Lựa chọn phương pháp làm tan cục máu và chống đông máu trong nhồi máu cơ tim cấp PGS võ quảng

Quá trình đông máu: Muốn hình thành cục máu đông huyết khối phải:  Có sự kết tập các tiểu cầu để hình thành nút tiểu cầu dễ vỡ, dễ tan.. Khi có sự rối loạn kháng đông của hệ thống mạch

LỰA CHỌN PHƯƠNG PHÁP LÀM

TAN CỤC MÁU & CHỐNG ĐÔNG MÁU

TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

I Tóm tắt QT đông máu và tan cục

máu :

• A Quá trình đông máu:

Muốn hình thành cục máu đông (huyết khối) phải:

 Có sự kết tập các tiểu cầu để hình thành nút tiểu cầu dễ vỡ, dễ tan

 Có sự tác động của Thrombin để chuyển Fibrinogen thành Fibrin bao bọc nút tiểu cầu vững chắc

Khi có sự rối loạn kháng đông của hệ thống mạch máu

do tổn thương cơ học hoặc do viêm hay do các kích thích khác (Vd: do vỡ mảng xơ vữa ĐMV trong Hội chứng ĐMV cấp),hệ thống đông máu bị kích hoạt tạo thành cục máu đông bao gồm tiểu cầu và Fibrin

 Vài trò của tiểu cầu: Tiểu cầu bị kích hoạt qua

3 giai đoạn: Kết dính, hoạt hoá và kết tập

 Tiểu cầu kết dính (Adhesion) dưới tác động

của yếu tố Von Willebrand (VWF - VWF được tạo ra từ lớp TBNM và TB Megacaryocytes).Dưới tác động của yếu tố VWF tiểu cầu kết dính

vào lớp cơ nhẵn của thành mạch tại thụ thể

GpIb (H1)

COL

   Tiểu cầu hoạt hoá (Activation): tiểu cầu kết dính bị hoạt hoágiải phóng các thành phần hạt như: Adenosin Diphotphate (ADP), Fibrinogen, VWF, Thromboxane A2 (TX A2) thúc đẩy hình thành huyết khối (H1).

   Tiểu cầu kết tập (Aggregation): tiểu cầu sản sinh ra các thành phần hạt và TX A2 thúc đẩy kết tập các tiểu cầu lại với nhau kết thúc giai đoạn hoạt hoá của tiểu cầu để hình thành cục máu đông Qúa trình này diễn ra do thụ thể Gp IIb/IIIa của tiểu cầu kết dính với chuỗi

Fibrinogen (RGD), 2 tiểu cầu kết dính với nhau qua cầu Fibrinogen này (H2) Mỗi tiểu cầu có đến 50.000 thụ thể Gp IIb/IIIa kết dính qua cầu Fibrinogen để hình thành cục máu đông (H1)

 Vai trò của Thrombin: Tiểu cầu kết tập thành

cục máu lỏng lẻo cần phải có Fibrine bao phủ mới tạo thành được cục máu đông vững chắc

 Fibrine được tạo thành từ Fibrinogen dưới tác

động của Thrombin (H3)

   Để có được Thrombin từ Prothrombin phải trải qua hàng loạt các phản ứng của các phức hợp men Protein đông máu (còn gọi là các yếu tố đông máu).

    Thrombin đóng vai trò chủ chốt trong quá trình phối hợp, điều hoà và lồng ghép của quá trình đông máu.

    Hoạt động đông máu và chống đông máu của Thrombin được xác định ít nhất bởi 2 biến số: nồng độ của Thrombin tự

do trong máu và có hay không có TBNM tại vị trí hoạt động của Thrombin (H4) Khi thành mạch bị tổn thương hay có sự rối loạn của hệ thống đông máu (Thrombin có sẵn trong máu được tăng cao nồng độ để tạo thành cục máu đông).

B/ Qúa trình tan cục máu (còn gọi là Tiêu

sợi huyết ):

 Vai trò của hệ thống tiêu sợi huyết: Khi có đông

máu trong dòng máu, hệ thống tiêu sợi huyết nội

sinh được kích thích hoạt hoá làm tan cục máu

đông để bảo đảm sự lưu thông của dòng máu (H5)

II CHỐNG ĐÔNG MÁU VÀ TAN CỤC MÁU:

• 1 Cơ chế chống đông máu: Có nhiều cơ chế chống đông

máu nhằm ngăn ngừa hình thành cục máu đông Hoạt động tối ưu của hệ thống chống đông máu phụ thuộc trên sự

lồng ghép của lớp tế bào nội mạc Vì vậy, những cơ chế sinh lý này hoạt động nhằm bảo đảm cho dòng máu lưu

thông và hạn chế hình thành cục máu đông (H6)

• Prostaglandin I2 (PGI2), Nitric Oxyde (NO), Adenosin

diphotphatase (ADPase), Cacbon MonoOxyde (CO) là

những trung gian ức chế tiểu cầu của hệ thống chống đông máu.

Hệ thống chống đông máu khác nhằm hạn chế tập trung Fibrine bao gồm chống Thrombin (AT), ức chế yếu tố tổ chức TFPI, PC/PS.

 Chống Thrombin (Antithrombin III - AT)(H7) ức chế

Thrombin là chủ yếu AT là một chuỗi đơn Glycoprotein tổng hợp đầu tiên ở gan vào máu trung hoà Thrombin và những yếu tố đông máu khác đã được hoạt hoá bằng sự hình thành một phúc hợp giữa vị trí hoạt động của

Enzym tại trung tâm phản ứng (Arg 393 của AT và Ser

394 của Thrombin) Tỷ lệ hình thành phức hợp bất hoạt này tăng lên khi có mặt của Heparin Đầy là cơ chế

chống đông máu chủ yếu của Heparin Heparin như là 1 thành phần nội sinh của thành mạch

1 Heparin: là thuốc chống đông máu được chọn

lọc khi cần chống đông có tác dụng nhanh Có

2 loại Heparin:

 Heparin không phân đoạn (UFH)

(Unfractioned Heparin) là một trong

Glycosaminoglycan có trọng lượng phân tử cao từ 3000 – 30.000 dalton nhưng chỉ có 1/3 các phân tử này hoạt động chống đông Heparin

kết hợp với AT và có ái lực cao tại vị trí Lysin của nó (H8)

 Heparin sau đó có thể tách khỏi phức hợp này để kết hợp với 1 phân tử AT khác Heparin hấp thu qua đường tiêu hoá rất hạn chế nên chỉ dùng bằng đường tiêm truyền Theo dõi tác dụng của Heparin bằng xét nghiệm aPTT – thời gian Thromboplastin hoạt hoá từng phần Test này có độ nhạy cảm với hiệu quả ức chế Thrombin và yếu tố Ixa, Xa của Heparin Bình thường aPTT 30 - 40 sec (tuỳ theo phòng xét nghiệm).

 Biến chứng chính của Heparin là: gây chảy máu

Những yếu tố nguy cơ gây tăng chảy máu là tuổi cao, nhiều bệnh nặng kèm theo, nghiện rượu,

suy thận, bệnh nhân đang dùng Aspirine Cấp

cứu chảy máu do dùng Heparin là dùng

Protamin sulfate – thuốc trung hoà Heparin (cứ

5000 đv Heparin cho 1 ml Protamin sulfate

 Các biến chứng khác là: hạ tiểu cầu (theo kiểu không

do miễn dịch và hạ tiểu cầu theo kiểu do miễn dịch gọi là HIT (Heparin – inđuce thrombocytopenia) gây đông máu rất nặng (không phải là chảy máu mà là đông máu ở động mạch cũng như tĩnh mạch do tương tác của kháng thể IgG Phức hợp của Heparin và yếu tố TC 4 (PF4) trên bề mặt của tiểu cầu Phải kiểm tra tiểu cầu sau dùng Heparin từ 5 – 10 ngày thấy tiểu cầu giảm là phải cảnh giác Phát hiện HIT tại cơ sở hoá sinh trang bị hiện đại

  Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH:

low molecular weight Heparin): là một chế phẩm điều trị chống đông máu an toàn cho bệnh nhân với khả năng ức chế có chon lọc yếu tố Xa (H8) LMWH không giống như UFH

   Ức chế tiểu cầu kết hợp với yếu tố Xa nên có tác dụng

chống đông máu

  Kết dính với những Protein huyết thanh, thành mạch tế bào máu ít hơn UFH.

   Có tác dụng yếu trên chức năng tiểu cầu và ít gây chảy máu

 Chống tiểu cầu: Ức chế chức năng tiểu cầu có thể là mục tiêu và hy vọng có hiệu quả cao nhất trong chống đông máu trực tiếp ngay từ đầu

(chống kết dính tiểu cầu) (H9) hoặc là bước cuối cùng chống kết tập tiểu cầu,

-   Chống kết dính tiểu cầu tại bước đầu tiên là thụ thể vWF kết dính vào lớp có nhẵn của thành mạch và kết tập tiểu cầu tại thụ thể TXa2 và

ADP và cuối cùng là cầu nối Fibrin của thụ thể tiểu cầu kết dính với một tiểu cầu khác

-   Chống tiểu cầu chính là ngăn ngừa sự kết

dính và các kết tập tiểu cầu tại những thụ thể này

Các thuốc đã sử dụng chống tiểu cầu gồm:

a. ASPIRIN (ASA – Acetylsalicylic acid): đã biết ASA hơn 50 qua có tác dụng chống đông máu, có hiệu quả tương đối an toàn và rẻ tiền ASA

có tác dụng phòng ngừa đông tắc rối loạn của

mạch máu, đặc biệt khi có tiểu cầu tham gia ưu thế vào quá trình đông máu Tuy nhiên, nhiều

tình huống lâm sàng đã cho thấy ASA thiếu cung cấp chứng cứ toàn bộ của lợi ích chống đông

   ASA uống hấp thu nhanh qua niêm mạc miệng và một ít của dạ dày, sau đó bị thuỷ phân giải

phóng ra Acetyl tự do Một nửa của số này ở tại vị trí 529 của Cyclo Oxygenase (COX) gây bất hoạt không hồi phục của Enzym này (H10) COX acetyl hoá không thể Oxy hoá acid arachidonic thành

Prostaglandin G2 để sản xuất ra thromboxan A2

(TXA2) một chất gây đông máu và co mạch mạnh

Do vậy, ASA ức chế hình thành TXA2 một yếu tố mạnh gây kết tập tiểu cầu Đó là cơ chế tác dụng chống đong máu của ASA

b CLOPIDOGREL (FLAVIX) và Ticlopidin (TICLID):

• PLAVIX được sử dụng trong lâm sàng nhiều hơn là

TICLID bởi vì nó có ít tác dụng phụ và tác dụng nhanh hơn Cơ chế tác dụng của PLAVIX, TICLID là nó ức chế thụ thể Adenosin diphotphate (ADP) của tiểu cầu bị hoạt hoá và ngăn ngừa kết tập tiểu cầu (H9) Hàng ngày cho uống 75mg PLAVIX ức chế tiểu cầu từ ngày thứ 2 đạt

đến đỉnh tác dụng ổn định từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 7.

• 300 – 400 mg PLAVIX ức chế tiểu cầu ngay trong giờ

điều trị PLAVIX, TICLID có tác dụng kéo dài 4 – 8 ngày khi ngưng điều trị.

 Tác dụng phụ:

 TICLID gây giảm bạch cầu (1% bệnh nhân điều trị), sẽ hồi phục khi ngưng Còn PLAVIX gây giảm bạch cầu là 0,1%

 Ban xuất huyết do giảm tiểu cầu xuất hiện từ 2 –8 ngày sau điều trị O,02% bệnh nhân được điều trị TICLID bị ban xuất huyết sau khi được PTCI và stenting.

 Rối loạn tiêu hoá, nổi mề đay, ngứa và có thể chảy máu.

 Các thuốc chống viêm Non – steroid hay ức chế thromboxan khác, ức chế Photphodiesterase

khác (Dipyridamol) còn được ít sử dụng, còn

những thuốc như chống Glycoprotein IIB/IIIA

như (Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) còn

chưa được nghiên cứu sử dụng ở nước ta

Từ nửa đầu TK 20 cuộc chiến đấu hạ thấp tỷ lệ tử vong do NMCTC có thể tóm tắt thành 3 giai đoạn như sau

Tác động của điều trị nội khoa NMCTC trên tỷ lệ tử vong ngắn hạn (sau 30 ngày)

(Management of AMI LonDon WB Saunders, 1994, p31- Antman EM & D.Braunwald E)

6.5

Kỷ nguyên trước khi có đơn vị chăm sóc

mạch vành

Kỷ nguyên có đơn

vị chăm sóc mạch

Chẹn beta

Điều trị TCM – PTCA

ASA

• Theo Reimer, Jenning & cs

20 phút

Làm tắc ĐMV

thực nghiệm

Thượng tâm mạc

 Hoại tử xuyên thành

> 70% trong vòng 6 giờ

Theo Topol & cs

Phục hồi sớm và nhanh dòng máu qua ĐMV

sẽ :

 Hạn chế được phạm vi cơ tim bị hoại tử

 Bảo vệ được chức năng thất trái

 Hạn chế các biến chứng

↓ Tỷ lệ tử vong trong bệnh viện từ 25 – 30%

Qua thực nghiệm của Reimer và CS cùng

nhận xét của Topol và CS: rõ ràng rằng nếu

làm tiêu được huyết khối trước 6 giờ kể từ bắt đầu triệu chứng đau thắt ngực của NMCTC

(gọi là ONSET) sẽ giảm được tỷ lệ tử vong

Đây là cơ sở khoa học về giải phẩu bệnh lý và sinh lý bệnh học cho nhiều công trình nghiên cứu làm TCM trong điều trị NMCTC.

•Có nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố như GISSI, GUSTO, ISIS, TIMI, ASSET,

EMERAS, LATE v.v về làm TCM trong NMCTC

•Ví dụ :

• NC GISSI công bố năm 1986

11.000 BN bị NMCTC

SK ( tiêm TM)

trong 6 giờ đầu

kể từ khi khởi phát

cơn đau thắt ngực

Giảm tỷ lệ tử vong có ý nghĩa

Để đánh giá kết quả điều trị TCM trong NMCTC bảo đảm cho dòng máu tái lưu thông qua ĐMV bị tắc người ta dựa vào phân độ của TIMI (the thrombolysis in myocardial infarction grading system): trên cơ sở chụp ĐMV theo dõi chất cản quang đi qua chỗ tắc (Circulation

1987, 75: 817 – 829):

TIMI 0 (không chảy): không có chất cản quang đi

xuống phía dưới chỗ tắc.

TIMI 1 (chảy rất ít): có dòng chảy qua chỗ tắc nhưng rốt chậm, không có chất cản quang đến

“giường ĐMV” ở xa (distal bed).

TIMI 2 (chảy không hoàn toàn): có dòng máu chảy qua chỗ hẹp, chất cản quang đi đến được giường ĐMV ở xa nhưng rất chậm (so sánh với đoạn gần và các nhánh ĐMV bình thường khác.

TIMI 3 (chảy thông hoàn toàn): chất cản quang chảy bình thường qua chỗ tắc hoặc hẹp.

TIMI 0 & 1 : ĐMV tắc

TIMI 2 & 3 : có dòng chảy qua chỗ tắc/hẹp

NC GUSTO 1(N.Engl Med 1993; 329: 1615 – 1622):

Chọn ngẫu nhiên 2.431 BN NMCTC được điều trị trong

6 giờ đầu kể từ onset bằng:

Tỷ lệ tử vong ở ngày thứ 30 theo kết quả chụp ĐMV ở phút thứ

90 sau điều trị bằng thuốc TCM.

Quan sát hiệu quả điều trị ngày thứ 30 cho thấy khôi phục sớm dòng máu qua ĐMV hoàn toàn (TIMI 3) đã giúp cứu sống thêm 05 BN trong 100 người được theo dõi từ ngày thứ

30 đến 2 năm so với ĐMV không được tái lưu thông máu (Circulation 1998; 97: 1549 – 1556)

TIMI-0 259

TIMI-1 81

TIMI-2 342

TIMI-3 447

4,3

Cần chú ý:

Có những Bn được điều trị TCM trong NMCTC với TIMI

3 nhưng tình trạng lâm sàng BN vẫn tiến triển xấu, như vậy tái tưới máu không thành công, cơ tim không được tưới máu một cách tương xứng

Nguyên nhân:

1 Tiểu cầu bị kết tập gây thuyên tắc vi mạch vành

(microembolisation of platelet aggregates) và vi mạch

bị co

2 Tổn thương tế bào cơ tim do tái tưới máu phù nề &

Nhiều kỹ thuật đã được sử dụng để đánh giá kết quả tuới máu cơ tim một cách tương xứng ST trở về đường đẳng điện là một dự báo tốt để đánh giá sự tuới máu tương xứng của cơ tim (theo Matetzky & cs J Am Coll Cardiol 32: 1326 –

1330, 1998; J Am Coll Cardiol 34: 1932 – 1938, 1999) (H3)

Mối liên quan giữa ST trở về đương đẳng điện với tỷ lệ tử vong sau 30 ngày

Nhiều cách điều trị đã được thử nghiệm để tăng cường tưới máu cho cơ tim, NC AMISTAD: điều trị bằng adenosine trong NMCTC hoặc điều trị chống co thắc mạch vành bằng thuốc giãn mạch (nicorandil, papaverine, verapamil và trimetazidine) Tiêm tĩnh mạch ức chế GPIIb/IIIa, kết hợp với thuốc TCM liều lượng thấp có nhiều hứa hẹn kết quả tốt trong điều trị tắc vi mạch vành do thuyên tắc tiểu cầu kết tập và tổn thương sau tái tưới máu.

Ơû Việt Nam chụp ĐMV chưa được phổ biến để đánh giá theo TIMI do vậy, có thể tạm đánh giá dựa theo lâm sàng và điện tâm đồ được Kenneth J Winters và Paul Eisenberg ghi trong The Washington Manual of Medical therapetics 1998: được coi là tái tưới máu thành công sau 60 hoặc 90 phút điều trị TCM, nếu

BN hết đau ngực, hoặc còn đau ngực không đáng kể và ST giảm chênh lên 50%

HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ TAN CỤC MÁU

• I.Giảm tỷ lệ tử vong

Tập hợp tỷ lệ tử vong mạch máu (chết do tim, do não, do xuất huyết hoặc do bệnh mạch máu khác biết và không biết được nguyên nhân trong những ngày từ 0 – 35 theo NC ISIS – 2 (Lancet 2: 349, 1988)

theo nghiên cứu này điều trị bằng Aspirine giảm được tỷ lệ tử vong là 10,7%, bằng Streptokinase (SK) giảm tỷ lệ tử vong là 10,4%, nếu phối hợp

SK với Aspirine thì giảm được 8% trong khi Placebo thì tỷ lệ tử vong đền 13,2%

NC LATE và NC EMERAS giảm tỷ lệ tử vong bằng thuốc TCM điều trị NMCTC có hiệu quả

với điều trị từ 6 – 12 giờ kể từ onset:

Cửa sổ điều trị TCM mở đến 12 giờ kể từ onset

Đặc biệt chú ý thời gian điều trị thuốc TCM:

Điều trị sớm: NC GISSI-1 với SK

- Điều trị ngay trong giờ đầu ↓ 50% tỷ lệ tử vong

- Điều trị ngay trong giờ thứ 3 ↓ 23%

Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong giờ thứ 6 – 12

NC EMERAS thấy rằng không có cải thiện sống còn với

SK khi điều trị từ 7 – 24 giờ kể từ onset

NC GUSTO với t.PA tác dụng tốt nhất trong 4 giờ đầu kể từ onset

Điều trị muộn:

Gọi là muộn khi điều trị sau 6 giờ kể từ onset Tuy nhiên NC TRIALISTS collaboration trên 52.892 BN ở 08 trung tâm đã chứng minh lợi ích điều trị thuốc TCM kéo dài đến 12 giờ kể từ onset Nhưng sau đó không có ý nghĩa Hình 5

GISSI-1, ISIS-2, ASSET, AIMS, LATE, EMERAS

LATE, EMERAS

II Lợi ích lâm sàng

Sự tái tưới máu cho cơ tim biểu hiện sự chảy thông lớn qua những mạch vành bị tắc được điều trị bằng thuốc TCM, lợi ích LS được tăng lên rõ rệt bao gồm:

- Giảm suy tim trái

- Giảm loạn nhịp ác tính

- Giảm choáng tim

- Giảm thủng vách liên thất, …

(theo Wilcox RG & cs, Lancet 1/1988; Becker RC &

cs J Am Coll cardiol 27: 1996)

Sau điều trị NMCT bằng thuốc TCM (theo dõi 10 năm liên tục):

Tái tắc ĐMV trong BV :

10% → 30% (sau 3 tháng)Tái NMCT trong BV :

5% và 7% trong năm đầu

(theo NC của Franzoci MG & cs)

BIẾN CHỨNG CỦA ĐIỀU TRỊ TCM

- Với SK có kháng nguyên không dùng cho những

BN đã được điều trị bằng SK trong năm trước đó

- Thuốc TCM gây xuất huyết, có lúc trầm trọng, nhưng tương đối ít đối với tất cả các thuốc TCM, gây xuất huyết nhiều đối với những BN có làm thăm dò chảy máu (70% chảy máu ở chỗ chọc kim tiêm) Xuất huyết não là biến chứng trầm trọng nhất