Báo cáo khoa học: SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG Ở PHỤ NỮ MANG THAI CÓ VAN TIM CƠ HỌC

Ở các nước đang phát triển đặc biệt là ở Việt Nam, số phụ nữ có mang van cơ học chiếm tỉ lệ không nhỏ Những phụ nữ có mang van cơ học cần dùng thuốc chống đông suốt đời và tiếp tục sử dụng trong suốt thời kì mang thai Tuy nhiên, các thuốc chống đông như wafarin (Sintrom) và các dẫn xuất khác có thể dễ dàng qua được nhau thai và dẫn đến các bệnh lý trên thai nhi hay còn biết đến với cụm từ “bệnh lý phôi thai wafarin” thường xảy ra ở tuần thứ 6 đến tuần thứ 12 của thai kỳ, đồng thời làm tăng nguy cơ sảy thai, thai lưu và xuất huyết nội sọ của thai. Đặc biệt điển hình nhất là trên hệ xương (thiểu sản mũi…) mà cơ chế gây ra dị tật trên xương đó là ngăn cản quá trình carboxyl osteocalcin trong quá trình tổng hợp xương và có khoảng 2 4% bất thường trên hệ thần kinh bao gồm não úng thủy, chậm phát triển tinh thần…

SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG Ở PHỤ

NỮ MANG THAI CÓ VAN TIM CƠ HỌC

Thiên chức

làm

mẹ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ở các nước đang phát triển đặc biệt là ở Việt Nam,

số phụ nữ có mang van cơ học chiếm tỉ lệ không nhỏ

Những phụ nữ có mang van cơ học cần dùng thuốc chống đông suốt đời và tiếp tục sử dụng trong suốt thời kì mang thai

Tuy nhiên, các thuốc chống đông như wafarin (Sintrom) và các dẫn xuất khác có thể dễ dàng qua được nhau thai và dẫn đến các bệnh lý trên thai nhi hay còn biết đến với cụm từ

“bệnh lý phôi thai wafarin” thường xảy ra ở tuần thứ 6 đến tuần thứ 12 của thai kỳ, đồng thời làm tăng nguy cơ sảy thai, thai lưu và xuất huyết nội sọ của thai

Đặc biệt điển hình nhất là trên hệ

xương (thiểu sản mũi…) mà cơ chế

gây ra dị tật trên xương đó là ngăn

cản quá trình carboxyl osteocalcin

trong quá trình tổng hợp xương và

có khoảng 2 - 4% bất thường trên

hệ thần kinh bao gồm não úng thủy,

chậm phát triển tinh thần…

Heparin lại tỏ ra không hiệu quả bằng wafarin trong vấn đề dự phòng huyết khối khi bệnh nhân mang van cơ học Do vậy, với người bệnh mang van tim cơ học, việc mang thai sẽ dẫn đến nguy

cơ biến chứng lớn cho cả mẹ và thai nhi

Vậy thì, những phụ nữ này có nên mang thai hay không?

Nếu những người phụ nữ quyết tâm mang thai hay đã mang thai ngoài ý muốn nhưng muốn giữ lại con thì chúng ta cần phải có hướng giải quyết như thế nào để hạn chế tối thiểu các biến chứng xảy ra ở mẹ và con trong suốt thai kì ?

Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Sử

dụng thuốc chống đông ở phụ nữ mang thai có van tim cơ học” với 2 mục tiêu sau:

1.Tìm hiểu các biến chứng ở mẹ và con khi sử dụng chống đông trong suốt thai kì và các yếu tố ảnh hưởng lên các biến chứng đó.

2.Đánh giá liệu trình điều trị phù hợp để giảm các

biến chứng cho mẹ và con.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: là 42 bệnh nhân được theo dõi

nội và ngoại trú trong suốt thai kì tại Bệnh viện Trung ương Huế

nhiều lượt mang thai,

nhưng phải sau thời điểm

bệnh nhân thay van cơ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang

Thời gian và địa điểm nghiên cứu: từ ngày 01/01/2008

đến 01/10/2015, địa điểm nghiên cứu là Trung tâm Tim mạch Bệnh viện Trung ương Huế Đây là một trong những trung tâm Tim mạch đứng đầu cả nước và là trọng điểm của khu vực miền Trung – Tây Nguyên

Tất cả các đối tượng tham gia vào nghiên cứu được giải thích rõ ràng về mục tiêu và phương pháp nghiên cứu.

Các số liệu thu nhập được lấy từ hồ sơ bệnh án và phỏng

vấn thông qua gọi điện thoại trực tiếp

Một hệ thống câu hỏi được thiết kế để thu thập

số liệu

Bệnh nhân được thăm khám lâm sàng và làm các xét

nghiệm cận lâm sàng:

- Khám lâm sàng: Hỏi bệnh sử, tiền sử, đo chỉ số nhân trắc

- Các xét nghiệm bao gồm: chức năng đông máu toàn bộ, công thức máu, điện giải đồ, SGOT, SGPT, ure, creatinin,

glucose máu lúc đói, siêu âm tim, siêu âm thai, ECG…

Thu nhập dữ liệu

Phân tích dữ liệu

Tiền sử sản khoa và tiền sử bệnh lý: có liên quan đến biến

chứng của mẹ và con: tiền sử thai lưu, sấy thai, xuất huyết…

Theo dõi điều trị chống đông: bằng chỉ số INR (International

Normalized Ratio), aPTT (activated partial thromboplastin time) theo khuyến cáo ACC/AHA 2014 [1]

Vị trí van

INR mục tiêu Van hai lá Van ĐMC Van hai lá và van ĐMC INR mục tiêu 2,5 – 3,5 2,0 – 3,0 3,0 – 4,0

Bảng 2,1,Mục tiêu INR cho từng loại van cơ học

(theo khuyến cáo ACC/AHA 2014) [1]:

Thuốc chống đông đường tiêm thường dùng là heparin trọng lượng phân tử thấp (Lovenox 4000 UI x 02 ống /ngày TDD) nên theo dõi APTT không đặc hiệu.

Việc đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc

kháng Vitamin K thông qua TTR (Time

in Therapeutic Range: Thời gian trong

khoảng điều trị) TTR được tính bằng tỷ

lệ phần trăm số lần INR đạt mục tiêu trên

tổng số lần xét nghiệm INR trong suốt

thời gian mang thai.

Liều kháng đông dạng uống: trong một

tuần được lấy một lần khi INR đạt mục tiêu

(mg/tuần) Hầu hết bệnh nhân được sử dụng

Acenocoumarol (Sintrom)

Phương pháp điều trị chống đông: được chia thành 2 nhóm

+ Nhóm 1: Sử dụng liên tục thuốc kháng đông đường uống trong suốt thai kì và heparin trọng lượng phân tử thấp ngay trước khi có kế hoạch sinh

+ Nhóm 2: Sử dụng heparin trọng lượng phân tử thấp trong 3 tháng đầu, thuốc kháng Vitamin K được sử dụng trong 3 tháng giữa

và 3 tháng cuối, heparin trọng lượng phân tử thấp được sử dụng ngay trước khi có kế hoạch sinh Trong đó:

 Phân nhóm 2a: heparin trọng lượng phân tử thấp được bắt đầu

sử dụng trong hoặc trước tuần thứ 6 của thai kì

 Phân nhóm 2b: heparin trọng lượng phân tử thấp được bắt đầu

sử dụng sau tuần thứ 6 của thai kì

Việc lựa chọn 2 phương pháp điều trị trên được dựa trên những khuyến cáo cáo ACC/AHA 2014 được tóm lượt ở sơ

đồ bên dưới Mặt cắt thời gian là 6 tuần của hai phân nhóm 2a và 2b được dựa trên kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy sự khác biệt về tỉ biến chứng của mẹ và con khi sử dụng heparin trước và sau 6 tuần [2]

Xác định các biến chứng dựa trên siêu âm tim, siêu âm thai, CT scan…

+ Các biến chứng trên mẹ bao gồm huyết khối (kẹt van, nhồi máu não…), xuất huyết (xuất huyết não, băng huyết…)

Bảng 3.1 Liên quan giữa tuổi của mẹ và biến chứng

Nhận xét: Tuổi trung bình của các đối tượng nghiên cứu là

30,62 ±6,60, tỉ lệ biến chứng ở nhóm ≤30 tuổi chiếm 40% và >30

tuổi chiếm 11,1% Không có sự khác biệt về tỉ lệ biến chứng giữa hai nhóm tuổi

Tiền sử N % Biến chứng (n) % Rung nhĩ 3 7,1% 0 0

Tăng huyết áp 0 0 0 0

Xuất huyết não 0 0 0 0

Đái tháo đường 0 0 0 0

Suy tim 42 100% 9 21,4%

Bệnh mạch máu 0 0 0 0

Bảng 3.2 Liên quan giữa tiền sử bệnh lý tim mạch và biến chứng của mẹ

Nhận xét: Tất cả bệnh nhân đều có tiền sử suy tim, trong

đó chỉ có 7,1% có tiền sử rung nhĩ Có 9 bệnh nhân có biến

chứng đều có tiền sử suy tim chiếm 21,4%

Liên quan giữa tiền sử sản khoa và biến chứng của mẹ

Tiền sử mang thai n % Biến chứng P

Mang thai lần đầu 20 47,61% 3 15%

>0.05

Mang thai hơn 1 lần 22 52,39% 6 27,27%

Bảng 3.3.Liên quan giữa tiền sử sản khoa và biến chứng của mẹ

Nhận xét: Có 20 phụ nữ mang thai lần đầu (47,61%), và 22

người đã từng mang thai (52,39%) Không có sự khác biệt về

biến chứng giữa những người đã mang thai và chưa mang thai

Số lần mang thai n % Biến chứng P

Tổng số lần mang thai 33 100 6 18,18

>0,05

Số lần mang thai ≥22 tuần 32 96,97 6 18,75

Số lần mang thai <22 tuần 1 0,03 0 0

Bảng 3.4 Tuổi thai trong những lần mang thai trước và

biến chứng trong lần mang thai này

Nhận xét: Chưa thấy mối liên quan giữa biến chứng và

tuổi thai trong những lần mang thai trước

Loại van cơ học n Tỷ lệ % Biến chứng p

Bảng 3.6 Liên quan giữa loại van cơ học và biến chứng của mẹ

Nhận xét: Tỉ lệ thay van hai lá cao nhất chiếm 66,66%, van

động mạch chủ chiếm 19,05% và cả hai van chiếm 14,29% Không có sự khác biệt về biến chứng giữa các loại van cơ học

Thời gian thay van n (%) Biến chứng P

Nhận xét: Thời gian thay van ≥5 năm chiếm tỷ

lệ 52,4%, <5 năm chiếm 47,6% Không có sự khác biệt về biến chứng giữa hai nhóm.

Bảng 3.8.Liên quan giữa tần số tim và biến chứng của mẹ

Nhận xét: Đa số bệnh nhân có nhịp tim bình thường

chiếm 97,62% Không có mối liên quan giữa tần số tim

và biến chứng

Siêu âm tim Bình thường (n,%) Bất thường (n,%) Trị trung bình X ± SD P

Nhận xét: Kết quả siêu âm tim đa số là bình

thường, có 2 trường hợp (4,76%) có tình trạng van

tim bất thường.

một tuần (X±SD) 12,17±4,86 12,18±5,02 13,26±5,67 >0,05

Bảng 3.10 Chỉ số TTR và liều Sintrom trung bình một tuần cho mỗi nhóm

Nhận xét: Thời gian trong khoảng điều trị(TTR), INR dưới

ngưỡng, INR trên ngưỡng và tổng liều sintrom trong một tuần không có sự khác biệt giữa các nhóm

Biến chứng của thai ≤ 10 tuần (n=10) 11- 22 tuần (n=5) >22 tuần (n=27)

Điều hòa thai 8 (80%) 2 (40%) 0 (

Sẩy thai, thai lưu 2 (20%) 3 (60%) 1 (3,7%)

Tổng số 10 (100%) 5 (100%) 1 (3,7%)

Bảng 3.11 Biến chứng của thai nhi theo tuần thai

Nhận xét: Biến chứng trên thai có thể gặp ở bất ki thời

gian nào trong thai kì Trong đó, khoảng thời gian từ tuần 11 đến tuần 22 có tỉ lệ cao nhất 3/5, dưới 10 tuần có tỉ lệ 2/10

và trên 22 chỉ có 1/27

Biến chứng của thai Nhóm 1 2a Nhóm 2 2b

Nhận xét: có 3 trường hợp biến chứng của mẹ đều là biến chứng

huyết khối Trong đó, tỉ lệ ở nhóm 1 là cao nhất 16,67%; tỉ lệ phân nhóm 2a (5,88%) tương đương phân nhóm 2b (5,26%)

Biến chứng Không biến chứng p TTR (X±SD) 0,66±0,29 0,73±0,21 >0,05

INR trên ngưỡng(X±SD) 0,06±0,12 0,07±0,15 >0,05

INR dưới ngưỡng (X±SD) 0,28±0,23 0,19±0,18 >0,05

Liều sintrom mỗi tuần

(X±SD) 13,56±6,68 12,42±4,83 >0,05

Bảng 3.14 TTR, INR trên ngưỡng, INR dưới ngưỡng và liều sintrom trung bình mỗi tuần ở nhóm bệnh nhân có biến chứng

và không có biến chứng

Nhận xét: Không có sự khác biệt giữa TTR, INR trên

ngưỡng, INR dưới ngưỡng và liều sintrom trung bình mỗi tuần

giữa nhóm bệnh nhân có biến chứng và không có biến chứng

BÀN LUẬN

Sử dụng thuốc chống đông trên phụ nữ mang thai là điều hết sức nhạy cảm vì ưu và nhược điểm của từng loại thuốc đã được nêu rõ ở từng khuyến cáo Thật vậy kết quả nghiên cứu đề tài của chúng tôi cho thấy sự giả định này là hoàn toàn không sai

Dữ liệu của chúng tôi chỉ ra rằng: tỉ lệ biến chứng của con ở 2

nhóm khác nhau lần lượt là nhóm 1 (33,33%), phân nhóm 2a

(5,88%), phân nhóm 2b (15,79%) Phát hiện của chúng tôi

một lần nữa khẳng định tác dụng của thuốc kháng Vitamin K gây ra các bệnh lý về phôi thai và các biến chứng khác đã được nêu ở trên

Một kết quả nghiên cứu tổng hợp của Wee Shian Chan, Sonian Anand công bố vào tháng 8/2000 dựa trên kết quả tổng hợp từ 40 bài báo, chuỗi 25 case lâm sàng, 6 nghiên cứu cộng gộp và trường hợp báo cáo lâm sàng kết quả là[2] :

Kết quả của chúng tôi nhất quán với quan điểm

là sử dụng heparin vào và trước tuần thứ 6 (phân nhóm 2a) thì nguy cơ biến chứng của con giảm hơn

so với nhóm sử dụng heparin sau tuần thứ 6 (phân nhóm 2b) và nhóm sử dụng thuốc Vitamin K suốt thai kì (nhóm 1)

Trong nghiên cứu này số phụ nữ chưa

mang thai lần nào chiếm 47,61% (20/42) nên việc những người này có nguyện

vọng mang thai và quyết tâm mang thai

là điều hợp lý

Biến chứng

Thời gian thay van

Vị trí thay van

Lâm sàng

Rối loạn nhịp

Mọi biến chứng có thể do ảnh hưởng của thuốc chống đông sử

dụng trong thai kì gây ra Tuy nhiên vì cỡ mẫu nhỏ nên cũng không thể khẳng định điều này là hoàn toàn đúng đối với quần thể lớn

Các yếu tố chưa thấy mối liên quan với biến chứng trên đề tài này

Nguy cơ ảnh hưởng bệnh lý phôi thai do chống đông đường uống gây ra chiếm 33,33% ở nhóm 1 Giai đoạn cửa sổ (tuần thứ 6 đến tuần thứ 12) có ý nghĩa rất quan trọng vì nếu sử dụng LMWH trong và trước 6 tuần thì sẽ giảm nguy cơ biến chứng của con đi rất nhiều 5,88%, trong khi đó nếu sử dụng sau 6 tuần sẽ tăng tỉ lệ biến chứng lên 15,79%

Ngoài ra, wafarin có thể gây ra xuất huyết ở bào thai (thai lưu hoặc xuất huyết nội sọ) trong giai đoạn trễ của thai kì vì trong giai đoạn này mức wafarin tự do trong máu bào thai cao hơn ở nơi khác do sự tổng hợp các protein đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan của bào thai thấp Nghiên cứu chúng tôi cũng có một trường hợp thai lưu >22 tuần

Tuy nhiên theo nghiên cứu của Sbarouni và Oakley đánh giá hồi cứu 3 chiến lượt chống đông: wafarin suốt thai kì, heparin dưới da suốt thai kì và heparin trong 3 tháng đầu rồi tiếp tục bằng wafarin cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ sẩy thai của wafarin và heparin là 22%, và tần số sinh non lần lượt là 9% và 11% [3].

Nguy cơ biến chứng của con có liên quan trực

tiếp với liều thuốc kháng vitamin K đường uống

hay không?

Theo nghiên cứu này thì không có sự khác biệt giữa hai nhóm, có thể do quần thể nhỏ và theo dõi chống đông chưa chặt chẽ

Nhưng theo nghiên cứu của Ahmed Hasouma và Hemat Allam 2013 về liều wafarin giới hạn (LDW) trong suốt thai

kì với liều không quá 5mg/ngày và đã thực hiện tổng kết có tính hệ thống về các ca lâm sàng từ 1/1991 đến 1/2013 ở phụ

nữ mang thai có van cơ học đã đưa ra kết luận là giới hạn liều wafarin trong suốt thai kì có thể cải thiện kết quả biến chứng của thai nhi và không gây nguy hiểm đối với sự an toàn của mẹ Kết quả thai nhi tốt hơn khi bệnh nhân tuân thủ hoặc nhận liều wafarin thấp hơn với mức INR mục tiêu thấp

hơn khuyến cáo (1,5 – 2,5)[4]

Về biến chứng của mẹ, ở phân nhóm 2a (5,88%) cao hơn 2b (5,26%), chứng tỏ LMWH tỏ ra không hiệu quả bằng VKA trong việc phòng ngừa huyết khối nhưng

vì tỉ lệ chênh nhau không nhiều nên cần có những nghiên cứu với số lượng quần thể lớn hơn để khẳng định lại kết quả

Tương tự theo nghiên cứu của Sbarouni và Oakley một tỉ

lệ 48% biến chứng chính ở phụ nữ dùng heparin: 8 -24% huyết khối ở van và 4 – 12% biến chứng tắc mạch vì thế báo cáo này kết luận rằng heparin tiêm dưới da không hiệu quả

và không an toàn trong việc dùng dài hạn trong thai kì

Một điều đáng lưu ý là sử dụng LMWH theo khuyến cáo của ACC/AHA 2014 thì liều LMWH

từ 2 lần trở lên mỗi ngày và xét nghiệm anti Xa với mục tiêu là 0,8-1,2 U/ml và theo dõi sau 4- 6giờ Nhưng ở những đối tượng này chỉ dùng liều

cố định là 2 lần/ngày, và không theo dõi anti Xa nên không thể chỉnh liều chặt chẽ được Và đây cũng là một nhược điểm làm tăng tỉ lệ biến chứng huyết khối ở mẹ.

Biến chứng huyết khối

nữ mang thai hoặc do

sử dụng sintrom ở bệnh nhân này chưa chặt chẽ

Theo Murat Yurdakok (2012) cho rằng LMWH có khả năng tăng biểu hiện của Heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF) mà HB-EGF giúp đỡ lá nuôi biệt hóa bởi kích thích sự di động của tế bào và từ đó giúp đỡ sự phát triển của nhau thai và người ta cho rằng HB-EDF là yếu tố sống còn trong suốt thai kì Do đó khi dùng LMWH trong 3 tháng đầu của thai kì được cho là có lợi trong báo cáo này [5].

KẾT LUẬN

Kết quả đề tài nghiên cứu này cho thấy tỉ lệ biến chứng của con ở

2 nhóm khác nhau lần lượt là nhóm 1 (33,33%), phân nhóm 2a (5,88%), phân nhóm 2b (15,79%) Trong khi đó tỷ lệ biến chứng của mẹ lần lượt là: nhóm 1 (16,67%), phân nhóm 2a (5,88%) và phân nhóm 2b (5,26%) Không có mối liên quan giữa vị trí van, thời gian thay van, số lần mang thai trước đó, các triệu chứng lâm sàng với các biến chứng của mẹ và con Sử dụng heparin tiêm

dưới da vào trước tuần thứ 6 sẽ làm giảm nguy cơ biến chứng của con (5,88%) nhưng lại làm tăng biến chứng của mẹ (5,88%) so với phân nhóm 2b là 5,26% nhưng chưa có ý nghĩa thống kê

KIẾN NGHỊ

Việc lựa chọn liệu trình chống đông cho phụ nữ mang thai có van cơ học cần phải thận trọng cân nhắc giữa hai nguy cơ: biến chứng của mẹ (tử vong, huyết khối) và biến chứng của con (giảm số lượng thai và bệnh lý phôi thai) Theo đề tài này thì sử dụng LMWH trước tuần thứ 6 được đánh giá

là giảm biến chứng của con nhưng cần phải cân nhắc biến chứng của mẹ.

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI

Vì số lượng đối tượng nghiên cứu còn thấp, việc theo dõi điều trị chống đông chưa chặt chẽ và kèm theo nhận thức của bệnh nhân chưa cao Do đó, việc thực hiện một công trình nghiên cứu có quy mô lớn hơn ở Việt Nam là điều hết sức cần thiết.