Luận Án CK Cấp II- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ yếu tố hoại tử u alpha trong tiên lượng bệnh viêm tụy cấp 24 giờ đầu (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm tụy cấp (VTC) là một bệnh lý tiêu hóa khá phổ biến ở nước ta cũng như trên thế giới. Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tần suất VTC ngày càng tăng. Đến năm 1983 ở Mỹ có 183.000 trường hợp, năm 1993 có 215.000 trường hợp. Ở Đức là 17,5 trường hợp trên 100.000 dân, ở Pháp 35 trường hợp trên 100.000 dân, ở Ấn Độ 55 trường hợp trên 100.000 dân [2],[6], [22], [23]. Ở Việt Nam, tỷ lệ tử vong lớn hơn 10%. Mức độ tổn thương và nguyên nhân gây VTC khác nhau nên các triệu chứng lâm sàng như đau, choáng, nôn mửa, sốt, nhịp tim nhanh… cũng rất khác nhau. Do đó việc chẩn đoán sớm để điều trị đúng và kịp thời có thể làm giảm biến chứng nặng, giảm tỷ lệ tử vong, rút ngắn thời gian nằm viện. Để chẩn đoán VTC, lâm sàng dựa vào các triệu chứng như đau bụng cấp, nôn mửa, sốt, về cận lâm sàng có xét nghiệm amylase máu tăng gấp 3 lần so với bình thường Tuy nhiên, đề tiên đoán độ nặng của bệnh là rất quan trọng để giúp hướng dẫn điều trị và dự phòng rối loạn chức năng đa cơ quan và biến chứng tại chỗ. Thang điểm RANSON, GLASGOW sửa đổi (Imrie), SAPS ( Simplified Acute Physiologic Score) APACHE (Acute Phisiologic And Chronic Health Evaluation), thang điểm OSF (Organ System Failure ), đã được sử dụng [6],[91]. Tuy nhiên, các hệ thống này có nhiều thông số và cần 48h sau nhập viện mới đánh giá 1 cách đầy đủ. CT Scan của Balthazar có hạn chế là không đánh giá được các biến chứng hệ thống và có tác dụng phụ là chock phản vệ khi tiêm thuốc cản quang cũng như đắt tiền. Gần đây trên thế giới có sử dụng các phương pháp và chỉ số khác để đánh giá tổn thương và tiên lượng viêm tụy cấp như TNF-alpha, Interleukin-6, Interleukin-8, CRP, LDH. Trong đó TNF alpha có nhiều hứa hẹn và đã được nghiên cứu [67], [69]. Năm 1996, Kay MC. và cs nhận thấy có sự gia tăng TNF gắn liền với tiên lượng viêm tụy cấp [58]. De beaux AC và cs nhận thấy TNF có giá trị tiên lượn Viêm tụy cấp chính xác hơn protein C phản ứng trong 24 h đầu [40]. Chen C.C và cs.(1999) cho thấy nồng độ TNF trong máu các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng tăng có ý nghĩa so với nhóm viêm tụy cấp nhẹ, và tăng cao nhất trong 24 h đầu [38]. TNF-alpha là 1 cytokin tiền viêm đa chức năng được tiết ra từ các tế bào đơn nhân và đại thực bào.Trong giai đoạn sớm của viêm tụy cấp các chất tiền viêm tấn công bạch cầu và đại thực bào làm giải phóng TNF alpha, nó có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng đặc biệt trong 24h đầu [51],[49]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh rằng TNF alpha là một trong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong bệnh nhiễm trùng huyết, đặc biệt là choáng nhiễm trùng.Do biểu hiện lâm sàng và bệnh học viêm tụy cấp giống như lâm sàng và bệnh học của choáng nhiểm trùng, nên TNF alpha huyết thanh có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh viêm tụy cấp [6],[9]. Hiện nay ở Việt Nam, chúng ta chưa có hệ thống tiên lượng và đặc điểm lâm sàng của viêm tụy cấp nặng tại phòng cấp cứu trong 24 h đầu.Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ yếu tố hoại tử u alpha trong tiên lượng bệnh viêm tụy cấp 24 giờ đầu” với 2 mục đích: 1)Xác định một số đặc điểm lâm sàng và nồng độ chất hoại tử u alpha (TNF alpha) trong viêm tụy cấp . 2)Tương quan giữa nồng độ TNF alpha với chỉ số Imrie và các thông số sinh hóa khác, giá trị điểm cắt của nó trong tiên lượng viêm tụy cấp.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

TRẦN QUỐC THẮNG

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM L¢M SµNG, NåNG §é YÕU Tè HO¹I Tö U ALPHA TRONG TI£N L¦îNG

BÖNH VI£M TôY CÊP 24 GIê §ÇU

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ, 2009

KÝ HIỆU VIẾT TẮT

TNF : Yếu tố hoại tử u alpha

ROC : Hệ thống thu nhận đặc điểm

(Receiver Operating Characteristic)

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương về viêm tụy cấp 3

1.2 Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng viêm tụy cấp 14

1.3 Phân loại các thể VTV trên lâm sàng 19

1.4 Các phương pháp đánh giá tiên lượng VTC 20

1.5 Sự biến đổi của Amylase trong VTC 22

1.6 Vài nét về Cytokin 22

1.7 Mối liên quan giữa TNF với bệnh VTC 25

1.8 Một số công trình nghiên cứu trên thế giới thế giới về TNF và VTC 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31

2.1 Đối tượng nghiên cứu 31

2.2 Phương pháp tiến hành nghiên cứu 32

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 40

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu 44

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng với thể VTC 50

3.3 Nồng độ TNF ở bệnh nhân VTC 55

3.4 Tương quan giữa TNF và các thông số sinh hóa khác trong VTC 57

3.5 Giá trị điểm cắt của TNF LDH theo thể VTC nặng và nhẹ 65

Chương 4: BÀN LUẬN 71

4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 71

4.2 Sự thay đổi nồng độ của TNF ở bệnh nhân VTC 81

4.3 Tương quan giữa TNF và các thông số sinh hóa khác trong VTC 83

4.4 Giá trị điểm cắt (cut off) và đường biểu diễn ROC của TNF - LDH theo thể VTC nặng và nhẹ 88

KẾT LUẬN 92

ĐỀ NGHỊ 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Thang điểm Ranson 20

Bảng 2.1 Đánh giá hệ số tương quan giữa n, r, p 40

Bảng 2.2 Bảng 2 x 2 41

Bảng 3.1 Tỷ lệ nhóm bệnh và chứng theo tuổi 44

Bảng 3.2 Tỉ lệ VTC theo nhóm tuổi 45

Bảng 3.3 Độ tuổi trung bình của VTC nhẹ và nặng 45

Bảng 3.4 Tỷ lệ nam và nữ theo nhóm bệnh 46

Bảng 3.5 Thể VTC theo giới tính 46

Bảng 3.6 Phân bố VTC theo địa dư 47

Bảng 3.7 Tỷ lệ nguyên nhân gây bệnh theo yếu tố địa dư 48

Bảng 3.8 Tỷ lệ biến chứng của VTC theo nhóm tuổi 48

Bảng 3.9 Các nguyên nhân với thể VTC 49

Bảng 3.10 Các biểu hiện lâm sàng 50

Bảng 3.11 Liên quan giữa cường độ đau với thể VTC 50

Bảng 3.12 Liên quan giữa vị trí đau với thể VTC 51

Bảng 3.13 Liên quan giữa hướng lan với thể VTC 51

Bảng 3.14 Liên quan giữa thời gian đau bụng và thời gian vào viện với thể VTC 51

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa mức độ sốt và thể VTC 52

Bảng 3.16 Trị số HA với phân loại VTC 52

Bảng 3.17 Một số xét nghiệm cận lâm sàng khác với phân loại VTC 52

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa tổn thương trên siêu âm và thể VTC 53

Bảng 3.19 Liên quan giữa BC và Amylase máu với thể VTC 54

Bảng 3.20 Liên quan giữa glucose máu và urê máu với thể VTC 54

Trang

Bảng 3.21 Liên quan giữa LDH và PaO2 với thể VTC 55

Bảng 3.22 Liên quan giữa calci máu và albumin máu với thể VTC 55

Bảng 3.23 Nồng độ trung bình TNF của nhóm bệnh và nhóm chứng 55

Bảng 3.24 Nồng độ trung bình TNF theo thể VTC 56

Bảng 3.25 Hệ số tương quan giữa nồng độ TNF với thông số bạch cầu, amylase Urê, glucose và LDH 57

Bảng 3.26 Hệ số tương quan giữa nồng độ TNF với thông số PaO2 , calci máu, albumin máu 60

Bảng 3.27 Hệ số tương quan giữa tiêu chuẩn nặng Imrie Với TNF, Amylase máu và bạch cầu máu 62

Bảng 3.28 Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị tiên đoán, LR của TNF và LDH theo thể VTC 70

Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ nam / nữ bệnh VTC các tác giả theo thời gian 74

Bảng 4.2.Bảng so sánh các kết quả nghiên cứu đối với TNF 

Bảng 4.3 So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV của TNF theo thể VTC với các tác giả khác 90

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Hình ảnh tụy 3

Hình 1.2 Yếu tố khởi phát ban đầu và cơ chế bệnh sinh VTC 9

Hình 1.3 Phân tử TNF (yếu tố hoại tử u) 25

Hình 2.1 Máy Immulite 100 36

Hình 2.2 Hóa chất Immulite 100 36

Trang

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ nhóm bệnh và chứng theo tuổi 44

Biểu đồ 3.2 Tỉ lệ VTC theo nhóm tuổi 45

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ nam và nữ ở nhóm bệnh 46

Biểu đồ 3.4 Phân bố VTC theo địa dư 47

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ thể VTC theo các nguyên nhân 49

Biểu đồ 3.6 Mối liên quan giữa tổn thương trên siêu âm và thể VTC 53

Biểu đồ 3.7 Nồng độ TB glucose và urê máu theo thể VTC 54

Biểu đồ 3.8 Nồng độ trung bình TNF 24h đầu của nhóm bệnh và nhóm chứng 56

Biểu đồ 3.9 Nồng độ trung bình TNF theo thể VTC 57

Biểu đồ 3.10 Tương quan giữa TNF với bạch cầu đa nhân 58

Biểu đồ 3.11 Tương quan giữa TNF với Amylase máu 58

Biểu đồ 3.12 Tương quan giữa TNF với urê máu 59

Biểu đồ 3.13 Tương quan giữa TNF với glucose máu 59

Biểu đồ 3.14 Tương quan giữa TNF với LDH 60

Biểu đồ 3.15 Tương quan giữa TNF với PaO2 61

Biểu đồ 3.16 Tương quan giữa TNF với calci máu 61

Biểu đồ 3.17 Tương quan giữa TNF với albumin máu 62

Biểu đồ 3.18 Tương quan giữa Imrie với TNF 

Biểu đồ 3.19 Tương quan giữa Imrie và Amylase máu 63

Biểu đồ 3.20 Tương quan giữa Imrie và Bạch cầu 64

Biểu đồ 3.21 Tương quan giữa Imrie và LDH 65

Biểu đồ 3.22 Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của TNF với điểm cắt giới hạn >28,1pg/l 65

Biểu đồ 3.23 Đường cong ROC của TNf  66

Trang

Biểu đồ 3.24 Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của LDH với điểm cắt

giới hạn >309 mmol/l 67Biểu đồ 3.25 Đường cong ROC của TNf  68Biểu đồ 3.26 Biểu đồ so sánh năng lực chẩn đoán phân biệt 69

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Bệnh sinh viêm tụy cấp 10

Sơ đồ 1.2 Giả thiết xảy ra trong tế bào dẫn tới viêm tụy cấp (Steer) 11

Sơ đồ 1.3 Cơ chế suy chức năng đa cơ quan trong viêm tụy cấp

theo Selon Neoptolemos .13

Trang

tỷ lệ tử vong lớn hơn 10% Mức độ tổn thương và nguyên nhân gây VTCkhác nhau nên các triệu chứng lâm sàng như đau, choáng, nôn mửa, sốt, nhịptim nhanh… cũng rất khác nhau Do đó việc chẩn đoán sớm để điều trị đúng

và kịp thời có thể làm giảm biến chứng nặng, giảm tỷ lệ tử vong, rút ngắn thờigian nằm viện

Để chẩn đoán VTC, lâm sàng dựa vào các triệu chứng như đau bụngcấp, nôn mửa, sốt, về cận lâm sàng có xét nghiệm amylase máu tăng gấp 3 lần

so với bình thường

Tuy nhiên, đề tiên đoán độ nặng của bệnh là rất quan trọng để giúp hướngdẫn điều trị và dự phòng rối loạn chức năng đa cơ quan và biến chứng tại chỗ.Thang điểm RANSON, GLASGOW sửa đổi (Imrie), SAPS ( Simplified AcutePhysiologic Score) APACHE (Acute Phisiologic And Chronic Health Evaluation),thang điểm OSF (Organ System Failure ), đã được sử dụng [6],[91] Tuy nhiên,các hệ thống này có nhiều thông số và cần 48h sau nhập viện mới đánh giá 1cách đầy đủ CT Scan của Balthazar có hạn chế là không đánh giá được cácbiến chứng hệ thống và có tác dụng phụ là chock phản vệ khi tiêm thuốc cảnquang cũng như đắt tiền

Gần đây trên thế giới có sử dụng các phương pháp và chỉ số khác đểđánh giá tổn thương và tiên lượng viêm tụy cấp như TNF-alpha, Interleukin-

6, Interleukin-8, CRP, LDH Trong đó TNF alpha có nhiều hứa hẹn và đãđược nghiên cứu [67], [69] Năm 1996, Kay MC và cs nhận thấy có sự giatăng TNF gắn liền với tiên lượng viêm tụy cấp [58] De beaux AC và csnhận thấy TNF có giá trị tiên lượn Viêm tụy cấp chính xác hơn protein Cphản ứng trong 24 h đầu [40] Chen C.C và cs.(1999) cho thấy nồng độ TNFtrong máu các bệnh nhân viêm tụy cấp nặng tăng có ý nghĩa so với nhómviêm tụy cấp nhẹ, và tăng cao nhất trong 24 h đầu [38] TNF-alpha là 1cytokin tiền viêm đa chức năng được tiết ra từ các tế bào đơn nhân và đại thựcbào.Trong giai đoạn sớm của viêm tụy cấp các chất tiền viêm tấn công bạchcầu và đại thực bào làm giải phóng TNF alpha, nó có ý nghĩa quan trọngtrong tiên lượng đặc biệt trong 24h đầu [51],[49].

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh rằng TNF alpha là mộttrong những yếu tố tiên lượng quan trọng trong bệnh nhiễm trùng huyết, đặcbiệt là choáng nhiễm trùng.Do biểu hiện lâm sàng và bệnh học viêm tụy cấpgiống như lâm sàng và bệnh học của choáng nhiểm trùng, nên TNF alphahuyết thanh có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng bệnh viêm tụy cấp [6],[9] Hiện nay ở Việt Nam, chúng ta chưa có hệ thống tiên lượng và đặc điểmlâm sàng của viêm tụy cấp nặng tại phòng cấp cứu trong 24 h đầu.Vì vậy

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ yếu tố hoại tử u alpha trong tiên lượng bệnh viêm tụy cấp 24 giờ đầu” với 2 mục đích:

1) Xác định một số đặc điểm lâm sàng và nồng độ chất hoại tử u alpha (TNF alpha) trong viêm tụy cấp

2) Tương quan giữa nồng độ TNF alpha với chỉ số Imrie và các thông

số sinh hóa khác, giá trị điểm cắt của nó trong tiên lượng viêm tụy cấp.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VIÊM TỤYCẤP

1.1.1 Định nghĩa viêm tụy cấp [2],[3].

VTC là một bệnh cấp tính của tuyến tuy,có thể thay đổi từ viêm tụy phù

nề thường là nhẹ và là tự giới hạn cho đến viêm tuỵ xuất huyết hoạ tử, mức độhoại tử liên quan đến độ trầm trọng và biểu hiện toàn thân của bệnh[23].Viêm tuỵ là quá trình viêm của tụy với các tổn thương khác nhau của các

u xung quanh và các cơ quan hệ thống khác.Trên lâm sàng bệnh nhân đượcchẩn đoán là VTC khi có cơn đau bụng cấp đi kèm với sự gia tăng amylasemáu (lớn hơn hoặc bằng 3 lần bình thường )[74]

1.1.2 Vài nét liên quan giải phẫu tuyến tụy [21]

1.1.2.1 Hình thái - vị trí - kích thước tụy

Hình 1.1 Hình ảnh tụy

Tụy có hình chữ S dài giống như một cái búa dẹt theo chiều trước sauvới 2 độ cong, cong lõm ra sau ôm lấy cột sống và cong lõm ra trước ôm lấymặt sau dạ dày Tụy có hai mặt trước và sau, hai bờ trên và dưới Tổ chức tụy

ở người trẻ mềm và có màu trắng ngà

Tụy nằm sau phúc mạc, ngang với mức đốt sống D12 - L2, đầu tụy đượckhung tá tràng bao bọc, từ đây tụy chạy chếch lên trên và sang trái bắt chéongang qua cột sống tới rốn lách Kích thước tụy thay đổi ít nhiều tuỳ theotừng người và theo từng lứa tuổi, nhìn chung tụy nặng trung bình từ 70 -80g,dài từ 16 - 20cm và được chia làm 4 phần [21]:

- Đầu tụy dài 4cm, cao 7cm, dày 3cm

- Eo tụy dài 2cm, cao 3cm, dày 3cm

- Thân tụy dài 10cm, cao 4cm, dày 3cm

- Đuôi tụy có thể dài ngắn tùy theo từng người

1.1.2.2 Ống tiết của tụy

Thông thường ống tụy chính và ống mật chủ cùng đổ vào bóng Vater,ống tụy phụ tách ra từ ống tụy chính và đổ vào mặt sau tá tràng trên bóngVater 2cm Vị trí của ống tụy chính và ống mật chủ có thể thay đổi tùy theotừng người [21]

1.1.2.3 Mối liên quan giải phẫu giữa tụy và các mạch máu cạnh tụy

- ĐM lách nằm sát dọc bờ trên của tụy

- TM lách chạy dọc theo mặt sau của thân và đuôi tụy tới rốn lách

- Eo tụy nằm trước ĐM và TM mạc treo tràng trên

- Thân tụy tạo thành cung ôm trước ĐM chủ bụng và TM chủ dưới

- Chỗ hợp lưu của TM mạc treo tràng trên với thân TM lách - Mạctreo tràng tạo thành TM cửa nằm ngay phía sau đầu tụy

1.1.3 Tương quan giải phẫu mật tụy

Thông thường ống Wirsung đổ vào bóng Vater cùng với ống dẫn mậtchính (choledoque) ống Santorini tách ở ống Wirsung ra và đổ vào mặt sau tátràng phía trên bóng vater 2 cm Vị trí ống Wirsung và ống Santorini đổ vào

tá tràng có thay đổi [21] Mối tương quan giải phẫu này rất quan trọng để giảithích cho liên quan giữa bệnh nguyên và bệnh sinh của viêm nhiễm đườngmật- tụy Năm 1901 Opie đưa ra thuyết ống dẫn chung (canal common) đểgiải thích bệnh sinh của VTC

1.1.4 Lịch sử nghiên cứu VTC

1.1.4.1 Ngoài nước

So với các cơ quan khác trong ổ bụng, bệnh lý VTC được nghiên cứukhá muộn

- Năm 1578, A Sirbert và J.Schenck (1600) là những người đầu tiên

mô tả VTC qua mổ tử thi [22]

- Năm 1579, Aubert và Tulplus mô tả áp xe tụy [22]

- Năm 1869, Paul Langerhand mô tả những đảo tụy, sau này được gọi

là đảo Langerhand, một hệ thống nội tiết trong tụy

- Năm 1912, Dieuleufoy mô tả hình thức của VTC thể phù

- Năm 1927, Elman phát hiện sự gia tăng Amylase máu trong VTC sau

đó áp dụng vào sinh hóa trở thành một tiêu chuẩn chẩn đoán VTC

- Năm 1974, C.W.Imrie chia 140 BN (BN) VTC thành hai nhóm làVTC tiên phát và VTC thứ phát và tác giả đưa ra bảng các yếu tố tiên lượngcho VTC gồm 8 điểm [50]

- Năm 1974, Ranson đưa ra 5 dấu hiệu để đánh giá lúc vào viện và 6dấu hiệu để tiên lượng sớm trong vòng 48 giờ sau khi vào viện [76]

- Thập kỷ 90, sự ra đời của máy CT (Computed Tomography) đánh dấumột bước tiến bộ lớn trong chẩn đoán và diễn tiến biến chứng của VTC.[22]

- Năm 1985, Balthzar và cộng sự đã chứng minh mối liên hệ giữa hệthống điểm trên lâm sàng và độ nặng trên CT, từ đó đưa ra mức độ đánh giá

độ nặng [30]

1.1.4.2 Trong nước :

Từ năm 1937-1945 Tôn Thất Tùng đã mổ 14 trong số 41 trường hợpVTC thấy giun chui qua lỗ Oddi, một nữa nằm trong ống tụy, một nữa nằmtrong tá tràng Từ năm 1959-1975 tác giả cũng đã ghi nhận có nhiều trườnghợp giun chui vào ống Wirsung gây ra VTC [22]

Năm 1942-1945 Tôn Thất Tùng đã dựa vào dấu hiệu lâm sàng để đưa

ra dấu hiệu “điểm sườn lưng đau” trong chẩn đoán VTC

Năm 1945 Tôn Thất Tùng đã phân biệt 2 thể VTC[17]

Năm 1966 Nguyễn Xuân Thụ đã công bố 14 trường hợp VTC do giunchui ống Wirsung[17]

Năm 1981-1984 Đỗ Kim Sơn, Tôn Thất Bách đã công bố kết quả trongviệc sử dụng siêu âm trong chẩn đoán VTC ở Việt Nam[17]

Năm 1994 Đỗ Đức Vân miêu tả VTC chảy máu cần điều trị nội khoahoặc ngoại khoa cấp cứu, chỉ định mổ khi có biến chứng viêm phúc mạc

Năm 1995 Trần Quang Nghĩa nêu 107 trường hợp VTC qua phẫuthuật[22]

Năm 1996 Hoàng Trọng Thảng đả nghiên cứu bệnh VTC do giun đũachui vào đường mật tụy[22], từ đó đến nay đã có thêm vài công trình nghiêncứu về VTC[11]

1.1.5 Mô học tuyến tụy [21]

Tụy là một tuyến pha, vừa nội tiết, vừa ngoại tiết

1.1.5.1 Tụy ngoại tiết

Đơn vị cơ sở là nang tuyến (acini), một đám nang tuyến hợp lại thànhthuỳ (lobe) gắn với nhau bởi tổ chức đệm thưa trong đó có những huyết quản,

dây thần kinh, bạch huyết và những ống tiết Nang tuyến này là phần tiết radịch tụy, cắt ngang từ ngoài vào trong là:

- Một màng mỏng giống như màng đáy

- Liên bào trụ hình tháp, ở giữa là lòng tuyến thay đổi tuỳ theo giaiđoạn của vòng chế tiết, lúc tế bào nghỉ thì lòng tuyến rỗng, khi tế bào hoạtđộng tiết thì phình to ra làm cho lòng tuyến hẹp lại

Ở các khe tế bào có vi quản tiết ăn thông với lòng tuyến Phần tế bàotiết sát với màng đáy thì sáng, phần sát trong lòng tuy'ến thì có nhiều hạt.Trong lúc tiêu hoá, các hạt zymogen mất dần và tế bào tuyến hoàn toàn sáng.Trái lại trong lúc đói phần có hạt của tế bào chiếm hơn một nửa

1.1.5.2 Tụy nội tiết

Nằm rải rác giữa các tiểu thuỳ, nhất là phần đuôi tụy có các nhóm tếbào nhỏ gọi là đảo Langerhans Đóng vai trò nội tiết chính của tụy để tiết rainsulin và glucagon điều hoà đường huyết

1.1.7 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.1.7.1 Các nguyên nhân gây viêm tụy cấp

- Sỏi mật và rượu là nguyên nhân chính gây nên VTC, chiếm 75%-80%trường hợp, còn lại là những nguyên nhân khác [18]

- Sau phẫu thuật nhất là phẫu thuật bụng gần tụy, quanh tụy và bóngvalter, cắt dạ dày, lách, đường mật và tụy

- Sau nội soi mật tụy ngược dòng.

- Sau ghép tạng: các biến chứng sau ghép gan, thận

- Gan nhiễm mỡ cấp ở phụ nữ có thai

- Do nhiễm trùng, ký sinh trùng, virus:

+ Quai bị

+ Nhiễm giun đũa (GCOM – giun chui ống tụy)

+ Viêm gan virus

- Do thuốc: Một số thuốc gây nên VTC [89]

+Lợi tiểu Thiazide, Furosemide +Didanosin

- Bệnh lý tổ chức liên kết, viêm mạch như :

+Viêm mao mạch hoại tử

+Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

+Bệnh Henoch-Scholein

- Do giải phẫu bất thường bóng Valter: túi thừa tá tràng, nang ống mật,tụy đôi(pancreas-divisium) đưa tới rối loạn bài tiết tụy.

- Loét tá tràng xuyên thấu: gây viêm phù nề tại chỗ

- Không rõ nguyên nhân chiêm khoảng 10% trường hợp

1.1.7.2 Bệnh sinh viêm tụy cấp [87]

Có ba giai đoạn đặc trưng cho bệnh sinh của viêm tụy cấp Đầu tiên làhiện tượng khởi phát trong viêm tụy cấp, tiếp theo là một loạt các hiện tượngxảy ra trong tế bào làm tổn thương tế bào tụy và mô tại chỗ Cuối cùng, các tếbào nang tụy bị phá hủy dẫn đến đáp ứng viêm tại chỗ và toàn thân khác nhaubao gồm các hiện tượng sản sinh cytokines, hoạt động của các chất oxy hóa

và rối loạn tuần hoàn tại chỗ Giai đoạn nặng trên lâm sàng bị chi phối bởi cáchiện tượng trầm trọng vừa nêu và gây ra đáp ứng viêm có tính chất hệthống.viêm tụy cấp là một vòng luẩn quẩn do sự tự hoạt động không thíchhợp của các enzyme tụy và sự phá huỷ các tuyến và tế bào

Hình 1.2 Yếu tố khởi phát ban đầu và cơ

A Giai đoạn khởi phát

Yếu tố khởi phát là tất cả những tác nhân đã được đề cập ở trên, các

yếu tố này hoạt hóa bất thường các enzym tụy từ bên trong tụy gây ra sự tựtiêu Cơ chế chính xác của sự hoạt hóa các enzyme này vẫn chưa được làmsáng tỏ, nhưng sự hoạt hóa sớm của trypsin có lẽ là điểm mấu chốt gây raviêm tụy cấp

Sơ đồ 1.1 Bệnh sinh viêm tụy cấp [76]

B Các biến đổi của tế bào nang tụy trong viêm tụy cấp

Hiện nay, lý giải cho các hiện tượng xảy ra ở tế bào nang tụy trongbệnh viêm tụy cấp tập trung vào quá trình hoạt hóa trypsinogen thành trypsin.Các enzym tiêu hóa quan trọng ngoại trừ amylase và lipase, chúng được tổnghợp dưới dạng tiền enzym còn gọi là các zymogen và cần phải được kích hoạtqua quá trình phân cắt thành các peptide hoạt động bởi trypsin Thôngthường, trypsinogen được hoạt hóa trong tá tràng bởi enzym tế bào,enterokinase hoặc bởi ngay trypsin Trypsinogen cũng có thể tự động hoạt hóa

và quá trình này là một cơ chế quan trọng trong các lý thuyết có liên quan đếnbệnh sinh của viêm tụy cấp Vì trypsinogen được dự trữ cùng khoang với cáctiền enzym khác và nó có thể tự hoạt hóa trong tế bào nang tụy và cũng có thể

tự hoạt hóa thành từng đợt các tiền enzym dẫn đến quá trình tự hủy của tuyếntụy

Sự hợp nhất (Co-localization) các hạt zymogen và quá trình thủy phân lysosomal (lysosomal hydrolases).

Sơ đồ 1.2 Giả thiết xảy ra trong tế bào dẫn tới viêm tụy cấp (Steel)

Ngoài quá trình tự tiêu của tế bào tuyến là do các enzym tiêu hoá, còn

có nhiều quá trình khác cũng tham gia vào sự tổn thương tế bào trong giaiđoạn sớm của viêm tụy cấp Nhiều tác giả đã đề cập đến vai trò của oxygenphản ứng trong viêm tụy cấp, sự rối loạn chức năng khung tế bào do quá trìnhperoxide hoá lipid và tăng tính thấm tế bào có liên quan đến sự giải phóng cácgốc oxy tự do là một bằng chứng, thêm vào đó, sự bất thường cung cấp máucũng tham gia vào giai đoạn sớm của viêm tụy cấp Cuối cùng, hoạt hoá cácđại thực bào tại chỗ trong tụy và sự di chuyển bạch cầu vào trong tụy làmnặng lên quá trình nhiễm trùng trong viêm tụy cấp Các tổn thương xảy ratrong tế bào tuyến: (1) Sự huỷ hoại cơ quan trong tế bào (2) Sự huỷ hoạimàng tế bào (3) Sự giải phóng của các thành phần tế bào (phospholipase,lysolecithin) và các chất trung gian (arachidonic acid, prostaglandins, IL-1,and IL-6) của quá trình viêm (4) Tăng tính thấm của các mao mạch (5) Bạch

cầu đa nhân và các macrophage di chuyển đi vào nhu mô tụy và hoạt động(6) Hình thành phản ứng của các sản phẩm hoá học (7) Khởi động các hoạtđộng bổ thể, đông máu, và fibrinogen (8) Thoát một khối lượng dịch vàotrong ổ bụng (9) Viêm, phù nề, huyết khối (10) Phá huỷ mạch máu trong vàngoài tế bào (11) Xuất huyết, hoại tử mỡ, hoại tử nhu mô tụy

Những rối loạn sớm gây ra kích hoạt đáp ứng viêm tại chỗ liên quandến sự giải phóng các chất trung gian viêm vào tuần hoàn đó là các enzyme từlysosom của tế bào viêm, các hoá chất trung gian có hoạt tính từ mastocyt vàbạch cầu như histamin, bradykinin, prostaglandin (PG), leucotrien (LT) ,hay các sản phẩm hoạt động thực bào của bạch cầu (Protease, ion H+, K+ ),Các cytokin (Interleukin 1 (IL-1), IL-2, IL- 6, IL-8), yếu tố hoại tử u (Tumornecrosis factor: TNF) và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (platelet activating factor:PAF), Và hoạt hoá bổ thể C3a, C5a, đặc biệt sự có mặt của các gốc tự donitric oxide (NO) Những cytokin và chemokin này là trung gian cho đáp ứngviêm toàn thân, gây dãn mạch, tăng tính thấm, hoá ứng động bạch cầu, ứ trệtuần hoàn, phù nề và hoại tử, con đường chung cho nhiều loại tổn thương.Mức độ nặng trên lâm sàng của viêm tụy cấp phụ thuộc vào tình trạng đápứng viêm [

C Các biến đổi sau cùng trong viêm tụy cấp

Tụy không có vỏ riêng bao bọc xung quanh, do vậy quá trình viêm lanrộng ra các cấu trúc xung quanh Trong tình trạng đáp ứng viêm toàn thânmạnh mẽ, các bạch cầu được hoạt hóa di chuyển vào các cơ quan khác, đặcbiệt là phổi, thận, và gan gây phù mô tổ chức và tổn thương Theo những dữkiện hiện nay, đáp ứng miễn dịch đóng một vai trò chính trong các biến chứngtoàn thân của viêm tụy cấp, cả hệ thống các cơ quan; (1) Suy hô hấp doPhospholipase A2 phá huỷ surfactant và màng phế nang và cơ hoành bị đẩylên cao do tình trạng viêm dưới cơ hoành; (2) Suy thận do giảm thể tích máu;

(3) Đông máu rải rác trong lòng mạch hậu quả của sự thải các chất trung gianviêm của tế bào dẫn đến tình trạng khởi động của thrombin and plasminogen;(4) Choáng do khởi động của kallikrein và bradykinin và giảm thể tích máu,xuất huyết

Hậu quả của tất cả các các chất trung gian này gây ra hội chứng đápứng viêm hệ thống điển hình trong viêm tụy cấp, với tình trạng tăng tính thấmthành mạch, giảm thể tích, ARDS, shock và cuối cùng dẫn đến suy đa cơ quan

PAF = platelet aggregating factor; TNFa = tumor necrosis factor alpha; PG = prostaglandine; IL = interleukine; Tx = thromboxane; LT = leucotriene; APP = acute phase protein; SIRS = syndrome de reponse inflammatoire systemique (Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân); PLA 2 = phospholipase A secretoire (non pancreatique) type II

Sơ đồ 1.3 Cơ chế suy chức năng đa cơ quan trong viêm tụy cấp

theo Selon Neoptolemos [ 83]

1.2 CÁC DẤU HIỆU VÀ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VIÊM TỤY CẤP [16], [17],[23].

Chẩn đoán viêm tụy cấp trên lâm sàng rất thay đổi vì các triệu chứng vàdấu hiệu lâm sàng luôn thay đổi tùy theo bệnh nhân Triệu chứng cổ điểntrong viêm tụy cấp là đau bụng, buồn nôn, nôn, sốt

1.2.1.Đau bụng:

Đặc điểm của đau bụng là cấp, đột ngột Vị trí thường là vùng trên, chủyếu là thượng vị, hạ sườn phải Đau tăng lên khi ở thể nặng, ngay trong mộtvài giờ hoặc vài ngày, hay khi ăn vào, có thể đau âm ỉ liên tục Hơn 90% bệnhnhân đau bụng thay đổi từ nhẹ đến nặng Đau thường đau lan ra sau lưngtương ứng vị trí của tụy, đau lan ra sau phúc mạc chiếm khoảng 40-50%trường hợp hoặc đau có thể lan ra cánh tay, ngực hoặc vùng bụng dưới, ở một

số bệnh nhân có tư thế chống đau như gập người ra phía trước, tư thế gốingực [5] Đau có khi không đáp ứng với thuốc giảm đau Ở thể nhẹ, đau bụng

có thể tự hết không cần điều trị, nhưng ở thể nặng bệnh nhân đau liên tụctrong vài ngày, có thể nặng lên và viêm phúc mạc Nếu có những biến chứngnhư dịch khu trú hay u nang giả tụy trong những trường hợp này, bệnh nhân

sẽ đau tăng lên và kéo dài, hoặc tái phát lại Có một số trường hợp viêm tụycấp không có triệu chứng đau bụng gặp ở những trường hợp viêm tụy cấp thểnhẹ, như thẩm phân sau phúc mạc, sau phẫu thuật, sau ghép tạng (như ghépthận)

sỏi gây biến chứng viêm tụy cấp Hầu hết bệnh nhân sốt ngay khi khởi đầubệnh, nhiệt độ có thể lên đến 390C và sau một vài ngày khởi bệnh, thời giancủa sốt cũng rất quan trọng giúp chẩn đoán nguyên nhân Sốt ngay trong tuầnđầu tiên của bệnh do viêm tụy cấp và đáp ứng của các cytokines trung gian.Nếu sốt ở tuần lễ thứ 2 hoặc thứ 3, thì thường là do thể nặng thể hoại tử hoặcnhiểm trùng thứ phát Trong trường hợp này cần cảnh giác với nhiễm trùng vàhoại tử, thường rất nặng cần can thiệp ngoại khoa

1.2.4 Hội chứng đáp ứng viêm ban đầu (SIRS) [7], [9]

Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống ban đầu trong viêm tụy cấp có thểdẫn đến rối loạn chức năng đa cơ quan Viêm tại chỗ trong tụy được kiểm soátchặt chẽ ở trong tụy Tình trạng mất khả năng ức chế viêm tại chỗ hay đápứng viêm tụy cấp qua mức, hậu quả dẫn tới hiện tượng đáp ứng hệ thống lantỏa bởi tiết ra hai loại cytokines: tiền viêm, kháng viêm, hoạt hóa bạch cầutrong máu, và hoạt hóa các tế bào nội mô ở những cơ quan xa

Biểu hiện của hội chứng SIRS trên lâm sàng có 2 hay nhiều triệu chứngtrên lâm sàng theo tiêu chuẩn của Bone và hội thảo quốc tế tại Atlantta 1992

Trong hội chứng đáp ứng viêm tụy cấp [30]

- Nhiệt độ cơ thể > 38oC hoặc <36oC

tử vong có phối hợp với thương tổn phổi nặng Tình trạng nhiễm trùng tại

chỗ, nhiễm trùng cơ quan làm xấu thêm hoặc kéo dài tình trạng tồn tại củaARDS.

1.2.5 Nhịp thở nhanh:

Thiếu oxy và tăng nhịp thở là 2 triệu chứng đầu tiên của suy hô hấp.Tình trạng suy hô hấp chiếm khoảng 40% trong các trường hợp viêm tụy cấp,nhưng phần lớn tự lành

1.2.6.Tràn dịch màng phổi:

Thăm khám phổi có thể là triệu chứng xẹp phổi, hoặc có thể có triệuchứng tràn dịch màng phổi đặc biệt là phổi trái Nghiên cứu của Lankisch(1994) nhận thấy rằng tràn dịch màng phổi là triệu chứng thường thấy ở bệnhnhân viêm tụy cấp nặng và có tiên lượng xấu, ở bệnh nhân viêm tụy cấp nặng

có thể bị khó thở và dẫn đến suy hô hấp

1.2.7.Triệu chứng về thần kinh:

Bệnh nhân viêm tụy cấp cũng có thể có triệu chứng về thần kinh có thể

lơ mơ, co giật và hiếm hơn là hôn mê

1.2.8 Dấu hiệu purtcher’s võng mạc:

Là một biến chứng hiếm gặp của viêm tụy cấp do động mạch sau võngmạc bị tắc nghẽn, bệnh nhân bị mù đột ngột và xuất hiền phủ lớp mờ đục toàn

bộ mắt [199]

1.2.9 Suy thận:

Bệnh nhân viêm tụy cấp có thể bị thiểu niệu, vô niệu và suy thận,nhiễm toan và rối loạn điện giải có thể xảy ra

1.2.10 Dấu hiệu thăm khám bụng:

Thường là dấu hiệu ít có giá trị trong đánh giá mức độ đau nặng Bụng

có thể chướng nhẹ ngay cả khi tình trạng đau bụng nặngở bệnh nhân viêm tụycấp nặng, dấu hiệu viêm phúc mạc có thể xảy ra cùng với dấu hiệu bụngchướng căng và đề kháng Âm ruột thường mất hoặc còn rất nhẹ

1.2.11 Dịch ổ bụng:

Do viêm tụy cấp phúc mạc và dịch tiết trong quá trình viêm tụy cấp,hay dịch tụy tiết ra do sự phá hủy của ống tụy chính, hoặc vỡ ống tụy do chấnthương tụy Dịch ổ bụng có thể làm tăng đề kháng ở bụng Tràn dịch ổ bụng

là một biến chứng không thường xuyên gặp ở viêm tụy cấp Khi có tràn dịch

ổ bụng thông thường dịch viêm tụy cấp giàu protein Hiếm gặp hơn là do kếtquả của hiện tượng vỡ hay dò dịch tụy đi vào khoang ổ bụng, gọi là tràn dịch

ổ bụng do tụy

1.2.12.Triệu chứng ở da

+ Vàng da: Là dấu hiệu không thường xuyên trong viêm tụy cấp,

chiếm khoảng 28% trường hợp Vàng da có thể là triệu chứng của tình trạngtắc mật do bất cứ nguyên nhân gì, đây là triệu chứng gợi ý nguyên nhân VTCtại đường mật

+ Dấu hiệu Cullen: Tím bầm xung quanh rốn (Cullen’s sign) được mô

tả bởi Cullen vào năm 1918 ở một phụ nữ có thai bị viêm tụy cấp nặng Hiếmgặp trên lâm sàng

+ Dấu hiệu Grey Turner: cũng đã được mô tả vào năm 1919, ở bệnh

nhân bị viêm tụy cấp nặng được mô tả là một sự biến đổi màu ở vùng hônghay vùng cạnh sườn da màu xanh xám do dịch chứa máu lan tỏa ở tổ chứcdưới da, thường xuất hiện 72 giờ sau khi khởi bệnh Cả hai dấu hiệu Cullen vàGrey Turner là những dấu hiệu đặc hiệu cho viêm tụy cấp

+ Dấu hiệu Fox: được ghi nhận là một vết bầm máu ở vùng dương vật

(ở trẻ em trai) hoặc dưới dây chằng bẹn

+ Hoại tử mỡ dưới da: Blauvert là người đầu tiên mô tả hoại tử mỡ dưới

da trong bệnh viêm tụy cấp vào năm 1946 Ở bệnh nhân viêm tụy cấp vị trí hoại

tử mỡ dưới da rất thay đổi, ngoài ổ bụng bao gồm trung thất, xung quang cơ tim,

màng ngoài tim, màng phổi, tủy xương, các khớp vùng tay chân, các mô xungquanh khớp xương, tuyến thượng thận và buồng trứng.

+ Dấu hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa: một số bệnh nhân có thể có dấu

hiệu tăng áp tĩnh mạch cửa bên trái do huyết khối tĩnh mạch lách xuất hiệnlách lớn và xuất huyết do giãn tĩnh mạch

+ Hoại tử đại tràng ngang trong viêm tụy cấp nặng là một biến

chứng ở bệnh nhân và có triệu chứng viêm tụy cấp phúc mạc nặng

1.2.13 Biến chứng của viêm tụy cấp

+ Biến chứng tại chỗ [93]

- Cổ trướng do thủng hay vỡ các ống tụy, hoặc nang giả tụy vào ổ bụng

- Áp xe tụy

- Nang giả tụy

+ Biến chứng toàn thân [30]

- Phổi: Tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm đáy phổi trái Nặng nề nhất

là hội chứng suy hô hấp cấp

- Tim mạch: Giảm huyết áp hoặc trụy tim mạch là do giảm thể tích tuầnhoàn hoặc do sốc

- Máu: Có thể gây hội chứng đông máu rải rác nội mạch như trongtrường hợp viêm ruột xuất huyết hoại tử

- Tiêu hóa: Viêm loét dạ dày tá tràng cấp thường biểu hiện dưới dạngxuất huyết, thuyên tắc tĩnh mạch cửa

- Thận: Thiểu niệu hoặc vô niệu kèm ure máu cao là yếu tố tiên lượngnặng, hoại tử thận và thượng thận trái là biến chứng ít gặp do viêm lan từ tụy

- Biến chứng chuyển hóa: Tăng đường máu do nhiều yếu tố như tăng sảnxuất Cathecholamine và Corticoid do sốc, stress, tăng sản xuất Glucagontrong viêm tụy, trong hoại tử tụy lan rộng là do giảm tiết Insulin làm hủy đảo

- Hạ Calci máu: Do lắng đọng Calci vào chỗ hoại tử mỡ

- Tăng Triglycerid, rượu và VTC là 3 yếu tố có mối quan hệ chặt chẽ.

- Bệnh võng mạc Purtscher: gây mù đột ngột đây là một biến chứng ít gặp

do xuất huyết dạng bông thường ở đĩa thị và vùng hoàng điểm do tắc nghẽnđộng mạch hậu nhãn cầu bởi sự ngưng kết các tế bào hạt

1.3 PHÂN LOẠI CÁC THỂ VTV TRÊN LÂM SÀNG

Hội nghị ở Atlanta năm 1992 thống nhất phân loại VTC có hai thể làviêm tụy thể phù nề (thể nhẹ) và VTC thể hoại tử (thể nặng) [32],[50]

1.3.1 Thể nhẹ

Thể này chiếm 80 % hay còn gọi là thể phù nề, triệu chứng đau nhẹnhàng, khu trú ở vùng thượng vị và các điểm tụy, bụng chướng nhẹ, các triệuchứng lâm sàng sẽ giảm sau 2-3 ngày,đáp ứng với điều trị nội khoa,có thể tựhồi phục và không có biến chứng tại tụy hoặc toàn thân.Về mặt mô học viêmphù nề tổ chức kẽ,có thể có hoặc không có hoại tử ở xung quoanh tụy [18]

1.3.2 Thể nặng [99]

Loại này chiếm 20%, gọi là thể xuất huyết hoại tử với các triệu chứngtoàn thân nặng nề như hội chứng nhiễm trùng nhiễm độc, đau nặng và giatăng trên 72 giờ Bụng chướng và lan rộng, các điểm đau phụ dương tính do

sự lan rộng của dịch viêm trong ổ bụng, có thể gây biến chứng tại chỗ nhưviêm tụy cấp hoại tử,u nang giả tụy,áp xe tụy.Suy chức năng các cơquan,giảm thể tích máu tuần hoàn, khối u ở bụng,tràn dịch màng phổi,giảmcanxi máu.VTC nặng thường biểu hiện rất nhanh với đau bụng ,sốt, nônmửa,nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, choáng, và hoặc toàn thân như suy hô hấpcấp, trụy mạch, tràn dịch đa màng, suy thận cấp [99] Các dấu hiệu vết bầmmáu dưới sườn hoặc vết bầm quoanh rốn (cullen) rất đặc hiệu và nếu có thì tửvong đến 37%, những dấu hiệu này rất hiếm gặp tuy nhiên nếu có thường xẩy

ra sau 48-72 giờ sau khởi bệnh

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TIÊN LƯỢNG VTC

VTC là một bệnh lý cấp tính trong ổ bụng, có thể gây biến chứng nguyhiểm và tỷ lệ tử vong cao đòi hỏi phải luôn thận trọng cảnh giác trong chẩnđoán, theo dõi và điều trị Trên lâm sàng, một số chỉ số như BMI> 30, tuổitrên 70 được dự đoán là tăng tỷ lệ tử vong

Sự gia tăng TNF alpha trong ngày thứ nhất, tăng bạch cầu, sốt, tiền sửliên quan tới rượu là quan trọng trong tiên lượng Tuy nhiên chỉ dựa vào cácthay đổi của các chỉ số này thường ít đặc hiệu để phân loại VTC Do đó cầnkết hợp các yếu tố này với các thay đổi về sinh hóa để tạo thành những thangđiểm đa yếu tố đặc hiệu đánh giá tiên lượng Ở đây chúng tôi dùng thangđiểm Ranson cải tiến, Imrie đế ngiên cứu đánh giá phân loại VTC

1.4.1 Các thang điểm đặc hiệu

1.4.1.1 Thang điểm của Ranson [49], [76]

Thang điểm dùng trong việc đánh giá độ nặng và tiên lượng của VTC:

Bảng 1.1 Thang điểm Ranson

Khi vào viện Viêm tụy do rượu Viêm tụy không do rượu

48h đầu sau khi nhập viện Viêm tụy do rượu Viêm tụy không do rượu

Dự trữ kiềm giảm > 5.0 mEq/l > 5.0 mEq/l

Tăng Urê máu > 1.8 mmol/l > 1.8mmol/l

Thang điểm Ranson gồm 11 chỉ số trong đó 5 chỉ số được đánh giá lúcnhập viện và 6 chỉ số khác được đánh giá trong vòng 48 giờ đầu vào viện khi

có ≥ 3 yếu tố là có tiên lượng nặng BN càng có nhiều yếu tố nguy cơ thì bệnhcàng trầm trọng và tỷ lệ tử vong càng cao [76], [91], [92], [97].

Theo Anphonso Brown và cộng sự những BN có Hematocrit giảmtrong vòng 24 giờ đầu đều tiến triển thành viêm tụy hoại tử [26], tuy nhiênnhững yếu tố của bảng Ranson không chỉ đặc hiệu cho VTC mà còn gặp nhiềutrong bệnh lý nhiễm trùng khác (như trong viêm phúc mạc), hơn nữa nó kháphức tạp và chỉ liên quan tới tiến triển của bệnh trong 48 giờ đầu Do đó bảngyếu tố Ranson có những hạn chế trong sự đánh giá tiên lượng trong nhữngngày sau,với sự hình thành của những khối dịch hoặc ổ hoại tử, áp xe

1.4.1.2 Thang điểm IMRIE [51], [92]

- Tuổi > 55

- Bạch cầu > 15000/mm3

- Đường máu > 10 mmol/l (không có bệnh đái đường)

- Ure máu > 16 mmol/l

1.5 SỰ BIẾN ĐỔI CỦA AMYLASE TRONG VTV

1.5.1 Tìm hiểu về Test Amylase [12]

Amylase là một enzym chuyển hóa chính của Glucid , tức là có tácdụng thủy phân các phân tử lớn hydratcarbon (tinh bột, glycogen)

Amylase tương đối bền vững, có thể bảo quản được 1 tuần

Các phương pháp định tính Amylase có nhiều, hoặc dựa trên sự giảmnồng độ cơ chất (tinh bột Amylase) hay định lượng đường khử tạo thành

Ở người trưởng thành kết quả bình thường là < 220 U/l

1.5.2 Sự biến đổi của Amylase trong viêm tụy cấp

AM tăng nhiều nhất trong VTC, tăng nhanh khi bệnh bắt đầu 2 - 12h,tăng cao nhất sau 12 - 24h kéo dài 2 - 3 ngày, sau đó giảm dần ở ngày thứ 3- 4[], một số tác giả còn cho rằng sự tăng Amylase trong VTC là không đặc hiệu,Amylase bình thường không loại trừ chẩn đoán VTC và mức độ tăng củaAmylase không tiên đoán độ nặng của bệnh [16] Ngoài ra, Amylase còn tăngtrong tắc ruột, nhồi máu mạc treo, bệnh tử cung - buồng trứng, suy thận,microamylasemia, viêm tuyến mang tai, cortison làm tăng Amylase, chấnthương hoặc tân sản tuyến nước bọt, dùng Morphin hoặc dẫn xuất củaMorphin, thủng tạng rỗng, bệnh sỏi mật, viêm cơ, vỡ phình động mạch chủbụng [12] Hay nói một cách khác AM tăng không hẳn là VTC và Amylasebình thường không lọai trừ VTC Trong VTC thì mức độ AM > 3 lần giớihạn trên là xác định chẩn đoán (660)

1.6 VÀI NÉT VỀ CYTOKIN

Một hệ thống phức tạp như hệ thống miễn dịch, mọi hoạt động đều cầnphải có sự tương tác giữa các tế bào.Để thực hiện được sự tương tác, các tếbào đó phải nhận biết được và truyền đi các thông tin: vai trò trung gian củacác thụ thể , các thông tin được mang tới bởi những protein hay peptid rấtnhiều gọi là cytokin

1.6.1 Bản chất của cytokin

Cytokin là các protein hoặc peptid hoà tan có trọng lượng phân tử thấpthường từ 15.000 - 25.000 Dalton (1 Da = 1,65.10-24gr), do bạch cầu hoặccác tế bào khác ở trạng thái hoạt hoá tiết ra, có hoạt tính sinh học mạnh trongđáp ứng miễn dịch, đóng vai trò quan trọng trong khởi động hoạt hoá, hoặc huỷ

bỏ các phản ứng miễn dịch trong các phản ứng viêm [7], [9]

1.6.2 Hoạt tính sinh học và chức năng

Các cytokin đều là các chất trung gian hoà tan (soluble mediator) có tácdụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm Chức năng sinh họcchung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế bào Cáccytokin có hoạt tính rất mạnh, ở nồng độ femtomolar nó đã có tác dụngsinh học

Một trong những tác dụng quan trọng của cytokin là điều hoà miễn dịchbằng cách tăng cường hoặc ức chế miễn dịch

1.6.3 Cơ chế tác dụng

Các cytokin sau khi được giải phóng sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt tế bàolàm biến đổi quá trình sao chép gen (ARN) và quá trình dịch mã gen (tổnghợp protein, enzym, hormon)

Các cytokin được coi như peptid nội tiết, nhưng khác với các nội tiết tố,phần lớn các cytokin tác dụng tại chỗ trong phạm vi môi trường nhỏ bé tiết rachúng [7], [9]

Cytokin được sản xuất tại chỗ và nhất thời, chịu sự điều hoà chặt chẽbởi sự có mặt của chất lạ, tiếp đó bị phân huỷ một cách nhanh chóng, như mộtphương thức tự điều hoà Do các cytokin chủ yếu tác dụng tại chỗ rồi từ tế bào

khuếch tán ra xung quanh, do vậy lượng vào máu không lớn, hơn nữa chúng làcác chất có thời gian bán huỷ (half life) ngắn nên rất khó phát hiện trong máu Vìvậy để phát hiện và định lượng cần áp dụng các kỹ thuật có độ nhạy và độ đặchiệu cao.

1.6.4 Ý nghĩa của xét nghiệm về cytokin [7], [9].

Nhờ những tiến bộ nhanh chóng của khoa học kỹ thuật Ngày nay nhiềuloại phân tử tham gia vào các đáp ứng miễn dịch, trong đó các cytokin đã cóthể định lượng được trong huyết thanh

Các dấu ấn cytokin trong huyết thanh phản ánh hoạt tính của nhiều loại tếbào miễn dịch trong cơ thể Như vậy, đo lường các sản phẩm của tế bào miễndịch, có thể cho ta những thông tin về trạng thái miễn dịch mà các phươngpháp khác (xét nghiệm tế bào lympho máu ngoại biên, sinh thiết tổ chức )không có khả năng cung cấp Phần lớn các loại phân tử được xét nghiệm hiệnnay là sản phẩm tận của một chuỗi các quá trình hoạt động tế bào Mức tăngcao trong huyết thanh nói lên sự tăng sản xuất và tăng hoạt hoá của các hệthống tế bào này Phần lớn các cytokin được dùng như các dấu ấn huyết thanhcho biết tình trạng hoạt hoá miễn dịch hơn là sự suy giảm miễn dịch.[20]

Vì vậy xét nghiệm các dấu ấn này có giá trị trong đánh giá mức độ nặngcủa bệnh, theo dõi diễn biến và tiên lượng bệnh cũng như đánh giá kết quảđiều trị bệnh

1.7 MỐI LIÊN QUAN GIỮA TNF VỚI BỆNH VTC

1.7.1 Tổng quan về yếu tố hoại tử u (TNF)

Hình 1.3 Phân tử TNF (yếu tố hoại tử u)

1.7.2 Lịch sử nghiên cứu TNF

Hiện tượng hoại tử khối u được mô tả đầu tiên cách đây khoảng một thế

kỷ bởi bác sỹ phẫu thuật William Coley ở New York Ông thấy hiện tượnghoại tử chảy máu của khối u kèm theo nhiễm trùng bởi liên cầu(streptocoque), hiện tượng đó được quan tâm đặc biệt Người ta cho rằng, nếuhoại tử chảy máu của khối u gây ra bởi các sản phẩm của vi khuẩn hoặcnhững chất trung gian nội sinh có mặt trong sự đáp ứng với chúng thì người ta

có thể tìm ra phương cách điều trị

Các nhà nghiên cứu đã truyền các sản phẩm vi khuẩn dưới dạng thô(Colley 1893) và dạng tinh khiết LPS (Sheer và cộng sự 1943) Kết quả củanhững nghiên cứu trên bị hạn chế do độc tính của các chế phẩm

Đến những năm 1960 người ta thấy rằng phản ứng hoại tử sau tiêm LPS

là một chất được sản xuất bởi vật chủ Yếu tố này về sau được tìm thấy tronghuyết thanh chuột được tiêm độc tố vi khuẩn

Carswell và cộng sự (1975) cho rằng chất này có ảnh hưởng độc trựctiếp trên những tế bào khối u và được gọi là yếu tố hoại tử u

TNF (còn gọi là Cachectin) là sản phẩm tiết của đại thực bào hoạt hoábởi LPS Butter là người đã tinh chế Cachectin Ông thấy đó là mộtPolypeptid Năm 1984 Gene TNF được xác định và nhiều tính chất khácquan trọng hơn như điều hoà tế bào, miễn dịch và viêm Những tính chất nàyngày càng được quan tâm nhiều hơn và TNF đã được nghiên cứu trên nhiềulĩnh vực đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn, sốt rét ác tính, ung thư, viêm khớp dạngthấp

Từ những năm 1990, TNF đã được nghiên cứu nhiều trong VTC cảtrên thực nghiệm và lâm sàng về vai trò của nó trong sinh bệnh học, các genecủa TNF , nồng độ TNF trong huyết thanh, huyết tương ở bệnh nhân viêmtụy cấp có và không có biến chứng [9],[75]

1.7.3 Đặc điểm TNF

1.7.3.1 Cấu tạo của TNF

Họ TNF có 2 loại là TNF và TNF, trong đó TNF được gọi làlymphotoxin TNFlà một cytokin có bản chất hoá học là một polypeptidgồm 157 aminoacids, tách ra từ một tiền tố khác có 233 aminoacid Gen mãhoá của TNF ở vị trí 6P21 của chromosome 6, ở trung tâm của phức hợphoà hợp mô chính Có 2 dạng thụ cảm thể (Receptor) đối với TNF là TNF

RI (P 55) có trọng lượng 55 KDa và TNF RII (P75) có trọng lượng 75 KDa

Có 2 dạng TNF:

- Dạng màng: Trọng lượng phân tử 26 KDa

- Dạng hoà tan: Trọng lượng phân tử 17 KDa, xuất phát từ một proteincủa dạng màng

Có nhiều ý kiến gợi ý rằng dạng màng của TNF có hoạt tính sinh họccao hơn dạng hoà tan khi xảy ra các hiện tuợng trung gian bởi sự gắn TNF

với receptor 75 Kda

1.7.3.2 Nguồn gốc của TNF

Nhiều tế bào có khả năng tổng hợp TNF: tế bào đơn nhân lớn, đại thựcbào, bạch cầu đa nhân trung tính, lympho bào B và T, tế bào diệt tự nhiên, tếbào nội mô và tế bào gan Nguồn tổng hợp chính là các tế bào đơn nhân lớn,đại thực bào và tế bào lympho T.

Việc sản xuất TNFbị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như IL-1, IL-2, IFNcác sản phẩm của vi khuẩn (LPS) In vivo, TNF là cytokin đầu tiên xuất hiệnsau khi tiêm LPS, TNF có thể chịu trách nhiệm trong việc kích thích thứphát IL-1 và IL-6 Rất nhiều phân tử tự nhiên hoặc các chất dược lý có khảnăng ức chế sản xuất TNF như: glucocorticoid, quinolon, pentoxifyline vàcác cytokin khác như IL-4, IL-10

1.7.3.3 Vai trò sinh học và chức năng [7], [9]

- Tác dụng trên chuyển hoá và tế bào: với tổ chức mỡ, nó ức chế tổnghợp lipoproteinlipase, ức chế tổng hợp acetyl - CoA cacboxylase, men tổnghợp axit béo, axit béo gắn với protein Tất cả điều đó liên quan đến tổng hợptriglycerid

TNFcòn là chất trung gian đáp ứng pha cấp đối với viêm, làm giảmtổng hợp albumin ở gan và làm tăng sản xuất một số protein khác

- Ức chế phân chia tế bào, ức chế sinh tuỷ, kích thích nguyên bào xơ

- Một trong những ảnh hưởng quan trọng của TNFlà tác dụng trênbạch cầu (đặc biệt là bạch cầu trung tính) và tế bào nội mô mạch máu Nó làmdính bạch cầu trung tính, tăng khả năng thực bào, kích thích sự mất hạt củabạch cầu

+ Tạng suy: hội chứng suy hô hấp người lớn (ARDS), suy tim mất bù,nhồi máu cơ tim, suy gan cấp.

- Tác dụng 2 mặt của TNF :

+ Tác dụng tại chỗ (có lợi): Chống nhiễm khuẩn, virút, ký sinh trùng và

tế bào ung thư khi nồng độ TNF ở mức bình thường

+ Tác dụng toàn thân (có hại): nồng độ TNF tăng cao dẫn đến phá huỷ

tổ chức, sốc nhiễm trùng, đông máu rải rác trong lòng mạch

1.7.3.4 Một số kỹ thuật phát hiện TNF [11]

+ Các kỹ thuật sinh học (Bioassay)

Người ta dùng kỹ thuật dung giải tế bào đích L929 và WEHI - 164, ưuđiểm là rất nhạy, nhược điểm kém đặc hiệu, kỹ thuật phức tạp

+ Các kỹ thuật miễn dịch

* ELISA (Enzyme linked Immunosorbent Assay)

* RIA (Radio Immuno Assay)

Ưu điểm: độ đặc hiệu cao, độ nhạy cao, thực hiện tương đối đơn giản.+ Các kỹ thuật phân tích lý hoá

Kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC High performence LiquidChromatography) phát hiện và chiết suất các cytokin từ các dịch của cơ thể,

kỹ thuật điện di mao quản cũng có khả năng phát hiện các cytokin

1.8 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VỀ TNFVÀ VT

TNF là một cytokin có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng Từ đầunhững năm 1990, một số tác giả đã nghiên cứu về TNF trong máu ngoại vi

của bệnh nhân VTC thấy nồng độ TNF ở nhóm bệnh nhân nặng có biếnchứng tăng cao hơn ở nhóm bệnh nhân nhẹ nhưng vẫn chưa đưa ra kết luận [29].Nash và cộng sự thấy có sự bộc lộ gen TNF trong mô phổi của bệnhnhân VTC tử vong do ARDS [71].

Norman và CS gây VTC thực nghiệm đã nhận thấy có sự giải phóng củaTNF(, Il-1, Il-6 từ các nang tuyến vào tuần hoàn ngay trong giờ đầu tiên vànồng độ của các cytokin này trong huyết thanh có mối tương quan chặt chẽvới mức độ VTC [74]

Grewal (1994) nghiên cứu nồng độ TNF, Interleukin 1, Interleukin-6trong huyết thanh của động vật VTC, đã thấy rằng các cytokin này đều tăng

và sự tăng này không phụ thuộc vào sự có mặt của nội độc tố Điều trị trướcvới kháng thể kháng TNF đã làm giảm nồng độ TNF; glucose và amylasetrong huyết thanh [47]

Từ những kết quả bước đầu các tác giả đã kết luận: TNF có vai tròtrong bệnh sinh học của VTC

Nghiên cứu của Kay MC và cộng sự (1996) đo nồng độ TNF,Interleukin-1, Interleukin-6, Interleukin-8 ở hai nhóm bệnh nhân VTC có vàkhông có biến chứng đã cho thấy: biến chứng hệ thống trong VTC gắn liền với

sự tăng TNF, IL-6 và IL-8 Điều này đã chứng tỏ rằng các cytokin nói trêngiữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh của biến chứng hệ thống trong VTC

Cũng trong một nghiên cứu được công bố năm 1996 của De Beaux AC

và CS thì nồng độ trong huyết thanh của các chất trung gian viêm: TNF, thụthể hoà tan của TNF và IL-6 có giá trị tiên lượng viêm tụy cấp chính xác hơnprotein C phản ứng Hơn nữa các dấu ấn của viêm trong huyết thanh có hiệugiá cao nhất ở những bệnh nhân sẽ bị suy các cơ quan [40]

Trong một nghiên cứu được tiến hành khá công phu của Chen C.C vàcộng sự (1999) cho thấy nồng độ IL-6, TNF và CRP trong máu của các bệnh

nhân VTC nặng tăng có ý nghĩa so với nhóm VTC nhẹ Giá trị tăng cao nhấtcủa TNF và IL-6 là ở ngày đầu tiên còn của CRP là ở ngày thứ 2 của bệnh[49].

Như vậy: TNF có liên quan đến việc đánh giá sớm mức độ nặng, nhẹcủa bệnh cũng như tiên lượng bệnh ở Việt Nam cho đến nay chưa có tác giảnào nghiên cứu về vấn đề này tính phức tạp của các bảng điểm gồm nhiềuyếu tố đã hạn chế sử dụng chúng một cách thường quy trong thực hành lâmsàng Do đó, việc nghiên cứu áp dụng một xét nghiệm về cytokine như TNFhay IL-6 nếu có thể, sẽ rất hữu ích và dễ dàng được áp dụng trong thực hànhlâm sàng hàng ngày

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng

Tất cả BN nhập viện điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu, khoa Ngoạitiêu hóa, khoa Ngoại Nhi Cấp cứu bụng Bệnh viện Trung Ương Huế với chẩnđoán VTC kể từ tháng 3/2008 đến tháng 4/2009

2.1.2 Số lượng BN: n = 51

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh

BN được chẩn đoán là VTC dựa vào hai tiêu chuẩn Atlanta (1992) Đau bụng cấp vùng thượng vị và ở quanh rốn hoặc ở hạ sườn trái hay ở hạsườn phải với tính chất đau thường xuyên có cơn trội hẳn lên, đau tăng khinằm ngửa và giảm khi cúi gập mình Kèm theo nôn mửa, chướng bụng, đềkháng nhẹ thành bụng, nhiễm trùng hoặc sốt

Amylase máu  3lần trị số bình thường ( 660 UI/l)

2.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán

* Lâm sàng: đau bụng cấp ở vùng trên rốn xảy ra đột ngột, đau dữ dội

kèm theo buồn nôn và nôn

* Cận lâm sàng:

- Amylase máu tăng cao ≥ 3 lần so với giá trị bình thường

- Lipase máu tăng cao ≥ 3 lần so với giá trị bình thường

- Siêu âm: Hình ảnh tụy to toàn bộ hay từng phần (đầu, thân hoặc đuôi),đường viền tụy mờ, mật độ echo không đều, giảm âm hoặc âm vang hỗn hợp,

có thể có dịch quanh tụy và các khoang trong ổ bụng