Luận Án Tiến sĩ - Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Interleukin-6, cortisol trong huyết tương bệnh nhân bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp (FULL TEXT)

MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Tai biến mạch máu não là một bệnh rất phổ biến trên thế giới. Trong các bệnh viện, 80% các bệnh thần kinh là do mạch máu não. Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, tử vong do tai biến mạch máu não đứng hàng thứ hai sau bệnh tim, ở Hoa Kỳ đứng hàng thứ ba sau bệnh tim và bệnh ung thư [5], [9]. Tỷ lệ tai biến mạch máu não tăng theo tuổi, khoảng 1/4 các trường hợp xảy ra dưới 65 tuổi, hơn 1/4 xảy ra trên 75 tuổi. Người ta nhận thấy bệnh nhân bị tai biến mạch máu não nếu thoát được tử vong thường chịu hậu quả với di chứng tàn phế nặng nề cả thể xác lẫn tâm trí [147]. Vấn đề chẩn đoán tai biến mạch máu não ngày nay không khó nhưng việc điều trị và tiên lượng còn rất khó khăn. Hiện nay nền y học rất phát triển, có nhiều phương pháp áp dụng vào điều trị tai biến mạch máu não như [100]: - Điều chỉnh huyết áp, chống phù não, duy trì glucose huyết tương, lưu thông đường thở, giảm thân nhiệt, tăng cường nuôi dưỡng… - Một số trường hợp cần thiết phải can thiệp bằng phương pháp ngoại khoa như: Kỹ thuật tạo hình động mạch qua da, giãi phóng làm tiêu cục máu đông, nong lòng các động mạch hẹp… Tuy nhiên trong thực tế, tỷ lệ tử vong sau tai biến mạch máu não vẫn còn cao. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị các bệnh nhân tai biến mạch máu não. Bên cạnh các yếu tố kinh điển như [5], [6], [7], [9]: - Rối loạn ý thức khi vào viện ( thang Glasgow dưới 7 điểm). - Rối loạn hô hấp khi vào viện. - Có cơn duỗi cứng mất não. - Giãn đồng tử một hoặc hai bên. - Rối loạn thân nhiệt, sốt cao liên tục [72], [82]. - Huyết áp tâm thu trên 200mmHg. - Tuổi cao trên 70. - Chảy máu tái phát. - Ổ tụ máu lớn, ở sâu (thể tích trên 60cm3 ở bán cầu đại não, trên 20cm3 ở tiểu não, 5 đến 10cm3 ở thân não) - Chảy máu não kèm chảy máu não thất bên, não thất III, não thất IV. - Di lệch đường giữa trên 1cm. - Cận lâm sàng: tăng protein phản ứng C (CRP), tăng fibrinogen, tăng số lượng bạch cầu. Ngày nay, người ta thấy bên cạnh các yếu tố kinh điển kể trên [27], [36], [43], [45], ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp có sự gia tăng nồng độ interleukin-6 và cortisol trong huyết tương [46], [67]. Sự gia tăng nồng độ của hai yếu tố này rất có ý nghĩa về tiên lượng. Khi nồng độ của chúng càng cao tiên lượng càng nặng, tỷ lệ tử vong do tai biến mạch máu não càng cao. 2. Mục tiêu nghiên cứu của luận án 2.1. Khảo sát nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp. 2.2. Tìm hiểu mối tương quan giữa nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương với các yếu tố tiên lượng như glucose, huyết áp và thang điểm Glasgow của các bệnh nhân trên. 3. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 3.1. Ý nghĩa khoa học 3.1.1. Trong tai biến mạch máu não giai đoạn cấp, có rất nhiều yếu tố để tiên lượng về độ trầm trọng và tỷ lệ tử vong. Ngoài các yếu tố như tuổi tác, các bệnh kèm theo (bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường…), tăng bạch cầu, tăng urê và creatinin, tăng fibrinogen, sự tăng nồng độ interleukin-6 và cortisol có giá trị rất lớn để tiên lượng ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp [89], [95], [96], [97]. 3.1.2. Qua xét nghiệm định lượng nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp, chúng ta có thể đánh giá được tình trạng nặng, nhẹ của bệnh nhân để có thái độ điều trị thích hợp. 3.2. Ý nghĩa thực tiển 3.2.1. Đề tài có ý nghĩa thực tiển vì đã chú trọng tới hai yếu tố tiên lượng ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp. 3.2.2. Khi định lượng, nếu thấy nồng độ interleukin-6 và/ hoặc cortisol huyết tương tăng cao thì phải nghĩ đến những hậu quả nguy hiểm có thể xảy ra, chẳng hạn như nguy cơ tắc mạch tăng lên do interleukin-6 làm tăng kết dính bạch cầu, hoặc tăng thương tổn tế bào não do tăng nồng độ cortisol dẫn đến làm tăng glucose huyết tương. Do vậy, để điều trị có hiệu quả, người thầy thuốc phải tìm cách để hạn chế các tác dụng có hại do interleukin-6 và cortisol gây ra. 3.2.3. Có mối tương quan giữa nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương với thang điểm Glasgow, glucose huyết tương, huyết áp ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp. 4. Đóng góp của luận án Qua khảo sát sự biến đổi nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp đã có thể khẳng định interleukin-6 và/hoặc cortisol huyết tương có liên quan đến tiên lượng của bệnh nhân. Nồng độ interleukin-6 và/ hoặc cortisol huyết tương càng cao, tiên lượng càng nặng.

NGUYỄN VIẾT QUANG

NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6, CORTISOL TRONG HUYẾT TƯƠNG BỆNH NHÂN BỊ

TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO GIAI ĐOẠN CẤP

CHUYÊN NGÀNH NỘI - NỘI TIẾT

Mã số: 62 72 20 15

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

ACTH : Adrenocorticotrophic hormon

CLVT : Chụp cắt lớp vi tính

CRP : Protein phản ứng C

C- Reactive protein CRF : Yếu tố giải phóng Corticotropin

Corticotropin Releasing Factor CSF : Yếu tố kích thích dòng

Colony Stimulating Factor GM- CSF : Yếu tố kích dòng đại thực bào - tế bào hạt

Granulocyte - Macrophage - Colony - Stimulating – FactorGNTF : Yếu tố hướng thần kinh đệm

Gliary neutrotrophic factor

HA : Huyết áp

HU : Đơn vị Hounsfield

HSCC : Hồi sức-Cấp cứu

ICAM : Phân tử kết dính tế bào

Intercellular Adhesive Molecule IL-6 R : Thụ thể IL-6

Interleukin-6 Receptor INF : Interferon

IST : Thử nghiệm quốc tế về TBMMN

International Stroke TrialJAK : Janus kinase

LAK : Diệt tế bào hoạt hoá lymphokin

Lymphokine activated killer

Leukemia inhibitory factorMHC : Phức hợp hoà hợp mô chủ yếu.

Major Histocompability Complex MONICA : Những khuynh hướng giám sát và xác định về bệnh tim mạch

Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular DiseaseMRI : Chụp cộng hưởng từ

NINDS : Viện bệnh thần kinh và TBMMN quốc gia

National Institute of Neurological and StrokeNISSH : Thang điểm TBMMN sức khoẻ quốc gia

National Institute of Health Stroke ScaleNMDA : N-Methyl-D-Aspartat

NMN : Nhồi máu não

NOMASS : Nghiên cứu TBMMN ở Bắc Manhattan

Northern Manhattan Stroke StudyOCPS : Đề án về TBMMN trong cộng đồng ở Oxfordshire

Oxfordshire Community Stroke projectTBMMN : Tai biến mạch máu não

Tc : Có độc tính với tế bào

CytotoxicityTCYTTG : Tổ Chức Y Tế Thế Giới

Th : T giúp đỡ

T helperTHA : Tăng huyết áp

tPA : Chất hoạt hoá plasminogen mô

Tissue Plasminogen Activator

Trang

Bảng 1.1 Sự kích thích tiết IL-6 trong bệnh lý não 18

Bảng 2.1 Phân loại huyết áp theo WHO/ISH 2003

và hội THA Việt Nam 37

Bảng 2.2 Bảng đánh giá tình trạng ý thức dựa vào

thang điểm Glasgow 38

Bảng 2.3 Bảng thành phần thuốc thử định lượng Glucose 42

Bảng 2.5 Chẩn đoán phân biệt giữa chảy máu não và nhồi máu não 46

Bảng 2.7 Đánh giá hệ số tương quan giữa n, r, p 51

Bảng 3.1 Đặc điểm chung giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 52

Bảng 3.2 Tỷ lệ chảy máu não và nhồi máu não 52

Bảng 3.3 Số bệnh nhân nằm điều trị tại khoa HSCC

các bệnh nhân trong và ngoài khoa HSCC 57Bảng 3.11 Tỷ lệ tăng huyết áp ở nhóm bệnh 57Bảng 3.12 So sánh nồng độ glucose huyết tương của các bệnh nhân TBMMN so với nhóm chứng 57Bảng 3.13 So sánh nồng độ glucose các bệnh nhân TBMM tử vong

và các bệnh nhân nằm điều trị trong và ngoài khoa HSCC 58Bảng 3.14 So sánh nồng độ glucose huyết tương theo tuổi 58Bảng 3.15 Số lượng bạch cầu ở các bệnh nhân TBMMN 59Bảng 3.16 Số lượng bạch cầu theo thể TBMMN 59Bảng 3.17 Số lượng bạch cầu của bệnh nhân trong và ngoài

Khoa HSCC 60Bảng 3.18 Số lượng bạch cầu của các bệnh nhân tử vong

và sống sót 60Bảng 3.19 Thang điểm Glasgow của các bệnh nhân theo độ tuổi 61Bảng 3.20 Thang điểm Glasgow theo thể TBMMN 61Bảng 3.21 Thang điểm Glasgow theo khoa điều trị 61Bảng 3.22 Thang điểm Glasgow của các bệnh nhân

tử vong và sống sót 62Bảng 3.23 Nồng độ cortisol ở nhóm chứng và nhóm bệnh 62Bảng 3.24 Nồng độ cortisol theo thể TBMMN 64Bảng 3.25 Nồng độ cortisol theo thể từng nhóm tuổi 64Bảng 3.26 Nồng độ cortisol theo thể TBMMN so với nhóm chứng 64 Bảng 3.27 Tỷ lê phần trăm tăng nồng độ cortisol 65Bảng 3.28 Tỷ lệ tăng cortisol theo điểm cắt giới hạn 66

Bảng 3.31 Nồng độ IL-6 ở nhóm chứng và nhóm bệnh theo giới 69Bảng 3.32 Nồng độ IL-6 theo thể lâm sàng 70Bảng 3.33 Nồng độ IL-6 theo thể của các nhóm tuổi 70Bảng 3.34 Nồng độ IL-6 của 2 nhóm bệnh-chứng 71Bảng 3.35 Tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 ở 2 nhóm bệnh-chứng 71Bảng 3.36 Tỷ lệ tăng IL-6 theo điểm cắt giới hạn theo thể TBMMN 72Bảng 3.37 Nồng độ IL-6 theo tình trạng bệnh nhân và khoa điều trị 72Bảng 3.38 Nồng độ IL-6 so với giá trị thang điểm Glasgow 73

Hình 1.1 Cấu trúc của IL-6 14

Hình 1.2 Cấu trúc cortisol 23

Hình 2.1 Máy định lượng IL-6 và cortisol - Immulite 41

Hình 2.2 Máy định lượng protid huyết tương- Olympus 43

Hình 2.3 Máy đếm tế bào máu tự động CELL-DYN 3200 45

Hình 2.4 Máy chụp cắt lớp vi tính Shimadzu 7800 TC 49

Biểu đồ 3.1 Biểu đồ về số lượng bệnh nhân nằm điều trị trong và ngoài khoa HSCC 53

Biểu đồ 3.2 Tương quan giữa cortisol huyết tương với HATTh 67

Biểu đồ 3.3 Tương quan giữa cortisol với HATTr 68

Biểu đồ 3.4 Tương quan giữa cortisol với glucose 68

Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa nồng độ IL-6 với tuổi bệnh nhân 73

Biểu đồ 3.6 Tương quan giữa nồng độ IL-6 với HATTh 74

Biểu đồ 3.7 Tương quan giữa nồng độ IL-6 với HATTr 74

Sơ đồ 1.1 Sự tổng hợp steroid thượng thận

24

Sơ đồ 1.2 Mối liên hệ giữa Hạ đồi-Tuyến yên-Tuyến thượng thận 25

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tăng tiết cortisol 31

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ chẩn đoán TBMMN và nghuên nhân 35

Trang phụ bìa

Lời cảm ơn

Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình, biểu đồ

MỞ ĐẦU

1.Tính cấp thiết của đề tài 1

2 Mục tiêu nghiên cứu của luận án 2

3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài 3

4 Đóng góp của luận án 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tai biến mạch máu não 4

1.1.1 Chảy máu trong não 4

1.1.2 Thiếu máu não cục bộ 10

1.2 Tổng quan về interleukin-6 (IL-6) 14

1.2.1 Đại cương 14

1.2.2 Interleukin-6 trong hệ thần kinh trung ương 15

1.2.3 Chức năng sinh lý của IL-6 18

1.2.4 Mối liên quan giữa IL-6 và tai biến mạch máu não 20

1.3 Tổng quan về cortisol 23

1.3.1 Đại cương về tuyến vỏ thượng thận 23

1.3.2 Sự liên quan giữa cortisol và tai biến mạch máu não 27

1.4 Tình hình nghiên cứu về IL-6 và cortisol trong tai biến mạch máu não giai đoạn cấp trên thế giới và Việt Nam 31

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 34

2.2 Phương pháp nghiên cứu 35

2.2.1 Các bước tiến hành 35

2.2.2 Phương pháp xử lý số liệu 49

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52

3.1 Tình hình đối tượng nghiên cứu 52

3.1.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh và nhóm chứng 52

3.1.2 Thể lâm sàng của tai biến mạch máu não 52

3.1.3 Số bệnh nhân điều trị trong và ngoài khoa HSCC 53

3.1.4 So sánh sự phân bố nhóm tuổi của các bệnh nhân 54

3.1.5 So sánh tỷ lệ chảy máu não và nhồi máu não theo giới tính 54

3.2 Sự biến đổi HA ở các bệnh nhân TBMMN 55

3.2.1 So sánh huyết áp tâm thu và tâm trương ở các bệnh nhân TBMMN

theo mức tuổi so với nhóm chứng 55

3.2.2 So sánh HATTh và HATTr theo giới tính 55

3.2.3 So sánh HATTh và HATTr ở các bệnh nhân chảy máu não và nhồi máu não 56

3.2.4 So sánh HATTh và HATTr ở các bệnh nhân tử vong trong 24 giờ đầu và trong tuần đầu 56

3.2.5 So sánh HATTh và HATTr ở các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa HSCC và các khoa khác 57

3.2.6 So sánh tỷ lệ tăng huyết áp ở các nhóm bênh nhân 57

3.3 Sự biến đổi nồng độ glucose huyết tương ở bệnh nhân TBMMN và nhóm chứng 57

3.3.1 So sánh nồng độ glucose huyết tương của các bệnh nhân bị chảy máu não và nhồi máu não với nhóm chứng 57

3.3.3 So sánh nồng độ glucose huyết tương ở các bệnh nhân

TBMMN ở các nhóm nhóm tuổi 58

3.4 Sự biến đổi bạch cầu ở bệnh nhân TBMMN 59

3.4.1 So sánh số lượng bạch cầu ở các bệnh nhân theo các độ tuổi 59

3.4.2 So sánh số lượng bạch cầu theo thể TBMMN 59

3.4.3 So sánh số lượng bạch cầu các bệnh nhân trong và ngoài khoa HSCC 60 3.4.4 So sánh số lượng bạch cầu các bệnh nhân tử vong và sống sót 60

3.5 Thang điểm Glasgow ở bệnh nhân TBMMN 61

3.5.1 So sánh thang điểm Glasgow của bệnh nhân theo độ tuổi 61

3.5.2 So sánh thang điểm Glasgow theo thể lâm sàng 61

3.5.3 So sánh thang điểm Glasgow các bệnh nhân theo khoa điều trị 61

3.5.4 So sánh thang điểm Glasgow các bệnh nhân TBMMN tử vong trong 24 giờ đầu, tuần đầu và sống sót 62

3.6 Sự biến đổi nồng độ cortisol ở các bệnh nhân và nhóm chứng 62

3.6.1 So sánh nồng độ cortisol theo từng nhóm tuổi ở nhóm chứng và nhóm bệnh 62

3.6.2 So sánh nồng độ cortisol trong nhồi máu não và chảy máu não theo giới 63

3.6.3 So sánh nồng độ cortisol theo thể TBMMN từng nhóm tuổi 64

3.6.4 So sánh nồng độ cortisol ở nhóm nhồi máu não, chảy máu não với nhóm chứng 64

3.6.5 So sánh tỷ lệ tăng nồng độ cortisol ở 2 nhóm bệnh-chứng 65

3.6.6 So sánh tỷ lệ tăng cortisol theo điểm cắt giới hạn, theo thể nhồi máu não, chảy máu não và chung cả 2 thể với nhóm chứng 66

3.6.7 So sánh nồng độ cortisol của bệnh nhân ở các khoa điều trị 66

3.6.8 Giá trị cortisol huyết tương theo thang điểm Glasgow 67

3.7.2 So sánh nồng độ IL-6 theo thể nhồi máu não và chảy máu não 70

3.7.3 So sánh nồng độ IL-6 theo thể TBMMN, theo từng nhóm tuổi 70

3.7.4 So sánh nồng độ IL-6 ở nhóm nhồi máu não, chảy máu não với nhóm chứng 71

3.7.5 So sánh tỷ lệ tăng nồng độ IL-6 trong 2 nhóm bệnh-chứng theo điểm cắt giới hạn 71

3.7.6 So sánh tỷ lệ IL-6 theo điểm cắt giới hạn, theo thể nhồi máu não chảy máu não và chung cả hai thể với nhóm chứng 72

3.7.7 So sánh nồng độ IL-6 của bệnh nhân TBMMN ở các khoa điều trị 72

3.7.8 Giá trị IL-6 huyết tương theo thang điểm Glasgow 73

3.7.9 Tương quan giữa IL-6 với các thông số lâm sàng 73

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 75

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh và nhóm chứng 75

4.1.1 Tuổi 75

4.1.2 Giới 76

4.2 Các yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân TBMMN 77

4.2.1 Huyết áp 77

4.2.2 Glucose huyết tương và tiên lượng tai biến mạch máu não 83

4.2.3 Số lượng bạch cầu và tiên lượng tai biến mạch máu não 86

4.2.4 Cortisol và tiên lượng tai biến mạch máu não 87

4.2.5 Interleukin-6 và tiên lượng tai biến mạch máu não 96

KẾT LUẬN 109

KIẾN NGHỊ 111 TÀI LIỆU THAM KHẢO

MỞ ĐẦU

1 Tính cấp thiết của đề tài

Tai biến mạch máu não là một bệnh rất phổ biến trên thế giới Trongcác bệnh viện, 80% các bệnh thần kinh là do mạch máu não

Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, tử vong do tai biến mạch máu não đứnghàng thứ hai sau bệnh tim, ở Hoa Kỳ đứng hàng thứ ba sau bệnh tim và bệnhung thư [5], [9]

Tỷ lệ tai biến mạch máu não tăng theo tuổi, khoảng 1/4 các trường hợpxảy ra dưới 65 tuổi, hơn 1/4 xảy ra trên 75 tuổi

Người ta nhận thấy bệnh nhân bị tai biến mạch máu não nếu thoát được

tử vong thường chịu hậu quả với di chứng tàn phế nặng nề cả thể xác lẫn tâmtrí [147]

Vấn đề chẩn đoán tai biến mạch máu não ngày nay không khó nhưngviệc điều trị và tiên lượng còn rất khó khăn

Hiện nay nền y học rất phát triển, có nhiều phương pháp áp dụng vàođiều trị tai biến mạch máu não như [100]:

- Điều chỉnh huyết áp, chống phù não, duy trì glucose huyết tương, lưuthông đường thở, giảm thân nhiệt, tăng cường nuôi dưỡng…

- Một số trường hợp cần thiết phải can thiệp bằng phương pháp ngoạikhoa như: Kỹ thuật tạo hình động mạch qua da, giãi phóng làm tiêu cục máuđông, nong lòng các động mạch hẹp…

Tuy nhiên trong thực tế, tỷ lệ tử vong sau tai biến mạch máu não vẫncòn cao

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị các bệnh nhân tai biếnmạch máu não Bên cạnh các yếu tố kinh điển như [5], [6], [7], [9]:

- Rối loạn ý thức khi vào viện ( thang Glasgow dưới 7 điểm)

- Rối loạn hô hấp khi vào viện

- Có cơn duỗi cứng mất não.

- Giãn đồng tử một hoặc hai bên

- Rối loạn thân nhiệt, sốt cao liên tục [72], [82]

- Huyết áp tâm thu trên 200mmHg

- Tuổi cao trên 70

- Chảy máu tái phát

- Ổ tụ máu lớn, ở sâu (thể tích trên 60cm3 ở bán cầu đại não, trên 20cm3

ở tiểu não, 5 đến 10cm3 ở thân não)

- Chảy máu não kèm chảy máu não thất bên, não thất III, não thất IV

- Di lệch đường giữa trên 1cm

- Cận lâm sàng: tăng protein phản ứng C (CRP), tăng fibrinogen, tăng

số lượng bạch cầu

Ngày nay, người ta thấy bên cạnh các yếu tố kinh điển kể trên [27],[36], [43], [45], ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp có sựgia tăng nồng độ interleukin-6 và cortisol trong huyết tương [46], [67]

Sự gia tăng nồng độ của hai yếu tố này rất có ý nghĩa về tiên lượng.Khi nồng độ của chúng càng cao tiên lượng càng nặng, tỷ lệ tử vong do taibiến mạch máu não càng cao

2 Mục tiêu nghiên cứu của luận án

2.1 Khảo sát nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ở các bệnh nhân

bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp

2.2 Tìm hiểu mối tương quan giữa nồng độ interleukin-6 và cortisol huyếttương với các yếu tố tiên lượng như glucose, huyết áp và thang điểm Glasgowcủa các bệnh nhân trên

3 Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài

3.1 Ý nghĩa khoa học

3.1.1 Trong tai biến mạch máu não giai đoạn cấp, có rất nhiều yếu tố để tiênlượng về độ trầm trọng và tỷ lệ tử vong Ngoài các yếu tố như tuổi tác, các bệnh

kèm theo (bệnh tim mạch, bệnh đái tháo đường…), tăng bạch cầu, tăng urê vàcreatinin, tăng fibrinogen, sự tăng nồng độ interleukin-6 và cortisol có giá trị rấtlớn để tiên lượng ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não giai đoạn cấp [89],[95], [96], [97].

3.1.2 Qua xét nghiệm định lượng nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương ởcác bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp, chúng ta có thể đánh giáđược tình trạng nặng, nhẹ của bệnh nhân để có thái độ điều trị thích hợp

Do vậy, để điều trị có hiệu quả, người thầy thuốc phải tìm cách để hạnchế các tác dụng có hại do interleukin-6 và cortisol gây ra

3.2.3 Có mối tương quan giữa nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tươngvới thang điểm Glasgow, glucose huyết tương, huyết áp ở các bệnh nhân taibiến mạch máu não giai đoạn cấp

4 Đóng góp của luận án

Qua khảo sát sự biến đổi nồng độ interleukin-6 và cortisol huyết tương

ở các bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp đã có thể khẳng địnhinterleukin-6 và/hoặc cortisol huyết tương có liên quan đến tiên lượng củabệnh nhân Nồng độ interleukin-6 và/ hoặc cortisol huyết tương càng cao, tiênlượng càng nặng

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TAI BIẾN MẠCH MÁU NÃO (TBMMN)

1.1.1 CHẢY MÁU TRONG NÃO

1.1.1.1 Chảy máu dưới nhện

- Đại cương

Chảy máu dưới nhện là một dạng TBMMN, xảy ra đột ngột với biểuhiện nhức đầu dữ dội, có hoặc không kèm theo các dấu hiệu màng não khác

và vì vậy có thể không thấy rối loạn chức năng thần kinh cục bộ hoặc toàn thể

do máu chảy từ một túi phình mạch máu, dị dạng động-tĩnh mạch vào khoangdưới nhện hoặc não thất

Theo thống kê, tỷ lệ chảy máu dưới nhện chiếm từ 15 đến 30 trườnghợp đối với 100.000 người mỗi năm [5], [6], [7], [9]

Sau khi vỡ túi phình mạch khoảng 10% bệnh nhân tử vong đột ngộttrước khi được điều trị do chảy máu trải rộng trong não thất Số còn lại, 1/3 cótiên lượng xấu (1/2 sẽ tử vong trong ba tháng), 1/3 bị ảnh hưởng vì các biếnchứng thần kinh có tỷ lệ tử vong và tàn phế cao, 1/3 có cơ hội phục hồi tốt.Chính vì vậy, tất cả các trường hợp chảy máu dưới nhện đều phải được tiếpnhận vào đơn vị điều trị TBMMN (Stroke Unit) hoặc đơn vị cấp cứu tích cựcthần kinh hoặc đơn vị hồi sức nội khoa

- Lâm sàng

Ở bất kỳ bệnh nhân nào với một nhức đầu không nặng nề lắm hoặcnhức đầu dữ dội, mới xuất hiện, đặc biệt nếu liên quan với mất ý thức thờigian ngắn, buồn nôn, nôn, cứng gáy, hoặc bất kỳ một dấu hiệu thần kinh cục

bộ nào, phải nghĩ tới chảy máu trong sọ và nhất thiết phải tiến hành chụp cắtlớp vi tính (CLVT) để xác định chảy máu dưới nhện [4], [123]

Các dấu hiệu thần kinh khu trú tùy thuộc vị trí của túi phình mạch bịvỡ: ví dụ nói khó, liệt nửa người, do vỡ từ túi phình mạch của động mạch nãogiữa Liệt nhẹ hai chi dưới, thay đổi hành vi, do vỡ từ túi phình mạch độngmạch thông sau Nói khó thoảng qua, liệt dây thần kinh sọ số III một bên(thường kéo dài), do vỡ từ túi phình mạch động mạch thông sau Giảm thị lựcmột mắt do vỡ túi phình động mạch mắt gây ép thần kinh thị giác Liệt vậnnhản ngoài có thể do vỡ túi phình động mạch cảnh trong, động mạch nền,động mạch mắt Liệt dây thần kinh sọ số VI, hậu quả từ sự tăng áp lực trong

sọ hoặc từ túi phình mạch động mạch nền

Ý thức: có thể tỉnh táo, có thể kích thích vật vã, hay hôn mê Cứng gáygặp ở hầu hết bệnh nhân Chảy máu dưới võng mạc (xấp xỉ 25%) với giảm thịlực cấp (hội chứng Terson) Giãn đồng tử một bên, phản xạ ánh sáng lười ( túiphình động mạch thông sau) Hội chứng chéo thị (liệt thần kinh sọ III-VI, mấtđiều hoà do túi phình động mạch cảnh khổng lồ hoặc động mạch nền ép trực tiếpvào cấu trúc xung quanh) [5], [6], [91]

- Cận lâm sàng

+ Hình ảnh chụp CLVT sọ não

Chảy máu dưới nhện điển hình được xác định qua chụp CLVT sọ não.Xấp xỉ 95% chảy máu dưới nhện được xác định nhờ chụp CLVT, khoảng 2-5%máu dưới màng nhện đã hoàn toàn tiêu biến trong 24 giờ đầu trên phim chụpCLVT, phần lớn chảy máu dưới nhện có kết quả âm tính trên phim chụpCLVT, gia tăng trong các tuần tiếp theo (xấp xỉ 10% trong ba ngày, 50% trongbảy ngày, nhiều bệnh nhân không có máu dưới màng nhện trên phim chụpCLVT trong mười ngày), nhưng máu tụ trong nhu mô và não thất còn thấy rõ

Tuy nhiên các bệnh nhân nghi ngờ chảy máu dưới nhện trên lâm sàngnếu có kết quả âm tính trên phim chụp CLVT vẫn phải được xem xét kỹlưỡng [6]

Chụp CLVT không thể phát hiện chính xác vị trí của túi phình mạchkhi máu lan toả vào các bể nhưng có thể gợi ý vị trí của túi phình mạch.

Nếu máu lan toả trong các bể và rãnh Sylvius, túi phình thường ở độngmạch nền hoặc động mạch thông trước

Máu trong khe giữa hai bán cầu, có thể do vỡ túi phình mạch động mạchnão trước

Máu trong bể xung quanh bể giữa, hầu hết do vỡ túi phình động mạch nền.Máu trong rãnh Sylvius do vỡ túi phình động mạch não giữa

Máu tụ trong sọ thường có giá trị khu trú hơn (máu tụ thuỳ trán của túiphình động mạch thông trước, máu tụ phần giữa thuỳ thái dương của túi phìnhđộng mạch cảnh trong, máu từ rãnh Sylvius trải rộng tới thuỳ thái dương củatúi phình động mạch não giữa Chảy máu quanh thân não bao gồm các cụcmáu đông trong các bể xung quanh não giữa, thường do chảy máu trực tiếp từnão trước tới não giữa, nguyên nhân có thể do sự giãn cấu trúc mao-tĩnh mạchtrong vùng cầu não hoặc sự vỡ của túi phình mạch nền

Máu khu trú trong rãnh cuộn não đơn độc ít thấy trong chảy máu dướimàng nhện, thường chỉ ra chấn thương hoặc do rối loạn đông máu

Máu trong não thất, thường của một chảy máu dưới màng nhện nặng nềkhuynh hướng từ vỡ của túi phình động mạch thông trước [5], [6], [7], [9].+ Dịch não-tủy

Nếu kết quả trên phim chụp CLVT là âm tính, chọc dò thắt lưng sẽđược tiến hành Nếu dịch não-tuỷ màu hồng, không đông ở cả ba ống nghiệmhoặc màu vàng giữa 12 giờ đến hai tuần sau tai biến gợi nghĩ nhiều tới chảymáu dưới nhện[8]

+ Chụp cộng hưởng từ (CHT) hoặc chụp động mạch não [4].

Sẽ được tiến hành theo sự chỉ định của các thầy thuốc lâm sàng chuyêngia thần kinh-mạch máu nếu kết quả chụp CLVT và chọc dò thắt lưng âm tính

+ Các xét nghiệm hỗ trợ khác

Xét nghiệm máu toàn bộ, sinh hoá máu (glucose, chức năng gan, thận),điện tim, siêu âm tim, siêu âm xuyên sọ để đánh giá co mạch não

1.1.1.2 Chảy máu trong não

Chảy máu trong não chiếm tỷ lệ 10-30% các tai biến mạch máu não và

do nhiều nguyên nhân [7], [9]

- Các nguyên nhân chảy máu trong não

+ Chảy máu não do tăng huyết áp

+ Chảy máu thuỳ nguyên nhân không xác định và chảy máu não vớibệnh mạch ưa nhuộm Congo (congophilic angiopathy)

+ Vỡ túi phình động mạch

+ Vỡ túi phình động-tĩnh mạch

+ Các bệnh gây chảy máu: Bệnh giảm sợi tơ huyết, bệnh tan sợi huyết,bệnh ưa chảy máu

+ Sang chấn, bao gồm TBMMN sau sang chấn

+ Chảy máu vào tổ chức não tiên phát hoặc thứ phát

+ Chảy máu do nhồi máu não động mạch và tĩnh mạch

+ Viêm nhiễm động mạch hoặc tĩnh mạch

+ Các nguyên nhân hiếm gặp: Do thuốc giãn mạch, sau gắng sức, sauthủ thuật thăm do tiết niệu gây đau, sau chụp mạch não, các biến chứng muộncủa chụp mạch cảnh ở người trẻ, biến chứng rò động-tĩnh mạch xoang hang,thiếu dưỡng khí máu, thiên đầu thống, các dị dạng quái (teratomotousmalformations), viêm não thể vùi [9]

- Các thể chảy máu trong não

+ Chảy máu não do tăng huyết áp

Tất cả các chảy máu vào nhu mô não đều gọi là chảy máu não nhưngcác tác giả dùng thuật ngữ này khi ổ chảy máu ở bán cầu não có đường kính

lớn hơn 3cm và lớn hơn 1,5cm ở thân não.

Chảy máu não còn được các nhà phẫu thuật gọi là máu tụ ở não, máu tụ

và chảy máu não không có gì khác nhau về mặt giải phẫu bệnh

Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ gây chảy máu não, tuy vấn đề đã thành

cổ điển song vẫn còn một số khía cạnh cần được đề cập để bàn luận:

Số đo huyết áp đến mức nào thì gây chảy máu não? Theo Fisher huyết

áp ở mức 160-170/90 mmHg đã có thể gây chảy máu não nhưng thực tếthường cao hơn con số đó nhiều

Nhiều tác giả cho rằng nếu chỉ tăng huyết áp thì không gây được chảymáu, nhưng nếu thành mạch bị xơ cứng thoái hoá do tăng huyết áp thì nguy

cơ gây chảy máu não sẽ tăng gấp nhiều lần Nhiều trường hợp huyết áp bìnhthường cũng gây chảy máu Chảy máu có thể xảy ra lúc đang ngủ cũng nhưkhi gắng sức hoặc có cảm xúc mạnh (các kích lực tinh thần/stress) [90]

Những nhận xét này kết luận vai trò thành mạch là yếu tố quan trọngtrong chảy máu não Khi tăng huyết áp ác tính sẽ gây thoái hoá kiểu hoại tửdạng fibrin (Fibrinoid necrosis) đặc biệt rõ ở các mạch máu vùng bao trongcủa não, do đó trong tăng huyết áp ác tính và tăng huyết áp do thận chảy máuthường là loại chảy máu vùng bao trong (Russell) [3], [10]

Các trường hợp chảy máu não có số đo huyết áp tăng hơn bình thường

là hiện tượng phổ biến Vấn đề đặt ra là phải chăng tăng huyết áp là yếu tốnguy cơ chính, hay tăng huyết áp chỉ là phản ứng thần kinh thực vật sau khichảy máu hoặc là một triệu chứng của dị dạng mạch não Tuy cách xử trí tứcthời giống nhau là phải điều trị để huyết áp ổn định ở mức hợp lý, nhưng vềlâu dài và điều trị nguyên nhân cũng như vấn đề quản lý người bệnh lại rấtkhác nhau [66], [68] Để giải đáp vấn đề, tác giả Marshall đã đưa ra nhận xétnếu huyết áp tâm trương trên 110mmHg hoặc có thêm các biểu hiện khác ởđáy mắt hay dầy thất trái thì phải coi là bệnh nhân bị tăng huyết áp

Boudouresques lại cho rằng duy nhất có một trường hợp có thể quy cho tănghuyết áp là yếu tố nguy cơ nếu bệnh nhân trên 65 tuổi, đã có tiền sử tănghuyết áp từ nhiều năm, các trường hợp khác đều phải xem xét kỹ và nên tìmcác nguyên nhân khác như dị dạng mạch máu (loại dị dạng động-tĩnh mạch)hay có triệu chứng tăng huyết áp tâm thu, máu tụ trong não…

Chảy máu não do tăng huyết áp điển hình gặp ở bốn vị trí [5], [6], 9]:

- Nhân cùi (putamen) và bao trong, đồi thị, cầu não, tiểu não

Chảy máu do tăng huyết áp rất hiếm gặp ở trung tâm chất trắng củabán cầu não Động mạch bị vỡ là những mạch xuyên xuất phát từ thân độngmạch não giữa, thường là động mạch đậu-vân còn gọi tên khác là động mạchcủa chảy máu não Động mạch nền hoặc các nhánh động mạch của vòngWillis cũng có thể là nguồn gốc của chảy máu

Chảy máu lúc đầu là những ổ nhỏ hình bầu dục rồi lan rộng và bóc tách

tổ chức não, lớn lên về thể tích, đẩy và chèn ép tổ chức não Sự lan rộng củakhối máu bao giờ cũng đi vào hướng trung tâm đến các não thất vì vậy dịchnão-tuỷ thường có máu Hầu như không bao giờ ổ chảy máu lan ra phía nônglàm vỡ vỏ não để máu thông với khoang dưới nhện

Vì ổ chảy máu nằm sâu ở các tổ chức đường giữa, nơi có nhiều chứcnăng sinh tồn quan trọng nên dễ gây tử vong khi ổ chảy máu lớn [4]

Hầu hết chảy máu não hình thành trong ít phút, một số trường hợptrong 30 đến 60 phút và nếu chảy máu do các thuốc chống đông thì thời gian

có thể dài hơn từ 24 đến 38 giờ

Một khi máu đã ngừng chảy, trước đây thường cho là không tái phát,ngày nay theo dõi bằng chụp cắt lớp vi tính thấy các ổ chảy máu trước kia nhỏ

đã ổn định, sau lại thấy to hơn, điều này chứng tỏ có sự chảy máu tái phát

Các tổ chức não quanh ổ chảy máu bị chèn ép phát sinh phù não và tácđộng như một khối choán chỗ làm cho bệnh cảnh nặng lên [4], [31]

Sau 48 giờ bắt đầu có hiện tượng thực bào từ mặt ngoài của khối máu.Sau một đến sáu tháng khối máu tiêu đi và để lại nang với sẹo của tổ chứcthần kinh đệm chứa hemosiderin thực bào Các ổ chảy máu còn thấy ở thânnão, có lẽ do cơ chế tắc nghẽn của lọt cực ép vào các tĩnh mạch của cầu nãodẫn lưu vào hệ thống tĩnh mạch Galen.

Ở các phủ tạng cũng có các ổ chảy máu mặc dầu không có bệnh gâychảy máu phủ tạng Hiện tượng này chưa được giãi thích rõ ràng

Chẩn đoán phân biệt giữa nhồi máu não và chảy máu não trên thực tếrất khó khăn, nhiều trường hợp chẩn đoán chảy máu nhưng khi phẫu tích tửthi lại là nhồi máu não và ngược lại [103]

Dù sao cũng phải thừa nhận trên thực tế vẫn có sự khác nhau giữa chảymáu não và nhồi máu não Trong chảy máu não tổn thương hoại tử lớn và trộihơn Trong nhồi máu-chảy máu, sự hoại tử động mạch để hồng cầu thoát vàonhu mô não là trội hơn

Động mạch đậu-vân (một nhánh xuyên của động mạch não giữa) vẫnđược công nhận là động mạch chịu áp lực cao, dễ bị thoái hoá và do đó khi cótăng huyết áp dễ bị vỡ, đúng như Charcot đã gọi tên là động mạch của chảymáu não[6], [9]

1.1.2 THIẾU MÁU NÃO CỤC BỘ

1.1.2.1 Khái niệm chung

Nhồi máu não (thiếu máu cục bộ não) xảy ra khi một mạch máu não bị tắc.Khu vực được tưới máu không được nuôi dưỡng sẽ bị huỷ hoại, nhũn ragọi là nhũn não [57], [115], [117] Vị trí của ổ nhồi máu não thường trùng hợpvới khu vực tưới máu não của một mạch máu nuôi nó do đó trên lâm sàng mộthội chứng thần kinh khu trú cho phép chẩn đoán thuộc hệ động mạch cảnh hay

hệ động mạch sống-nền

Thiếu máu cục bộ não được chia ra các loại sau đây [4], [40], [53]

- Cơn thiếu máu não thoáng qua: Sau cơn bệnh nhân phục hồi hoàntoàn không quá 24 giờ Hiện nay xếp vào yếu tố nguy cơ của TBMMN dothiếu máu não [101].

- Thiếu máu não cục bộ hồi phục :

Nếu quá trình hồi phục quá 24 giờ không để lại di chứng hoặc di chứngkhông đáng kể

- Thiếu máu não cục bộ đã hình thành: Không phục hồi di chứng nhiều.Nguyên nhân chủ yếu của thiếu máu não cục bộ là nghẽn mạch, co thắt mạch

Trong các nguyên nhân trên, vữa xơ động mạch và bệnh tim là phổbiến chiếm 60 – 70% [5], [51], [71]

1.1.2.2 Sinh lý bệnh học của thiếu máu não cục bộ

Hai cơ chế cơ bản tham gia vào quá trình gây tai biến thiếu máu não là cơchế nghẽn mạch (thường do huyết khối, cục tắc) và cơ chế huyết động học

- Cơ chế nghẽn mạch

+ Cơ chế cục tắc huyết khối [6], [12], [13], [14]

Quá trình tắc mạch xảy ra là cơ chế của tai biến thiếu máu não cấp Cáccục tắc có thể xuất phát từ tim ở bệnh nhân rung nhĩ hay nhồi máu cơ tim,hoặc bất thường van tim, mặt khác cục tắc cũng có thể xuất phát từ nhữngmảng vữa xơ của động mạch cảnh vùng cổ hoặc từ quai động mạch chủ

Các cục tắc từ động mạch đến động mạch được hình thành từ những

mảng vữa xơ có đặc điểm là do sự kết dính của tiểu cầu với fibrin [54].

Các cục tắc từ tim đến động mạch thường có cấu tạo phần lớn là tiểucầu hoặc fibrin độc lập Đôi khi cục tắc có thể từ một mảnh u nhầy, mảnhcanxi hoá, mỡ hoặc khí Thông thường các cục tắc theo hướng dòng chảy tớicác mạch ngoại vi ở xa, đường kính nhỏ hơn gây tắc như động mạch não giữa,hiếm hơn là động mạch não trước Trong trường hợp tắc hoàn toàn độngmạch cảnh trong đoạn ngoài sọ, cơ chế huyết khối tắc mạch có thể xảy ra màcục tắc từ mảng vữa xơ ở động mạch cảnh ngoài hoặc động mạch cảnh chungqua động mạch mắt gây tắc động mạch não giữa

Quá trình huyết khối xảy ra ở những mạch có đường kính lớn ở ngoài

sọ hoặc trong sọ thường kết hợp với những bất thường của thành động mạch,nơi đó thúc đẩy hình thành những mảng vữa xơ trong thành động mạch làmhẹp đường kính lòng mạch Kiểu tổn thương này thường ở chỗ phân chiađộng mạch cảnh cũng như gốc các nhánh lớn của động mạch não trong sọ vàcác động mạch đường kính 50-400µm Đây chính là nguyên nhân gây huyếtkhối hoặc cục tắc xa tạo những tổn thương dạng ổ khuyết [9], [10]

+ Cơ chế khác gây nghẽn mạch

Tổn thương tăng huyết áp kiểu thoái hoá mỡ-kính (lipohyalinose), có thể

là nguyên nhân gây nhồi máu não dạng ổ khuyết Thường xảy ra ở các độngmạch đường kính dưới 200 µm Các mảng vữa xơ ở vị trí phân chia động mạchtrong não có thể tạo những vi cục tắc gây tắc các động mạch phía sau

Một bất thường khác của động mạch cũng gây cục tắc là viêm độngmạch hoặc phình động mạch làm hẹp lòng động mạch gây tắc động mạch

Co thắt động mạch trong chảy máu màng não cũng có thể dẫn đến thiếumáu não Cơn tăng huyết áp, cơn nhức nửa đầu (migraine) cũng có thể gâythiếu máu não (ở những trường hợp có mù một bên thoáng qua)

- Cơ chế huyết động học

- Giảm tưới máu cục bộ

Trong trường hợp hẹp tắc động mạch cảnh trong, đoạn ngoài sọ, gâygiảm rõ rệt lưu lượng máu não vùng hạ lưu Sự rối loạn huyết động này chỉ xảy

ra khi hẹp trên 70% bề mặt có nghĩa đường kính lòng mạch còn lại dưới 2mm

Trong một số trường hợp, nhất là ở người lớn tuổi hoặc người tănghuyết áp thì ở những chỗ uốn khúc động mạch cảnh có thể gây giảm lưulượng máu đến não trong một số tư thế vận động nhất định của đầu và cổ Sựgiảm tưới máu cục bộ còn có thể xảy ra khi có rối loạn dòng chảy trong hoặcngoài não [49] Trường hợp này gặp ở vùng quanh dị dạng mạch máu nãohoặc u não, cũng như trong hẹp động mạch dưới đòn trước chỗ tách ra củađộng mạch đốt sống gây nên thiếu máu não từng cơn, gọi là “hội chứng đoạtmáu” động mạch dưới đòn [5], [6]

+ Giảm tưới máu toàn bộ

Có những rối loạn của hệ thống tuần hoàn gây hạ huyết áp cấp tínhhoặc suy tim nặng hay tình trạng tăng dung tích huyết cầu làm cho áp lực tướimáu não bị giảm, lúc đó lưu lượng máu não sẽ phụ thuộc vào mạng lưới tuầnhoàn bàng hệ trong não Hậu quả của giảm lưu lượng máu não phụ thuộc vào

sự hình thành nhanh của dòng máu bù trừ cả về cường độ cũng như thời gian.Nếu hạ huyết áp nhẹ có thể chỉ gây thiếu máu não vùng giáp ranh, trongtrường hợp hạ huyết áp nặng hoặc ngừng tuần hoàn có thể gây tổn thương nhu

mô não trầm trọng

1.2.TỔNG QUAN VỀ INTERLEUKIN-6 (IL- 6)

1.2.1 Đại cương

Hình 1.1 Cấu trúc của IL-6

Interleukin-6 là một protein gồm 184 acid amin, có trọng lượng phân tử20.781 dalton, là một cytokin đa chức năng, được tổng hợp từ các loại tế bàokhác nhau như tế bào nội mạc mạch máu, đại thực bào, tế bào xơ non, tế bào Thoạt hóa và các tổ chức ung thư [3] Nó hoạt động thông qua sự tương tác vớicác thụ thể đặc biệt có ở trên bề mặt của các tế bào đích Trước tiên IL- 6 gắnvới tiểu đơn vị alpha (subunit-α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi

là thụ thể IL- 6 (IL- 6 R) hoặc gp80 Phức hợp IL- 6/IL- 6 R này lôi kéo tiểuđơn vị bêta biến đổi tín hiệu, một glycoprotein 130 kD được gọi là gp130 Sựphối hợp của gp130 với IL- 6 và IL- 6R dẫn đến sự hình thành phức hợp IL-6R ái lực cao để liên kết cộng hóa trị với hai tiểu đơn vị gp130 và để dẫntruyền tín hiệu gp130 không gắn kết với IL- 6 hoặc IL- 6R riêng lẻ, nó chỉ kếthợp với dạng tiền thân của phức hợp IL- 6/ IL- 6R [1], [3], [17], [18], [120]

Những nghiên cứu mới đây đã cho thấy phức hợp IL- 6R ái lực cao làmột lục trùng hợp (hexamer) được hình thành bởi những phân tử IL- 6, IL- 6R

và gp130 riêng biệt

IL- 6 được tiết ra dưới tác dụng của IL- 1 và yếu tố hoại tử u alpha.Người ta đã phân lập được IL- 6 và thấy có ba hoạt tính sinh học chủ yếu:

- Chống virus, trước đây có tên gọi INF-bêta2

- Hổ trợ tế bào B biệt hóa giai đoạn cuối có khả năng tạo ra các khángthể dưới tên gọi BFS- 2

- Hoạt tính kích thích sự phát triển của các u tương bào

Tác dụng chủ yếu của nó trên tế bào gan và tế bào lympho B, kích thích

tế bào lympho B biệt hóa trở thành tương bào có khả năng sản xuất các khángthể và hoạt hóa tế bào gan sản xuất các protein gây viêm

Trên các tế bào tạo máu, IL- 6 có vai trò [1], [3], [69]:

- Kích thích tạo các dòng tế bào hạt từ tế bào gốc tạo máu của tủy xương

- Khuếch đại tác dụng của các yếu tố tăng trưởng như: GM- CSF, CSF, M- CSF, IL- 3

G Tăng sinh và biệt hóa các mẫu tiểu cầu

- Hiệp đồng với IL- 3 tăng sinh tế bào nguồn đa năng

Một sự tiết bất thường IL- 6 có lẽ liên quan đến bệnh sinh của nhiều loạibệnh khác nhau như bệnh đa u tủy xương, viêm khớp dạng thấp, chứng loãngxương sau mãn kinh, bênh tự miễn mạn tính, bệnh Casleman, hội chứng suygiảm miễn dịch mắc phải (AIDS) và đặc biệt trong tai biến mạch máu não [19]

1.2.2 Interleukin-6 trong hệ thần kinh trung ương

IL- 6 và ổ thụ thể của nó được tìm thấy ở hệ thần kinh trung ương củangười khỏe mạnh và người bị bệnh Nguồn gốc là các tế bào thần kinh đệm vàcác tế bào thần kinh [3], [73] Sự tiết ra IL- 6 của tế bào thần kinh đệm đã đượcbiết rõ ràng nhưng sự hiểu biết mối liên quan giữa IL- 6 và các tế bào thần kinhcòn tương đối ít

IL- 6 có những đặc tính hướng thần kinh: Các tài liệu gần đây cho thấyIL- 6 tác dụng lên tế bào thần kinh là nhờ vào sự kích thích của các acid amin

hoặc là sự khử cực màng Điều này bao hàm rằng IL- 6 được sản xuất khôngchỉ dưới những điều kiện về bệnh học mà còn giữ vai trò như là một chất điềubiến thần kinh, được sinh ra do sự hoạt hóa tế bào thần kinh và nó điều hòachức năng não [48].

IL- 6 được sản xuất dưới những điều kiện sinh lý và bệnh lý: Một vàinhóm IL- 6 đã được khám phá như yếu tố kích thích tế bào B, interferon-bêta

2, yếu tố phát triển u lai và yếu tố kích thích tế bào gan (Akira và các tác giảkhác - 1993) [50]

IL- 6 được đề nghị như là một tên chung vì sự tiếp nối nucleotid củacác yếu tố này như nhau Nó là một kháng nguyên rất quan trọng để đáp ứngmiễn dịch đặc biệt Nó cũng là chìa khóa về đáp ứng của cơ thể trong giaiđoạn cấp của bệnh, về chức năng này nó kích thích tiết các protein trong giaiđoạn cấp ở gan và các protein vỡ tan trong cơ, nó còn làm trung gian chonhững đáp ứng nội tiết của cơ thể trong giai đoạn cấp [50], [78]

Toàn bộ quá trình sản xuất ra IL- 6 khi cơ thể bị thương tổn hoặc bịnhiễm khuẩn là một dấu hiệu cấp cứu, đây là những hoạt động phối hợp củagan, hệ miễn dịch và tế bào nội tiết Đối với chức năng này nó cũng thể hiện

sự đáp ứng ở não như gây sốt, và gây thương tổn não (Chai và các tác giảkhác – 1996, Bluthe’ và các tác giả khác - 2000)

Mặc dù hệ thần kinh trung ương kích thích tiết IL- 6 có thể nhận thấy

cả ở những điều kiện bình thường cũng như bệnh lý, nhưng ở những ngườinão lành lặn thì nồng độ IL- 6 trong máu thấp hơn so với người bị thương tổn

ở não [138]

Các thử nghiệm in vitro cho thấy các tế bào não sản xuất ra IL- 6 baogồm các tế bào nội mô và tế bào thần kinh đệm của não cũng như các tế bàothần kinh ở vị trị bình thường (in situ) IL- 6 mRNA được tìm thấy ở các tế bàothần kinh hồi hãi mã (CA.1- 4), tế bào thần kinh tháp, tế bào thần kinh của

nhân hình dây cương (habenular), hồi não có răng cưa, vị trí giữa lưng và giữabụng vùng dưới đồi, các nhân vùng tiền thị giác giữa, vùng võ não hình hạtđậu, tế bào Purkinje và tế bào hạt của hành khứu và tiểu não

Sự kích thích tiết IL- 6 cũng được nhận thấy ở các tế bào thần kinh giaocảm và cảm giác, ở những tế bào tiết ra acid gamma-amino-butiric (GABA)

và cholin (Gadient và Otten 1994, Schobitz và các tác giả khác - 1994) [92]

Sự kích thích tiết IL- 6 gia tăng mạnh mẽ ở nhiều bệnh nhân có bệnh lý

về thần kinh, đáng kể nhất là sự tăng tiết không được hạn chế ở bệnh nhân bịnhiễm khuẩn Sự kích thích tiết IL- 6 là một phần của phản ứng nhiễm khuẩn

đã được mô tả ở những bệnh thoái hoá thần kinh như bệnh Parkinson và bệnhAlzheimer (Strauss và các tác giả khác – 1992, Muller và các tác giả khác -1998) Tuy nhiên sự thương tổn cấp tính ở não có liên quan với sự cảm ứngcủa IL- 6

Thực nghiệm cho thấy sau khi gây chấn thương đầu nặng nề, IL- 6 cónồng độ tăng cao trong dịch não-tủy và mRNA được tăng điều chỉnh mạnh mẽ

ở các tế bào tháp của võ não, các tế bào thần kinh ở nhân đồi thị và cả hai bênhồi hải mã (Hans và các tác giả khác - 1999) Giống như vậy các dây thần kinhngoại biên tăng tiết IL- 6 khi bị kích thích, Hayashi và các tác giả khác (2000)

đã nhận thấy các tế bào thần kinh vận động tiết ra IL- 6 sau khi bị thương tổncột sống Còn theo nghiên cứu của Suzuki và cộng sự thì các tế bào thần kinhtiết IL- 6 ở cả hai bán cầu đại não Điều đó giãi thích rằng nồng độ IL- 6 trongdịch não tủy và máu bệnh nhân gia tăng sau TBMMN (Tarkowski và các tácgiả khác – 1995, Suzuki và các tác giả khác - 1999) [77]

Sự gia tăng nồng độ IL- 6 mạnh mẽ cũng được tìm thấy trong dịch tủy và máu bệnh nhân sau khi bị những cơn co giật [45]

não-Theo tác giả Acarin và cộng sự, các tế bào thần kinh bị tổn thương dođộc tố kích thích biểu hiện bằng sự tăng tiết IL- 6 in vivo trước khi chúng hư

biến Do vậy, qua các nghiên cứu đã trình bày ở trên chúng ta nhận thấy các tếbào tăng tiết IL- 6 trong nhiều loại bệnh lý khác nhau

Bảng 1.1 Sự kích thích tiết IL-6 trong bệnh lý não [78]

Căn bệnh Tài liệu tham khảoBệnh Alzheimer Strauss và cộng sự (1992)

Bệnh Parkinson Muller và cộng sự (1998)

Tai biến mạch máu não Tarkowski và cộng sự (1995)

Suzuki và cộng sự (1999)Thương tổn não do chấn thương Hans và cộng sự (1999)

Tổn thương tủy sống Hayashi và cộng sự (2000)

Cơn rung giật cơ

Viêm não

De Simoni và cộng sự (2000)Eugster và cộng sự (1998)

1.2.3 Chức năng sinh lý của IL- 6

Gần đây người ta cho rằng bên cạnh IL-6 tăng cao trong máu bệnh nhân

bị TBMMN còn có các yếu tố chỉ điểm của viêm ở ngoại vi như protein phảnứng C (CRP), bạch cầu [3] Do IL-6 có thể tìm thấy ở các tế bào thần kinh khỏemạnh ở não bộ lành lặn, các vai trò về sinh lý của cytokin này giống nhau

IL- 6 tăng tiết yếu tố giãi phóng corticotropin (CRF), chất này khôngnhững là một chất điều hòa hệ thống nội tiết mà còn có liên quan đến sự suynhược và sự lo âu của người bệnh Vì vậy nên ghi nhận rằng sự cảm ứng củayếu tố giãi phóng corticotropin do IL- 6 cũng xãy ra ở các tế bào thần kinhhạnh nhân nguyên thủy mà nó đóng vai trò nỗi bật trong cách biểu hiện cảmxúc và với các sang chấn tinh thần (Kascow và các tác giả khác - 1997) Thựcvậy ở những con chuột thiếu IL- 6 thì biểu lộ cảm xúc thay đổi (Armario vàcác tác giả khác - 1998, Butter Weck và các tác giả khác - 2000) [37]

Nồng độ IL- 6 tăng trong máu ở người nhiễm nội độc tố có liên quanđến các tác động có hại lên các chức năng trí nhớ và tình cảm Tương tự nhưvậy, ở động vật khi bị viêm và bị nhiễm khuẩn thường bị rối loạn nhận thức

và tâm lý (Cornor và Leonaid 1998), một phần của tác động này được quatrung gian bởi các cytokin [85], [112].

Những tác dụng trung ương của IL- 6 bao gồm sự gây mệt mỏi, suynhược và chán ăn Có nhiều bằng chứng cho thấy tác dụng trung ương của IL-

6 là gây chán ăn, khi cơ thể bị sang chấn tâm lý hoặc bị nhiễm khuẩn thì

IL-6 được tăng tiết và gây nên những rối loạn nguy hiểm Thực tế cho thấy IL- IL-6được sản xuất do hoạt động của các tế bào thần kinh, IL- 6 có thể xem như làphân tử truyền tín hiệu ngoài tế bào Khi bệnh nhân bị đau yếu thì nồng độ IL-

6 trong máu tăng cao [86]

Khi nghiên cứu các chức năng sinh lý của IL- 6 trong những tương tác

về thần kinh - miễn dịch người ta nhận thấy tế bào thần kinh và hệ thống miễndịch có mối quan hệ rất gắn bó

Các yếu tố tâm lý ảnh hưởng rõ ràng đến bệnh sinh của bệnh nhiễm khuẩn vàbệnh tự miễn Não điều hòa chức năng miễn dịch ít nhất theo ba con đường [46]:

- Sự điều hòa nhiệt độ cơ thể như là chìa khóa mào đầu chức năng miễndịch

Điều hòa miễn dịch qua đường nội tiết trục dưới đồi tuyến yên tuyến thượng thận

-Cuối cùng là qua đường hệ thống thần kinh tự động phân bố trong các

cơ quan miễn dịch (lách, hạch, bạch huyết)

Trong cả ba con đường đều sản xuất ra IL- 6 và chính nó là yếu tố chủlực của qúa trình miễn dịch

IL- 6 trước hết kích thích tiết yếu tố giãi phóng corticotropin vùng hạđồi rồi tiếp đến tiết ACTH và glucocorticoid (Ruzek và các tác giả khác 1997)[37] Tuy nhiên IL- 6 cũng kích thích trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượngthận, phát huy tác dụng kháng viêm của nó, sốt là một trong những tác dụngđầu tiên gây nên do các interleukin Khi đưa IL- 6 vào cơ thể thì gây tăng

nhiệt độ do làm tăng tốc độ hoạt động của các tế bào thần kinh nhạy cảm vớinhiệt độ nằm ở trung tâm điều nhiệt ở phía trước vùng dưới đồi [18].

Theo Chai và các tác giả khác (1997) thì tác dụng gây sốt của IL- 6 là

do ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương chứ không phải ở ngoại vi

IL- 6 cũng giữ vai trò quan trọng trong sự điều hòa các cơ quan miễndịch bằng hệ thần kinh tự động, tế bào thần kinh tiết ra IL- 6 và thông qua nónão điều khiển chức năng miễn dịch [58], [98]

1.2.4 Mối liên quan giữa IL-6 và tai biến mạch máu não

- Tổng quan về IL-6 trong tai biến mạch máu não

IL-6 có liên quan rất nhiều đến TBMMN Có nhiều công trình nghiêncứu độc lập nhau của các nhà khoa học đều nhận thấy nồng độ IL-6 trong máubệnh nhân bị TBMMN tăng cao [26]

Trong thiếu máu não cục bộ thì khởi đầu bằng một phản ứng viêm tạinão, phản ứng viêm này gây tăng tiết nhiều loại cytokin khác nhau trong máubệnh nhân, trong đó IL- 6 là một cytokin liên quan với nhiều chức năng viêmkhác nhau IL- 6 m RNA và tác dụng sinh học của nó được khởi động nhanhchóng trong trường hợp thiéu máu não cục bộ thực nghiệm [69], [131]

Khi bệnh nhân bị thiếu máu não cục bộ, nồng độ IL- 6 trong dịch não-tủygia tăng đồng hành với thể tích ổ nhồi máu Tuy nhiên vai trò của IL- 6 ở hệ thầnkinh trung ương trong thực nghiệm gây thiếu máu não cục bộ chưa đựơc hiểu biếthoàn toàn

Các đáp ứng viêm có hệ thống ở hệ thần kinh trung ương xảy ra trongviêm nhưng sự liên quan giữa các chất trung gian ở ngoại vi và trong dịch nãotủy chưa được biết rõ [47]

Sự nhiễm khuẩn ở ngoại vi là một vấn đề hay gặp, có trước khi bị taibiến mạch máu não hay nó là biến chứng của tai tiến mạch máu não Nhiễmkhuẩn là một yếu tố chính kích thích sản xuất các cytokin và các đáp ứng của

cơ thể trong giai đoạn cấp của bệnh [108] Mặc dù hầu hết các cytokin chỉ hiệndiện ở vị trí viêm với nồng độ tác dụng sinh học, nhưng IL- 6 là cytokin chínhtrong máu được sản xuất ra để đáp ứng với phản ứng viêm và sự nhiễm khuẩn.

Nó còn gây nên sự sản xuất các protein tại gan trong giai đoạn cấp của bệnh,gây sốt và hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận [70], [78]

Sự liên quan giữa các chất chỉ điểm (marker) về sự viêm nhiễm ở ngoại vivới hậu quả do tai biến mạch máu não gây nên ở bệnh nhân vẫn chưa được hiểuthấu đáo

Về mặt lâm sàng hiện nay người ta đã có các bảng chỉ số đánh giá độtrầm trọng của tai biến mạch máu não như thang điểm tai biến mạch máu nãocủa Hoa kỳ (NIHSS), thang điểm Glasgow , tuy nhiên về phương diện cậnlâm sàng nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ giữa nồng độ IL-6 trongmáu bệnh nhân với thể tích ổ nhồi máu, với độ trầm trọng của bệnh hoặc hậuquả của bệnh sáu tháng đầu sau khi xảy ra thiếu máu não cục bộ [79]

Có nhiều chất chỉ điểm khác nhau liên quan đến sinh bệnh học và hậuquả ở bệnh nhân sau tai biến mạch máu não Tuy nhiên sự nghiên cứu về đápứng viêm ở ngoại vi liên quan đến độ trầm trọng của thiếu máu não cục bộhoặc hậu quả trong một tuần đầu tiên sau tai biến mạch máu não còn quá ít

Ngày nay người ta cho rằng động học của các chất chỉ điểm viêm ngoại

vi ở các bệnh nhân bị tai biến mạch máu não do thiếu máu não cục bộ đượchuy động trong vòng 12 giờ kể từ khi khởi bệnh [83], [84]

Sau khi được tiết ra, nó có tác dụng kích thích sự kết dính bạch cầu,tăng thâm nhập bạch cầu vào tổ chức não và gây nên thương tổn tế bào não

TBMMN khởi đầu với một đáp ứng viêm tại não, thương tổn não dothiếu máu cục bộ gây kích thích tiết acid béo tự do và lipid tiền viêm, chính cácchất này khởi động sự bài tiết các cytokin tiền viêm Đầu tiên tiết ra IL- 1, TNF-alpha, sau đó tăng tiết IL-6, IL-8

Các interleukin gây tăng sinh bạch cầu và tăng thâm nhập bạch cầu vào

tổ chức não để gây nên tổn thương não [65], [135]

Có nhiều đáp ứng viêm toàn thân xãy ra sau đáp ứng viêm ở hệ thầnkinh trung ương, nhưng mối liên quan giữa các chất trung gian hóa học ởngoại vi và diễn tiến ở hệ thần kinh trung ương vẫn còn nhiều bí mật

Sự nhiễm khuẩn ngoại vi cho dù có trước hoặc sau TBMMN, là kích thíchchủ yếu làm tăng tiết các cytokin và đáp ứng của cơ thể trong giai đoạn cấp [116]

Dù hầu hết các cytokin đều xuất hiện tại vùng viêm nhưng IL-6 làcytokin chủ yếu trong máu gây nên đáp ứng viêm và sự nhiễm khuẩn Ngoài

ra nó còn kích thích gây sản xuất các protein ở giai đoạn viêm gan cấp, gâysốt và hoạt hóa trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận Mối liên hệ giữacác yếu tố chỉ điểm của viêm ở ngoại vi với hậu quả của bệnh nhân sau khi bịTBMMN chưa được biết nhiều Tuy nhiên ở các bệnh nhân bị TBMMN dothiếu máu não cục bộ giai đoạn cấp, người ta nhận thấy có mối tương quangiữa nồng độ IL- 6 trong máu bệnh nhân với thể tích ổ nhồi máu phát hiệntrên phim chụp cắt lớp vi tính sọ não và liên quan với độ nặng nề củaTBMMN trong sáu tháng đầu [129], [135]

Gần đây người ta cho rằng bên cạnh nồng độ IL- 6 tăng cao trong máubệnh nhân bị tai biến mạch máu não thì các yếu tố chỉ điểm của viêm ở ngoại

vi như protein phản ứng C (CRP), bạch cầu, tốc độ lắng máu, cortisol cũngnhư thân nhiệt bệnh nhân tăng cao trong tuần đầu của bệnh và cũng có liênquan đến độ trầm trọng và hậu quả lâu dài của tai biến mạch máu não

quá trình có giới hạn về tốc độ và bị ảnh hưởng bởi ACTH.

Tại hệ võng nội mạc trơn P 450C17 sẽ hydroxyl hoá vị trí 17α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọipregnenolon để chuyển thành 17 - hydroxy- pregnenolon Dưới tác dụng của

hệ thống men 3β hydroxysteroid dehydrogenase: ∆ 5,4 oxosterid isomerase,nối đôi ở vị trí 5,6 sẽ chuyển thành nối đôi ở vị trí 4,5 để chuyển 17 - OHpregnenolon thành 17 α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi - OH progesteron

Tại vùng bó và vùng lưới cũng có một đường tổng hợp phụ kém quantrọng hơn từ pregnenolon chuyển thành progesteron và sau cùng thành 17 α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi-hydroxyl- progesteron

Tiếp theo tại ty thể, dưới tác dụng của P450C21 , 17α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi - hydroxy

progesteron bị hydroxyl hoá ở vị trí 21 thành 11- deoxycortisol, sau đó P 450C11

hydroxyl hoá chất này ở vị trí 11β thành cortisol

Vùng bó và vùng lưới cũng sản xuất 11- deoxycorticosteron (DOC),18- hydroxy deoxycorticosteron và corticosteron [15], [16].

Sơ đồ 1.1 Sự tổng hợp steroid thượng thận

- Cortisol dạng kết hợp với protein

Cortisol gắn với protein trong huyết tương theo một quá trình có thểđảo ngược Có hai loại protein gắn với cortisol: α) ái lực thấp, một glycoprotein 80 kD được gọi2 globulin transcortin(corticosteroid – binding - globulin) có ái lực cao và khả năng gắn thấp và

albumin có ái lực thấp nhưng khả năng gắn kết cao [140].

- Cortisol dạng chuyển hoá

Gan là cơ quan chính làm bất hoạt steroid Tại thận corticoid bị biếnđổi trước khi được bài tiết trong nước tiểu (enzym 11β hydroxysteroiddehydrogenase biến đổi corticoid thành dạng bất hoạt cortisol) có lẻ nhằm đểbảo vệ các thụ thể aldosteron, hoạt động của men này bị ảnh hưởng bởi nồng

độ cuả hóc môn tuyến giáp lưu hành trong huyết tương

+ Ảnh hưởng của ACTH lên vỏ thượng thận

ACTH ảnh hưởng lên vùng bó và vùng lưới, điều hoà sự tiết cortisol vàandrogen thượng thận Sau khi đến vỏ thượng thận, ACTH gây ra sự tổng hợp

và tiết hóc-môn nhanh chóng Sau khi cho ACTH vài phút thì nồng độ cácsteroid tăng trong máu ACTH làm tăng RNA, DNA và sự tổng hợp protein.Tăng ACTH mạn tính, làm cho vỏ thượng thận phì đại và tăng sinh Ngượclại, giảm ACTH làm giảm sản xuất hóc môn steroid, vỏ thượng thận teo,thượng thận giảm cân, giảm dự trử protein và acid nucleic [145], [148], [149]

Sơ đồ 1.2 Mối liên hệ giữa Hạ đồi-Tuyến yên-Tuyến thượng thận [16], [141]

- Các xét nghiệm về cortisol

+ Cortisol trong huyết tương

Được định lượng bằng nhiều phương pháp khác nhau Hiện nay có cácphương pháp định lượng như sau

- Phương pháp miễn dịch- phóng xạ

- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu suất cao (HPLC)

- Phương pháp gắn kết đạm cạnh tranh

- Phương pháp phát quang (fluometric assay)

Các phương pháp trên đo cả cortisol toàn phần và tự do

Cortisol tự do có trong nước bọt và có thể dùng để đánh giá sự tiếtcortisol

Trong phương pháp miễn dịch phóng xạ, một số glucocorticoid tổnghợp như prednison có thể cho phản ứng chéo

Nồng độ cortisol thay đổi tuỳ phương pháp đo, nếu đo bằng phươngpháp miễn dịch phóng xạ hoặc bằng phương pháp gắn kết protein cạnh tranhthì kết quả như sau [29]:

Cortisol lúc 8 giờ sáng: 3- 20µg/dl (80-510 nmol/L)

Trung bình: 10-12µg/dl (275,9- 331,1 nmol/L)

Cortisol 4 giờ chiều bằng nửa buổi sáng

Cortisol từ 10 giờ đêm đến 2 giờ sáng: dưới 3µg/dl (80nmol/L)

Cortisol trong nước bọt lúc 12 giờ: dưới 0,4µg/dl (22 nmol/L)

Khi có kích lực (stress) do bệnh nặng, phẫu thuật, chấn thương cortisol

có thể lên đến 40-60 µg/dl (1100-1600 nmol/L)

Trường hợp có thai, dùng thuốc ngừa thai có chứa estrogen khả năng gắnkết của globulin gắn corticosteroid (CBG) tăng, cortisol huyết tương có thể tănggấp hai đến ba lần bình thường

Một số tình huống khác cortisol tăng trong trường hợp bệnh nhân lolắng, trầm cảm, nhịn đói, chán ăn, nghiện rượu, suy thận mạn tính [23]

+ Cortisol trong nước tiểu

Để định lượng người ta dùng phương pháp miễn dịch phóng xạ hoặcsắc ký lỏng hiệu suất cao

Gía trị bình thường khoảng dưới 1% cortisol thải ra qua đường nướctiểu dưới dạng tự do Khi tiết cortisol gia tăng, CBG sẽ bị bão hoà, cortisol tự

do trong huyết tương và trong nước tiểu sẽ gia tăng

Gía trị bình thường của cortisol tự do trong nước tiểu đo bằng phươngpháp miễn dịch phóng xạ là 20-90µg trong 24 giờ (50-250 nmol trong 24 giờ),nếu đo theo phương pháp sắc ký lỏng thì giá trị của cortisol là dưới 50 µgtrong 24 giờ (dưới 135 nmol trong 24 giờ)

Sở dĩ cortisol tăng trong nước tiểu vì cortisol tăng trong huyết tương.Khi có thai, cortisol tự do cũng hơi tăng trong nước tiểu Khi suy thượng thận,cortisol tự do trong nước tiểu không giúp cho chẩn đoán vì độ nhạy cảm củaphương pháp đo rất kém ở mức độ hóc môn thấp Hơn nữa cũng hay gặpcortisol tự do trong nước tiểu của người bình thường ở mức thấp [61], [88]

1.3.2 Sự liên quan giữa cortisol và tai biến mạch máu não

1.3.2.1 Sự phản ứng của cơ thể đối với kích lực (stress)

Khi một người bị kích lực, não phản ứng lại trước tiên bằng 1400 đápứng khác nhau bao gồm tiết ào ạt vào máu những chất hoá học khác nhau.Điều này nhằm để nhanh chóng bảo tồn sự sống Sự phản ứng của cơ thể có

ba giai đoạn:

- Giai đoạn đầu tiên được gọi là phản ứng báo hiệu: cơ thể tiết raadrenalin kết hợp với nhiều cơ chế về tâm lý để chống lại kích lực Giai đoạnnày được gọi là sự đáp ứng chống lại Các cơ căng lên, nhịp tim nhanh lên,tăng tần số thở, đồng tử giãn to, dạ dày co lại cho đến khi kích lực qua đi thì

cơ thể sẽ trở lại bình thường [114], [142].

- Giai đoạn tiếp theo gọi là giai đoạn thích nghi, nếu kích lực khôngbiến mất, cơ thể phải đáp ứng để bảo vệ Những chất nội tiết tố được tiết ra làtăng glucose huyết tương để giữ vững năng lượng đồng thời làm tăng huyết

áp Vỏ thượng thận tiết ra những nội tiết tố gọi là corticosteroid để đáp ứngvới tình trạng này [45]

- Giai đoạn thứ ba được gọi là giai đoạn kiệt quệ Ở giai đoạn này cơthể đã mất hết năng lượng và khả năng miễn dịch Kích lực đã có ảnh hưởngxấu đến tình trạng thể chất, tinh thần và cảm xúc người bệnh Xét nghiệmthấy nồng độ glucose huyết giảm, điều đó chứng tỏ đã suy tuyến thượng thận,khả năng chống đỡ với kích lực của cơ thể giảm sút dẫn đến sự kiệt quệ về thểchất và tinh thần và cuối cùng là suy kiệt và tử vong [102]

Khi cơ thể bị tác động bởi kích lực, trục hạ đồi - tuyến yên - tuyếnthượng thận sẽ truyền những tín hiệu để bảo tồn sự sống, một trong nhữngnhiệm vụ quan trọng này là việc kích thích vỏ thượng thận tăng tiết cortisol[28], [29]

Khi nồng độ cortisol huyết tương tiếp tục tăng cao sẽ dẫn đến ức chế hệthống miễn dịch thông qua việc tăng sản xuất interleukin-6 là một sứ giả của

hệ thống miễn dịch Điều này trùng hợp với nhiều nghiên cứu cho rằng kíchlực và sự ức chế có hịêu qủa xấu lên hệ miễn dịch

Khả năng miễn dịch giảm làm cơ thể gây nên tình trạng cơ thể dễ bịcảm cúm, dễ mắc bệnh ung thư

Môt hậu quả nguy hiểm khác của kích lực là gây tắc các động mạch vìlipid và cholesterol do cơ thể tiết ra trong thời kỳ chống lại kích lực Điều nàydẫn đến nguy hiểm cho tim như thiếu máu cơ tim do tắc mạch vành hoặcthiếu máu não do tắc mạch não Do đó khi bệnh nhân bị tai biến mạch máunão , bên cạnh những hậu quả do tai biến mạch máu não gây ra còn có thêm

những hậu quả của kích lực chính vì vậy hậu quả của tai biến mạch máu nãorất nặng nề.

1.3.2.2 Sự liên quan giữa cortisol với adrenalin và insulin ở bệnh nhân tai biến mạch máu não

Khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não , tuyến thượng thận tiếtcortisol và adrenalin Cả hai nội tiết tố này có tác dụng làm tăng glucosehuyết tương huyết để cơ và não hoạt động [146], [150]

Cả cortisol, adrenalin và những chất nội tiết khác của thần kinh huyđộng lipid, glucose và protein từ tổ chức để tạo ra năng lượng nhằm giúp cơthể thích nghi hoặc chống lại kích lực [22], [56] [104]

Insulin được tiết ra khi glucose được huy động vào máu Vai trò củainsulin là thông báo cho gan về nồng độ glucose trong huyết tương và vậnchuyển glucose vào trong tế bào

Các thụ thể ở tế bào nhận biết insulin và cho phép glucose từ huyếttương đi vào trong tế bào Khi kích lực kéo dài sẽ dẫn đến tình trạng tăng tiếtinsulin trong huyết tương, điều này sẽ dẫn đến có nhiều glucose từ trong lòngmạch di chuyển vào trong tế bào

Như vậy, khi bệnh nhân bị tai biến mạch máu não , phản ứng của cơ thể

có làm tăng glucose trong huyết tương Tuy nhiên glucose vẫn được giữ ởmức cân bằng nhờ vào tác dụng của insulin Khi tuỵ không tiết đủ insulinhoặc do đề kháng insulin, glucose huyết sẽ tăng cao Chính điều này làm chobệnh nhân bị tai biến mạch máu não đã nặng lại càng nặng thêm [110]

Có thể nói ở bệnh nhân TBMMN, giữa cortisol, adrenalin và insulin cómối liên quan rất chặt chẽ

1.3.2.3 Cơ chế tăng tiết cortisol ở bệnh nhân TBMMN

Cortisol và những glucocorticoid khác được tiết ra khi có kích thích:ACTH từ thuỳ trước của tuyến yên, được tiết ra dưới sự điều khiển của hormon