17 Tác dụng của các thuốc điều trị rối loạn mỡ máu *Liều hàng ngày là 40 mg cho mỗi loại thuốc, ngoại trừ rosuvastatin LDL-C = lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp, HDL-C = lipoprot
Trang 1
1
TIM MẠCH: TẦM QUAN TRỌNG CỦA KIỂM SOÁT
TÍCH CỰC LDL-C
PGS.TS Phạm Nguyễn Vinh Đại học Y Khoa Phạm Nguyễn Vinh
Bệnh viện Tim Tâm Đức Viện Tim Tp Hồ Chí Minh
Trang 2
2
Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo
Hội ĐTĐ Mỹ
TL: ADA: diagnosis and classification of diabetes Mellition Diabetes Care 2010; 33(Suppl 1): S62
Đường máu lúc đói ≥ 7 mmol/L (126 mg/dL)
Đường máu 2 giờ sau 75g glucose uống ≥ 11.1
Trang 4
4
Ước lượng bệnh nhân ĐTĐ/thế
giới vào năm 2030
TL: Wild S ed al Diabetes care 2004; 27: 1047
Trang 5
5
Trang 7
7
Tử vong sớm vì NMCT cấp/ĐTĐ
so với không ĐTĐ
TL: McGuire DK Diabetes and the Cardiovascular system In Braunwald’s Heart Disease, ed.by RO Bonow, DL
Mann, DP Zipes, P Libby; Elsevier Saunders, 2012, 9th ed, p.1392-1407
Trang 8
8
Tương quan giữa đường máu lúc nhập viện
và tử vong trong bệnh viện/NMCT cấp
TL: Kosiborod M et al Arch Intern Med 2009; 169: 438
Trang 9
9
Các biến chứng mạch máu của
đái tháo đường (ĐTĐ)
Trang 11
11
Cơ chế các bất thường
mạch máu ở b/n ĐTĐ
TL: McGuire DK Diabetes and the Cardiovascular system In Braunwald’s Heart Disease, ed.by RO Bonow, DL
Mann, DP Zipes, P Libby; Elsevier Saunders, 2012, 9th ed, p.1392-1407
Trang 13
13
ESC/EAS 2011: khẳng định ý nghĩa nền tảng của
việc giảm LDL-C qua CTT
13
1 mmol/L
(40 mg/dL)
Trang 14
1 Grundy S et al Circulation 2004; 110: 227-39
2 Genest J et al Can J Cardiol 2009;25:567-579
3 Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818
Trang 15
15
ESC 2011: mục tiêu LDL-C trên bệnh nhân
đái tháo đường type 2
ESC/EAS guidelines Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818
có 1 yếu tố nguy cơ tim
mạch hoặc tổn thương cơ
Trang 16
16
Cholesterol Goal Attainment in the Real World: The REALITY Asia Study
Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C theo yếu tố nguy cơ
tại châu Á
Adapted from: Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy in Asia - REALITY-Asia study
Trang 17
17
Tác dụng của các thuốc điều trị
rối loạn mỡ máu
*Liều hàng ngày là 40 mg cho mỗi loại thuốc, ngoại trừ rosuvastatin
LDL-C = lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp, HDL-C = lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao,
TG = Triglycerides
Thuốc
Cholesterol toàn phần (% giảm)
LDL-C (% giảm)
HDL-C (% tăng)
TG (% giảm)
Khả năng dung nạp của bệnh nhân
Yeshurun D et al South Med J 1995;88:379–391 | NCEP Circulation 1994;89:1333–1445 | Knopp RH N Engl J Med
1999;341:498–511 | Gupta EK et al Heart Dis 2002;4:399–409
Trang 18
18
Chiến lược điều chỉnh liều Statin
• Khởi đầu bằng liều cần thiết để giảm LDL-C thích hợp
(vài bệnh nhân sẽ cần giảm LDL-C nhiều hơn 30% -
40% để đạt mục tiêu LDL-C)
• Tăng gấp đôi liều statin làm giảm thêm LDL-C thêm 6%
- 7%
• Có thể cần liệu pháp phối hợp để đạt mục tiêu
• Theo dõi tính hiệu quả và an toàn
Đạt mức giảm LDL – C TỐI THIỂU 30% - 40%, bất kể mức LDL-C ban đầu
Grundy SM, et al Circulation 2004;110:227–239 | Pasternak RC, et al J Am Coll Cardiol 2002;40:567–572 | Jones P, et al Am J Cardiol 1998;81:582–587
LDL–C = lipoprotein cholesterol tỉ trọng thấp
Trang 19
19
Phần trăm giảm LDL-C cần để đạt mức LDC-C
mục tiêu theo trị số khởi điểm
Mức LDL-C ban đầu % cần giảm để đạt mục tiêu LDL-C
Trang 20
20
Vai trò của phối hợp thuốc mới:
ức chế kép sự tổng hợp cholesterol
và sự hấp thu cholesterol
Trang 21
21
Cơ chế ức chế kép
Cholesterol trong ruột từ mật (~75%)
và bữa ăn
1 Shepherd J Eur Heart J Supplements 2001:3(suppl E):E2 –E5
2 Homan R et al Curr Pharm Design 1997;3:29 –44
(chylomicron, TG, sterol thực vật)
Nồng độ cholesterol huyết tương được quyết định bởi cả sự sản xuất lẫn hấp thu tại ruột
ỨC CHẾ KÉP
25
% Bữa
Ăn
75
% Mật
Gan
Ruột non
Trang 22
22
Ezetimibe*: Cơ Chế Tác Dụng (1)
Ezetimibe ức chế chọn lọc hấp thu cholesterol, tác động
tại bờ bàn chải của ruột non
Cholesterol bữa ăn Cholesterol mật
Cholesterol hỗn hợp
Axit mật
Tế bào ruột
Chất vận chuyển cholesterol
Cholesterol
vi hạt
*EZETROL ® , MSD
Trang 23
23
Ezetimibe*: Cơ chế tác dụng (2)
Ezetimibe ức chế chọn lọc hấp thu
cholesterol tại ruột
giảm vận chuyển cholesterol từ ruột
đến gan
biểu lộ thụ thể LDL tại gan
giảm phần tử cholesterol gây xơ vữa
mạch máu
Ezetimibe và chất chuyển hóa glucuronide
hoạt tính của nó tuần hoàn trong chu
trình gan ruột
Vận chuyển thuốc trở lại vị trí hoạt động
Hạn chế phơi nhiễm hệ thống
Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604
Catapano AL Eur Heart J Suppl 2001;3:E6-E10
Ảnh hiển vi được cho phép bởi
Harry R Davis, PhD
Ezetimibe đánh dấu phóng xạ được định
vị tại bờ bàn chải của ruột non
*EZETROL ® , MSD
Trang 24
Ezetimibe phối hợp với Atorvastatin
Trang 25
Ezetimibe Phối Hợp với Atorvastatin:
Kết Quả Gộp đối với LDL-C
*p<0.01 liệu pháp phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415
–50 –40 –30 –20 –10
Ezetimibe + atorvastatin
(10–80 mg) (n=255)
Trang 26
Ezetimibe Phối Hợp với Atorvastatin:
Hiệu Quả Giảm LDL-C
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415
–37
–53
p<0.01 p<0.01 p<0.01
Trang 27
Ezetimibe phối hợp với Atorvastatin:
Hiệu quả giảm LDL-C
*p<0.01 liệu pháp phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415
0
–70
Ezetimibe + atorvastatin
10 mg (n=65)
Atorvastatin
10 mg (n=60)
Ezetimibe + atorvastatin
20 mg (n=62)
Atorvastatin
20 mg (n=60)
Ezetimibe + atorvastatin
80 mg (n=63)
Atorvastatin
80 mg (n=62)
Ezetimibe + atorvastatin
40 mg (n=65)
Atorvastatin
40 mg (n=66)
–45
–60
Trang 28
Atorvastatin
40 mg (n=66)
20 mg (n=60)
10 mg (n=60)
Ezetimibe: hiệu quả “10 + 10 = 80”
Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409-2415
P<0.01
80 mg (n=62)
Ezetimibe + Atorvastatin
10 mg (n=65)
Trang 29
Ezetimibe phối hợp với Atorvastatin:
Kết quả gộp cho LDL-C, TG, và HDL-C
* LDL-C tính toán
** Trung vị % thay đổi được trình bày
*** p<0.01 liệu pháp phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Ballantyne CM et al Circulation 2003;107:2409–2415
10
0
20
–20 –10
Atorvastatin (n=248) Ezetimibe + atorvastatin (n=255)
Trang 30
Ezetimibe phối hợp với Rosuvastatin
Trang 31
- 6 - 5 - 1 0 6 Tuần
Rosuva 5 mg + Eze 10 mg Rosuvastatin 10 mg
Sàng lọc
Thử nghiệm
Rosuva 10 mg + Eze 10 mg Rosuvastatin 10 mg
Rosuvastatin 20 mg
(n=98)
(n=121)
* Mục tiêu LDL-C < 100 mg/dL đối với bệnh nhân nguy cơ trung bình cao hoặc rất cao không
kèm bệnh xơ vữa động mạch (XVĐM), < 70 mg/dl đối với bệnh nhân nguy cơ rất cao kèm
XVĐM
Tầng I
Tầng II
Bays et al Am J Cardiol 2011; 108: 523-530
Eze + Rosuva so với tăng liều Rosuva
(Nghiên cứu ACTE)
Thiết kế nghiên cứu
Trang 32
Rosuva 5 mg và 10 mg + Ezetimibe so với
Bays et al Am J Cardiol 2011; 108: 523-530
% thay đổi so với ban đầu
Trang 33
Đạt được mục tiêu LDL-C đã định trước
sau 6 tuần điều trị
Bays et al Am J Cardiol 2011; 108: 523-530
LDL-C < 100mg/L – Bệnh nhân không kèm XVĐM LDL-C < 70mg/L – Bệnh nhân kèm XVĐM
Trang 35
35
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin:
Kết quả gộp với LDL-C
*p<0.01 liệu pháp phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134
–60
–40 –30 –20 –10
Ezetimibe + simvastatin
(10–80 mg) (n=274) 4.60 mmol/L LDL-C Ban đầu
Trang 36
36
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin:
Hiệu quả giảm LDL – C so với các liều
cao của simvastatin
Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134
0
–60
p<0.01 p<0.01 p<0.01
Trang 37
37
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin:
Hiệu quả giảm LDL – C/các liều simvastatin
khác nhau
*p<0.01 phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134
0
–60
Ezetimibe + Simvas
10 mg (n=67)
Simvastatin
10 mg (n=70)
Ezetimibe + Simvas
20 mg (n=69)
Simvastatin
20 mg (n=61)
Ezetimibe + Simvas
80 mg (n=65)
Simvastatin
80 mg (n=67)
Ezetimibe + Simvas
40 mg (n=73)
Simvastatin
40 mg (n=65)
Trang 38
38
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin:
Kết quả gộp cho LDL-C, TG, và HDL-C
*LDL-C tính toán
**p<0.01 phối hợp so với statin đơn độc
***p=0.03 phối hợp so với statin đơn độc
Adapted from Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125–2134
–60 –50 –40 –30
10
0
20
–20 –10
Trang 39
39
Ezetimibe phối hợp với Simvastatin:
Giảm có ý nghĩa CRP
*p<0.01 phối hợp so với statin đơn độc
**p<0.05 phối hợp so với statin đơn độc
***p=0.09 phối hợp so với statin đơn độc
20 mg (n=54)
20 mg (n=55)
–13
–20 –10
0
10
20
–40 –30
(n=54)
10 mg (n=57)
40 mg (n=60)
80 mg (n=54)
80 mg (n=60)
40 mg (n=62)
Simvastatin Giả dược Ezetimibe Ezetimibe + simvastatin
Trang 40
Ezetimibe Phối Hợp với Statin:
Kiểm soát hiệu quả LDL-C
• Phối hợp một bước ezetimibe tương đương tăng gấp đôi liều
Trang 41
41
Kết quả Nghiên Cứu Bảo
Vệ Tim và Thận
Trang 42
42
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Kết quả Nghiên Cứu Bảo Vệ
Tim và Thận (SHARP)
Colin Baigent, Martin Landray
Thay mặt cho các nhà nghiên cứu SHARP
Báo cáo: SHARP được đại học Oxford tài trợ, thiết kế, tiến hành và phân tích Nhận
kinh phí tài trợ từ Merck, UK MRC, British Heart Foundation, Australian NHMRC
Trang 43
43
SHARP: Cơ sở để tiến hành nghiên cứu
• Nguy cơ biến cố mạch máu trong những bệnh nhân bệnh
thận mạn thì cao
• Thiếu mối liên hệ rõ ràng giữa nồng độ cholesterol và nguy
cơ bệnh mạch máu
• Mô hình bệnh mạch máu không điển hình, với tỷ lệ lớn là
người không xơ vữa động mạch
• Các thử nghiệm trước đây về thuốc giảm LDL trong bệnh
thận mạn không kết luận được gì
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Trang 44
44
SHARP: Thiết kế ngẫu nhiên
Phân nhóm ngẫu nhiên (9438)
Phân nhóm ngẫu nhiên
(886)
Không phân nhóm ngẫu nhiên lại (168)
Giả dược (4191)
Simvastatin (1054)
Simva/Eze (4193)
Simv/Eze (4650)
Giả dược (4620)
Trung vị theo dõi 4.9 năm Mất theo dõi tử vong 1.5%
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Trang 45
SHARP: Đặc tính ban đầu
(Độ lệch chuẩn) %
eGFR (mL/phút/1.73m 2 ) 27 (13)
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Trang 46
(n=4620) (n=4650)
Major vascular event
Biến cố mạch vành chính
Đột quỵ không xuất huyết
Bất kỳ tái tưới máu nào
Biến cố xơ vữa động
(3.5%) (1.0%) (4.5%)
(3.9%) (0.8%) (4.7%)
(17.6%)
16.5% SE 5.4
16.5% SE 5.4
15.3% SE 4.7
(P=0.0012)
Eze/simva tốt hơn Giả dược tốt hơn
SE: Sai số chuẩn
Trang 47
0.97 (0.90 -
0.94 (0.86 - 1.01)
(n=3130)
Eze/simva (n=3117)
0.97 (0.89 - 1.05)
0.97 (0.90- 1.04) 0.94 (0.86 – 1.01)
Eze/simva tốt hơn Giả dược tốt hơn
Tỉ số nguy cơ (Khoảng tin cậy 95%)
Giả dược
ESRD hoặc
tử vong
Trang 48
SHARP: An toàn
Simv/Eze (n=4650)
Giả dược (n=4620) Bệnh cơ
CK >10 x nhưng ≤40 x GHT 17 (0.4%) 16 (0.3%)
CK >40 x GHT 4 (0.1%) 5 (0.1%) Viêm gan 21 (0.5%) 18 (0.4%)
Tăng liên tục ALT/AST >3x GHT 30 (0.6%) 26 (0.6%)
Biến chứng của sỏi mật 85 (1.8%) 76 (1.6%)
Nhập viện khác do sỏi mật 21 (0.5%) 30 (0.6%)
Viêm tụy không có sỏi mật 12 (0.3%) 27 (0.6%)
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
GHT: Giới hạn trên của bình thường
Trang 49
49
SHARP: Tỉ suất mới mắc ung thư
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Trang 50
50
SHARP: một số hiệu quả đạt được
Không tăng nguy cơ bệnh cơ, rối loạn gan và mật, ung thư,
hoặc tử vong không phải mạch máu
Không ảnh hưởng đáng kể trên tiến triển bệnh thận
2/3 tuân thủ với eze/simva làm giảm 17% nguy cơ biến cố xơ
vữa động mạch chính (phù hợp với phân tích gộp của các thử nghiệm statin trước đó)
Giảm tỷ lệ tương đương trong tất cả các nhóm (bao gồm
nhóm bệnh nhân thẩm phân và không thẩm phân)
Tuân thủ đầy đủ làm giảm nguy cơ biến cố xơ vữa động mạch
chính khoảng một phần tư, tránh được 30-40 biến cố trên
1000 bệnh nhân được điều trị trong 5 năm
Presented at the Am Soc Nephrology, Denver, Nov 20th 2010
Trang 51
51
Kết luận
phát hiện sớm
máu trên ĐTĐ vẫn là LDL-C Mục tiêu phụ cần xem xét tiếp theo là non-HDL
simvastatin) giảm mạnh LDL-C, TG và tăng cao hơn HDL-C