Đề cương ôn tập kháng sinh (Dược lý 2) trường ĐH Dược HN

Tài liệu ôn tập phần kháng sinh môn dược lý (9.5 điểm kiểm tra cuối kỳ) 4 tác dụng không mong muốn chung của các loại kháng sinh: tiêu chảy, rối loạn tiêu hóa, bội nhiễm và phản ứng dị ứng (shock phản vệ) Nhóm betalactam (penicillin binding protein –PBP) Penicillin G, Nafcillin, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Piperacillin, Azlocillin, Mezlocillin Cephalothin, Cefazolin, Cephradine, Cephapirin, Cephalexin, Cafamandole, Cefonicid, Cefuroxime, Cefaclor, Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazole, Cefotaxime, Ceftriaxone, Certizoxime, Cefoperazone, Ceftiofur, Cefpiramide, Cefepime Aztronam, Imipenem, Meropenem Clavulanate, Sulbactam, Tazobactam. Nhóm Aminosid (30S) Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin, Neomycin, Netilmicin, Kanamycin, Amikacin Nhóm Macrolid (50S) Erythromycin, Josamycine, Spiramycin, Tylosin, Azithromycin Nhóm Tetracyclin (30S) Chlotetracyclin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Doxycillin, Minocyclin, Iymecyclin Nhóm Phenicol Chloramphenicol, Thiamphenicol, Florfenicol Nhóm Polypeptid Polymycin, Colistin Nhóm Quinolon (AND gyrase) Nalidixic acid, Oxolinic acid, Flumequin, Norfloxacin, Ofloxacin, Enrofloxacin, Ciprofloxacin

Cephalothin, Cefazolin, Cephradine,Cephapirin, Cephalexin, Cafamandole,Cefonicid, Cefuroxime, Cefaclor, Cefoxitin,Cefotetan, Cefmetazole, Cefotaxime,Ceftriaxone, Certizoxime, Cefoperazone,Ceftiofur, Cefpiramide, Cefepime

Aztronam, Imipenem, Meropenem Clavulanate, Sulbactam, Tazobactam

Nhóm Aminosid

(30S)

Streptomycin, Gentamicin, Tobramycin,Neomycin, Netilmicin, Kanamycin,Amikacin

Nhóm Phenicol Chloramphenicol,Florfenicol Thiamphenicol,Nhóm Polypeptid Polymycin, Colistin

Nhóm Quinolon

(AND gyrase)

Nalidixic acid, Oxolinic acid, Flumequin,Norfloxacin, Ofloxacin, Enrofloxacin,Ciprofloxacin

MỘT SỐ THUẬT NGỮ VÀ CHÚ Ý :

- MIC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh đó có khả năng

ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau 24h nuôi cấy Xác

định bằng cách quan sát đục/không đục sau nuôi cấy vi khuẩn trong ống nghiệm 24h Trong thực tế chỉ cần nồng

độ thuốc trong huyết tương lớn hơn MIC là được Vì vi

khuẩn không nhân lên được thì sẽ tự chết Do đó MIC thể hiện độ nhạy cảm của kháng sinh (chia 3 loại, nhạy cảm, không nhạy cảm và nhạy cảm trung gian)

- MBC: là nồng độ thấp nhất của kháng sinh để tiêu diệt

99% vi khuẩn sau 24h nuôi cấy Xác định bằng cách quan sát trên kính hvi xem vk chết hay chưa

 Dựa vào tính nhạy cảm của VK với KS mà chia ra Kháng sinh kìm khuẩn và kháng sinh diệt khuẩn

Chú ý: Các tiêu chí cần quan tâm khi phối hợp kháng sinh:

o Một là, hai kháng sinh phối hợp nên cùng loại tác

dụng, hoặc cùng có tác dụng hãm khuẩn hoặc cùng

có tác dụng diệt khuẩn

β – lactam TetracyclinAminosid ChloramphenicolCotrimoxazol SulphamethoxazolTrimethoprimPolypeptid Lincomycin

Macrolid (liều cao) Macrolid (liều trung bình)

 Ví dụ như β – lactam có tác dụng diệt khuẩn do

ngăn chặn sự tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn (khi vi khuẩn không có vỏ bọc, nó sẽ vỡ tung và xem như bị tiêu diệt) và tác dụng diệt

khuẩn này chỉ phát huy khi vi khuẩn còn có sự phát triển tốt, tổng hợp được lớp vỏ Nếu phối

hợp kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh

có tác dụng hãm khuẩn như: Tetracyclin,

Chloramphenicol… xem như beta-lactam bị đối kháng không còn có tác dụng Bởi vì kháng sinh hãm khuẩn thường tác động đến ribosom, làm ribosom không hoạt động, tức làm cho vi khuẩn không còn phát triển, không tiếp tục tổng hợp lớp vỏ bọc là đích tác dụng mà beta-lactam tác động vào.

 Cần lưu ý một số trường hợp đặc biệt Kháng sinh nhóm aminosid (như Streptomycin,

Gentamycin, Kanamycin…) tuy tác động vào ribosom nhưng lại có tác dụng diệt khuẩn (chứ không có tác dụng hãm khuẩn như Tetracyclin)

Vì vậy, có thể phối hợp thuốc nhóm beta-lactam với nhóm aminosid

 Beta-lactam thường phối hợp với các chất như acid clavunalic với mục đích là để tăng tác dụng (sẽ nói kỹ ở phần KS beta-lactam)

 Kháng sinh Cotrim (còn gọi cotrimoxazol, biệt dược thông dụng Bactrim) thực sự là thuốc phối hợp 2 kháng sinh: Sulfamethoxazol với

Trimethoprim – là 2 kháng sinh hãm khuẩn

nhưng khi phối hợp thì lại đạt được tác dụng hiệpđồng (synergism) là diệt khuẩn  Như vậy khi phối hợp 2 thuốc hãm khuẩn thì có thể sẽ xuất hiện tác dụng diệt khuẩn so với việc sử dụng đơnthuần từng thuốc

 Các thuốc thuộc nhóm macrolid khi sử dụng với liều cao thì có tác dụng diệt khuẩn Nên tùy vào dạng mà phối hợp khác nhau (có thể phối hợp được với cả KS kìm khuẩn và diệt khuẩn)

o Hai là, hai kháng sinh phối hợp không cùng một cơ

chế tác dụng hoặc không gây độc trên cùng một cơ quan: Ví dụ như không phối hợp 2 beta-lactam, vì cùng một cơ chế nên sẽ cạnh tranh nhau cơ chất  giảm tác dụng của nhau, hoặc là không dùng 2

aminosid vì làm tăng độc tính trên tai và thận rất rất cao

o Ba là, hai kháng sinh phối hợp không kích thích sự đề

kháng của nhau: Ví dụ như không phối hợp thuốc nhóm cephalosporin với 1 thuốc penicillin vì chúng kích thích kháng chéo (tiết enzym phân hủy 1 cái là

o Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) là khả năng diệt

khuẩn kéo dài của một kháng sinh sau khi thuốc đã được loại ra khỏi môi trường in vitro

 Tác dụng hậu kháng sinh kéo dài thường gặp ở các thuốc có khả năng diệt khuẩn bằng cách ức chế ADN hoặc ức chế tổng hợp protein như fluoroquinolon và clindamycin

 Một số kháng sinh phụ thuộc thời gian như lactam không có hoặc có PAE rất ngắn, trong khimột số kháng sinh phụ thuộc thời gian khác lại

β-có PAE trung bình hoặc dài

 Với những kháng sinh có PAE dài, số lần đưa thuốc sẽ ít hơn so với số lần được ước tính dựa trên thời gian bán thải Tác dụng hậu kháng sinh dưới MIC xảy ra khi nồng

độ thuốc giảm xuống dưới MIC, vì vậy sẽ có ý nghĩa hơn trong việc ước tính tác dụng kéo dài của kháng sinh trênlâm sàng

- Khi sử dụng kháng sinh cần chú ý:

o Kháng sinh phụ thuộc vào liều: Cmax/MIC

o Kháng sinh phụ thuộc vào thời gian: tmax/MIC

o Kháng sinh có tác dụng trung gian: AUC/MIC.

- Chú ý, kháng sinh AG là kháng sinh có PAE rất dài, do đó chỉ nên uống một lần trong ngày, nên không phân liều Ngược lại vs penicillin cần phân liều

1 Trình bày 5 cơ chế tác dụng của kháng sinh, ví dụ minh họa?

Vi khuẩn muốn phát triển được thì phải phát triển theo pha log Nhìn chung, ức chế quá trình phát triển của vi khuẩn thì sẽ diệt được vi khuẩn (khi này hệ thống bảo vệ của cơ thể sẽ làm

nhiệm vụ tiêu diệt)

5 CƠ CHẾ CHÍNH LÀ:

- Ức chế tổng hợp vách tế bào: penicillin, glycopeptid

(vancomycin), polypeptid (bacitracin), fosfomycin

Vách tế bào vi khuẩn cấu tạo chủ yếu từ peptidoglycan, đảm bảo tính bền vững của tế bào Thuốc ức chế tổng hợp peptidoglycan ở các giai đoạn khác nhau  màng tế bào trong bị lộ và thoát chất ra ngoài  Vi khuẩn chết Do đó,

đây là loại kháng sinh diệt khuẩn Tác dụng tốt trên VK

Gram + (Gram âm có lớp phospholipid bao ngoài nên tác dụng kém hơn)

o Các beta-lactam: acyl hóa các enzym D-analin

transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào VK (giai đoạn tạo liên kết đôi giữa các peptidoglycan).

o Vancomycin gắn vào D-ala-D-ala tận cùng của

peptapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, ức chế phản ứng transglycosylase, ngăn cản tạo lưới peptidoglycan (vi khuẩn kháng bằng cách thay D-ala-D-ala thành D-ala-D-lactat).

- Ức chế tổng hợp protein: AG, tetracyclines, macrolid,

licosamid, phenicol

Tác động lên ribosom – là nơi tổng hợp protein của tế bào

vi khuẩn, ngăn tổng hợp protein

o Gắn lên tiểu thể 30S có tác dụng kìm khuẩn:

Tetracyclin (ức chế tiếp nhận aminoacyl - t-ARN, không cho gắn tiếp acid amin)

o Gắn lên tiểu thể 50S có tác dụng kìm khuẩn:

Cloramphenicol (ức chế hình thành liên kết peptid, acid amin không gắn được vào chuỗi), macrolid, lincosamid (ngăn chuyển vị  ngăn không cho gắn tiếp acid amin vào mạch)

o Gắn lên 30S có tác dụng diệt khuẩn: AG,

spectinomycin, không chỉ ngừng sản xuất mà còn làmsai lệch tổng hợp protein  protein độc  chết vi

khuẩn (chú ý có khi đột biến còn tạo ra chủng kháng kháng sinh).

- Ức chế tổng hợp acid nhân: Rifampicin, quinolon

Có hai cách ức chế tổng hợp acid nhân thường thấy là:

o Ức chế tổng hợp ADN ginase: làm chuỗi ADN không

mở xoắn /đóng xoắn được  không sao chép được 

kháng sinh diệt khuẩn (Quinolon)

o Ức chế enzym ARN polymerase phụ thuộc ADN,

không phiên mã được  kháng sinh diệt khuẩn (rifampicin)

- Ức chế chuyển hóa: Co-trimoxazol

Ức chế tổng hợp acid folic, là một acid cần thiết trong quá trình chuyển hóa của vi khuẩn Co-trimoxazol là hỗn hợp 2 chất: Sulfamethoxazol (ức chế giai đoạn I), trimethoprim (ức chế giai đoạn II quá trình tồng hợp a.folic) Nếu sử

dụng đơn độc từng chất chỉ gây tác dụng kìm khuẩn

nhưng khi phối hợp, làm ngừng cả 2 giai đoạn liên tiếp của quá trình tổng hợp acid folic  thiếu hụt acid folic trầm

trọng  vi khuẩn chết  tác dụng diệt khuẩn.

- Thay đổi tính thấm của màng tế bào: polypeptid

(amphotericin), polymycin, kháng sinh chống nấm

Làm thay đổi tính thấm của màng, khiến các ion thoát ra

ngoài gây rối loạn chức năng nghiêm trọng  Tác dụng kìm khuẩn.

2 Trình bày 5 cơ chế đề kháng kháng sinh.

Thiếu kháng sinh ngày nay là do vi khuẩn đề kháng được với

kháng sinh Nguyên nhân do:

o Phân chia nhanh

o Bệnh Lao, vi khuẩn tạo hốc sâu nên KS không tới

được, gây ra kháng thuốc giả

o Khi bệnh nhân suy giảm miễn dịch, nên khi dùng

kháng sinh kìm khuẩn không còn ý nghĩa nữa

o Tuần hoàn ứ trệ, thuốc không vào đến đích

- Kháng thuốc thật: có thể chia ra làm:

o Kháng thuốc tự nhiên (vốn dĩ kháng sinh không có td,

như khi penicillin không có tác dụng với Gram âm)

o Kháng thuốc thu được (có thể do đột biến gen hoặc

được nhận gen kháng thuốc qua tiếp hợp, biến nạp,

tải nạp và đột biến gen).

b Tạo enzym phân hủy/biến đổi kháng sinh: Ví dụ tạo enzym penicillinase  phân hủy các penicillin  kháng

penicillin…

c Thay đổi tính thấm của màng tế bào: Ví dụ: thay đổi lỗ poril, kháng sinh cần kênh thân nước mới vào được thì nay không vào được nữa): AG bị kháng theo cách này…

d Thêm protein tống thuốc (bơm tống thuốc – cơ chế nguy hiểm nhất): Tetracyclin bị kháng theo cách này…

3 Trình bày 5 nguyên tắc sử dụng kháng sinh?

Mục đích: Tăng hiệu quả sử dụng, giảm TDKMM, hạn chế kháng thuốc

- Chỉ sử dụng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn: kháng sinh thường chỉ có tác dụng trên vi khuẩn, nên cần xác định xem cơ thể có nhiễm khuẩn hay không mới dùng kháng sinh Có thể xác định bằng 2 cách: xét nghiệm cận lâm sàng (nuôi cấy bệnh phẩm) hoặc chuẩn đoán lâm sàng (sốtcao trên 39oC)

- Lựa chọn kháng sinh hợp lý: tam giác lựa chọn “người bệnh– virus – kháng sinh” Thời gian cân nhắc: 3t1/2, chú ý

kháng sinh có PAE

- Sử dụng kháng sinh đúng liều, đúng cách và đủ thời gian

o Lựa chọn liều tùy thuộc mức độ nhiễm bệnh, tuổi, thể

o Tùy từng bệnh mà thời gian điều trị phù hợp.

o Sau 2-3 ngày hết triệu chứng vẫn tiếp tục dùng thêm

kháng sinh

- Phối hợp kháng sinh hợp lý: Mục tiêu

 Mở rộng phổ tác dụng, gia tăng hiệu quả điều trị

 Rút ngắn thời gian điều trị

 Đề phòng kháng thuốc

Một số lưu ý (có thể sẽ nằm trong câu hỏi thi):

 Các phối hợp làm tăng tác dụng: penicillin +

chất ức chế beta latamase; penicillin + aminosid; sulfamethoxazol + trimethoprim.

 Các phối hợp gây mất tác dụng: kháng sinh kìm

khuẩn với kháng sinh diệt khuẩn: penicillin +

tetracyclin.

 Các kháng sinh tương kỵ với nhau: gentamycin

(base) + penicillin (acid), không trộn lẫn vỡi

nhau trong cùng 1 bơm tiêm hay dịch truyền vì

có thể làm mất tác dụng của nhau Chú ý vì

gentamycin lại thuộc aminosid

- Dự phòng kháng sinh hợp lý: nhằm tránh nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn tái phát Cần thận trọng vì nếu dự phòng bừabãi sẽ tạo ra chủng kháng kháng sinh

VD: chống thấp tim do liên cầu, chống thải ghép cơ quan,

dự phòng trước can thiệp nha khoa Dự phòng nhiễm HIV

từ mẹ sang con

4 Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của penicillin?

- Cơ chế chung của nhóm penicillin (cũng là chung cho beta-lactam):

o Vách tế bào vi khuẩn cấu tạo chủ yếu từ peptidoglycan, đảm bảo tính bền vững của tế bào Thuốc ức chế tổng hợp peptidoglycan thông qua acyl hóa các enzym D-alanin transpeptidase, ức chế giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp vách tế bào VK (giai

đoạn tạo liên kết đôi giữa các peptidoglycan), làm vi khuẩn không tổng hợp được vách

 màng tế bào trong bị lộ và thoát chất ra ngoài  Vi khuẩn chết Do đó, đây là loại

kháng sinh diệt khuẩn

o Cơ chế thứ 2 là hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân

hủy vách tế bào vi khuẩn  VK bị tiêu diệt

o Đối với VK gram âm, do vách tế bào ít peptidoglycan  ít nhạy cảm hơn Đồng thời có lớp phospholipid kép bao ngoài nên các pen khó thấm vào  phải đi qua 1 kênh gọi

là kênh PORIN  beta-lactam nào càng thân nước thì càng dễ đi qua (ví dụ amoxicillin)

Benzylpenicillin (PenG): Bịmất hoạt tínhbởi dịch vị  dùng đường tiêm

Phenoxymethylpenicillin (PenV): Bền với dịch vị dạ dày  dùng đường uống, sinh khả dụng 60%

Thức ăn, gôm, nhựa, neomycin là giảm hấp thu  uống cáchbữa ăn

Penicillin chậm (benzathin penicillin, procain penicillin,…) là khi penicillin gắn thêm 1 chất làm tăng trọng lượngphân tử Khi vào cơ thể, các chất này

sẽ thủy phân, giải phóng từ từ penicillin  kéo dài tác dụng Mặt khác penicillin là KS phụ thuộc thời gian, nên hoàn toàn phù hợp

Ngoại trừ benzathin dùng được cả đường uống thì các penicillin chậm đều dùng đường tiêm (thường là tiêm bắp)

Đạt Cmax chậm  khi cần tác dụng nhanh thì phối hợp PenG (3:1).

Phân bố: không qua được hàng rào máu não Nhưng khi màng não bị viêm thay đổi tính thấm  thuốc qua được  điều trị được

Qua được nhau thai và sữa mẹ

Thải trừ: Qua thận (nước tiểu)

Thời gian bán thải tăng cao ở người suy thận, đặc biệt là suy gan + suy thận thì thời gian bán thải có thể tăng tới 30 lần  Giảm liều ở người suy gan, thận, trên 60 tuổi

Thời gian bán thải của pen chậm rất dài, dùng để dự phòng

Ghi chú

Bị phân hủy bởi enzym penicillinase  ngày nay gần như bị kháng hếtPhổ

tác - Phổ hẹp- Gram dương: cầu khuẩn (tụ cầu, liên cầu, phế cầu), trực khuẩn (uốn ván,

dụng than), xoắn khuẩn giang mai,…

- Rất ít Gram âm: Lậu cầu, não mô cầuChỉ

- Bao gồm: methicilin, oxacilin, cloxacilin,…(các thuốc có đuôi cilin)

- Tính chất giống với penicillin tự nhiên

- Các penicillin nói riêng, betalactam nói chung đều có cơ chế là ức chế tổng hợp vách tế bào

vi khuẩn, ngăn tổng hợp peptidoglycan

- Betalactam cạnh tranh gắn với enzym Transpeptidase (là enzym cần thiết để tổng hợp

peptidoglycan ở giai đoạn gắn chuỗi 5 D-gly với D-ala)

 enzym không gắn được vào cơ chất  Không có tác dụng  vi khuẩn vì thiếu

peptidoglycan mà bị ly giải  bị tiêu diệt (kháng sinh diệt khuẩn)

f Cơ chế kháng thuốc: 4 cơ chế (ngoại trừ bơm tống thuốc): thay đổi cấu trúc đích tác dụng, thay đổi số lượng đích (đích giả), thay đổi tính thấm của tế bào và tạo ra enzym phân hủy thuốc.

g Phân loại: có 5 loại: (4 loại đã nói + chống enzym)

i Pen tự nhiên: PenG, PenV: tác dụng tốt trên Gram +, Gram – chỉ tác dụng trên lậu

cầu, não mô cầu,… Dễ bị kháng bởi VK tiết penicillinase.

ii Pen M: methicilin: là penicilin kháng được penicillinase = loại 1 + kháng enzym.

Tác dụng tốt hơn trên VK kháng thuốc

iii Pen A: Amoxicilin, Ampicilin: Tác dụng trên Gram + yếu hơn loại 1, tác dụng tốt

hơn trên gram dương, kỵ khí và entercoccus…Bị mất tác dụng bởi penicillinase.

iv Pen chống Pseumodonas (trực khuẩn mủ xanh): Bị mất tác dụng bởi

penicillinase.

v Pen kháng penicillinase: có tác dụng kháng lại penicillinase Không có tác dụng kháng sinh Được sử dụng kèm các nhóm 1,3,4 VD: acid clavulanic,

sulbactam,…

5 Trình bày DDH, phổ TD, cơ chế, TDKMM của cephalosporin?

a Cơ chế: giống penicilin Cũng bị kháng tương tự penicillin, có cơ chế kháng chéo

b Phổ tác dụng:

- Tác dụng chủ yếu trên Gram + Hiệu lực không đáng tin cậy, yếu hơn so với Pen

- Tác dụng được trên 1 số VK Gram –, mở rộng hơn Pen A Cần có kênh Polycol ưa nươc để dẫn thuốc vào (kênh poril)

Càng về thế hệ cao hơn thì hiệu lực càng nghiêng về phía Gram âm

- Tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí: Chú ý tới Gram + kỵ khí Clostridium difficile (khó diệt)

 Đây là một trong những tác dụng KMM (ADR) nghiêm trọng của Cepha, gây mất cân bằng và làm vi khuẩn này phát triển rất mạnh Gây ra viêm đại tràng giả mạc Thế hệ 3 dùng đường tiêm cũng có thể bị.

 chỉ định: Ngừng thuốc gây viêm đại tràng giả mạc, sử dụng metronidazole để diệt

o Khả năng xâm nhập vào dịch não tủy tốt Tăng dần từ thế hệ I đến thế hệ III (trong thế

hệ II thì Cefutoxim tác dụng này cao nhất, nhưng yếu hơn thế hệ III)

- Chuyển hóa: Hầu như không chuyển hóa Thải trừ ở dạng còn nguyên hoạt tính (trừ một vài thuốc như cephalothin, cefotaxim, cephapirin)

 Có thể ứng dụng để trị nhiễm khuẩn đường tiết niều/mật

- Thải trừ: Chủ yếu qua thận

o Ứng dụng điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu

 Probenecid (tăng thải trừ acid uric) làm chậm thải trừ  Phối hợp thuốc để điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu

o TDKMM : Gây độc thận (viêm thận kẽ)

 Chú ý ở bệnh nhân suy thận, cần hiệu chỉnh lại liều

o Một số thuốc không qua thân mà thải trừ qua mật: Cefoperazon, Cefpiramid  điều trị

nhiễm khuẩn đường mật

- Từ thế hệ I  thế hệ III: TDKMM là gây rối loạn đông máu tăng dần Lý do là vì ức chế hệ vi

khuẩn đường ruột  làm các vi khuẩn giúp hấp thu vitamin K trong đường tiêu hóa bị giảm