137] Rối loạn chức năng nội mạc có thể xảy ra thậm chíngay cả khi bệnh nhân có albumin niệu bình thường Thực tế rối loạn chứcnăng NM thường gia tăng vài năm trước khi có bằng chứng bệnh vi mạch.

Suy giảm giãn mạch phụ thuộc nội mạc và gia tăng nồng độ các dấu ấnhuyết tương của chức năng nội mạc thường gặp ở giai đoạn sớm và ở nhữngbệnh nhân ĐTĐ týp 2 chưa có biến chứng Tăng nồng độ yếu tố vonWillebrand và phân tử dính tế bào mạch 1 có liên quan với tăng nguy cơ tửvong do bệnh tim mạch cũng như sự phát triển và tiến triển của vi đạm niệu

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, các yếu tố nguy cơ tim mạch như béo phì, tănghuyết áp, tăng triglyceride máu, giảm HDL-C, tăng LDL-C, cường insulinmáu, đề kháng insulin và viêm nhiễm mạn tính mức độ thấp có thể làm suygiảm chức năng nội mạc

Nystrom và CS (2005) nghiên cứu FMD động mạch cánh tay, CRP vàadiponectin huyết tương ở 20 bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bị nhồi máu cơ tim và 25bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp không ĐTĐ Vào thời điểm 60 ngày sau nhồimáu, nhóm ĐTĐ týp 2 có FMD động mạch cánh tay thấp hơn; CRP cao hơn

và adiponectin thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm không ĐTĐ Kết quả nàygóp phần giải thích hậu quả xấu về bệnh mạch vành ở ĐTĐ týp 2 [115]

Tóm lại, bằng chứng từ nhiều nghiên cứu cho thấy rối loạn chức năngnội mạc xảy ra rất sớm ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Rối loạn chức năng nội mạc

có liên quan tới các yếu tố nguy cơ tim mạch và cũng là yếu tố dự báo sự phát

triển của bệnh ĐTĐ Rối loạn chức năng nội mạc là dấu hiệu sớm của tiếntrình VXĐM, một nguyên nhân quan trọng gây ra các biến chứng mạch máu ởngười ĐTĐ Như vậy, việc phát hiện sớm và ngăn ngừa kịp thời rối loạn chứcnăng nội mạc sẽ góp phần quan trọng hạn chế các biến chứng mạch máu ởngười ĐTĐ.

1.5 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ CHỨC NĂNG NỘI MẠC Ở MẠCH MÁU NGOẠI BIÊN

Đánh giá chức năng NM mạch máu có ý nghĩa quan trọng nhằm pháthiện những thay đổi sớm của tiến trình VXĐM cũng như theo dõi, đánh giá,tiên lượng sự tiến triển của bệnh và hiệu quả của các biện pháp can thiệp lêntiến trình VXĐM

Như chúng ta đã biết, vai trò của nội mạc không chỉ đơn thuần là điềuhòa trương lực mạch máu mà nó còn tham gia vào rất nhiều tiến trình khác đểduy trì sự ổn định nội môi mạch máu Các tiến trình này bao gồm sự kiểmsoát viêm thành mạch và tăng sinh tế bào cơ trơn, điều hòa kết dính và ngưngtập tiểu cầu, điều hòa đông máu và tiêu sợi huyết và có thể còn nhiều tiếntrình khác mà chúng ta chưa biết Do vậy, khái niệm rối loạn chức năng NMkhông chỉ đơn thuần là rối loạn về trương lực mạch máu mà còn bao gồm cácrối loạn điều hòa các tiến trình trên

Các phương pháp đánh giá đáp ứng giãn mạch (bằng cách đo sự thayđổi đường kính mạch máu hoặc lưu lượng dòng máu) với những kích thíchgây giãn mạch qua trung gian NO nội mạc gọi là các thử nghiệm hoạt mạchphụ thuộc nội mạc

Bên cạnh đó, một số kỹ thuật mới đã được áp dụng để khảo sát các khíacạnh khác của chức năng NM bao gồm những thay đổi của các dấu ấn viêmliên quan đến nội mạc; đặc tính kết dính của nội mạc ở phương diện tương tácvới bạch cầu và tiểu cầu; các yếu tố tham gia vào điều hòa đông máu và tiêusợi huyết, cũng như các tế bào tiền sinh (pregenitor) của nội mạc Các phương

pháp mới này không những bổ sung cho các thử nghiệm hoạt mạch phụ thuộcnội mạc mà còn cung cấp thêm phương tiện để đánh giá đầy đủ chức năng đadiện và vai trò sinh lý bệnh của của nội mạc trong các bệnh lý tim mạch.

Năm 1980, Furchgott và Zawadzki lần đầu tiên chứng minh vai tròquan trọng của nội mạc trong việc điều chỉnh đáp ứng cơ trơn mạch máu vớiacetylcholine ở động mạch thỏ được cách ly [61] Sau đó các kích thích dược

lý (acetylcholine và bradykinin) và vật lý (lực đè lên lòng mạch) đã được sửdụng để kích thích tế bào nội mạc phóng thích các chất hoạt mạch

Đáp ứng của mạch máu với những kích thích phụ thuộc và không phụthuộc nội mạc đã được thử nghiệm ở những vùng mạch máu khác nhau, chophép nghiên cứu cả tính trở kháng (resistance) của vi mạch cũng như các ốngmạch máu lớn Động mạch vành là vị trí quan trọng nhất của VXĐM nên cácnghiên cứu đầu tiên về NM được thực hiện ở đó và một thời gian dài đượcxem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng NM mạch máu [28]

Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này đã chứng minh rối loạn chức năng

NM là một biểu hiện toàn thân Điều này làm nảy sinh các nghiên cứu chứcnăng NM ở các mạch máu ngoại biên Khi mối liên quan giữa rối loạn chứcnăng NM mạch vành và mạch máu ngoại biên đã được khẳng định, cácphương pháp đánh giá chức năng NM ở mạch máu ngoại biên ngày càng pháttriển, vì thuận lợi hơn rất nhiều so với khảo sát trực tiếp ở động mạch vành

1.5.1 Đo FMD động mạch cánh tay bằng siêu âm

Năm 1992, Celermajer và CS lần đầu tiên sử dụng siêu âm để đánh giáFMD ở động mạch cánh tay và động mạch đùi [160]

Nguyên lý của phương pháp này là dùng lực đè (shear stress) kích thíchnội mạc phóng thích NO gây giãn mạch, gọi là giãn mạch qua trung gian dòngchảy (FMD: flow mediated dilation) Lực đè được tạo ra bởi sự gia tăng dòngchảy của máu (phản ứng xung huyết) sau một thời gian ngắn làm thiếu máucục bộ ở các mô xa bằng cách gây tắc mạch Đường kính động mạch trước và

sau kích thích được đo bằng siêu âm, từ đó có thể tính được độ giãn củamạch máu Một số vị trí đã được dùng để đo FMD ở động mạch ngoại biênnhư động mạch cánh tay, động mạch quay và động mạch chày trước Tuynhiên động mạch cánh tay được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu vềFMD.

Đã có những tranh cãi về phương pháp và quy trình đo FMD bằng siêu

âm Ví dụ vị trí đặt băng HA (ở cánh tay hoặc cẳng tay), thời gian làm tắcđộng mạch, thời điểm để phát hiện phản ứng xung huyết đỉnh, dùng hình ảnhmặt cắt ngang hay dọc của động mạch… Ngoài ra, những khác biệt về mặt kỹthật có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu, kể cả trong thử nghiệm canthiệp (khi phải đo lập lại FMD để so sánh) cũng như các nghiên cứu nhằmphân tích mối liên quan giữa FMD và các yếu tố nguy cơ tim mạch ở nhữngquần thể khác nhau

Năm 2002, để thống nhất và chuẩn hóa phương pháp đo FMD ở độngmạch ngoại biên bằng siêu âm, nhóm hành động quốc tế về đo phản ứng độngmạch cánh tay (International Brachial Artery Reactivity Task Force) đã đưa rahướng dẫn cách đo FMD chuẩn ở động mạch cánh tay và được Quỹ Timmạch Đại học Mỹ (American College Cardiology Foundation) khuyến cáo ápdụng [42] Quy trình thực hiện gồm các bước sau:

- Chuẩn bị bệnh nhân

Giải thích bệnh nhân trước khi thực hiện kỹ thuật Thời điểm đo là saukhi ngủ dậy, không hoạt động gắng sức, không hút thuốc lá và sử dụng cácchất kích thích như cà phê, trà, rượu bia, trước ăn sáng và trước khi sử dụngtất cả các loại thuốc của ngày hôm đó Không thực hiện kỹ thuật ở phụ nữđang hành kinh

- Nơi tiến hành phòng siêu âm yên tĩnh và có điều hòa nhiệt độ với nhiệt độphòng từ 22-24 độ C

- Thiết bị:

Hệ thống máy siêu âm với đầu dò mạch máu có tần số tối thiểu là 7MHz, có phần mềm mạch máu, hình ảnh 2 chiều, màu và phổ Doppler

- Cách lấy hình ảnh và đường kính động mạch cánh tay:

Bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa đặt cánh tay ở vị trí thuận lợi để lấy hìnhảnh động mạch cánh tay Vị trí đặt đầu dò là ở trên hố trước khuỷu

Hình ảnh động mạch cánh tay được cắt theo chiều dọc Mặt cắt dọc đạtchuẩn để đo đường kính lòng mạch là mặt cắt nhìn thấy rõ nhất đường ranhgiới nội mạc-lòng mạch ở cả phía gần và phía xa đầu dò, điều này chứng tỏđây là mặt cắt chia đôi mạch máu theo chiều dọc (hình 1.5) Đường kính đođược từ hình ảnh này phản ảnh đúng đường kính thực của động mạch Đườngkính của động mạch cánh tay là đường thẳng vuông góc với đường biên nộimạc-lòng mạch tính từ vách nội mạc-lòng mạch ở phía gần đến phía xa (sovới đầu dò)

Trong quá trình ghi hình, các cột mốc giải phẫu như tĩnh mạch, cân cơđược lưu ý để giúp duy trì hình ảnh ở vị trí giống nhau của động mạch trongsuốt quá trình đo

Hình 1.5 Hình ảnh động mạch trước và sau nghiệm pháp

(Nguồn: Corretti M.C Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the international brachial artery reactivity task force J Am Coll Cardiol 2002; 39:257–265.)[42]

- Các bước tiến hành đo FMD:

+ Quấn băng HA ở cẳng tay của tay đo FMD

+ Đo đường kính động mạch cánh tay lúc nghỉ (D1): lấy trung bình cộng từ 3đường kính của 3 đoạn gần nhau

+ Bơm HA lên mức trên HA tâm thu 50mmHg và giữ trong 5 phút, sau đó xảbăng HA

+ Hình ảnh cắt dọc của động mạch được ghi nhận liên tục từ thời điểm trướckhi xả HA kế 30 giây cho đến thời điểm 2 phút sau khi xả Đường kính độngmạch sau kích thích (D2) cũng được lấy từ trung bình cộng của 3 đường kínhtại 3 vị trí như của D1 vào thời điểm 60 giây sau xả băng huyết áp (thời điểmgiãn mạch tối đa sau nghiệm pháp) Tín hiệu Doppler mạch được thu ngay saukhi xả HA kế (không muộn hơn 15 giây sau khi xả) để đánh giá vận tốc xunghuyết (hyperemic velocity)

Hình 1.6 Thay đổi đường kính động mạch cánh tay sau 5 phút gây tắc và xả

xả băng HA

Thời gian (giây)

Đo FMD là phương pháp không xâm nhập, khá đơn giản, và có thểthực hiện trên một số lượng lớn đối tượng Điều này rất thuận lợi cho cácnghiên cứu có cỡ mẫu lớn nhằm đánh giá hiệu quả của các can thiệp lên chứcnăng NM Độ chính xác của kỹ thuật phụ thuộc vào kỹ năng của người làmsiêu âm và chất lượng của máy siêu âm

1.5.2.2 Kỹ thuật tưới máu cẳng tay

Hình 1.7 Kỹ thuật đo tưới máu cẳng tay

Đây là kỹ thuật đánh giá chức năng nội mạc của vi tuần hoàn Kỹ thuậtnày dựa vào nguyên lý gây tắc dòng chảy tĩnh mạch, được tạo ra bằng cáchbơm một băng HA đặt ở phần trên cẳng tay khảo sát với áp lực dưới tâmtrương để đảm bảo dòng chảy động mạch không bị ảnh hưởng Sau đó truyềncác thuốc gây giãn mạch (qua một catheter ở động mạch cánh tay) làm giatăng thể tích đoạn chi dưới chỗ làm tắc tĩnh mạch Thể tích chi gia tăng tỷ lệvới tốc độ dòng chảy động mạch Hệ thống cảm biến thể tích quấn quanhcẳng tay ghi nhận những thay đổi về thể tích của đoạn chi và được biểu diễnbằng thể tích đồ (hình 1.7) [28]

Kỹ thuật này có khả năng chuyển giao cao, cho phép chứng minh tácdụng của các chất đối kháng, có thể so sánh đáp ứng giữa các nhóm bệnhnhân khác nhau Tuy nhiên, đây là phương pháp xâm nhập nên không thíchhợp cho những nghiên cứu có cỡ mẫu lớn hoặc những nghiên cứu can thiệp

Băng cảm biến

Bộ ghi thể tích

Băng cảm biến

có đo lập lại nhiều lần Hơn nữa, kỹ thuật này chủ yếu đánh giá sức trở khángmạch, chứ không phải ở ống mạch máu.

1.5.2.3 Phân tích sóng mạch (PWA: Pulse wave analysis)

Đây là một kỹ thuật không xâm nhập, dựa vào phân tích dạng sóng đậpcủa động mạch để khảo sát chức năng NM Một bộ dụng cụ được đặt vàovùng phía dưới động mạch nghiên cứu (động mạch quay,cánh tay và chày) đểlàm dẹt tối thiểu thành động mạch, cho phép ghi nhận chính xác dạng sóng áplực (pressure waveform) thông qua sự thay đổi điện trở của các tinh thể ápđiện trong tonometer Đánh giá kết quả qua chỉ số gia tăng (AIx:Augmentation index) (tỷ số giữa áp lực mạch ở đỉnh tâm thu thứ hai và áp lựcmạch ở đỉnh tâm thu thứ nhất) [77]

Hình 1.8 Phân tích sóng mạch sau kích thích bằng salbutamol

(Nguồn: Hayward C.S Assessment of endothelial function using peripheral wave form analysis: a clinical application J Am Coll Cardiol 2002;40:521–528)[77]

1.5.2.4 Đo biên độ mạch (PAT: Pulse amplitude tonometry)

Đánh giá chức năng NM bằng phương pháp PAT bao gồm đo biên độ

mạch ở ngón tay lúc nghỉ và sau khi tạo ra phản ứng xung huyết Thiết bị

EndoPAT (của hãng Itamar Medical, Caesarea, Israel) được cơ quan sử dụngthuốc liên bang Hoa Kỳ công nhận Thiết bị gồm bộ phận đo thể tích ở ngón

Lúc nghỉ

AIx = (đỉnh 2 – HA tâm trương)/( đỉnh 1 – HA tâm trương)

Trinitroglycerin

tay mỗi khi mạch đập Que bọc ngón tay có một hộp vỏ ngoài cứng chứabuồng bơm hơi (hình 1.9) Thay đổi thể tích ở đầu ngón tay được ghi số hóanhư biên độ mạch và có thể biểu diễn theo thời gian.

Thử nghiệm PAT kỹ thuật số gồm 3 pha: pha cơ bản, pha làm tắc vàpha xung huyết Mỗi đầu PAT được bọc vào một ngón tay trên mỗi bàn tay vànối với hệ thống vi tính để bơm hơi lên mức 10mmHg dưới HA tâm trươnghoặc ở mức 70mmHg (giá trị nào thấp hơn thì được chọn) [76]

Hình 1.9 Phương pháp đo PAT [76]

Hình 1.10 Đồ thị biểu diễn kết quả của PAT

(Nguồn: Hamburg N.M, Benjamin E.J Assessment of endothelial function: Using digital

pulse amplitude tonometry Trends Cardiovasc Med 2009)[76]

Vỏ bọc

Khoang bơm hơi với bộ nhận cảm

Đáp ứng thấp Đáp ứng cao

Ngón làm

nghiệm pháp

Ngón chứng

Phản ứng xung huyết được tạo ra bằng cách làm tắc dòng chảy với mộtmáy HA Kết quả PAT được tính dựa vào chỉ số xung huyết phản ứng (RHI:Reactive hyperemia index) là tỉ số giữa thể tích mạch số hóa trong thời giangây xung huyết và lúc nghỉ Chỉ số xung huyết phản ứng thấp là yếu tố dự báocác biến cố tim mạch [125].

Phương pháp PAT cho kết quả đáng tin cậy và có thể thực hiện trênmột số lượng lớn đối tượng nghiên cứu Phương pháp này có thể lập lại Tuynhiên kết quả không phản ảnh trực tiếp chức năng nội mạc ở ống động mạch

1.5.2.5 Chụp cộng hưởng từ động mạch đùi đối quang (PCMRI: phase contracst magnetic resonance imaging)

Phương pháp này cũng dùng kích thích xung huyết bằng cách làm tắcphần xa của động mạch đùi trong 5 phút Thay vì đo đường kính động mạchbằng siêu âm, người ta dùng máy cộng hưởng từ (1,5 T) để chụp động mạchđùi trước và sau kích thích Phương pháp này quá đắt và khó có thể thực hiệntrên một mẫu nghiên cứu lớn

Tóm lại, nhờ những hiểu biết sâu sắc về sinh học của NM, các thửnghiệm lâm sàng đánh giá chức năng của nội mạc ngày càng phát triển Mộtthử nghiệm lý tưởng phải an toàn, không xâm nhập, có thể lập lại, rẻ tiền, cóthể chuyển giao và được chuẩn hóa giữa các đơn vị nghiên cứu Kết quả phảiphản ánh được sinh động học của nội mạc trong suốt tiến trình vữa xơ độngmạch; phải xác định được các tiến triển bệnh dưới lâm sàng, cũng như cungcấp được những thông tin tiên lượng đối với các yếu tố nguy cơ ở giai đoạnlâm sàng sau đó Chưa một thử nghiệm nào hiện nay thỏa mãn đầy đủ các yêucầu này

Những thuận tiện và bất tiện của các phương pháp đánh giá chức năngnội mạc hiện nay được tổng hợp trong bảng sau

Bảng 1 So sánh các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc [45]

Kỹ thuật Tính xâm

nhập

Khả năng lập lại

Khả năng sao chép của kỹ thuật

Phản ánh sinh học

Khả năng

dự báo hậu quả

- Nghiên cứu khả năng dự báo hậu quả tim mạch của PWA và PAT chưa được báo cáo.

FMD hiện nay được chuẩn hóa để đánh giá không xâm nhập chức năng NM của ống mạch máu vì đã được thử nghiệm lâm sàng, chính thức được công nhận, có gắn kết xác thực với sinh học, và liên quan với các biến cố tim mạch [45].

Tóm lại, trong các phương pháp đã thảo luận trên, đo FMD động mạchcánh tay bằng siêu âm với đầu dò cao tần được đánh giá là phương phápkhông xâm nhập, an toàn, không quá đắt và có thể thực hiện trên một sốlượng đối tượng nghiên cứu lớn FMD động mạch cánh tay đã được chứngminh có liên quan tới rối loạn chức năng nội mạc mạch vành và là yếu tố dựbáo các biến cố tim mạch do VXĐM trong tương lai Đo FMD động mạchcánh tay còn giúp đánh giá hiệu quả của các biện pháp can thiệp lên chức

năng nội mạc Như vậy, ngoài vai trò là yếu tố dự báo, FMD còn là yếu tố đểtheo dõi điều trị và tiên lượng bệnh

1.6 ĐỘ DÀY LỚP NỘI TRUNG MẠC ĐỘNG MẠCH CẢNH

1.6.1 Cấu tạo của lớp nội trung mạc động mạch cảnh

Thành động mạch cảnh có 3 lớp: nội mạc, trung mạc và ngoại mạc Lớp nội mạc là lớp trong cùng của động mạch tiếp xúc trực tiếp với các

tế bào máu; bao gồm tế bào nội mạc, nguyên bào sợi và mô liên kết Đây là vịtrí thường xảy ra bệnh lý động mạch

Lớp trung mạc gồm tế bào cơ trơn các sợi dày đàn hồi, và mô liên kết.Lớp ngoại mạc là lớp mô liên kết chắc, tạo hàng rào giữa động mạch và cấutrúc xung quanh

Trên hình ảnh siêu âm, phức hợp nội trung mạc chiếm phần lớn bề dàythành động mạch, được tính từ mặt trong của nội mạc cho đến ranh giới trung

và ngoại mạc

Hình 1.11 Độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh chung trên siêu âm

(Nguồn: Stein JH, Korcarz CE, Hurst RT et al [139])

1.6.2 Độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh và bệnh lý tim mạch

Thay đổi về hình thái động mạch cảnh dưới lâm sàng của VXĐM là sựtăng dần độ dày lớp nội mạc Đo IMT các động mạch bề mặt lớn, đặc biệt là

Động mạch cảnh chung

Lớp nội trung mạc

động mạch cảnh bằng siêu âm kiểu B độ phân giải cao là phương pháp rấtđược ưa chuộng để đánh giá nguy cơ tim mạch trong thực hành lâm sàng.

Các nghiên cứu trên quần thể đã cho thấy có mối liên quan giữa IMTđộng mạch cảnh và các yếu tố nguy cơ tim mạch như tuổi, hút thuốc lá, tăngcholesterol máu, tăng HA, vi đạm niệu…

Tăng IMT động mạch cảnh có liên quan rõ rệt với các biến chứng timmạch do tổn thương cơ quan đích như bệnh động mạch vành, đột quỵ, vàbệnh lý mạch máu ngoại biên IMT tăng cao có ý nghĩa ở bệnh nhân có bệnhmạch vành, đột quỵ và có liên quan đến đột quỵ do nhồi máu não ở bệnh nhânĐTĐ týp 2 [99]

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh IMT có giá trị dự báo bệnh lý mạchmáu toàn thân [62],[139] Kết quả phân tích của Lorenz và CS từ 8 nghiêncứu lớn về IMT động mạch cảnh cho thấy tăng IMT là yếu tố dự báo độc lậpcủa nhồi máu cơ tim, đột quỵ [102]

Mookadam và CS (2010) tổng hợp kết quả của các nghiên cứu về hiệuquả của các biện pháp điều trị lên IMT động mạch cảnh cho thấy các statin vàcác thuốc hạ HA như enalapril, amlodipin có tác dụng làm chậm sự tiến triểncủa IMT động mạch cảnh Đặc biệt candersartan và amlodipin còn có thể làmgiảm IMT động mạch cảnh ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có tăng HA [111]

Tóm lại, tăng IMT động mạch cảnh phản ảnh tình trạng VXĐM dướilâm sàng và giúp dự báo các hậu quả của VXĐM Do vậy, đo IMT động mạchcảnh giúp phát hiện VXĐM tiền lâm sàng, giúp xác định các cá thể có nguy

cơ cao và còn giúp cho các nhà lâm sàng đánh giá hiệu quả của các biện phápcan thiệp lên các yếu tố nguy cơ trong chiến lược phòng ngừa tiên phát bệnhtim mạch do VXĐM

1.7 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC CÓ LIÊN QUAN

1.7.1 FMD và nguy cơ tim mạch

Celermajer và CS (1992) nghiên cứu trên 100 đối tượng có yếu tố nguy

cơ tim mạch và 50 người chứng Kết quả rối loạn chức năng nội mạc biểuhiện với giảm FMD gặp ở cả trẻ em và người lớn có các yếu tố nguy cơXVĐM như hút thuốc lá, tăng cholesterol máu, trước khi có dấu hiệu hìnhthành mảng vữa về giải phẫu [38]

Jadhav và CS (2003) nghiên cứu FMD động mạch cánh tay ở 136người có hoặc không có bệnh mạch vành Rối loạn chức năng nội mạc đượcxác định khi FMD < 4,5% Kết quả ở nhóm có bệnh mạch vành tỷ lệ bị rốiloạn chức năng nội mạc cao hơn có ý nghĩa (tỷ suất chênh = 3,9; p = 0,011) sovới nhóm không có bệnh mạch vành [83]

Shechter và CS (2007) nghiên cứu FMD ở 46 bệnh nhân bệnh mạchvành và 64 người khỏe mạnh Kết quả FMD thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm cóbệnh mạch vành so với nhóm chứng khỏe mạnh (9,5 ± 8,0% so với 13,5 ±8,0%; p = 0,012) Có sự liên quan nghịch giữa FMD với số lượng các yếu tốnguy cơ tim mạch truyền thống ở cả nhóm bệnh và nhóm chứng Theo dõitrong 15 tháng thì nhóm có FMD < 6% có tỷ lệ bắt cầu động mạch vành caohơn có ý nghĩa so với nhóm có FMD > 6% (33,3% so với 12,1%; p = 0,03).Như vậy FMD có thể là một yếu tố tiên lượng quan trọng đối với các biến cốmạch vành [130]

Kết quả từ nghiên cứu của Hiroyoshi Komai (2008) cũng cho thấy ởnhóm bệnh nhân có bệnh mạch máu ngoại biên do vữa xơ, FMD thấp hơn có

ý nghĩa so với nhóm chứng (5,4 ± 0,7% so với 12,8± 2,2%; p < 0,001) [79]

Title và CS (2008) nghiên cứu 1417 người có hoặc không có hội chứngchuyển hóa, không bị đái tháo đường và bệnh mạch vành Kết quả FMD ở