Statin và nguy cơ đái tháo đường GS nguyễn hải thuỷ

Một số cơ chế chính đã được đề xuất bao gồm 1 Statins ảnh hưởng đến bài tiết insulin thông qua tác động trực tiếp, gián tiếp hoặc kết hợp trên các kênh canxi trong tế bào β tuyến tụy, 2

STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Từ cơ chế đến thực hành lâm sàng

GS.TS.Nguyễn Hải Thủy Trường Đại Học Y Dược Huế

SUMMARY Statins and the risk of diabetes

From mechanisms to clinical pratice

On February 28, 2012, the US Food and Drug

Administration (FDA) updated its labeling

requirements for statins In addition to revising

its recommendations for monitoring liver

function and its alerts about reports of memory

loss, the FDA also warned of the possibility of

new-onset diabetes mellitus (NOD) and worse

glycemic control in patients taking statin drugs

Though the association is clear, until some

contradictory observations can be resolved and

plausible mechanisms of action elucidated,

causality cannot be established Several potential

mechanisms could be included in the increased

risk of NOD in patients on statin therapy

Considering this possible risk, physicians should

be cautious in management of such patients,

especially who are on intensive-dose therapy,

and also to inform patients about that From a

clinical standpoint,there is currently no evidence

that elevations in blood glucose while taking

lipid-lowering drugs are associated with an

increased risk of cardiovascular events or that

they attenuate the beneficial effects of the

therapy Until further study is done, statins

should continue to be used based on a careful

assessment of risk and benefit

I.ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện được xem

như là bệnh mạch vành với nguy cơ và nguyên

nhân chính gây bệnh và tử vong trên toàn thế

giới Nhiều nghiên cứu ghi nhận nhóm statins có

lợi cho bệnh nhân ĐTĐ nhất là ĐTĐ týp 2

Statins là một trong những loại thuốc được kê

toa rộng rãi nhất trên toàn thế giới nhằm kiểm

soát rối loạn lipid và dự phòng bệnh tim mạch

Từ 2002-2008 tại Anh, tỷ lệ kê đơn Statins đã

tăng gấp đôi đối với những người trên 40 tuổi và

tăng gấp bốn lần cho người trên 80 tuổi

Sattar N và cộng sự (2010) điều trị

statins cho 255 bệnh nhân trong 4 năm ghi nhận

liệu pháp statins liên quan nguy cơ tăng ĐTĐ

mới mắc (ĐTĐMM) Mặc dù nguy cơ nhỏ (OR

1,09 [95% CI 1,02-1,17]) do mức độ quy định, ngay cả một sự gia tăng tương đối nhỏ về nguy

cơ ĐTĐMM sẽ dẫn đến một số lượng bệnh nhân ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, các bằng chứng cho thấy nguy cơ còn phụ thuộc vào yếu tố cá nhân

So sánh các nghiên cứu về các loại statins còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố bao gồm

cả sự khác biệt trong quần thể bệnh nhân, thời gian nghiên cứu, phân loại và liều lượng statins

sử dụng Hơn nữa, các tiêu chí và phương tiện được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có khác nhau về tần số và thời gian phân tích và ngay cả giá trị đường huyết đói hoặc nồng độ HbA1c Waters DD và các cộng sự (2011) trong một nghiên cứu về mối liên hệ giữa Atorvastatin và ĐTĐMM đề xuất sự phân tầng của bệnh nhân bởi các yếu tố nguy cơ có thể cho những kết luận khác nhau khi xem xét trên toàn thể bệnh nhân

Ngày 28 tháng 2 năm 2012, Cục Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo ngoài việc theo dõi chức năng gan và cảnh báo

về mất trí nhớ ở đối tượng sử dụng statins, FDA lần này cảnh báo về khả năng làm khởi phát bệnh đái tháo đường và không kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân dùng thuốc statins

II.CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH CỦA STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Cho đến nay có nhiều cơ chế đưa ra nhằm giải thích tác động trực tiếp và gián tiếp của statins trên chuyển hóa chất đường Một số

cơ chế chính đã được đề xuất bao gồm (1) Statins ảnh hưởng đến bài tiết insulin thông qua tác động trực tiếp, gián tiếp hoặc kết hợp trên các kênh canxi trong tế bào β tuyến tụy, (2) Statin làm giảm hoạt động các chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết quả làm tăng đường huyết và tăng insulin và (3) Statin làm suy giảm một số sản phẩm hạ nguồn như coenzyme Q10, pyrophosphate farnesyl, geranylgeranyl pyrophosphate, và dolichol; sự suy giảm của các chất này dẫn đến giảm tín hiệu nội bào của insulin

Bên cạnh đó một số cơ chế khác liên quan đến ảnh hưởng của statins trên ĐTĐMM là

(1) Statin can thiệp với con đường dẫn truyền tín

hiệu insulin trong tế bào bằng cách ức chế

phosphoryl hóa cần thiết và giảm hoạt động

GTPase loại nhỏ;(2) Cơ chế sự biệt hóa tế bào

mỡ dẫn đến giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng

sinh peroxisome gamma (PPAR gamma) và

CCAAT / tăng cường protein liên kết, là những

con đường quan trọng để cân bằng glucose nội

môi;(3) Giảm leptin gây ức chế tăng sinh tế bào

β và bài tiết insulin và giảm nồng độ

adiponectin

Nhiều cơ chế đã được đề xuất như trên

để giải thích làm thế nào statins có thể gây nên

ĐTĐ và có vẻ như tương tác của mỗi cơ chế

được thay đổi có liên quan, chẳng hạn như kết

hợp sinh lý bệnh học của bệnh ĐTĐ đặc trưng

bởi một kết hợp rối loạn chức năng tế bào β-và

kháng insulin của tổ chức ngoại biên Mô hình

giả thuyết statin gây ra rối loạn chuyển hóa

glucose được đề xuất bởi Sampson và cộng sự

(2011) với bằng chứng thực nghiệm có sẵn

(Hình.1) qua đó các statins (đặc biệt là loại statin

tan trong mỡ) đã được chứng minh ức chế tín

hiệu canxi do chuyển hóa glucose tạo ra và ức

chế tiết insulin trên tế bào beta bằng cách ngăn

chặn kênh Ca2 + týp L Enzyme Glucokinase

(enzyme hạn chế giới hạn enzyme chuyển hóa glucose trong tế bào) bị ức chế bởi tăng hấp thu LDL từ huyết tương do statins, do đó làm suy yếu tín hiệu canxi do glucose tạo ra nhằm tiết insulin Hơn nữa, statins giảm tổng hợp coenzyme Q 10 (CoQ10), một yếu tố quan trọng trong hệ thống vận chuyển điện tử trong ty thể, dẫn đến ức chế tiết insulin bằng cách giảm sản xuất của ATP Giảm nồng độ CoQ10 trong máu

và cơ cũng dẫn đến sự gián đoạn chức năng ty lạp thể của cơ, có liên quan đến sinh bệnh học của sự đề kháng insulin và giảm dung nạp tập luyện (exercise tolerance)

Trong thí nghiệm và trong nghiên cứu động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids dẫn đến điều hòa ngược sự trình diện GLUT4 trên tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose

Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng cường hấp thu LDL huyết tương thông qua điều chỉnh của các thụ thể LDL và quá trình oxy hóa của LDL, gây ra phản ứng viêm trong tế bào ảnh hưởng chức năng và cấu trúc của tế bào β và cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng tiết insulin

Hình 1 Mô hình giả thuyết về Statin gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa glucose

Giải thích mô hình (1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP), khử cực và dòng vào canxi dẫn đến bài tiết insulin (2) Glucokinase bị ức chế bởi sự gia tăng hấp thu

LDL do statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin do giảm sản xuất của ATP.(4) Statin ức chế sự tổng hợp của isoprenoids, gây điều hòa ngược sự trình diện chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) trên các tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa các thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu của LDL.(6) Quá trình oxy hóa của LDL có thể kích động một dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide

(NO) đã được chứng minh gây chết tế bào β theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain

Ngoài ra, các cytokine gây ra sãn xuất

quá nhiều nitric oxide (NO) đã lầm chết tế bào β

theo lập trình qua kích hoạt chất calpain

(protease phụ thuộc canxi) Tương tác toàn diện

của các quá trình này có thể góp phần vào sự

phát triển của bệnh ĐTĐ do statins và có thể trở

nên trầm trọng hơn ở người cao tuổi vì sự mất tế

bào β còn phụ thuộc tuổi Ngoài ra, giảm

cholesterol do statins góp phần vào tổn thương tế

bào cơ của các sợi cơ ở phần lớn các bệnh nhân,

mặc dù không có triệu chứng, có thể gây kháng

insulin tại cơ Hơn nữa lão hóa cơ do tuổi có thể

đẩy nhanh sự kháng insulin ở ngoại vi do statins

gây ra

Từ các nghiên cứu khoa học cơ bản đã

báo cáo kết quả mâu thuẫn về cả hai tác dụng có

lợi và bất lợi từ liệu pháp statin trên sự tiết

insulin và sự nhạy insulin Sampson và cộng sự

(2011) cho rằng statins làm giảm tiết insulin và

không ảnh hưởng đến sự nhạy insulin thông qua nhiều cơ chế thỏa hiệp chức năng của tế bào bêta tuyến tụy ( hình 2) với một số giả thuyết đã được đưa ra :

(1) ức chế sự thu nhận glucose qua chất vận chuyển glucose 2 (GLUT2), mà khởi phát về dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) sự ức chế của glucokinase bởi cholesterol dẫn xuất từ huyết tương ;(3) giảm sản xuất ATP do giảm sản xuất của các ubiquinone isoprenoid (CoQ10), dẫn đến giảm tiết insulin; (4) ức chế tổng hợp isoprenoid gây ra một xuống điều chỉnh của sự biểu hiện của GLUT4, đối với sự thu nhận glucose bình thường;(5) các ảnh hưởng tác động gây tiền viêm và tiền oxy hóa của cholesterol trong huyết tương (6) gây tế bào beta chết theo chương trình

do các cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO) bởi cảm ứng NO synthase

Hình 2 Tín hiệu insulin trong các tế bào β tiểu đảo và cụ thể statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate ; Ca2 + - ion canxi; CoQ10 - coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH - Nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 - Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab - GTPases, phân họ GTPases nhỏ

Có giả thiết cho rằng statins gây phản

ứng viêm cơ có thể làm tăng đường máu Ngoài

ra, ảnh hưởng của statins trên cấu trúc và chức năng màng tế bào cơ và chức năng của ty lạp thể

ở cơ (giảm tốc độ vận chuyển các điện tử và sinh

tổng hợp ATP), có thể là một giải thích thêm liên

quan về sinh học giữa ĐTĐMM và điều trị

statins Cuối cùng, một số nhà nghiên cứu cho

rằng vai trò yếu tố di truyền ĐTĐ týp 2 có thể

đóng vai trò quan trọng trong việc statin gây ra

ĐTĐMM

Người ta đã chứng minh statins gián tiếp

làm giảm sự thu nhận glucose và ức chế sự biệt

hóa của các tiền tế bào mỡ (preadipocytes) bằng

cách giảm sự trình diện của các yếu tố phiên mã

chính CCAAT chính / tăng cường liên kết

protein beta (C / EBP-beta) Các tác giả cho rằng

statins có thể ảnh hưởng trực tiếp đến tín hiệu

insulin làm giảm sự thu nhận glucose được kích

thích bởi insulin Trong thí nghiệm tế bào mỡ ủ

với lovastatin làm giảm hoạt hóa

triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K)

sau kích hoạt insulin, do đó làm gián đoạn sự kết

hợp của các tiểu đơn vị quy định P85 của PI-3K

với IRSs và IRS/IR phức hợp và ảnh hưởng đến

tín hiệu nội bào Ngoài ra, lovastatin giảm tự

phosphoryl (autophosphorylation) của lượng

tyrosine hiện diện trong tiểu đơn vị β IR và ức

chế con đường insulin Lovastatin cũng điều hòa

ngược GLUT4 và làm bất động GLUT1 trong

3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh hưởng đến sự

trao đổi glucose Ngược lại, Atorvastatin làm

giảm sự thu nhận glucose vào tế bào mỡ không

phụ thuộc vào tăng kích hoạt của IR, ức chế vận

chuyển GLUT4 vào trong màng tế bào

Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào

của GLUT4 theo sự bất hoạt Rab4 và RhoA có

vẻ là một trong những cơ chế chủ yếu làm giảm

sự thu nhận glucose Điều thú vị là, trong khi

atorvastatin và lovastatin tiếp xúc với giảm tỷ lệ

phosphoryl hóa của IRS và Akt, không thấy có

ảnh hưởng đến nồng độ mRNA của gen IR và

gen của kinase khác tham gia vào con đường tín

hiệu insulin trong các tế bào mỡ

Các đặc tính dược động học và dược lực

học của các statin khác nhau có thể gây ra hiệu

ứng khác nhau về tín hiệu insulin , ví dụ

atorvastatin và lovastatin làm giảm độ nhạy

insulin và thu nhận glucose trong khi pravastatin

không có tác dụng trên tín hiệu insulin Các hiệu ứng khác nhau của statin cũng có thể là hậu quả của các ái lực của statin trên các mô đặc biệt Một phân tích gần đây báo cáo rằng statin như là một loại không có tác động đáng kể độ nhạy của insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến 0,042, p = 0,19)

Tuy nhiên, khi so sánh các loại statin, pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin (SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) và simvastatin thì xấu hơn (SMD 0,321; CI 95% -0,526 đến -0,117) Statin tan trong mỡ (simvastatin và atorvastatin) đã được chứng minh làm giảm tiết insulin bằng cách ức chế tăng kích thích của glucose ở trong tuyến tụy bào tương β-cell canxi tự do, bằng cách ngăn chặn kênh Ca2 + loại L, cũng như bằng sự ức chế HMG-CoA reductase và gây độc tế bào

Như chúng ta đã biết bài tiết insulin qua

sự kích thích dòng chảy của các ion Ca2 + vào β tuyến tụy thông qua các kênh Ca2 + phụ thuộc điện thế và một số nghiên cứu đã cho thấy tiết insulin kích thich bởi Ca+ được mạnh hơn với điều trị statin

Các chất ức chế HMG-CoA reductase làm giảm nồng độ Ca2 + trong tế bào β sau khi kích thích glucose Vì vậy, simvastatin (nồng độ cao) làm mất hoàn toàn luồng Ca2 + tràn vào tế bào β và ức chế sự bài tiết insulin kích thích bởi glucose Simvastatin làm giảm quá trình khử cực của màng tế bào β và ức chế sự kích hoạt của các kênh calci phụ thuộc điện thế (Voltage Dependent Calcium Channels=VDCC)

Người ta cũng ghi nhận sự ức chế tổng hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông qua

sự ức chế của VDCC, nhấn mạnh tầm quan trọng của sự tổng hợp cholesterol trong việc kích hoạt của VDCC đòi hỏi cho thuộc tính chức năng tế bào beta Ngoài ra, statins có thể làm giảm nồng

độ nội bào của isoprenoids, có vai trò diều hòa GLUT 4 đáp ứng insulin, qua đó tăng cường sự thu nhận glucose; giảm isoprenoids có thể dẫn đến gia tăng cả kháng insulin và đường máu

Hình 3 Ảnh hưởng statins trên khởi phát đái tháo đường Liều cao Atorvastatin làm suy giảm sự

trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ trưởng

thành, và gây rối loạn dung nạp glucose ở chuột

Các thí nghiệm khác cho thấy Atorvastatin làm

giảm nồng độ isoprenoid và độ nhạy insulin mà

không thay đổi tiết insulin Ngược lại, những

nghiên cứu khác ghi nhận statin có thể làm giảm

cả sự đề kháng insulin và tăng độ nhạy insulin

Một số nghiên cứu ghi nhận Pravastatin

có hiệu ứng khác so với các statins khác (không

giảm Ca2 + nội bào, không giảm trình diện

GLUT4, không gây độc tế bào, và không làm

giảm tiết insulin hoặc nhạy cảm) Tuy nhiên, kết

quả của một nghiên cứu theo chiều dọc gần đây

ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin, lovastatin

và rosuvastatin có nguy cơ ĐTĐMM thấp hơn so

với người điều trị bằng pravastatin có nguy cơ

cao hơn, trong khi simvastatin và atorvastatin có

lẽ có hiệu ứng trung tính (atorvastatin liều đáp

ứng)

Mallison và cộng sự ghi nhận tăng tỷ lệ

phân giải protein cơ và suy giảm quá trình oxy

hóa carbohydrate để đáp ứng với liều cao

simvastatin thứ phát để giảm phosphoryl hóa của

nhóm gen hộp forkhead O (FOXO) và Akt, và

dẫn đến sự gia tăng trình diện các yếu tố hạ lưu

FOXO phiên mã Các statin, bằng cách ức chế

HMG-CoA reductase, làm giảm nồng độ nội bào

của geranyl pyrophosphate-và nồng độ CoQ10

Giảm cả nồng độ ubiquinol-10 và ubiquinone-10

ở những bệnh nhân dùng atorvastatin đã được chứng minh

Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể đã được quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể hiện như ubiquinone-10 /tổng CoQ10 Có thể là statin tan trong mỡ (như simvastatin, atorvastatin) có nhiều khả năng giảm tiết insulin bằng cách giảm nồng độ CoQ10 và làm suy yếu tổng hợp ATP ti thể trong tế bào β

Statin làm giảm mức độ của polyisoprenoid trong tế bào β và do đó làm thay đổi sự phân bố dưới tế bào của các protein G chưa qua huấn luyện dẫn đến một nồng độ cao hơn trong bào tương Lovastatin ức chế bài tiết insulin một cách phụ thuộc vào liều bằng cách giảm thải khỏi tế bào (exocytosis)và hiệu ứng này cũng liên quan với giảm isoprenyl hóa (isoprenylation) và nội bào hóa (cytosolic) của Rho và Rab phân họ trong tế bào β Trong hình

2 ghi nhận Tế bào tăng LDL.C do tăng điều hòa ngược các thụ thể LDL, có thể ảnh hưởng đến sự tương tác giữa phản ứng viêm, quá trình oxy hóa

và quá trình apoptosis trong tế bào β, kết hợp với

sự mất tế bào β theo tuổi , giải thích sự gia tăng ĐTĐMM ở cá nhân cao tuổi Trong hình 3 Ngược lại, có bằng chứng cho thấy luồng ra cholesterol từ tế bào β thông qua hệ thống vận chuyển ABCA1 và ABCG1 có liên quan đến cải thiện sự tiết insulin tế bào β và tăng HDL-C có thể có tác động tích cực trên điều hòa glucose [57] Có thể là các giảm alpha lipoproteine máu

thường thấy ở bệnh nhân đề kháng insulin và

ĐTĐ týp 2 có thể ảnh hưởng đến sự sống còn tế

bào β và bài tiết insulin, hoặc đóng góp vào sự

đề kháng insulin, Preiss và cộng sự cho rằng

việc giảm LDL-cholesterol có lẽ là quan trọng

hơn sự gia tăng nồng độ glucose máu

III.YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATIN VÀ

KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1 Yếu tố nguy cơ cá nhân

Có đủ bằng chứng để hỗ trợ cho mối liên

quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM Tuy

nhiên, nguy cơ xuất hiện được chủ yếu là ở

những bệnh nhân đã có nguy cơ phát triển bệnh

ĐTĐ Tăng glucose máu lúc đói là một yếu tố

quan trọng trong việc xác định nguy cơ này và

có thể là đủ để xác định những người có nguy

cơ Yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử tăng

huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI

Preiss D và cộng sự cung cấp dữ liệu để

hỗ trợ một nguy cơ gia tăng ĐTĐ với sự tăng

liều atorvastatin hoặc simvastatin do ảnh hưởng

quan trọng của đặc điểm bệnh nhân về nguy cơ

của bệnh ĐTĐ và sự thay đổi của các nghiên cứu

có sẵn

Hiện nay có đủ dữ liệu để loại trừ bất kỳ

loại statins từ khả năng làm trầm trọng thêm

nguy cơ ĐTĐMM ở một cá nhân nhạy cảm Mặc

dù có sự gia tăng nguy cơ ĐTĐMM ở những

người bị nhạy cảm, nghiên cứu cho thấy rõ ràng

về lợi ích của statins trong việc giảm biến cố tim

mạch chính Nghiên cứu CTTC (2005-2008)

những lợi ích tổng thể của statins lớn hơn bất kỳ

nguy cơ khác, kể cả ở những người có nguy cơ

ĐTĐMM và những người có bệnh ĐTĐ ngay từ

ban đầu Tuy nhiên, các bước cần được thực hiện

để xác định bệnh nhân có nguy cơ, để xác định

sự khởi đầu của ĐTĐMM và để theo dõi các

điều kiện thích hợp

Trong một nghiên cứu lâm sàng được

đăng trên Tạp chí Y học Anh (2013), các nhà

nghiên cứu Canada đã so sánh nguy cơ ĐTĐMM

trong 5 loại statin phổ biến đối với nguy cơ

Pravachol (pravastatin), loại statin ghi nhận giảm

đáng kể khả năng của ĐTĐMM trong một

nghiên cứu trước đó Trong số hơn 470.000 bệnh

nhân mới được điều trị bằng statin, các nhà

nghiên cứu phát hiện ra rằng các loại thuốc có

liên quan với nguy cơ tăng 10-22% bệnh ĐTĐ

týp 2 Sử dụng Lipitor và Crestor có nguy cơ

ĐTg cao nhất với tỷ lệ lần lượt 22% và 18%

Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng nguy cơ

ĐTĐMM cao hơn trong đối tượng bao gồm cả người già, phụ nữ và người châu Á

Kết quả của một nghiên cứu được công

bố trên Archives of Internal Medicine năm 2012 phát hiện ra rằng nguy cơ ĐTĐMM tăng đáng kể của Lipitor và Statin khác được loan báo ở phụ

nữ sau mãn kinh Ghi nhận từ 12 năm của dữ liệu lâm sàng theo dõi hơn 150.000 phụ nữ trong

độ tuổi từ 50 và 79, các nhà nghiên cứu xác định rằng phụ nữ cao tuổi sử dụng bất kỳ loại statin nào đều đối mặt với một nguy cơ gia tăng 48% cho ĐTĐMM so với những người không dùng thuốc

Mặc dù phải đối mặt với một nguy cơ thấp hơn đáng kể về cơn đau tim so nam giới, việc sử dụng statin ở phụ nữ đang cho thấy một khuynh hướng rỏ nét Chuyên gia y tế khẳng định rằng những lợi ích của Lipitor và các statins khác vẫn lớn hơn so với những nguy cơ về sức khỏe tiềm năng cho phụ nữ có nguy cơ cao đối với bệnh tim mạch ‘

Wang và cộng sự nghiên cứu nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins trong dân số chung đã kết luận rằng điều trị bằng statin có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ Tuy nhiên, nghiên cứu này không chỉ ra các loại hoặc tỷ lệ các thuốc điều trị hạ huyết áp (HA) khác được sử dụng phối hợp trong các quần thể được điều trị statins Thông tin này là bắt buộc vì nhóm thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc chẹn beta có tác dụng gây tăng đường huyết Nghiên cứu ALLHAT (hạ huyết áp và hạ lipid điều trị để thử nghiệm dự phòng cơn đau thắt ngực) sau 4 năm ghi nhận tỷ

lệ bệnh ĐTĐMM tăng lên đáng kể ở nhóm chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine hoặc lisinopril (11,6% so với 9,8% và 8,1%, p < 0,05) So sánh tiên lượng từ nghiên cứu INSIGHT (International Nifedipine GITS Study

of Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) và ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm) về ảnh hưởng của thuốc lợi tiểu hạ huyết áp trên sự chuyển hóa glucose là do hạ kali máu gây ra bởi những loại thuốc này Tăng đường huyết gây ra bởi thuốc chẹn beta là do giảm lưu lượng máu ngoại vi, tiếp theo là giảm các kênh máu ra khỏi sự thu nhận glucose tại chổ, do đó làm giảm thanh thải glucose

Tổng kết có tính hệ thống của Elliott và Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên của 22 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153 người

tham gia, ghi nhận rằng liên quan phối hợp của

thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao nhất là nhóm

chẹn beta và thuốc lợi tiểu (trong thứ tự xếp

hạng) Vì vậy, vấn đề đặt ra vẫn không được đáp

lại trong nghiên cứu này - "Có phải kết quả

glucose máu bất lợi của statins quan sát trong

nghiên cứu này nhận được tăng cường ở một số

lượng lớn của các đối tượng trong nhóm statins

đang được điều trị tăng huyết áp với thuốc lợi

tiểu hoặc thuốc chẹn bêta ? "

Ngoài ra dựa trên dân số nghiên cứu

thuần tập của Dunder và cộng sự kiểm tra ảnh

hưởng của tăng glucose máu vào nguy cơ phát

triển NMCT những người từ 50 đến 60 năm tuổi

được sử dụng thuốc hạ HA nhận thấy rằng lượng

glucose máu và proinsulin cao ở nhóm sử dụng

thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn bêta có liên quan

đến việc tăng nguy cơ NMCT ở những người

này Vì vậy, trong nghiên cứu hiện nay, nếu

nhóm được điều trị statin có số đối tượng nhiều

hơn được nhận thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta,

thì kết quả thuận lợi của statins sau này có thể

được tăng cường hơn nữa

2 Loại statins

Các mức độ nguy cơ của ĐTĐMM có

thể khác nhau giữa các loại statins Tuy nhiên,

không có đủ bằng chứng để khẳng định hoặc loại

trừ nguy cơ gia tăng đối với bất kỳ thành viên

của nhóm statins Việc giảm nguy cơ tim mạch

từ liệu pháp statins vượt quá so với nguy cơ

ĐTĐMM và đó không phải là một lý do chính

đáng để ngừng sử dụng statins nếu có chỉ định

statins thật sự

FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều

biến chứng mới liên quan với việc sử dụng

Atorvastatin (Lipitor), bao gồm cả nguy cơ gia

tăng đường máu và sự phát triển của ĐTĐMM

týp 2 Sau gần hai thập kỷ Lipitor đã được phê

duyệt, bằng chứng về nguy cơ tối thiểu về bệnh

ĐTĐ do statins so với giả dược đầu tiên xuất

hiện Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh nhân điều

trị bằng statins hoặc giả dược cho thấy 0,4 %

người sử dụng statins đã phát triễn ĐTĐMM,

nhưng các nhà nghiên cứu sau đó tìm thấy con

số này không chính xác Nghiên cứu sau này cho

thấy rằng một số loại statins có thể có nguy cơ

gây ra ĐTĐMM, đặc biệt Atorvastatin (Lipitor),

Simvastatin (Zocor) và Rosuvastatin (Crestor)

Bảng 1 Phân loại statins Statin tan trong nước Statin tan trong dầu

mỡ Rosuvastatin (Crestor) Atorvastatin (Lipitor) Pitavastatin (Livalo) Simvastatin (Zocor) Pravastatin

(Pravaschol, Mevalotin)

Fluvastatin (Lescol) Cerivastatin (Baycol, Lipobay)

Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng statins tan trong nước (pravastatin và rosuvastatin) hoặc tan trong mỡ (atorvastatin, lovastatin, pitavastatin và simvastatin) có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ĐTĐMM trong điều trị statin Yamakawa và cộng sự kiểm tra ảnh hưởng của atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10 mg / ngày, và pitavastatin 2 mg / ngày vào kiểm soát đường huyết trong vòng 3 tháng trong một phân tích hồi cứu Tăng glucose máu ngẫu nhiên và tăng HbA1c ở nhóm Atorvastatin nhưng không trong 2 nhóm kia

So sánh tiềm năng Atorvastatin 20 mg

và Pitavastatin 4 mg ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ glucose lúc đói đối với atorvastatin, đặc biệt là ở phụ nữ, nhưng lại không đối với pitavastatin Trong so sánh hiệu ứng của Rosuvastatin với Atorvastatin trên tỷ lệ Apo B/Apo A-1 trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và RLLP máu (CORALL) ghi nhận liều cao Rosuvastatin (40 mg) và liều cao Atorvastatin (80 mg) có liên quan với sự gia tăng đáng kể HbA1c (cơ sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l;

p <0.001 rosuvastatin và 57 ± 11-61 ± 14 mmol / l; p = 0,003 cho atorvastatin), mặc dù giá trị trung bình nồng độ glucose đói không khác biệt đáng kể ở 18 tuần điều trị

Sattar và cộng sự không tìm thấy một sự khác biệt giữa nhóm statins tan trong mỡ (OR 1,10 so với giả dược) và nhóm statins ưa nước (OR 1,08) Trong phân tích theo loại statins, các thử nghiệm Rosuvastatin kết hợp có ý nghĩa nguy cơ cao ĐTĐMM (tỉ số chênh [OR]: 1,18, 95% CI, 1,04-1,44) Xu hướng không đáng kể đã được ghi nhận cho các thử nghiệm Atorvastatin (OR: 1,14) và thử nghiệm Simvastatin (OR: 1,11) và ít hơn để cho Pravastatin (OR: 1,03);

OR cho lovastatin là 0,98 Điều này cho thấy rằng có sự ảnh hưởng đến loại statins tác dụng mạnh hơn hoặc làm giảm nồng độ LDL-C nhiều hơn Hơn nữa, bằng chứng này không hỗ trợ một vai trò bảo vệ hoặc tác dụng trung tính cho loại

statins tan trong nước về sinh bệnh học của

ĐTĐMM

Mặc dù một số bằng chứng cho thấy tác

dụng bảo vệ của statins trên nguy cơ phát triển

ĐTĐ, cũng có một số nghiên cứu cho thấy ảnh

hưởng "trung tính", chẳng hạn như nghiến cứu

bệnh ĐTĐ và Atorvastatin (nghiên cứu

DIATOR) thực hiện trong 89 bệnh nhân ngẫu

nhiên dùng atorvastatin (80 mg / dL) hoặc giả

dược không có tác dụng trên tế bào bêta bảo tồn

chức năng đã được tìm thấy Tuy nhiên, vào cuối

nghiên cứu, bệnh nhân được điều trị với

atorvastatin cần nhiều insulin hơn so với giả

dược, cho thấy ảnh hưởng xấu của thuốc đến

chức năng của tế bào beta

Waters và cộng sự đã chỉ ra rằng

atorvastatin (80 mg / ngày) không làm tăng tỷ lệ

ĐTĐMM ở bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy cơ

ĐTĐ nhưng đã làm tăng 24%, trong số những

người có 1-4 yếu tố Tuy nhiên tai biến tim

mạch đã giảm ở cả hai nhóm nguy cơ ĐTĐMM

Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy, thường

xuyên sử dụng statins (simvastatin, atorvastatin

và rosuvastatin) - có ảnh hưởng xấu đến kiểm

soát đường huyết cũng như trên tác dụng của

insulin và thu nhận glucose

Thử nghiệm CORONA (Controlled Rosuvastatin

Multinational Study in Heart Failure) bệnh nhân

điều trị bằng statins có tăng không đáng kể

ĐTĐMM (1,13 lần; 95% CI, 0,86-1,50) so với

bệnh nhân được chỉ định cho dùng giả dược

Cuối cùng, dường như là pitavastatin có vẽ liên

quan với nguy cơ thấp hơn ĐTĐMM như trong

nghiên cứu (LIVES) nghiên cứu phân tích phụ

cũng như trong nghiên cứu Japan Prevention

Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with

Impaired Glucose Tolerance (the J-PREDICT)

study (Thử nghiệm phòng chống ĐTĐ Nhật Bản

bởi Pitavastatin ở bệnh nhân suy dung nạp

glucose )

3 Liều statins

Nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử

dụng statins có thể phụ thuộc vào liều lượng

thuốc và phụ thuộc trên cơ sở có nguy cơ ĐTĐ

và tiềm năng của loại statins Trong một phân

tích 32.756 bệnh nhân không ĐTĐ, điều trị

statins liên quan 2 trường hợp ĐTĐMM trên

1000 bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp

statins liều cao trong 1 năm (số bệnh lý cần là

498, tuy nhiên, điều trị liên quan 6,5 thấp hơn

biến cố tim mạch trên 1000 bệnh nhân mỗi năm

(số cần điều trị 155) Một phân tích gần đây

cũng khẳng định rằng các loại khác nhau và liều statins có khả năng khác nhau để tăng tỷ lệ ĐTĐMM Trong một phân tích tổng hợp 3 thử nghiệm lâm sàng, sự hiện diện của các thành phần cơ bản của hội chứng chuyển hóa (HCCH; rối loạn đường huyết lúc đói, tăng huyết áp, béo phì, và tăng triglyceride máu) tất cả các dự đoán tăng nguy cơ ĐTĐMM với liệu pháp statins; Hơn nữa, như số lượng các thành phần của HCCH tăng lên, nguy cơ ĐTĐMM tăng lên Trong Biện minh cho việc sử dụng statins dự phòng tiên phát Một thử nghiệm can thiệp đánh giá Rosuvastatin (Nghiên cứu JUPITER) cơ sở rối loạn đường máu lúc đói liên quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM Mặc dù không có sự hỗ trợ mạnh mẽ, có thể là nguy cơ thay đổi theo giới tính Trong một nghiên cứu với phụ nữ mãn kinh

sử dụng statins làm tăng nguy cơ ĐTĐMM (48%), nhưng ảnh hưởng của HCCH thì các tác giả không phân tích

Liệu pháp statins tăng cường cũng đã được chứng minh làm giảm nguy cơ tim mạch nhiều hơn so với liều thấp hoặc liều statins vừa phải, do đó điều trị tích cực làm giảm LDL-C ở bệnh nhân có nguy cơ cao hơn Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện có so sánh giữa phác đồ statins nhiều tiềm năng so với phác đồ statins ít tiềm năng ghi nhận nguy cơ cao hơn về ĐTĐMM ở nhóm statin liều cao

Nghiên cứu PROVE-IT-TIMI 22, khi phân tích đánh giá Pravastatin hay Atorvastatin

và điều trị nhiễm trùng-tiêu sợi huyết trong NMCT trên bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp tính ghi nhận có một sự gia tăng nồng độ HbA1c nếu được điều trị với Atorvastatin 80 mg/ngày so với Pravastatin 40 mg/ngày (0,37% atorvastatin và pravastatin 0,18%) Atorvastatin cũng tăng đáng kể HbA1c> 6% so với pravastatin (RR: 1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p

<0,0001)

Waters và cộng sự báo cáo nguy cơ cao ĐTĐMM của atorvastatin 80 mg so với giả dược

và một xu hướng nguy cơ cao hơn với atorvastatin 80 mg so với atorvastatin 10 mg hoặc 20 mg simvastatin

Ngược lại, Yousef và cộng sự xem xét các dữ liệu từ các phản hồi từ nghiên cứu hiệu quả điều trị tim mạch (EFFECT) không tìm thấy một nguy cơ ĐTĐMM cao hơn với liệu pháp statins tăng cường hơn dựa trên mức độ giảm LDL-C

Một cuộc kiểm tra kết hợp các trường

hợp tử vong, thiếu máu cục bộ cấp tính tái phát,

hoặc ĐTĐMM ở những bệnh nhân NMCT nhập

viện trước đó không tìm thấy sự khác biệt trong

đánh giá cuối cùng mỗi năm trong 5 năm Nguy

cơ ĐTĐMM có được trong thực tế lại thấp hơn

(khác biệt không đáng kể) trong nhóm liều cao

trong 5 năm

Preiss và cộng sự (2011) thực hiện một

phân tích về tác động của của điều trị tăng cường

bằng statins trên nguy cơ ĐTĐMM khi kiểm tra

dữ liệu từ 32.752 người tham gia mà không bị

ĐTĐ tại cơ sở trong 5 thử nghiệm ngẫu nhiên

với hơn 1 000 người tham gia và > 1 năm theo

dõi, so sánh điều trị liều cao so với điều trị bằng

statins liều vừa phải

ĐTĐMM được xác định nếu dùng các

loại thuốc hạ đường huyết , hoặc nếu đo đường

huyết lúc đói là > 7 mmol / l (126 mg / dl) ghi

nhận được 1.449 (8,8% ) của nhóm điều trị

statins tích cực và 1300 (8,0%) của nhóm điều trị

vừa phải (OR: 1.12, 95% CI: 1,04-1,22) Ngược

lại, biến cố tim mạch là 3.134 (19,1%) của nhóm

điều trị statins tích cực và 3.550 (21,7%) của

nhóm đơn trị liệu (OR: 0,84; KTC 95%:

0,75-0,94)

IV KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM

SÀNG

Về quan điểm dựa vào chứng cứ, rất khó

để loại bỏ mối liên quan giữa sử dụng statins và

ĐTĐMM, ít nhất là trong một số nhóm bệnh

nhân Liều lượng statins trong một số nghiên cứu

cần tiếp tục xác định để củng cố mối liên quan

này Tuy nhiên, nhiều câu hỏi vẫn chưa được trả

lời nhất là cơ chế tác động và những tác động

khác nhau ảnh hưởng trên các quần thể được

điều trị (bệnh nhân bị HCCH, phụ nữ hoặc ở

người già)

Về quan điểm dựa vào lâm sàng hiện tại

không có bằng chứng cho thấy tăng nồng độ

glucose máu trong điều trị giảm lipid máu được

sử dụng statin có liên quan với tăng nguy cơ tai

biến tim mạch hoặc là chúng làm giảm bớt

những tác động có lợi của việc điều trị Vì thế

cho đến khi có các nghiên cứu xác định về vấn

đề này, statins nên tiếp tục được sử dụng nhưng

phải cân nhắc cẩn thận khi đánh giá những nguy

cơ và lợi ích cho bệnh nhân

Một thông điệp quan trọng cho các bác

sĩ tham gia vào một trong hai công tác dự phòng

tiên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch là tất cả

các bệnh nhân đang dùng statins có yếu tố nguy

cơ chính đối với ĐTĐ, rối loạn đường huyết lúc đói, cần phải được thông báo về nguy cơ này và theo dõi thường xuyên đường huyết, dồng thời nên phối hợp giảm cân và tập thể dục thường xuyên để giảm thiểu sự xuất hiện ĐTĐMM hoặc đường huyết kiểm soát kém cho bệnh nhân

Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có nguy cơ tim mạch có mức độ trung bình đến nguy cơ cao và bệnh nhân phòng ngừa thứ phát được hưởng lợi từ liệu pháp statins vì thế không nên bị từ chối hoặc giảm liều statins trên cơ sở lo ngại về sự phát triển của ĐTĐMM

Mặc dù nhận biết nguy cơ phát triển ĐTĐ nhưng không vì thế quên tác dụng trên tim mạch của liệu pháp statins trong các nhóm có nguy cơ từ trung bình đến cao Điều quan trọng

là hãy nhớ rằng liệu pháp statins có hiệu quả cao

ở những người có ĐTĐ týp 2 Dữ liệu hiện tại không hỗ trợ cho việc ngưng statins khi ĐTĐ được chẩn đoán và nó vẫn còn thận trọng để nhắm mục tiêu khuyến cáo của lipid máu

Vẫn còn có vấn đề là liệu statins có nên được sử dụng để dự phòng tiên phát ở những bệnh nhân có nguy cơ tương đối thấp của tai biến tim mạch không tuy nhiên kết quả của các thử nghiệm phòng ngừa tiên phát ở một số bệnh tim mạch cũng đã cho thấy giảm tỷ lệ tử vong trong đối tượng này

Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp như vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng như việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như omega-3 axit, nhóm sterols và stanols) nên vẫn

là yếu tố chính của can thiệp, theo khuyến cáo của hướng dẫn hiện hành Statin cần được xem xét riêng biệt cho từng bệnh nhân chỉ trong trường hợp can thiệp lối sống thất bại

Về lý thuyết, có thể kết hợp nhóm fibrate (bezafibrate) với liệu pháp statins trên đối tượng tượng nguy cơ có thể ngăn chặn ĐTĐMM

do statins gây ra Đánh giá nguy cơ cá nhân và phòng ngừa với những thay đổi lối sống nên ưu tiên Cần làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có liên quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM trong dân

số nói chung hoặc trong nhóm đặc biệt, độc lập giữa các statins khác nhau và giới tính Mặc dù

sự hỗ trợ nghiên cứu về sinh học của statin có thể gây ra ĐTĐ, đến nay, không có đủ bằng chứng khoa học để dứt điểm xác minh mối liên quan này

Sự gia tăng nguy cơ ĐTĐ tương đối thấp

và các tiện ích đã được chứng minh lâm sàng của

statins trong việc phòng chống tiên phát và thứ

phát yêu cầu các bác sĩ để cân nhắc giữa nguy cơ

và lợi ích của liệu pháp statin cho bất kỳ bệnh

nhân nào Các bác sĩ nên theo dõi glucose và /

hoặc HbA1c ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố

nguy cơ đối với ĐTĐ dùng statins, nhưng họ nên

tiếp tục kê đơn statin khi có chỉ định như một

phần của một cách tiếp cận đa yếu tố để quản lý

nguy cơ tim mạch

V.KẾT LUẬN

Mặc dù hầu hết các thử nghiệm lâm sàng

của statins được tiến hành thời gian tương đối

ngắn, dữ liệu hiện có cho thấy điều trị bằng

statin làm tăng nguy cơ ĐTĐMM và nguy cơ

nặng lên của bệnh ĐTĐ với liều cao statins và

gia tăng trong các nhóm đối tượng nhạy cảm như

những người già, phụ nữ và người châu Á

Trong khi đó, statins dường như không có tác

dụng trên độ nhạy insulin ở bệnh nhân không đái

tháo đường

Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý

rằng statins có hiệu quả cao cho dự phòng biến

cố tim mạch ở những người có hoặc không có

bệnh ĐTĐ Vì vậy, lợi ích của điều trị statins có

được lớn hơn so với nguy cơ của bệnh đái tháo

đường mới khởi phát Đặc biệt, những lợi ích

của Atorvastatin rõ ràng những ở những bệnh

nhân có bệnh mạch vành hoặc mạch máu não Vì

vậy, nó sẽ không phù hợp để lập luận rằng do

nguy cơ tiềm ẩn của ĐTĐ mà ngưng statins

trong dự phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát ở

bệnh nhân có nguy cơ tim mạch từ trung bình

đến cao

Vẫn là hợp lý hơn khi đưa ra vấn đề liệu

các cá nhân dễ nhạy cảm với statins với nguy cơ

tim mạch thấp hơn cho thấy những lợi ích tương

tự của liệu pháp statins cao hơn so các nguy cơ

tiềm ẩn về tần suất của bệnh ĐTĐ Tránh điều trị

statins liều cao, nếu có thể, và theo dõi cẩn thận

hơn về sự phát triển của bệnh ĐTĐ được khuyến

cáo Ngoài ra, chủ động và tích cực can thiệp lối

sống cần được thực hiện ở những người có nguy

cơ cao về ĐTĐ

Tài liệu tham khảo

1 Athyros VG, Mikhailidis DP

Pharmacotherapy: statins and new onset diabetes

mellitus a matter for debate Nat Rev

Endocrinol 2012; 8: 133-4

2 Katsiki N, Banach M Statins and the risk of

diabetes: the debate Arch Intern Med 2012; 172:

895-6; author reply 6-7

3.Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al Statins, risk

of diabetes, andmimplications on outcomes in the general population J Am Coll Cardiol 2012;60:1231– 8

4 Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L, Ko

DT The association of intensive statin therapy

on long-term risks of cardiovascular events and diabetes following acute myocardial infarction (abstract).Circulation 2012; 125: e859

5 Minder CM, Blumenthal RS Statins for primary prevention of cardiovascular disease: the benefits outweigh the risks Curr Opin Cardiol 2013;28:554-60

6 Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement I Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis

of 170,255 patients from 76 randomized trials QJM 2011;104:109-24

7 U.S Food and Drug Administration: FDA drug safety communication: important safety label changes to cholesterol lowering statin

http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm29310 1.htm (update 2012 Feb 28)

8 Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, Libby

P, Glynn RJ Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial Lancet 2012;380:565-71

9 Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ Predictors of new-onset diabetes

in patients treated with atorvastatin: results from

3 large randomized clinical trials J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-45

10 Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, Olendzki BC Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women’s Health Initiative Arch Intern Med 2012;172:144-52

11 Koh KK, Sakuma I, Quon MJ Differential metabolic effects of distinct statins Atherosclerosis 2011;215:1-8

12 Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink

DN Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study BMJ 2013;346:f2610

13 American Diabetes Association Standards of medical care in diabetes: 2011 Diabetes Care 2011;34(Suppl 1):S11-61

18 Goldstein MR, Mascitelli L.Do statins cause diabetes?Curr Diab Rep 2013;13:381-90